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Myeloproliferative Syndrome

Definitionklinische PräsentationDiagnoseStadieneinteilungPrognosefaktorenTherapie

Myeloproliferative Syndrome

maligne, klonale Erkrankungen der Hämatopoese mit Überproduktion von Blutzellen der myeloischen Zellreihe.

Im Gegensatz zu akuten Leukämien überwiegend normale Funktion und Morphologie der ausgeschwemmten Zellen.

Dameshek, 1951:chronisch myeloische Leukämie (CML)essentielle Thrombozythämie (ET)Polyzythämia vera (P. vera)Osteomyelofibrose (OMF)

Myeloproliferative Syndrome

CML AML Erythro-leukämie

P. vera essentielleThrombozyth.

OMF

KM-Stammzelle

CFU-GM BFU-E CFU-Meg reaktiveFibrose

dominante Zellpopulation

klinischeEntität

70%15%

10%

30%

Chronisch myeloische Leukämie

" Die CML ist die monoklonale Expansion einer transformierten pluripotenten Stammzelle“

dadurch exzessive Vermehrung von Granulozyten + Vorstufen in Knochenmark, Leber und Milz.

Molekulare Basis der Transformation ist das bcr-abl Fusionsprotein

Erstbeschreibung durch Craigie, Bennet, Virchow 1845

CML: Inzidenz

1-1,4/ 100 000 pro Jahr in Europa/USA (>15J.)Altersgipfel 50-60 J. m : w 1.4 : 1Leukämien gesamt: CML 15%

AML 26%

keine familiäre Häufungkeine Zwillingskonkordanz erworbene Erkrankung

CML: Altersverteilung

16-20

20-30

30-40

40-50

50-60

60-70

70-80

80-90

90-100

Ost05

10152025303540

16-20

20-30

30-40

40-50

50-60

60-70

70-80

80-90

90-100

Ost

Männer: 77Frauen :93

n (170)

Alter (J.)

CML: Ätiologie

überwiegend unbekannt

Strahlenexposition

Radiatio bei M. Bechterew

Atombombenopfer

kein Anhalt für Beteiligung von Viren oder Chemikalien

CML: Pathogenese

Philadelphia-Chromosom (Ph1) in >95% vorhandenreziproke Translokation zwischen 9 q34.1 (abl) und 22 q11.21 (bcr)

fusioniertes bcr-abl Gen in allen Zellreihenbcr-abl 210 kd Fusionsprotein mit erhöhter Tyrosinkinaseaktivität Wachstumsvorteil

fehlendes Ph1 bzw. bcr/ableigene Krankheitsentität mit schlechterer Prognose

Karyotyp einer Frau mit CML t(9;22)

t(9;22), Philadelphia-Chromosom Bcr/abl fusions-gen

FISH-Analyse

Philadelphia-Chromosom

CML: Krankheitsphasen

chronische PhaseExpansion der myeloischen Zellreihetherapeutisch gut kontrollierbar

akzelerierte Phasezunehmende Expansion und

Entdifferenzierung des malignen Zellklonsterminaler Blastenschub

völlige Entdifferenzierung d. malignen Zellen mit dem Bild einer akuten Leukämie

CML: Symptomatik

chronische Phase cPLeukozytose, ggf. LeukostasesyndromAnämiesymptomeabdominelle Beschwerden durch Splenomegalie

Akzeleration und BlastenschubNachtschweiß, Fieber, LDH↑ (Hypermetabolismus)Hyperurikämiezunehmende Beschwerden durch Splenomegaliekörperlicher VerfallBlutungenInfekte

Symptome und Befunde bei CML: n=598

Alter 50 J.Ph1-Chromosom 90%Allgemeinsymptome 65%Gewichtsverlust 21%Splenomegalie 72%Hepatomegalie 50%Beschwerden d. Hepato-Splenomegalie 33%extramedullärer Befall(Haut, Lymphknoten) 7%

CML: hämatologische ParameterBlutbild peripher

oft extreme Leukozytose mit weiter Linksverschiebungbei 30% der Pat. + Thrombozytose+ Basophilienormochrome, normozytäre Anämieerniedrigter ALP-Index in den Neutrophilen

KMerhöhte ZelldichteHyperplasie, Linksverschiebung der Granulopoesegel. "seablue histiocytes"

Zytogenetik BEWEISENDPhiladelphia Chromosom Ph1+

Molekularbiologie BEWEISENDbcr-abl Transkript nachweisbar

CML: Diagnostik

klinische UntersuchungSplenomegalie HepatomegalieLNN-SchwellungenAnämiesymptomeBlutungszeichen (Petechien)Hautinfiltrateneurolog. Ausfälle

BlutausstrichLeukozytose (bis >100.000/ul)LinksverschiebungThrombozytose (in 40%)Blasten/Promyelozytenanteilggf. ImmuntypisierungMegakaryozytenkerne (Milz)rote Vorstufen extramedulläre BlutbildungALP-Index vermindertZytogenetik

CML: Diagnostik

KM-ZytologieZellularität erhöhtG:E-Verhältnis ↑↑(25:1 statt 2-5:1)linksverschobene GranulopoeseEosinophilieBasophilieMegakaryozytoseZytogenetik/Molekulargenet.

KM-HistologieZellularität erhöhtvermindertes FettmarkKM-fremde Zellen? (Tumor?)Granulome? (TBC?)Faservermehrung (Gomori)

CML: Differentialdiagnose

andere myeloproliferative Erkrankungenchron. myelomonozytäre Leukämie (MDS)reaktive Leukozytose (Tumoren, TBC)bakterielle Infektion

CML: Zeichen der Akzeleration

progrediente Leukozytosezunehmende Linksverschiebungzunehmende SplenomegalieAnämie, BasophilieFieberGewichtsabnahmeKnochenschmerzenThrombozytopenieFaserbildung (PDGF)

CML: Phasen (Definition)

chronische Phase -cP2-4 Jahre

keine klinische Progredienzkeine Kriterien der ff. Phasen

akzelerierte PhaseWochen bis Monate

progrediente Leukozytose (unter Therapie), BasophilieAnämie < 8g/dl Hb, > 10% Blasten im KM und/oder PB> 20% Basophile, Eosinophile im PB, SplenomegalieThrombopenie < 100 000/mm³

terminaler Blastenschubmyeloisch, lymphatisch, megakaryozytär

>30% Blasten + Promyelozyten im PB>50% Blasten + Promyelozyten im KM>20% Blasten im PB

CML: Blastenkrise

Phänotypenmyeloblastisch 60%lymphatisch 30%mixed <5%megakaryozytär<5%erythroblastisch <5%undifferenziert <5%

lymphatischer Blastenschublymphat. MorphologieBlasten TdT positivlymphat. Antigene (CD 10, CD19)IgH-RearrangementCyt-Immunglobuline

Differenzierungsverlust der leukämischen Zellen mit dem Auftreten einerfunktionsunfähigen Blastenpopulation→ Hämatopoetische Insuffizienz: Anämie, Thrombozytopenie, Infekte→ 85% der Patienten versterben innerhalb von 4-6 Monaten

CML:Risikofaktoren

höheres Alterausgeprägte SplenomegalieHepatomegaliehohe Thrombozytenzahlhohe Leukozytenzahlzirkulierende BlastenLDH > 2 x Norm

Therapie der CML (Historie)

1902 Radiumtherapie1930 Milzbestrahlung1952 Busulfan (MyleranR)1960 Hydroxyurea (LitalirR)1979 syngene KMT1981 allogene KMT1983 Interferon-alpha1985 Fremdspender KMT/SCT

CML: Therapieoptionen

Therapiemodalität medianes Überleben (m)

Beobachtung 20-30

Milzbestrahlung 28

Busulfan 30-45

Hydroxyurea 40-45

Milzbestrahlung+Chemo 36-45

intensive Chemotherapie 48-65

Interferon-alpha 60

allogene KMT 40-70 (kurativ)

PlethoraJuckreiz nach dem Baden

Polyzythämia vera

Die P. vera ist die monoklonale Expansion eines transformierten Klons pluripotenter Stammzellen.

Exzessive Proliferation aller drei myeloischer Zellreihen mit Prädominanz der Erythropoese

Erstbeschreibung 1892 durch Vaquez

Erythromelalgie

P. vera: Inzidenz

5-17/ 1.000.000 pro Jahr (Europa, USA)Amerikanische Juden ↑ , Schwarze ↓extrem selten in Japan (außer Hiroshima/Nagasaki)

Altersgipfel 60 J. (5% sind < 40 J.)m : w 1.2 : 1

P. vera: Ätiologie

StrahlenexpositionAtombombenopfer, Amerik. Militär

genetische Faktorenfamiliäre Häufung

Umwelteinflüsse geografische Unterschiede

organ. Lösungsmittel

P. vera: Pathogenese

maligne Transformation (Stammzelle)

EPO-unabhängige Proliferation (Kultur)

erhöhte Erythrozytenproduktion (2-3x)

normale Erythrozytenlebenszeit

erhöhte Erythrozytenmasse

erhöhte Blutviskosität, Hämatokrit (HK) ↑

P. vera: klinische Präsentation

↑ HämatokritPlethoraJuckreiz (Bad)HypertonieErythromelalgieLeukozytoseThrombozytoseSplenomegalie

Plethora

P. vera: hämatologische Parameter

Blutbild peripherErythrozytose, HK>54% (49%)mäßige Leuko + Thrombozytose + BasophilieALP-Index in den Neutrophilen erhöht oder normal

KMerhöhte ZelldichteHyperplasie insbesondere der Erythropoese

P. vera: Differentialdiagnose

ExsikkoseDiuretika, Hypertonie, Diarrhoen, C2-Abusus

HypoxieLungenerkrankungen, CO-Vergiftung, Raucher

NierenerkrankungNierenarterienstenose, Glomerulonephritis

TumorenNierenzell-Ca, Leberzell-Ca, cerebelläres Hämangiom

Androgentherapie (Doping)

Erythrozytose durch

P. vera: Diagnosekriterien

Erythrozytose >6 x 1012/lerhöhtes Blutvolumen (>36 ml/kg (32), 51CR-Markierung)

normaler arterieller pO2

Splenomegaliebegleitende Leukozytose + ThrombozytoseHyperzelluläres KM, Eisenmangelerniedrigtes Serumerythropoetin (<30 mU/ml)

P. vera: Stadien

AsymptomatischErythrozytotische PhaseInaktive Phase

keine Behandlungsnotwendigkeit mehr

postpolyzythämische myeloische Metaplasie5-15%, im Median 10 J. nach DiagnoseAnämie, KM-Fibrose, leukoerythroblast. BB,

zunehmende Splenomegalie, Thrombozytopenie, Allgemeinsymptome

Akute myeloische Leukämie25-50% nach Metaplasie

P. vera: Verlauf

inkurable Erkrankungmediane Überlebenszeit 10-15 Jahrehäufige Todesursachen

Thrombosen 40%Blutungen 10%Transformation

P. Vera: Therapie

Thrombozyten

Essentielle Thrombozythämie (ET)

Synonyme: primäre Thrombozythämie,

idiopathische Thrombozythämie, essentielle

Thrombophilie, essentielle Thrombozytose,

Megakaryozytenleukämie

MPS mit überwiegender Beteiligung der

Megakaryozytopoese (klonale Erkrankung)

Erstbeschreibung 1934 d. Epstein & Goedel

ET: Epidemiologie

Inzidenzca. 1/ 100 000 pro Jahr

Uni München 1974-87: 61 FälleUni Padua 63 Fälle in 10 Jahren

Altersgipfel 50-60 J., Frauen um 30 J. (im Alter seltener)m : w 1 : 1,7keine Zwillingskonkordanz = erworbene Erkrankung

ET: Symptomatik

thromboembolische EreignisseRaynaud-Symptomatikcerebrale AusfälleEmbolien, Thrombosen

BlutungenBeschwerden durch SplenomegalieNachtschweißkörperlicher VerfallPseudohyperkaliämie

"bleeder or clotter", je nach Plättchenfunktion

ET: Symptomatik*

Symptom bei Diagnose Häufigkeit (%)

periphere Mikroembolien 67cerebrale Mikroembolien 28Arterielle Thrombosen 48Venöse Thrombosen 7ischämisches Duodenalulkus 40Blutungsereignisse 13keine Symptome 12

*: nach Hehlmann et al., 1988

ET: hämatologische Parameter

Blutbild peripheroft extreme ThrombozytoseRiesenthrombozytenmäßige Leukozytosenormaler ALP-Index in den Neutrophilen

KMerhöhte ZelldichteHyperplasie der MegakaryopoeseMorphologische Auffälligkeiten der Megakaryozyten

Anordnung in GruppenFormanomalien, Hypersegmentation"Riesenformen"

funktionell: alterierte Thrombozytenfunktion (Blutungszeit)

KM-Histologie: Vermehrt Megakaryozyten

ET: hämatologische Befunde*

Parameter Häufigkeit (%)

Hb >16 g/dl 6Hb < 12 g/dl 24Leuko < 8 G/l 24Leuko 8-20 G/l 66Leuko > 20 G/l 8Thrombo < 1 Mio/ul 38Thrombo 1-1,5 Mio/ul 39Thrombo > 1,5 Mio/ul 22pathol. Plättchenfunkt. 94normale Zytogenetik 99

*: nach Bellucci et al., 1986

ET: Diagnosekriterien

Plättchenzahl >600.000/ul ohne erklärbare Ursache (Infektion, Blutung, Malignom)

Vermehrung von in Gruppen gelagerten Megakaryozyten im KMSplenomegalienormale Erythrozytenzahl, kein Eisenmangelkeine ausgeprägte KM-Fibrosekein Philadelphia-Chromosom, keine bcr/abl-Translokationklonale Hämatopoese (RFLP)abnorme Plättchenfunktion (normale Blutungszeit = 2-5 min.)

ET: Differentialdiagnose

von 279.000 Patienten hatten 512 Thrombozytose >800.000/ul (Mayo, 1979)

ca. 30% MPSca. 30% postoperativca. 30% parainfektiösca. 15% solider Tumor

reaktive Thrombozytosen verlaufen reaktive Thrombozytosen verlaufen reaktive Thrombozytosen verlaufen i.d.Regel ohne Komplikationeni.d.Regel ohne Komplikationeni.d.Regel ohne Komplikationen

Thrombozytose bei:InfektionAnämie (Blutung)chron. EisenmangelKollagenoseZ.n. SplenektomiePostoperativ

ET: Prognose

inkurable Erkrankung (ausser SCT)10-Jahresüberleben um 70%häufige Todesursachen

kardial (Koronarischämie)Transformation in ALMesenterialarterieninfarktLungenembolieNierenversagenTherapie: Litalir, Anagrelide, SCT

Osteomyelofibrose (OMF)

Osteomyeloskleroseidiopathische myeloische MetaplasieAgnogenic Myeloid Metaplasiaklonale ErkrankungErstbeschreibung 1879 durch Heuck

KM-Histologie: Faservermehrung

OMF: Klassifikation/Epidemiologie gehört zu den myeloproliferativen Erkrankungen

CMLPolyzythämia veraEssentielle ThrombozythämieOsteomyelofibrose

Inzidenznicht genau bekannt (Ohio University: 100 Pat/16J.)Altersgipfel um 60 J. m:w = 1:1keine Zwillingskonkordanz = erworbene Erkrankung

OMF: Ätiologie/Pathogenese

Vermehrung von RetikulinfasernKollagen Typ I und III, Fibronectinzerstörte SinusarchitekturFibrosierung des Knochenmarkesextramedulläre Hämatopoese

SplenomegalieHepatomegalie

weitgehend unbekannt, diskutiert werden:Strahlenexposition (16 faches Risiko A-Bombe), ThorotrastLösungsmittel (Benzol), Viren

Faserbildung

KM-Fibrose

extramedulläre Blutbildung

Splenomegalie

Hepatomegalie

leukoerythroblastischesBlutbild

PDGF ?

PDGF

OMF: klinische Präsentation (1)

Hämatopoetische InsuffizienzAnämie

Schwäche, Müdigkeit, Dyspnoe, TachykardieGranulozytopenie

Infektionen (Abszesse, Pneumonien)Thrombozytopenie

petechiale Blutungen

OMF: klinische Präsentation (2)

extramedulläre BlutbildungLeukoerythroblastisches Blutbild (DD: ?)

Splenomegalieportale Hypertension mit Aszites, ÖdemenHepatomegalie

HypermetabolismusNachtschweissGewichtsverlustFieberHyperurikämie

OMF: hämatologische Parameter

Blutbild peripherLeukopenie (25%), Leukozytose (30%)Leukoerythroblastisches Blutbild

rote Vorstufen, Granulozytäre Vorstufen, Pseudopelgerformen

MegakaryozytenkerneTränentropfenformen der ErythrozytenALP-Index in den Neutrophilen variabel

OMF: hämatologische Parameter

KnochenmarkPunctio sicca (50-90%)KM-Biopsie (Jamshidi-Nadel)

vermehrt Megakaryozyten (PDGF?)fokale Faservermehrung (argentophil, Gomori)Osteosklerose, verdickte Knochenbälkchenerhöhte Zellularität in nicht befallenen

Markräumenkeine signifikante Blastenpopulation

OMF: Differentialdiagnose

benigne Erkrankungen mit MyelofibroseTuberkuloseLupus erythematodesSklerodermieNebenschilddrüsenerkrankungenOsteopetroseVit. D MangelZ.n. Strahlentherapie

OMF: Verlauf

inkurable Erkrankungmediane Überlebenszeit 5 JahreTodesursache

33% kardial26% Blutungen22% Transformation in AL13% Infektion6% andere

OMF: Prognosefaktorenbessere Prognose

keine Hepatomegaliekeine Allgemeinsymptomekeine Anämiekeine Thrombozytopenie

nicht prognostisch relevantSplenomegalie, KM-Zellularität,

Megakaryozytenzahl, Grad der KM-Fibrose