Diagnostik und Therapie

beim

Nebenschilddrüsenkarzinom

Lev Dubovoy

Klinik für Allgemein- und Visceralchirurgie

Diakoniekrankenhaus Henriettenstiftung GmbH

Hannover

- Das Nebenschilddrüsenkarzinom ist ein seltener Tumor

(Nur wenige hundert Fälle sind in der Literatur beschrieben)

- < 1 pro 200 000 Personen (?)

- NSD-CA- 0,5 - 1 % alle NSD- Tumoren

(Europa + USA, Japan hat etwas höhere Inzidenzen)

Epidemiologie:

Sir Richard Owen (1804-1892) entdeckte

1862 die Nebenschilddrüse bei der

Sektion eines indischen Nashorns

Entdeckung

Wiener Arzt Ivar Viktor Sandström (1852-1889)

1880- erste Beschreibung der NSD bei einem

Menschen

... ohne dass beide irgendwelche Kenntnisse über die

Funktion der NSD hatten…

Wiener Chirurg Felix Mandel (1892-1957)

1925 - 1. Parathyreoidektomie; hat die

Prinzipien der NSD-Chirurgie formuliert

1933- Sainton und Millot- Die erste Dokumentation

eines hormonaktiven Nebenschilddrüsenkarzinom (Sainton P, Millot J. Malegne dun adenoma parathyroidiene eosinophile;

au cours de Recklinghausen. Annales Anatomie Pathologique 1933;10:813)

De Quervain (1868–1940) – erste Beschreibung eines

hormonINaktiven Nebenschilddrüsenkarzinom

(10- 25% alle NSD-CA) (De Quervain F. Parastruma maligna aberrata. Deutsche Zeitschr Chir 1904;100:334-52)

Entdeckung

-Eine normale Nebenschilddrüse wiegt 30

bis 70 mg und ist 3 x 3 x 1 mm groß

(Gleicht einer kleinen Linse)

-Die meisten Menschen haben 4

Nebenschilddrüsen

- Bei etwa 5 % aller Menschen sind mehr

als vier, meistens 5 oder 6

Nebenschilddrüsen

Nebenschilddrüsen - Anatomie

Hormonaktiven-NSD-CA:

die Klinik ist durch die exzessive Sekretion von PTH bestimmt:

ein schwerer HPT mit Symptomen einer ausgeprägten Hyperkalzämie:

- Müdigkeit, muskuläre Schwäche

- Knochenschmerzen

- Gewichtsverlust

- Übelkeit

- Anorexie

- Erbrechen

- Polyurie

- Pankreatitis

(bis zur hyperkalzämischen Krise!)

- Skelettaffektionen

- Nephrolithiasis / Nephrokalzinose

„Stein-, Bein- und Magenpein“:

Nephrolithiasis, Osteitis fibrosa cystica, Dyspepsie oder Ulcera ventriculi

Oder: - die Klinik bleibt unspezifisch

- bis zu 10% der Patienten bei Diagnosestellung völlig asymptomatisch .

karzinome aus und sind Raritäten.

Nebenschilddrüsenkarzinom - Klinik

- Palpierender Tumor :

bei einem palpablen Tumor im Rahmen eines pHPT

ist solange von einem Nebenschilddrüsenkarzinom

auszugehen, bis das Gegenteil bewiesen ist!

- Zeichen einer lokalen Infiltration (zB Rekurrensparese)

.

karzinome aus und sind Raritäten.

Nebenschilddrüsenkarzinom - Klinik

Betroffen sind in Europa und den USA

vermutlich weniger als 1% aller Patien-

ten mit einem PHPT [19, 20, 29] (Tabel-

le 1). Aus Japan werden etwas höhere In-

zidenzen berichtet mit den genannten

Vorbehalten

vermutlich weniger als 1% aller Patien-

ten mit einem PHPT [19, 20, 29] (Tabel-

le 1). Aus Japan werden etwas höhere In-

zidenzen berichtet mit den genannten

Vorbehalten

Auf dem Boden einer prädisponierenden Erkrankung der NSD:

- bei Dialyse-Patienten auf dem Boden eines tertiären

Hyperparathyreoidismus

- Eine vorangegangene Radiatio im Hals- und Kopfbereich

Ätiologie

Epidemiologie

Männer : Frauen 1 : 1

Alter: im Mittel 32 - 55

Betroffen sind in Europa und den USA

vermutlich weniger als 1% aller Patien-

ten mit einem PHPT [19, 20, 29] (Tabel-

vermutlich weniger als 1% aller Patien-

ten mit einem PHPT [19, 20, 29] (Tabel-

Ätiologie - Genetische Prädisposition

Molekulare Pathogenese des Nebenschilddrüsenkarzinoms

- nicht eindeutig geklärt

- Überexpression des zellzyklusregulierenden Onkogens

Cyclin D1 ?

- Spielt Retinoblastoma-Gen eine Rolle?

Hyperparathyreoidismus-Jaw-Tumor (HPT-JT-)- Syndrom

(pHPT + fibroossäre Tumoren des Kiefers + polyzystische Nieren und

Nierentumoren).

Manche Patienten haben auch eine Mutation im HRPT2-Gen,

allerdings haben auch manche gesunde Menschen diese Mutation

Nebenschilddrüsenkarzinome treten bei Patienten mit HPT-JT-Syndrom in

bis zu 15% (-40%) auf.

Leider treten die typischen Osteofibrome (Jaw-Tumor) (Möglichkeit einer

frühzeitigen Diagnose), erst relativ spät und nur bei ca. 30% auf.

In ca. 80% - eine Eindrüsenerkrankung (keine generelle Empfehlung zur

prophylaktischen Parathyreoidektomie, ein engmaschiges Screening notwendig)

Ätiologie - Genetische Prädisposition

• Familiärer isolierter Hyperparathyreoidismus (FIHP)-

seltene, hereditäre Erkrankung, mit familiärem Auftreten von

hyperfunktionellen Nebenschilddrüsentumoren, ohne dass

Veränderungen an anderen endokrinen Organen nachzuweisen sind.

• Familiäre Nebenschilddrüsenkarzinome –

treten innerhalb einer Familie mit familiärem pHPT auf.

(wurde bereits im Alter von 8 Jahren berichtet)

• in Familien mit multipler endokriner Neoplasie Typ I (MEN-I)

• Familiärer pHPT

• MEN-IIA-Patienten (aber selten)

• Familiäre hyperkalzämische Hypokalzurie (FHH)

Ätiologie - Genetische Prädisposition

Diagnostik - Labor

Typisch für pHPT: - erhöhter Serumcalciumwert (>3,5 mmol/l)

- erhöhter PTH-Spiegel (bei NSD-CA bis

in 5-10 mal höher als Normal)

- erniedrigter Serumphosphatwert

- erhöhte renale Calcium- und Phosphatausscheidung.

80 % pHPT – Diagnosen: Zufallsbefund eines erhöhten Serum-Calcium

Die Sonographie des Halses:

(Sensitivität 36 - 75 %)

Sonographisch imponiert das

Nebenschilddrüsenkarzinom als ein

echoarmes Areal, das manchmal zystische

Strukturen aufweisen kann.

Die Karzinome haben einen mittleren

Durchmesser von 2–3 cm. Sie sind damit

deutlich größer als die meisten benignen

Adenome

Diagnostik

• Szintigraphische Untersuchungen:

99mTc-Methoxyisobutylisonitrile

(sestaMIBI)-Szintigraphie

Zusammen mit der Sonographie liegt

die Sensitiviät der präoperativen

Lokalisation auf > 90%.

11C-Methionin PET

(Positronenemissionstomographie)

(insbesondere vor der Rezidivoperation)

Diagnostik

• MRT oder CT (ehe selten)

Diagnostik

• Bei primärem Verdacht auf ein Nebenschilddrüsenkarzinom

sollte keine Feinnadelpunktion durchgeführt werden !

(J.R.Siewert,2007)

NSD-Adenom NSD-Karzinom

Männer : Frauen 3,5 : 1 1 : 1

Alter 17-85 (56) 12-60 (47)

Serum-Kalzium <3,5 mmol/l >3,5 mmol/l

PTH Mild erhöht Sehr stark erhöht (bis 5-10

mal bei N Nierenfunktion)

Palpalber Halstumor Selten 32-80%

Renale Manifestation 4-37% 35-80%

Nephrolithiasis 20% 49%

Nephrokalzinnose Selten 23-56%

Knochenmanifestation <5% 34-91%

Ulcus pepticum 8% 11%

Pankreatitis Selten 15%

Differenzialdiagnostik

PTH und Ca: Patienten mit

nicht-HRPT2-assoziierten

NSD-CA haben meist

niedrigere Kalzium- und

Parathormonspiegel als

Patienten mit HRPT2-

assoziierten oder

sporadischen NSD-CA

Alter: Patienten mit familiärem

NSD-Karzinom sind deutlich

jünger als Patienten mit einem

sporadischen NSD-Karzinom

und deutlich jünger als

Patienten mit einem pHPT auf

dem Boden einer benignen

Erkrankung (50–75 Jahre)

Sporadisches und familiäres NSD-CA

-10% - 25% alle NSD-CA

- Erste Beschreibung- De Quervain (1904)

- Extrem selten (ca. 30 Fälle beschrieben)

- Alter: 60 - 70 Jahre

- Klinik: lokale Symptomatik mit tastbarem Tumor (5-11 cm) und Infiltration des

Gewebes (mit Dysphagie, Rekkurensparese)

- Diagnose: Histologie (PTH-Nachweis); Metastase; Rezidiv

- Differenzialdiagnose: Schilddrüsen Tumoren oder Tumoren des Thymus

- Therapie: Radikale Operation

Hormoninaktives

Nebenschilddrüsenkarzinom

Im Jahr 2010 wurden in Deutschland

ca. 7200 Nebenschilddrüsenoperationen

an 1.293 Kliniken durchgeführt

(Vortrag Musholt auf DGE 2013).

Heutzutage ist die Schilddrüsen- bzw.

Nebenschilddrüsenoperation

eine der sichersten Operationen

in der Allgemein und Viszeralchirurgie (H. Dralle. Endokrine Chirurgie.2014)

Therapie:

Operation

Intraoperative Hinweise auf ein Nebenschilddrüsenkarzinom

)

- häufig gelappt

- fest bis steinhart

- dichte fibröse, grau-weiß erscheinende Kapsel (ca. 50%)

- Verbackt mit den umgebenden Strukturen (Abtreten ist schwierig)

- Schnellschnittuntersuchung – häufig ist die Diagnose nicht möglich

Also:

Die prä- und intraoperative Abgrenzung eines NSD-CA von einem benignen pHPT ist

oft nicht möglich.

Aber: die Heilungschance ist gering, wenn beim Ersteingriff keine radikale Operation

gelingt: bei dringendem intraoperativem Verdacht (auch ohne histologische Sicherung)

auf NSD-CA (u.a. klare Infiltration in die umgebenden Gewebe, Schilddrüse, Muskel,

Nerven, oder Ösophagus) oder bei Lymphknotenmetastasen (ehe Ausnahme-

Durchführen einer onkologischen Resektion des Tumors en block

Therapie: Operation

Ausmaß der Operation:

• En-bloc-Resektion des Tumorgewebes zusammen

mit dem ipsilateralen Schilddrüsenlappen

und dem Isthmus,

+ ipsilaterale (zentrale) Lymphadenektomie.

• Vermeiden einer Kapselruptur

• Eine ausgiebige ipsilaterale Neckdissection - nur

wenn die zervikalen Lymphknoten mitbetroffen sind.

• Es sollten alle vier Nebenschilddrüsen exploriert werden

(Ausschluss weiteren Adenome)

• Bei Feststellung der Diagnose postoperativ sollte eine Nachresektion

vorgenommen werden

Therapie: Operation

- Breite bindegewebige Kapsel, von welcher auch breite fibröse Septen

ausgehen und ins Parenchym ziehen

- Kapsel- oder Gefässeinbrüche

- Solides Wachstum der Tumorzellen mit ballenartiger, teils strangförmiger

Anordnung

- Vergrößerte Tumorzellen mit teils hellem oder eosinophilem Zytoplasma

- Mittelgradige Kernpleomorphie mit einzelnen Mitosefiguren

- Starke PTH- Färbung in der Immunzytologie.

- Höheres Ki-67 (Proliferationsmarker) Index. (> 10%- höheres Rezidivsrate)

- Infiltration von Nachbarorganen

- Metastasen (sicheres Malignitätskriterium)

Eine Klassifikation des NSD-CA ist bisher nicht erfolgt.

Histologie

„Hungry Bone“- Syndrom.

- Bei ausgeprägter präoperativer klinischer Symptomatik: es kommt zu z.T.

schweren und protrahierten Hypokalzämien durch den vermehrten Einstrom

des Kalziums in den depletierten Knochen.

- Therapie – wie nach benignem pHPT

- (u.a. Gaben von Kalzium und Calcitriol).

Postoperativer Verlauf

Prognose

- Die Prognose wird wesentlich durch die adäquate onkologische

Operation (komplette Tumorresektion einschließlich ipsilateraler

Hemithyreoidektomie und Lymphadenektomie) beim Ersteingriff bestimmt

- Remissionsrate 10 Jahre nach der Erstoperation schwanken zwischen

<10% und 50%.

Rezidiv

• Die durchschnittliche Zeitspanne zwischen der Erstoperation und einem Rezidiv

beträgt ca. 3 Jahre.

• Der Tumor hat ein geringes malignes Potential

• 5-Jahres-Überlebensraten (nach Auftreten eines Rezidivs) 40 - 70%.

• Fernmetastasen kommen erst spät vor und breiten sich lymphogen und hämatogen

aus. Die Lunge ist der häufigste Sitz von Fernmetastasen. Metastasen sind aber auch

in Leber, Hirn, Knochen, Pankreas und den Nebennieren beschrieben worden.

• Die Metastasen sind vor allem in Hinblick auf ihre sekretorische Leistung von

Bedeutung.

• Lokalsymptome treten in den Hintergrund.

• Die Patienten sterben in der Regel an den Folgen der nicht beherrschbaren

Hyperkalzämie

Rezidiv

• Die Therapie der Wahl ist die chirurgische Tumormassenreduktion

• Ziel: Senkung des Serumkalziumspiegels und eine prompte Besserung der

klinischen Symptomatik. Sowohl Lokalrezidive, als auch Fernmetastasen in Lunge,

Leber, Hirn oder anderen Lokalisationen sollten daher, wenn immer dies möglich ist,

operativ angegangen werden

Die hormoninaktiven Tumore scheinen einen sehr aggressiven Verlauf zu

haben.

Todesursache sind die Folgen des direkten Tumorwachstums entlang der

lokalen Strukturen im Hals und in das Mediastinum.

Strahlentherapie: Als individuelle Entscheidung (wenig strahlensensitiv):

bei Zweifel an der lokalen Radikalität

Chemotherapie: Effektivität unklar

Medikamentöse Therapie der Hyperkalzämie (Kalzimimetika- Cinacalcet):

Hyperkalzämie bestimmt den Verlauf der Erkrankung, Senkung des

Serumkalziums- das wichtigste Therapieziel.

-Bisphosphonate. In der Regel sind hohe Dosierungen (auch i.v) bzw. häufige

Gaben erforderlich (Hemmung der osteoklastären Knochenresorption)

-Unspezifische Maßnahmen: Steigerung der Trinkmenge und einer forcierten

Diurese

Nichtchirurgische Therapie

Nichtchirurgische Therapie

Radiofrequenztherapie (RFA) - bei multiplen nicht

resektablen Metastasen (Lunge)

RFA + Transarterielle Embolisation – bei Lebermetastasen

Sonographisch-gesteuerte Alkohol- Injektionen bei

cervicalen Rezidiven

• Nebenschilddrüsenkarzinom – eine seltene und schwer zu

diagnostizierende Verlaufsform eines pHPT

• Diagnose kann vermutet werden bei einem tastbaren Halstumor oder

Organinfiltration im Rahmen eines pHPT oder bei

• ungewöhnlich schwer verlaufender Hyperparathyreoidismus.

• Intraoperativ suspekt ist ein gelappter, fester Tumor mit einer

grau-weißen Kapsel, der mit den umgebenden Strukturen verbacken ist

• Die histologische Diagnose ist schwierig

Fazit

• Eine vollständige En-Bloc-Resektion des Tumorgewebes beim

Ersteingriff bietet die beste Heilungschance.

• Patienten mit einem Lokalrezidiv oder Fernmetastasen haben z.T. lange

Überlebenszeiten

• Die Bekämpfung der Hyperkalzämie durch wiederholte chirurgische

Eingriffe mit dem Ziel der Tumormassenreduktion und begleitende

medikamentöse kalziumsenkende Maßnahmen ist die Therapie der

Wahl

Fazit

Hoffnung bleibt!