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Immunsuppressiva und Biologicals
Vorlesung‚Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie‘
WS 2016/2017
Prof. Dr. Urs Christenpharmazentrum frankfurt
Klinikum der Goethe Universität Frankfurt
http://www.urschristen.de/ 1
Ziele der Vorlesung:
• Was ist die Strategie in der Bekämpfung chronischerEntzündungen und Autoimmunerkrankungen?
• Welche Klassen von Immunsuppressiva gibt es?
• Wie wirken Immunsuppressiva?
• Was sind ‚Biologicals / Biologika‘?
• Welche Nebenwirkungen können durch die Wirkungsweisedieser Medikamente entstehen?
• Beispiele: Rheumatoide Arthritis (RA), Multiple Sklerose (MS),Typ 1 Diabetes (T1D)
Immunsuppressiva und Biologicals
2
Gemeinsamkeit der Problematik bei der Bekämpfung vonAutoimmunerkrankungen und vom Tumoren
Autoimmunität / Transplantation / Chronische Entzündung:Unterscheidung der schädlichen, autoaggressiven von dernützlichen, anti-pathogenen Immunantwort
Krebs / Anti-Tumor-Therapie:Unterscheidung von schädlichem Tumorgewebe und gesundemGewebe
Immunsuppressiva
Vorlesung:Zytostatika (Goren)
3
Immunsuppressiva
Ziel der Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten:
• Unterdrückung von Immunreaktionen
• Behandlung von Autoimmunerkrankungen (Multiple Sklerose(MS), Rheumatoide Arthritis (RA), Typ 1 Diabetes (T1D),Myasthenia Gravis, Morbus Bechterew, Graves Disease,Autoimmune Tyroiditis, Autoimmune Hepatitis, Lupuserythematodes)
• Verhinderung der Transplantatsabstossung
• Behandlung chronischer Entzündungen (Glomerulonephritis,Sklerodermie, chonische Darmentzündungen/Colitis) Vorlesung: Entzündung + Allergie (Mühl) Kursteil: NSAIDs + Glucocorticoide (Hintermann)
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Häufigkeit von Autoimmunkrankheiten
Prävalenzrate Jährl. Inzidenz Frauen Alter bei(von 100’000) (von 100‘000) (%) Diagnose
Hyperthyreoiditis (Basedow/Graves) 1200 14 88 40-55Hypothyreoiditis (Hashimoto) 500-1000 --- 85 45-75Rheumatoide Arthritis 860 25 75 40-70Vitiligo 100-500 --- 52 15-30Typ 1 Diabetes 200 12 45 8-15Multiple Sklerose 60 3 65 25-45Systemic Lupus Erythematosus (SLE) 20-60 2-8 90 30-50Sklerodermie 25 2 90 35-65Sjögren Syndrom 15 4 95 40-75Myasthenia Gravis 15 0,4 75 20-50Autoimmune Hepatitis 15 2 90 0-30/50-70Morbus Addison 5-15 0,6 93 15-45Primäre biliäre Zirrhose 4 1 90 40-65Guillain-Barre Syndrom --- 1-2 40 40-70
WHO Report 2006
RA T1D T1D AIH SLEVitiligo
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Kosten von Autoimmunkrankheiten
Shoenfeld et al (2008) J. Autoimmun.
RA T1D T1D AIH SLEVitiligo
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Wie entstehen Autoimmunkrankheiten?
Autoimmunität / Autoimmunkrankheit
Repertoire von Immunzellen mitmöglicher Aggressivität gegen ‚Selbst‘
Chemikalien und Arzneimittel
• Direkter Zellschaden• Offenlegen verdeckter Strukturen• Veränderung körpereigener
Strukturen
Entzündungsreaktion;Aktivierung des Immunzell-Repertoires
Autoimmunität entsteht durch eine Kombination vongenetischer Veranlagung und Umweltfaktoren
Viren und andere Pathogene
• Direkter Zellschaden• Offenlegen verdeckter Strukturen• Heterologe Virusinfection• Molekulares Mimikry
MHC Haplotyp
• Formt das Immunrepertoire (pos./neg. Selektion)• Presentiert kritische Strukturen
Andere genetische Variationen (Polymorphismen)
• Modifizieren die Stärke der Immunantwort• Verhindern regulierende Gegenmassnahmen
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Molekulares Mimikry:• Strukturelle Ähnlichkeit zwischen Pathogenen und körpereigenen Strukturen• Das Immunsystem kann diese ähnlichen Strukturen nicht unterscheiden
Ereignis 1: Pathogeninfektion verursacht eine Entzündungsreaktion und eineaggressive Immunantwort, welche gegen das Pathogen gerichtet ist
Ereignis 2: Das nun aktivierte Immunsystem greift pathogenähnliche Strukturenan und verursacht eine Autoimmunkrankheit
Wie können Pathogene Autoimmunkrankheiten auslösen?
8
Blut-Gefäss
Langerhans’scheInsel
APC
APC
CD4
CD4
CD4
CD8
CD8
Aktivierung(TNF
Zerstörung(Perforin
IFN
CD4
CD4CD4
CD4
CD8CD8
CD8
Proliferation(IL-2
CD8CD8CD8
CD8
CD4
CD8
Transmigration(Adhesionsmoleküle,
Integrine)
Präsentation(CD3, CD28
DC
Lokale (chronische)Entzündung (z.B. Virus)
CD4
CD8
Zellmigration(Chemokine)
9
Immunsuppressiva
Bettelli et al, Nat Immunol (2007)
• Immunabwehr gegenintrazelluläre Pathogene
• Autoimmunität
• Immunabwehr gegenextrazelluläre Pathogene
• Entzündung• Autoimmunität
• Immunabwehr gegenParasiten
• Allergie• Asthma
• Immunsuppression
IL-2R (-)
IL-2R(CD25)
IL-2R
GATA-3STAT6c-Maf
Aggressive vs. supprimierende/regulatorische Lymphozyten
10
Immunsuppressiva
• Zytostatika Wachstumshemmer
• Goldverbindungen Hemmung von Phagozyten
• Glucocorticoide DNA-Transkriptionsmodulatoren
• NSAIDs (Non-steroidal anti-inflammatory drugs) Hemmer der Cyclooxigenasen
• IL-2 Hemmstoffe: Cyclosporin, Sirolimus, Tacrolimus Hemmung der IL-2-synthese / -freisetzung Blockade der IL-2-signaltransduktion
• Spezifische Antikörper und ‚Biologicals‘- Antagonisten: Blockieren von Entzündungs-
faktoren oder deren zellulären Rezeptoren- Agonisten: Expression von supprimierenden
Faktoren; Induzierung regulatorischer Zellen- Gezielte Depletion autoaggressiver Zellen G
ezie
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11
Goldverbindungen:• Altertum: Tuberkulose, Lepra, Syphilis
• Heute: ‚Organogoldverbindungen‘: Aurothiomalat (MW: 368),Auranofin (MW: 679) und Aurothioglukose (MW: 392) vor allem zurTherapie von rheumatoider Arthritis (DMARD: disease modifyingantirheumatic drug vgl. MTX, Azathioprine, Etanercept, Infliximab)
• Wirkmechanismen vielfältig: Hemmung der Phagozyten durchAnreicherung in Lysosomen, Hemmung der Chemotaxis vonGranulozyten, Komplementhemmung, Anti-mitochondriale Wirkung Apoptose
• Nebenwirkungen in 30% chronisch behandelter Patienten: Gold-ablagerungen in einer Vielzahl von Organen/Geweben; Stomatitisund Enterokolitis, Lebernekrosen, Proteinurie und Goldnephropathie,Lungenfibrose, Neuropathien (Gold-Enzephalopathie), Konjunktivitis(korneale Goldablagerungen), Granulozytopenie, allergische odertoxische Dermatitis (Pigmentatio aurosa)
Immunsuppressiva
12
(Klassische) Zytostatika:
• Generelle, unspezifische Immunsuppression durch:- Cyclophosphamide (DNA-Vernetzter)- Methotrexat (Purinsynthesehemmer)- Azathioprin (Purinsynthesehemmer)- Mycophenolat-mofetil (Purinsynthesehemmer)
• Indikationen vor allem als genereller Wachstumshemmer
• Nebenwirkungen erheblichZytostatika
Goldverbindungen
Vorlesung:Zytostatika (Goren)
Immunsuppressiva - Zytostatika
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Immunsuppressiva - Glucocorticoide
Glucocorticoide:
• Prednison, Prednisolon, Dexamethason, Cortison
• Binden an intrazellulären Glucocorticoid-Rezeptor Translokation inZellkern Binden des Komplexes an den Transkriptionsfaktor NF-B Hemmen der Transkription der NF-B regulierten Gene
• Zielproteine: Pro-inflammatorische Entzündungsfaktoren (IL-1, IL-2,IL-2R, IL-6, TNF, COX-2, iNOS, ICAM-1, u.v.a.)
• Unspezifische Immunsuppression – Indikationen: Chronische/akuteEntzündungen, Allergie, Nierenerkrankungen, gastrointestinaleErkrankungen, Lebererkrankungen, maligne Tumoren, ZNS-Erkrankungen, Transplantationen
• Nebenwirkungen: Erheblich von allem bei Langzeittherapien;latente T1D, Unverteilung des Fettgewebes, Wasserretension,Reaktivierung latenter Infekte, Muskel-, Haut- und Fettgewebe-atrophien; Wachstumshemmung, verzögerte Wundheilung,Osteoporose, ZNS-Störungen, erhöhter intraokularer Druck
Glucocorticoide:
• Prednison, Prednisolon, Dexamethason, Cortison
• Binden an intrazellulären Glucocorticoid-Rezeptor Translokation inZellkern Binden des Komplexes an den Transkriptionsfaktor NF-B Hemmen der Transkription der NF-B regulierten Gene
• Zielproteine: Pro-inflammatorische Entzündungsfaktoren (IL-1, IL-2,IL-2R, IL-6, TNF, COX-2, iNOS, ICAM-1, u.v.a.)
• Unspezifische Immunsuppression – Indikationen: Chronische/akuteEntzündungen, Allergie, Nierenerkrankungen, gastrointestinaleErkrankungen, Lebererkrankungen, maligne Tumoren, ZNS-Erkrankungen, Transplantationen
Kursteil: NSAIDs + Glucocorticoide (Hintermann)
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Immunsuppressiva - NSAIDs
NSAIDs:(Non-steroidal anti-inflammatory drugs)
• Binden reversibel oder irreversibel and die Cyclooxigenasen COX-1und/oder COX-2; Hemmen Prostaglandin und Thromboxan synthese
• Klassisch: Acetylsalicylsäure (Aspirin®), Diclofenac (Voltaren®),Indometacin, Ibuprofen
• Weiterentwicklungen ‚Coxibe‘: Celecoxib (Celebrex®), Etoricoxib, Parecoxib,Rofecoxib (Vioxx®)
• Indikationen: In erster Linie als antipyretisches Analgetikum(fiebersenkendes Schmerzmittel); ‚Coxibe‘ (COX-2-spezifisch) alsAntiphlogistikum (Entzündungshemmer) bei chronischer, rheumatischerEntzündung
• Nebenwirkungen: vielfältig; Blutungen im Magen-Darmtrakt; Ulcusbildung(ASS); Rofecoxib vom Markt genommen wegen erhöhter Herz-Kreislauferkrankungen; Generelle Immunsuppression Gefahropportunistischer Infektionen; Bildung von Proteinaddukten / Neoantigenen(Diclofenac)
Kursteil: NSAIDs + Glucocorticoide (Hintermann)
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Immunsuppressiva - NSAIDs
Glucocorticoide:
Unspezifische Entzündungshemmung durch Blockade der NF-B-abhängigen Genexpression
NSAIDs:
Unspezifische Entzündungshemmung durch Blockade derCyclooxigenasen / Prostaglandinsynthese
GlucocorticoideNSAIDs
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Antibiotika: nicht nur als Bakterizid/Bakteriostatikum, sondern generell „gegendas Leben“ eines anderen Organismus
• Immunsuppresive Antibiotika: Sirolimus (Rapamycin), Everolimus, Tacrolimus(FK506):
• Isoliert aus Streptomyces Bakterien (Pilzähnlich, Sporen und Hyphen-bildend)
• Streptomyces Bakterienstamm erstmals gefunden auf Rapa Nui (Osterinseln) Rapamycin
Immunsuppressiva – Antibiotika + Cyclosporin
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• Anwendung vor allen bei zur Verhinderung der Transplantsabstossung,Psoriasis, Neurodermitis
• Cyclosporin wird durch Zytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert Inhibition des Abbaus durch andere CYP3A4 substrate:
- Verapamil (Calciumkanalblocker bei Angina pectoris, Bluthochdruck)- Erythromycin (Streptomyces Antibiotikum)- Sildenafil (Viagra)- Grapefruitsaft (Naringin, Bergamottin, Dihydoxybergamottin)
Vorlesung: Arzneimittelmetabolismus (Christen)
Immunsuppressiva – Antibiotika + Cyclosporin
Cyclosporin A
• Isoliert aus Schlauchpilzen Tolypocladuminflatum und Cylindrocarpon lucidum
• Zyklisches nicht-ribosomales Peptid (11Aminosäuren) hergestellt durch dieCyclosporin-Synthetase
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Immunsuppressiva – Antibiotika + Cyclosporin
Cyclosporin, Tacrolimus (FK506), Sirolimus (Rapamycin), Everolimus:
• Interferieren mit der Synthese des T Zell-Wachstumsfaktors IL-2oder der intrazellulären IL-2-Signal-transduktion
Tacrolimus
Cyclosporin
Calcineurin
Sirolimus (Rapamycin)Everolimus
TOR (targets ofrapamycin)
Hemmung derZellproliferation
Hemmung derIL-2 Sythese
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Immunsuppressiva – Antibiotika + Cyclosporin
Cyclosporin, Tacrolimus (FK506), Sirolimus (Rapamycin), Everolimus
• Milde Immunsuppressiva- Hemmen gezielt IL-2-vermittelte Immunreaktionen- Calcineurin-Inhibitoren; mTOR-Inhibitoren- Lymphopenie- Keine generelle Immunsuppression- Nicht myelotoxisch Knochenmarkstransplantationen- Dosisabhängige Nierenschädigung, Störung der Leberfunktion
• Hauptsächlich metabolisiert durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) mögliche unerwünschte Interaktionen mit CYP3A4-Hemmern oder –Induktoren
IL-2-Hemmer
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Immunsuppressiva - Biologicals
Biologicals (inkl. Monoklonale Antikörper) Rekombinante Immunsuppressiva:
• Gezielte Hemmung „pro-inflammatorischer“ Faktoren
• Gezielte Inaktivierung autoaggressiver Zellen
• Induzierte Apoptose autoaggressiver Zellen
• Gezielte Aktivierung „anti-inflammatorischer“ Faktoren
• Gezielte Aktivierung „regulatorischer“ Zellen
• Hemmung der Zellmigration
• Hemmung chronischer und/oder akuter Entzündung beiAutoimmunerkrankungen und Transplantationen
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Immunsuppressiva - Biologicals
• Rekombinante Entzündungsfaktoren / Rezeptoren• Multivalente Fusionsproteine mit höherer Avidität• Orale / Nasale Toleranzinduzierung
Biologicals (inkl. Monoklonale Antikörper) Rekombinante Immunsuppressiva:
• Monoklonale Antikörper(häufigste Biologicals)
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Immunsuppressiva - BiologicalsBiologicals (inkl. Monoklonale Antikörper)
• Muromonab-CD3 (Orthoclone® OKT3) (Maus anti-CD3 Ak) Depletionvon CD3+ Zellen (T Zellen) Organtransplantationen (1986)
• Rituximab (Rituxan®) (Maus anti-CD20 Ak) Depletion von B Zellen RA (MS, SLE) (2006, als Chemotherapeutikum seit 1997/98)
• Basiliximab (Chimärer Maus-Mensch anti-CD25 Ak) IL-2R (CD25) Organtransplantationen (1998)
• Daclizumab (Zenapax®) (Humanisierter Maus anti-CD25 Ak) IL-2R(CD25) Organtransplantationen (1997)
• Infliximab (Remicade®) (Chimärer Maus-Mensch anti-TNF Ak) RA,Morbus Crohn, Morbus Bechterew (ankylosing spondylitis) (1998)
• Etanercept (Enbrel®) (TNFR75-IgG1 Fusionsprotein) RA, MorbusBechterew (ankylosing spondylitis) (1998)
• Anakinra (Kinaret®) (IL-1ra, IL-1 Rezeptorantagonist) RA
• Ipilimumab (Yervoy®/MDX-010) (Mensch anti-CTLA4 Ak) Melanoma,Blasen- und Prostatakrebs (2011)
• Pembrolizumab (Keytruda®) (Mensch anti-PD-1 Ak) Melanoma (2015)
Supprim
ierendAktiv-
ierend23
Immunsuppressiva - Biologicals
Tacrolimus
Cyclosporin
Calcineurin
Sirolimus / Rapamycin(Everolimus)
TOR (targets ofrapamycin)
Hemmung derZellproliferation
Hemmung derIL-2 Sythese
TacrolimusTacrolimus
CyclosporinCyclosporin
CalcineurinCalcineurin
Sirolimus / Rapamycin(Everolimus)
Sirolimus / Rapamycin(Everolimus)
TOR (targets ofrapamycin)
TOR (targets ofrapamycin)
Hemmung derZellproliferationHemmung der
Zellproliferation
Hemmung derIL-2 Sythese
Hemmung derIL-2 Sythese
Muromonab-CD3(anti-CD3 mAb) Daclizumab (anti-IL-2R mAb)
Basiliximab (anti-IL-2R mAb)
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Immunsuppressiva - Biologicals
Vorteile:
• Hohe Spezifität• Moderate Nebenwirkungen• Hohe Erfolgsrate bei klinischen Studien• Allgemein gute Verträglichkeit• Gute Optimierungsmöglichkeiten
Nachteile:
• Herstellung und Behandlung ist mit hohen Kosten verbunden• Klinische Anwendung bisher auf Oberflächenmolekühle beschränkt• Verabreichung meist intravenös• Grosses Molekulargewicht kann die Verteilung blockieren• Limitierte Anwendung bei ZNS-Erkrankungen (z.B. MS) wegen
unzureichender Überwindung der Blut-Hirn-Schranke• Möglichkeit der Antikörperbildung schnellere Elimination
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Immunsuppressiva – Rheumatoide ArthritisBeispiel Rheumatoide Arthritis (RA):• Weltweit 0,5-1% der Bevölkerung• Deutschland: ~800‘000 Menschen betroffen• 3 x häufiger bei Frauen• Meist zwischen dem 30-50 Lebensjahr
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Immunsuppressiva – Rheumatoide Arthritis
Behandlungsmöglichkeiten:
Basis-Therapeutika• LWAR: Langfristig wirksame Antirheumatika• Methotrexat (MTX) Vorlesung: Zytostatika (Goren)• Goldverbindungen• Hydroxychloroquin (Anti-Malaria Therapie)
NSAIDs• Diclophenac, Ibuprofen Kursteil: NSAIDs + Glucocorticoide (Hintermann)
Glucocorticoide• Cortison und modernere Derivate (Prednison, Prednisolon) Kursteil: NSAIDs + Glucocorticoide (Hintermann)
‚Traditionelle‘ Immunsuppressiva• Cyclosporin A
Moderne Antirheumatika• Therapeutische Antikörper (z.B. Infliximab)• Andere ‚Biologicals‘ (z.B. Etanercept)
Pharmazie in unserer Zeit 2005; Vol34(4), 304-312
Immunsuppressiva – Rheumatoide Arthritis
EntzündungKnorpel-/
Knochenabbau
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Schlüsselmoleküle:• TNF Anti-TNF Therapie: Infliximab (anti-TNF Antikörper),
Etanercept (TNFR75-IgG1 Fusionsprotein)• IL-1 Anti-IL-1 Therapie: Anakinra (IL-1R Antagonist)
Destruktion:PannusbildungKorpelabbauKnochenabbau
Perpetuation:EntzündungAutoaggressivität
Immunsuppressiva – Rheumatoide Arthritis
Pharmazie in unserer Zeit 2005; Vol34(4), 304-312
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• Wirkspektrum: Schlüsselstellen der Immunpathogenese (RA TNF)
• Wirksamkeit (ACR20/50/70):Placebo: ~20% ~5% ~1%Methotrexat (MTX): 17% 8% 2%Etanercept: 71% 39% 15%Etanercept + MTX: 59% 40% 15%Infliximab + MTX: 42% 21% 10%
• Allgemeine Nebenwirkungen: Moderate Immunsuppression• Nachteile: Aufwendige Produktion und Qualitätskontrolle, Kosten
(Infliximab: 20.940 Euro / 1. Jahr; Etanercept: 27.917 Euro / 1.Jahr)
Immunsuppressiva – Rheumatoide Arthritis
SpezifischeAntikörper
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• Rekombinant hergestellt (CHO-Zellen)
• Fusion von TNFR75 (Mensch) und IgG1-Fc(Mensch) Aminosäurensequenz ist zu100% Mensch
• Trotzdem werden anti-TNFR75-IgG1Antikörper gebildet
• Schnellere Elimination HöhereDosierung nötig um Effekt zu erreichen
Etanercept (=Enbrel®): TNFR75-IgG1 Fusionprotein
Immunsuppressiva – Rheumatoide Arthritis
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Immunsuppressiva – Multiple Sklerose (MS)
• Autoimmunerkrankung; Chronische Entzündung des ZNS• Multiple Demyelinierungsherde im gesamten ZNS• Hauptzielantigen in Myelinschicht: Myelin basic protein (MBP)
Beispiel Multiple Sklerose:• Weltweit 2,5 Millionen Menschen betroffen• Deutschland: ~130‘000 Menschen betroffen• 2 x häufiger bei Frauen• Meist zwischen dem 20-40 Lebensjahr
32
Immunsuppressiva – Multiple Sklerose (MS)
Symptome: Sehstörung, Empfindungsstörungen, Schmerz, Lähmungs-erscheinungen, spastische Lähmungen, Schwindel, Störung der Blasen- undDarmfunktion, kognitive und psychische Störungen, Demenz
33
Immunsuppressiva – Multiple Sklerose (MS)Behandlungsmöglichkeiten:Cladribin (Purinanalog)- Zytostatikum; blockiert Adenosindeaminase und hemmt die DNA/RNA-synthese
Glucocorticoid-Therapie- Vor allem zur Behandlung akuter Schübe
Glatirameracetat (Copaxone®) Basistherapie- Gemisch der Aminosäuren Glutaminsäure, Leucin, Alanin und Tyrosin (GLAT) im
Verhältnis 14%, 34%, 43%, und 9%- Ähnlichkeit zur Zusammensetzung des immundominanten B Zell Epitops des
‚myelin basic protein‘ (MBP) verminderte Bindung von Anti-MBP-Antikörpern
IFN-β Basistherapie- Blockiert Auswanderung von Lymphozyten aus den Lymphknoten- Vermindert die Lymphozytenmigration durch die Blut-Hirn-Schranke- Hemmt die Proliferation Antigen-präsentierender Zellen- Vermindert die Bildung von Th17-Zellen- Verstärkt die Apoptose von Th17-Zellen
FTY720 (Fingolimod®) Behandlung der Eskalation- Sphingosinanalog blockiert Lymphozytenauswanderung aus den Lymphknoten
Natalizumab (Anti-VCAM Antikörper) Behandlung der Eskalation- Blockiert Transmigration von Lymphozyten ins ZNS 34
Immunsuppressiva – Typ 1 Diabetes (T1D)
Diabetes Atlas der ‚International Diabetes Federation‘ (IDF)
Im Jahr 2012:
• leiden mehr als 371 Millionen Menschen an Diabetes• ist die Anzahl der Diabetiker in jedem Land ansteigend• bleibt die Hälfte aller Diabetes-Erkrankungen undiagnostiziert• sterben 4.800.000 Menschen an Diabetes• werden mehr als 471 Milliarden US$ zur Behandlung ausgegeben
Beispiel Typ 1 Diabetes:
35
Immunsuppressiva – Typ 1 Diabetes (T1D)
Typ 1 Diabetes:
• 5-10% aller Diabeteserkrankungen, Ausbruch v.a. bei Kindern und Jugendlichen
• Absoluter Insulinmangel• Patienten mit einem Typ 1 Diabetes sterben ohne Insulingabe• Autoimmunkrankheit Immunsystem zerstört -Zellen des Pankreas
Typ 2 Diabetes:
• ~90% aller Diabeteserkrankungen, urspünglich ‚Altersdiabetes‘ – heute immer mehr Kinder und Jugendliche betroffen
• Verbindung zum metabolischen Sydrom• Relativer Insulinmangel• Insulinsekretionsstörung & Insulinresistenz• Patienten mit einem Typ 2 Diabetes bleiben oft jahrelang
undiagnostiziert
Undiagnostizierter / ungenügend behandelter Diabetes führt zuernsthaften Komplikationen (Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie,Fuss-Syndrom, Kardiovaskuläre Probleme, Herzinfarkt, Schlaganfall)
Kursteil: Antidiabetica(Meyer zu Heringdorf/Radeke)
36
Immunsuppressiva – Typ 1 Diabetes (T1D)
Anti-Inselzell Antikörper
PrediabetischePhase
Klinischer T1D(Erhöhter Blut-zuckerspiegel)
Insulin
Langerhans’scheInsel
Infiltration autoaggressiver Zellen
-Zell Masse / Insulinproduktion
GenetischePrädisposition Monate - JahreUmweltfaktoren 37
Immunsuppressiva – Typ 1 Diabetes (T1D)Behandlungsmöglichkeiten: A) SymptombekämpfungInsulin (Injektion, Pumpen)• Regulation des Blutzuckerspiegels Symptombekämpfung, keine Heilung!
Pancreas / Inselzelltransplantation• Ersatz der Zerstörten β-Zellen Symptombekämpfung, keine Heilung!
‚Problem‘:• Insulin funktioniert sehr effektiv; Nebenwirkungen anderer herkömmlicher
Immunsuppression überwiegen den zusätzlichen Therapieerfolg;Immunsuppressiva nur bei Organtransplantationen (z.B. Niere)
Langzeit Schäden:• Herz/Kreislauf-Probleme; Bluthochdruck:
- Nach 20-25 Jahren sind fast alle Diabetiker betroffen- Hirnschlag und Herzinfarkt sind Haupttodesursachen bei Diabetikern
• Retinopathie:- Nach 20-25 Jahren sind fast alle Diabetiker betroffen; Extremfall: Erblindung- Ursache: Schädigung kleiner Blutgefässe in der Netzhaut (Mikroaneurismen)
• Neuropathie:- Nach 20-25 Jahren 60% aller Diabetiker betroffen; Extremfall: Amputationen- Ursache: Demyelinisierung
• Diabetische Nephropathie:- Diabetes ist die Hauptursache schwerer Nephrophatien- Ursache: Vermehrte Matrixablagerung in den Glomeruli
38
Immunsuppressiva – Typ 1 Diabetes (T1D)
39
Behandlungsmöglichkeiten: B) Symptombekämpfung
Künstlicher Pankeas:- Kombination von Insulinpumpe, Blutzuckermessgerät/-sensor und
Computerprogramm, das alle 15 min eine optimale Insulindosis abgibt
- The Lancet Diabetes & Endocrinology (Haider et al. 2014):
Immunsuppressiva – Typ 1 Diabetes (T1D)Behandlungsmöglichkeiten: B) Heilung
Klinische Studien (Etiologie):
- DAISY Trial: Genetische Empfänglichkeit & Zusammenhang mit Infektionen
- TEDDY Trial: Zusammenhang mit Umwelteinflüssen
- TRIGR Trial: Zusammenhang mit Ernährung/Muttermilch
Klinische Studien (Behandlung):
- ENDIT Trial: Behandlung mit Nikotinamid (Reduktion von NO und freier Radikale)
- Anti-CD3 Antikörper (Muromonab-CD3 / OKT3; Otelixizumab; Teplizumab)
- Vitamin D-Gabe
- T1D Prevention Study: ‚Intranasal-Insulin Trial‘
- Transfer von regulatorischen Zellen (DC oder Tregs)
- Moderne Inselzellantigen-spezifische Immunsuppression
- Vermehrt auch Kombinationstherapien
40
Therapie mit Anti-CD3 Antikörper (humanisiert, nicht mitogen, Fc-mutiert); i.v. an 6 aufeinander folgenden Tagen (erste Dosis 24 mg,folgende 6 mg)
Immunsuppressiva – Typ 1 Diabetes (T1D)
41
T-Zell Depletion durch anti-CD3 Therapie öffnet Fenster für einegezielte Induktion/Expansion von Antigen-spezifischen,regulatorischen T-Zellen (Tregs)
Typ
1 D
iabe
tes
-Ze
ll-Ze
rstö
rung
Zeit
Keine Behandlung
1 to 2 Jahre
Anti-CD3 alleineInselzell Antigene
Kombinationatherapie:Anti-CD3 + ‘nasale Antigene’
Immunsuppressiva – Typ 1 Diabetes (T1D)
42
Mögliche Zweittherapien:
Antigen unspezifisch:
• Blockade der Zellmigration durch Neutralisierung vonChemokinen / Chemokinrezeptoren oder Adhesionsmolekülen
• Gabe immunmodulierender Substanzen mit immunsuppressiverEigenschaft (Vitamin D)
Antigen spezifisch:
• Orale / nasale Gabe des Antigens Orale / nasale Toleranz
• Verabreichung probiotischer Bakterien, welche das Antigenexprimieren (Lactococcus lactis)
• Transfer von unreifen, Antigen-beladenen APCs, welchepreferentiell regulatorische T Zellen aktivieren
Typ 1 Diabetes (T1D)
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Mögliche Zweittherapien:
Antigen unspezifisch:
• Blockade der Zellmigration durch Neutralisierung vonChemokinen / Chemokinrezeptoren oder Adhesionsmolekülen
• Gabe immunmodulierender Substanzen mit immunsuppressiverEigenschaft (Vitamin D)
Antigen spezifisch:
• Orale / nasale Gabe des Antigens Orale / nasale Toleranz
• Verabreichung probiotischer Bakterien, welche das Antigenexprimieren (Lactococcus lactis)
• Transfer von unreifen, Antigen-beladenen APCs, welchepreferentiell regulatorische T Zellen aktivieren
Typ 1 Diabetes (T1D)
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Immunsuppressiva
SpezifischeRegulation
SpezifischeAntikörper
IL-2HemmerZytostatika
Zellteilung Immunzellen Gruppen vonImmunzellen
Antigen-spezifische
Immunzellen
Nebenwirkungen
GlucocorticoideNSAIDs
Entzündung
Wachstumshemmung
45
ImmunsuppressivaBeispiel TGN1412 – Anti-CD28 Antikörper:
Klinische Studie (Phase I) mit einem superagonistischen Anti-CD28Antikörper an gesunden Probanden (TeGenero Immunotherapeutics 2006)
• Preklinische Studien: TGN1412 stimuliert CD28 und aktiviertregulatorische T Zellen Immunsuppression
• Unerwartete Ergebnisse der Phase I Studie: Systemic inflammatoryresponse syndrome (SIRS) / ‚Zytokin-Sturm‘
• 90 min nach TGN1412-Gabe (iv) hatten alle 6 Probanden einesystemische Entzündung, massive Expression von Zytokinen (starke Kopf-und Muskelschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit/Erbrechen, Erythema,Vasodilatation, Hypotonie, Tachycardia) ‚Zytokin-Sturm‘
• 12-15 Std: Zelluläre Infiltration der Lunge (Lungenschädigung undAtemnot), Nierenversagen, Leberschädigung, intravaskuläre Koagulation,Lymphopenie, Monozytopenie Multiorganversagen, Kreislaufkollaps,Koma
• Behandlung mit Immunsuppressiva: Prednisolon, Daclizumab (Anti-IL-2Antikörper), Ranitidin (Antihistaminikum) Probanden überleben;teilweise schweren Folgeschäden (Finger/ Zehenamputationen) 46
Immungleichgewichte
AutoimmunkrankheitenChronische Entzündungen
Regulatorische Mechanismen(Tregs, Zytokine) Destruktive Mechanismen
(Aggressive T Zellen, Zytokine)
Tumorerkrankungen
Regulatorische Mechanismen(Tregs, Zytokine)
Destruktive Mechanismen(Aggressive T Zellen, Zytokine)
Tumortherapie
Immun-suppression
47
Ziele der Vorlesung:
• Was ist die Strategie in der Bekämpfung chronischer Entzündungenund Autoimmunerkrankungen?
Unterscheidung von autoaggressiven Zellen und ‚normalen‘ Zellen;Versuch die Proliferation spezifisch zu hemmen und damit dieNebenwirkungen zu minimieren
• Welche Klassen von Immunsuppressiva gibt es?
• Wie wirken Immunsuppressiva?
• Was sind ‚Biologicals‘?
• Welche Nebenwirkungen können entstehen durch die Wirkungsweisedieser Medikamente?
Unspezifische ‚Breitband‘-Proliferationshemmer (z.B. Methotrexat)bis zu hochentwickelten, spezifischen Wirkstoffen (z.B. Biologicals,Treg-Induktoren)
• Beispiele: Rheumatoide Arthritis (RA), Multiple Sklerose (MS), Typ 1Diabetes (T1D)
Immunsuppressiva und Biologicals
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