Immunsuppressiva Ein Stopp für die Körperabwehr

Diplomarbeit

Immunsuppressiva – Ein Stopp für die Körperabwehr

eingereicht von

Katrin Guggi

zur Erlangung des akademischen Grades

Doktorin der gesamten Heilkunde

(Dr. med. univ.)

an der

Medizinischen Universität Graz

ausgeführt am

Institut für klinische und experimentelle Pharmakologie

unter der Anleitung von

Univ.-Prof. i. R. Mag. Dr. Eckhard Beubler

Graz, 11.02.2015

i

Eidesstattliche Erklärung

Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde

Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den

benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich

gemacht habe.

Graz, am 11.02.2015 Katrin Guggi eh.

ii

Danksagungen

Diese Diplomarbeit möchte ich meiner Familie widmen, die mir in den letzten Jahren

während meines Studiums immer tatkräftig und hilfreich zur Seite gestanden ist und mir

nach all ihren Möglichkeiten immer wieder unter die Arme gegriffen haben.

Mein besonderer Dank gilt all jenen, die mir bei der Anfertigung dieser Arbeit immer

wieder Mut zugesprochen und mich unterstützt haben, allen voran meinem Betreuer Univ.-

Prof. i. R. Mag. Dr. Eckhard Beubler.

iii

Zusammenfassung

Immunsuppressiva sind seit ihrer Entdeckung zwischen den 40er und 60er Jahren weltweit

in aller Munde. Weg von der zu aggressiv wirkenden Ganzkörperbestrahlung, über die

Entdeckung von immunsuppressiven Eigenschaften der Glukokortikoide bis hin zur

Entwicklung von reinen Immunsuppressiva wie Cyclophosphamid und Azathioprin,

erlangte der Begriff der Immunsuppression große Aufmerksamkeit. Eine erste

Verbesserung bzw. Ablösung der zu Beginn entwickelten Substanzen bildete Ciclosporin,

das auch lange Zeit an der Spitze der immunsuppressiven Therapie stand. Nach

Entwicklung von mTor-Inhibitoren waren diese oft Therapie der Wahl nach

Organtransplantationen sowie bei Autoimmunerkrankungen. Heutzutage gelten vor allem

monoklonale Antikörper als geeignete Immunsuppressiva und sind derzeit und auch in

Zukunft noch Gegenstand weiterer Forschungen. Darüber hinaus haben jedoch auch bereits

ältere Substanzen noch einen großen Stellenwert in der immunsuppressiven Therapie, ob

als Monotherapie oder in Kombination. Durch zukünftige weitere Entdeckungen und

Erforschungen immunsuppressiver Eigenschaften wird diese Arzneimittelgruppe in der

kommenden Zeit noch einiges von sich hören lassen.

iv

Abstract

Immunosuppressants are on everyone's lips since their discovery between the forties and

sixties. Away from the aggressive whole body irradiation, the discovery of

immunosuppressive properties of glucocorticoids is at the beginning. After the

development of pure immunosuppressive agents such as cyclophosphamide and

azathioprine, the term immunosuppression gained great attention. A first improvement or

replacement of the substances, which were developed at the beginning, formed

cyclosporine, which stood at the top of immunosuppressive therapy for a long time. After

development of mTor inhibitors, these substances became treatment of choice after organ

transplantations and autoimmune diseases. Nowadays monoclonal antibodies are

considered as the appropriate immunosuppressants, which are currently and which will

also be in the future subject of further research. Furthermore, however, also older

substances have still been an important place in immunosuppressive therapy as

monotherapy or in combination. By future discoveries and explorations of

immunosuppressive properties this group of medicines will become more popular in the

coming period.

v

Inhaltsverzeichnis

Danksagungen _____________________________________________________ ii

Zusammenfassung _________________________________________________ iii

Abstract __________________________________________________________ iv

Inhaltsverzeichnis __________________________________________________ v

Glossar und Abkürzungen ___________________________________________ ix

Abbildungsverzeichnis ______________________________________________ xi

1 Einleitung ____________________________________________________ 12

2 Geschichte der Immunsuppressiva _______________________________ 13

3 Inhibition der Interleukin-2-Synthese _____________________________ 17

3.1 Glukokortikoide ___________________________________________ 17

3.1.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 17 3.1.2 Indikationen ______________________________________________________ 18 3.1.3 Kontraindikationen _________________________________________________ 19 3.1.4 Nebenwirkungen __________________________________________________ 19 3.1.5 Interaktionen______________________________________________________ 20

4 Calcineurin-Inhibitoren ________________________________________ 21

4.1 Ciclosporin ________________________________________________ 21


4.2 Tacrolimus ________________________________________________ 23

4.2.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 23 4.2.2 Indikationen ______________________________________________________ 23 4.2.3 Kontraindikationen _________________________________________________ 24 4.2.4 Nebenwirkungen __________________________________________________ 24 4.2.5 Interaktionen______________________________________________________ 24 4.2.6 Pimecrolimus _____________________________________________________ 25

5 Hemmstoffe der IL-2 abhängigen Zellproliferation m-TOR-Inhibitoren 26

5.1 Sirolimus _________________________________________________ 26


5.2 Everolimus ________________________________________________ 28

6 Zytostatika ___________________________________________________ 29

6.1 Cyclophosphamid __________________________________________ 29


6.2 Azathioprin _______________________________________________ 30

6.2.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 30 6.2.2 Indikationen ______________________________________________________ 31

vi

6.2.3 Kontraindikationen _________________________________________________ 31 6.2.4 Nebenwirkungen __________________________________________________ 31 6.2.5 Interaktionen______________________________________________________ 32

6.3 Methotrexat _______________________________________________ 32


6.4 Mycophenolatmofetil/Mycophenolsäure _______________________ 34


6.5 Leflunomid ________________________________________________ 36


6.6 Mizoribine ________________________________________________ 37

6.6.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 37 6.6.2 Indikationen ______________________________________________________ 38 6.6.3 Nebenwirkungen __________________________________________________ 38

7 Blocker von Interleukinen und Interleukin-Rezeptoren ______________ 39

8 Monoklonale Antikörper ________________________________________ 39

8.1 Basiliximab _______________________________________________ 39


8.2 Daclizumab _______________________________________________ 40


8.3 Tocilizumab _______________________________________________ 41


8.4 Ustekinumab ______________________________________________ 43


vii

8.5 Mepolizumab ______________________________________________ 44

8.6 Anakinra _________________________________________________ 44

9 Interferenz mit der Antigenerkennung ____________________________ 45

9.1 Muromonab CD3 __________________________________________ 46


9.2 Abatacept _________________________________________________ 47


9.3 Alemtuzumab _____________________________________________ 48


10 Hemmung der Lymphozyten-Migration ___________________________ 50

10.1 Natalizumab _______________________________________________ 50


10.2 Efalizumab ________________________________________________ 52

10.2.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 52 10.2.2 Indikationen, Nebenwirkungen _______________________________________ 52

11 TNF-blockierende Antikörper ___________________________________ 53

11.1 Infliximab _________________________________________________ 53


11.2 Etanercept ________________________________________________ 54

11.2.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 54 11.2.2 Indikationen ______________________________________________________ 54 11.2.3 Kontraindikationen/Nebenwirkungen __________________________________ 55 11.2.4 Interaktionen______________________________________________________ 55

12 Polyklonale Antikörper _________________________________________ 56

12.1 Antithymozyten-Globulin (Antilymphozyten-Globulin) ___________ 56


viii

13 Weitere Immunsuppressiva _____________________________________ 58

13.1 Fingolimod (FTY720) _______________________________________ 58


14 Ausblick und Zukunftsperspektiven ______________________________ 60

14.1 Voclosporin (ISA247) _______________________________________ 60

14.2 Tofacitinib (CP 690,550) _____________________________________ 60

14.3 Sotrastaurin (AEB071) ______________________________________ 61

14.4 Belatacept _________________________________________________ 62

14.5 TOL101 __________________________________________________ 62

15 Material und Methoden ________________________________________ 63

16 Diskussion, Fazit und Ausblick __________________________________ 64

17 Literaturverzeichnis ___________________________________________ 66

ix

Glossar und Abkürzungen

ACE - Angiotensin-Converting-Enzym

ADCC - Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity

ALT - Alanin-Aminotransferase

AMP - Adenosinmonophosphat

AP - alkalische Phosphatase

APC - Antigen-präsentierende Zelle

AST - Aspartat-Aminotransferase

Bzw. – beziehungsweise

CDC - Complement-Dependent Cytotoxicity

COPD - chronic obstructive pulmonary disease

COX-2 - Cyclooxygenase-2

CRP - C-reaktives Protein

CTLA4 - cytotoxic T-lymphocyte antigen

CYP450 - Cytochrom P450

DHODH - Dihydroorotat-Dehydrogenase

DMARD’s - disease-modifying anti-rheumatic drugs

DNA - Desoxyribonucleinacid

EGPA - eosinophilic granulomatosis with polyangiitis

FKBP-12 - FK-Bindungs-Protein-12

FRB - FKB12-rapamycin binding

GcRK - Glucocorticoid-Rezeptor-Komplex

GFR - glomeruläre Filtrationsrate

GMP - Guanosinmonophosphat

GRE - Glucocorticoid-responsive-Elemente

HAMA - neutralisierende Anti-Maus-Antikörper

ICAM - intercellular adhesion molecule

i.e.S. – im engeren Sinn

Ig - Immunglobulin

IL - Interleukin

IMP - Inosinmonophosphat

IMPDH - Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase

JAK - Janus Kinase

x

LFA-1 - lymphocyte function-associated antigen-1

MRT - Magnetresonanztomographie

m-Tor - mammalian target of rapamycin

MZB-P - Mizoribine-Monophosphat

NFAT - nuclear factor of activated T-cells

NF-κB – nuclear factor-kappa B

nGRE - negative-Glukokortikoid-responsive-Elemente

NSAR - nichtsteroidales Antirheumatikum

PAF - Plättchen-aktivierender Faktor

PLA2 - Phospholipase A2

PSC - primär sklerosierende Cholangitis

PUVA - Photochemotherapie

SLE - systemischer Lupus erythematodes

S1P-R – sphingosine 1-phosphate receptor

TGF-β - transforming growth factor

Th-Lymphozyten - T-Helferlymphozyten

TNF-α - Tumornekrosefaktor-α

TPMT - Thiopurin-Methyltransferase

VCAM-1 - vascular cell adhesion molecule-1

VEGF - vascular endothelial growth factor

VLA4 - very late antigen-4

z.B. – zum Beispiel

ZNS - Zentralnervensystem

xi

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Glucocorticoid-receptor signalling _________________________ 18

Abbildung 2: A schematic model of the mechanism of action of ciclosporin and

tacrolimus ____________________________________________ 25

Abbildung 3: Mechanism of action of sirolimus (rapamycin) ________________ 28

Abbildung 4: Methotrexat - Wirkmechanismus __________________________ 32

Abbildung 5: Schematic representation of leflunomide mechanism of action ___ 36

Abbildung 6: T-Helferzell-Aktivierung und deren Abschaltung _____________ 45

Abbildung 7: Natalizumab bindet an VLA-4 und verhindert die Bindung von

VCAM-1 _____________________________________________ 51

12

1 Einleitung

Immunsuppressiva mit ihren unterschiedlichen Angriffspunkten und Wirkmechanismen

nehmen in den heutigen Tagen einen sehr großen Stellenwert in der Therapie von

Autoimmunerkrankungen und Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen ein. Am

Beginn dieser Arbeit soll ein kleiner Auszug aus der Geschichte und der Entwicklung

dieser Medikamente stehen. Im Anschluss daran werden die einzelnen Substanzen, die im

klinischen Alltag häufiger in Gebrauch sind, hinsichtlich ihrer Wirkungsweise,

Indikationen, Kontraindikationen, Nebenwirkungen und Interaktionen mit anderen

Arzneimitteln im Rahmen ihres Einsatzes als Immunsuppressiva diskutiert. Als

Abschlusspunkt werden Immunsuppressiva präsentiert, die sich besonders in den letzten

Jahren und vor allem in der Zukunft noch weiter etablieren könnten.

13

2 Geschichte der Immunsuppressiva

Die Idee Arzneistoffe zu entwickeln bzw. bereits vorhandene dahingehend einzusetzen, um

einerseits einer Abstoßung von transplantierten Organen entgegen zu wirken und

andererseits autoimmunologische Erkrankungen zu therapieren, begann bereits in den 50er

Jahren. Im Laufe der Jahre machte das Gebiet rund um die Immunsuppressiva große

Fortschritte und immer mehr Mechanismen hinsichtlich der immunsuppressiven Wirkung

wurden entdeckt.

Im Jahre 1954 wurde die erste erfolgreiche Transplantation, eine Nierentransplantation,

beim Menschen durchgeführt. Bevor man überhaupt mit der Entwicklung bzw. Entdeckung

von chemischen immunsuppressiven Möglichkeiten begann, versuchte man die

Immunabwehr mit Ganzkörperbestrahlungen auszuschalten, was sich jedoch als zu

aggressiv erwies.

Im Jahr 1949 wurde die immunsuppressive Wirkung von Glukokortikoiden bei der

Therapie von Transplantatabstoßung und Autoimmunerkrankungen, allen voran der

rheumatoiden Arthritis, festgestellt.

Der Versuch zytostatische Substanzen, wie Cyclophosphamid, nach Transplantationen

einzusetzen, schlug fehl. Zwar wurden im Jahre 1959 die ersten immunsuppressiven

Wirkungen des Arzneimittelstoffes hingehend der Unterdrückung von Antikörpern nach

Leber- und Nierentransplantationen entdeckt, jedoch brach man die Versuche aufgrund

seiner hohen Toxizität ab. Im Vergleich zu Azathioprin wurden zwar in etwa die gleichen

Ergebnisse detektiert, hinsichtlich der Komplikationen waren diese unter Therapie mit

Cyclophosphamid jedoch schwerwiegender.

Azathioprin, ein Zytostatikum, stellte das erste Immunsuppressivum dar, mit dem relativ

gute Erfolge hinsichtlich der Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen erzielt

werden konnten. Ursprünglich wurde der Arzneistoff als Mittel gegen Leukämie im Jahre

1957 von Gertrude Elion und George Hitchings entwickelt. Schwartz, Dameschek und

Meeker entdeckten 1958 die Wirkung von Azathioprin hinsichtlich der Unterdrückung von

Antikörpern in Kaninchen. Daraufhin begann im Jahr 1960 in Boston, unter der Führung

von Sir Roy Calne, die Untersuchung von Azathioprin in präklinischen Studien bei

Hunden. Nach dem Überleben einiger dieser Hunde starteten erste klinische Versuche

hinsichtlich der immunsuppressiven Wirkung. Diese zeigten eine geringe therapeutische

Breite bei einem Einsatz von Azathioprin als Monotherapie, woraufhin die Therapie von

14

Organabstoßungsreaktion aus einer Kombination von Azathioprin und Glukokortikoiden

erfolgte.

1966 begannen erste klinische Untersuchungen mit dem polyklonalen

Antilymphozytenglobulin. Gowan zeigte bereits zuvor bei Ratten, dass eine Drainage des

Ductus thoracicus zu einer Verminderung von Lymphozyten führt und somit einen

immunsuppressiven Effekt nach sich zieht. Woodruff und Anderson ermittelten daraufhin,

dass diese Drainage und das Antilymphozytenserum die gleiche Wirkung erzielen. Einen

wirklichen Durchbruch erlangten die Antilymphozytenglobuline aufgrund von

Schwankungen in ihrer Wirksamkeit in dieser Zeit jedoch nicht. Eine sozusagen

Weiterentwicklung erfuhren die Antikörper zirka ein Jahrzehnt später durch die

Herstellung von monoklonalen Präparaten. (50)

Im Jahr 1969 wurde die immunsuppressive Wirkung von Methotrexat im Sinne einer

Hemmung der Antikörperbildung bei Meerschweinchen gezeigt. (50,51)

1971 erfolgte die erste Extraktion von Ciclosporin, einem Calcineurininhibitor, aus den

Pilzen Tolypocladium inflatum und Cylindrocarpon lucidum, nachdem diese aus

Bodenproben in Norwegen entstanden waren. Seine ersten immunsuppressiven Wirkungen

zeigte Ciclosporin bei Untersuchungen im Jahr 1972. Hierbei zeigte Jean Borel die

Hemmung von Antikörpern nach Haut-Allotransplantationen bei Mäusen, Ratten und

Meerschweinchen. Eine antiproliferative Wirkung, wie es bei Azathioprin der Fall war,

blieb aus, jedoch zeigte sich eine starke Nephrotoxizität. Nach diesen Ergebnissen ergriff

wiederum Calne das Ruder und unternahm mit seinem Team in Cambridge erste Versuche

mit Ciclosporin an Ratten, Schweinen, Hunden und Kaninchen nach durchgeführten

Leber-, Nieren- oder Pankreastransplantationen. Aufgrund der erfolgreichen Ergebnisse

hinsichtlich der Verhinderung einer Organabstoßung starteten 1978 die ersten klinischen

Studien, teilweise mit Ciclosporin als Monotherapie, teilweise in Kombination mit

myelotoxischen Substanzen und erzielten Erfolge, die bis dorthin noch nicht gesehen

wurden. Aufgrund der hohen Dosis jedoch, die heutzutage als Überdosis gesehen werden

würde, ergaben sich einige unerwünschte Nebenwirkungen, wie Nephro- und

Neurotoxizität, die Entwicklung von B-Zell-Lymphomen oder eines Diabetes mellitus,

sowie das Auftreten einer Gingivahyperplasie und Hirsutismus, jedoch stieg auch die

Überlebenszeit bei PatientInnen mit transplantierten Organen deutlich. Somit stand

Ciclosporin bis zu dieser Zeit an der Spitze der immunsuppressiven Therapie bei

Organtransplantationen. (15,50)

15

Im Jahr 1971 wurde auf japanischem Boden ein Pilz namens Eupenicillium brefeldianum

gefunden, der die Substanz Mizoribine produziert. Neben seiner bereits bekannten

schwachen Wirkung gegen Candida albicans, wurden zwischen 1978 und 1982

Untersuchungen durchgeführt, in denen die immunsuppressive Wirkung von Mizoribine

entdeckt und weiter erforscht wurde, woraufhin im Jahr 1984 die Zulassung als

Immunsuppressivum nach Nierentransplantationen in Japan erfolgte. Weitere Zulassungen

erfolgten 1990 für die Lupus Nephritis, 1992 für die rheumatoide Arthritis und 1995 für

das primäre Nierensyndrom, wiederum in Japan. (49)

Sirolimus wurde als erster Inhibitor von mTor (mammalian target of rapamycin) im Jahr

1975 aus dem Bakterium Streptomyces hygroscopicus, das aus einer Bodenprobe von den

Osterinseln stammt, extrahiert. Als ursprünglich eingesetztes Anti-Pilzmittel erhielt

Sirolimus 1999 in den USA erstmals seine Zulassung als immunsuppressive Substanz. (23)

Mycophenolat mofetil, erstmals 1896 extrahiert aus dem Penicillium stoloniferum, wurde

zu Beginn als organische Säure, namens Mycophenolatsäure, verwendet. Nach Entdeckung

seiner antibakteriellen, antiviralen, antimykotischen, sowie tumor- und immunsuppressiven

Wirkungen, fand die Mycophenolsäure 1975 erstmals ihre Anwendung in der Therapie der

Psoriasis. Aufgrund ihrer starken Nebenwirkungen, vor allem bezogen auf den

Gastrointestinaltrakt, wurde die Mycophenolsäure aus dem Verkehr gezogen und durch

den halbsynthetischen 2-Morpholinoethylester Mycophenolat mofetil ersetzt. Dieser erhielt

1995 in den USA die Zulassung in der Präventionstherapie von Organabstoßungen nach

Nieren-, Leber- und Herztransplantationen. (33)

Die Möglichkeit der Herstellung von monoklonalen Antikörpern ist den Herrn Köhler und

Milstein zu verdanken, die im Jahre 1975 mittels Hybridomtechnik diese Produktion zum

ersten Mal vollzogen. Zu Beginn wurden vor allem murine, d.h. in Mäusen produzierte

Antikörper verwendet, später kam dann die Entwicklung von chimären (Maus-Mensch),

humanisierten oder vollständig humanen Antikörpern. Muromonab CD3, ein muriner

Antikörper findet seine Entwicklung im Jahr 1985, ein Jahr später erfolgte seine Zulassung

als erstes Arzneimittel seiner Art. In den darauffolgenden Jahren kam es durch die

Fortschritte der zell- und molekularbiologischen Technik zur Produktion unzähliger neuer

monoklonaler Antikörper, die bis zum heutigen Tag noch nicht abgeschlossen ist. (37,51)

Tacrolimus, eine weiterer Calcineurininhibitor, wurde das erste Mal aus dem Bakterium

Streptomyces tsukabaensis von Tohru Kino et al. extrahiert. Seinen ersten Einsatz erhielt

es 1989 bei einer schweren Abstoßungsreaktion nach einer Lebertransplantation. Daraufhin

wurden einige präklinische Studien bei Hunden, Ratten und untermenschlichen Primaten

16

durchgeführt. Die Erfolge bei Organabstoßungen waren erstaunlich, woraufhin die

Durchführung von klinischen Tests gestartet wurde. Hierbei ließen sich die

Nebenwirkungen (Nephro- und Neurotoxizität, diabetogene Wirkung) mit jenen von

Ciclosporin vergleichen. Hypertonien und Hyperlipidämien wurden unter Tacrolimus

weniger oft beobachtet, Gingivahyperplasien oder Hirsutismus gar nicht. 1994 erfolgte

dann in Amerika die Zulassung nach Lebertransplantationen. (18,50)

Leflunomid, ein Hemmer der Pyrimidinsynthese, erhielt 1998 in Amerika seine Zulassung

in der Therapie der rheumatoiden Arthritis. (35)

Im Laufe der letzten zwanzig Jahre und zu Beginn des 21.Jahrhunderts wurde wiederum

ein neuer Mechanismus der Immunsuppression ermittelt, die sogenannte Interleukin-2-

Inhibition, mit Vertretern der monoklonalen Antikörper wie Basiliximab und Daclizumab.

Auch die Blockade des Tumornekrosefaktors-α (TNF-α) durch Infliximab, wiederum zur

Gruppe der monoklonalen Antikörper gehörend, gilt als neuere Entwicklung der letzten

Jahre. Diese und weitere neue Immunsuppressiva und deren Wirkmechanismen unterlaufen

weiterhin klinischen Studien sowie Untersuchungen und es ist anzunehmen, dass sie die

Liste dieser Arzneimittel noch weiter ergänzen und vergrößern werden.

17

3 Inhibition der Interleukin-2-Synthese

3.1 Glukokortikoide

3.1.1 Wirkungsmechanismus

Glukokortikoide wirken immunsuppressiv, indem sie insbesondere in die zelluläre Abwehr

unseres Immunsystems eingreifen. Ihre Wirkung entfalten sie durch eine frühe Blockade

der T-Zell-Aktivierung. Hierbei wird die Transkription und Bildung von Zytokinen wie IL-

1, IL-2 und IL-6 und des Tumornekrosefaktors-α (TNF-α) gehemmt. (1,2)

Glukokortikoide können durch unterschiedliche molekulare Wirkungsmechanismen die

Produktion von Zytokinen beeinflussen. Eine Möglichkeit besteht darin, indem

Glukokortikoide an ihren Rezeptor im Zytoplasma binden und somit einen Glukokortikoid-

Rezeptor-Komplex (GcRK) bilden. Dieser Komplex heftet sich an den nuclear factor-

kappa B (NF-κB) und inaktiviert seine Untereinheiten p50 und p65, sodass dadurch die

Produktion von proinflammatorischen Zytokinen unterdrückt werden kann.

Des Weiteren kann auch eine Bindung des GcRK mit negativen-Glukokortikoid-

responsiven-Elementen (nGRE) erfolgen. Diese nGRE vermitteln eine Glukokortikoid-

abhängige Hemmung von bestimmten Zielgenen und somit in weiterer Folge die Synthese

proinflammatorischer Zytokine.

Neben den nGRE existieren auch Glukokortikoid-responsive-Elemente (GRE). GRE sind

in der Lage bestimmte Gene zu exprimieren, aber auch wiederum anderen Gene zu

unterdrücken. Die genaue Funktion dieser Elemente lässt sich zum derzeitigen Stand nicht

genau erläutern. Möglicherweise könnten sie eine vermehrte Synthese der IκB-α bewirken,

die wiederum die Untereinheiten des NF-κB bindet und somit eine Einwanderung dieses

Transkriptionsfaktors in den Zellkern verhindert. (1,3)

Auch bestimmte Entzündungsmediatoren, wie Leukotriene, Prostaglandine und Plättchen-

aktivierender Faktor (PAF) werden unter dem Einsatz von Glukokortikoiden vermindert

synthetisiert, da diese die Bildung von Enzymen, wie Phospholipase A2 (PLA2) und

Cyclooxygenase-2 (COX-2) herabsetzen. Die Synthese der PLA2 kann weiters durch

Lipocortin-1 herunter reguliert werden, dessen Ausschüttung wiederum durch

Glukokortikoide stimuliert wird. (4)

18

3.1.2 Indikationen

Glukokortikoide zeigen ein breites Anwendungsspektrum hinsichtlich verschiedener

Erkrankungen auf. Ihre immunsuppressive Wirkung können sie vor allem bei

Autoimmunerkrankungen des rheumatischen Formenkreises aufzeigen. Hierzu gehört u.a.

ihr Einsatz in der Therapie der rheumatoiden Arthritis, der Polymyalgia rheumatica und

von Kollagenosen. Auch bei der Therapie der Psoriasis spielen Glukokortikoide eine Rolle,

jedoch meist nur in Kombination mit anderen Immunsuppressiva. (7,8)

Beim Morbus Crohn gilt der Einsatz von Glukokortikoiden als Therapie der ersten Wahl.

Hierbei kann man zwischen einer topischen und einer systemischen Therapie

unterscheiden. Erstere ist bei leichter Entzündungsaktivität ohne extraintestinalem Befall

unter der Anwendung von Budesonid zu bevorzugen. Bei einem ausgedehnteren Befall des

Abbildung 1: Glucocorticoid-receptor signalling (5)

19

Darms mit erhöhter Entzündungsaktivität und extraintestinalem Befall wird eine

systemische Steroidtherapie mit Prednisolon empfohlen. (6)

3.1.3 Kontraindikationen

Beim Einsatz der Glukokortikoide sollte stets eine Risiko-Nutzen-Abwägung erfolgen. Zu

den wichtigsten Kontraindikationen gehören ausgeprägte schwere Osteoporose, Ulcera des

Magen-Darm-Traktes, Infektionserkrankungen, wie z.B. Varicellen-, Zoster- oder

Amöbeninfektionen, Glaukomerkrankungen und Psychosen. In einer Schwangerschaft ist

es möglich eine Glukokortikoidtherapie durchzuführen. Während der Stillzeit sollte beim

Einsatz von hohen Dosen jedoch eine bestimmte Wartezeit nach der Einnahme eingehalten

werden. (7,9)

3.1.4 Nebenwirkungen

3.1.4.1 Immunsuppressive Wirkung

Die Nebenwirkungen unter dem Einsatz von Glukokortikoiden hängen von der Dauer der

Behandlung und der Dosis ab. Aufgrund ihrer immunsuppressiven Wirkung können

Infekte reaktiviert (z.B. Tuberkulose, Hepatitis B) bzw. neue Infektionen ausgelöst werden.

Besonders bei PatientInnen, die noch keine Varicellen- oder Maserninfektion

durchgemacht haben, können diese erschwert verlaufen. Verzögerungen der Wundheilung,

sowie das Auftreten von Ulcera und Blutungen im Magen- Darmbereich unter

Kombination mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) können Folgen dieser Wirkung

sein. (4,10)

3.1.4.2 Erhöhter glukokortikoider Stoffwechsel

Durch den gesteigerten glukokortikoiden Stoffwechsel beim Einsatz von Glukokortikoiden

und den dadurch erhöhten Bedarf von Aminosäuren kommt es im Körper zu einer

Eiweißkatabolie. Dadurch lassen sich Nebenwirkungen wie Haut-, Muskulatur- und

Fettgewebsatrophien erklären. Vor allem bei immobilen PatientInnen steigt auch das

Risiko der Osteoporose, da die Synthese der Knochenneubildung gehemmt und Calcium

vermehrt aus dem Knochen ausgebaut wird. Hierbei sollte auf eine Substitutionstherapie

mit Calcium, Vitamin D oder Bisphosphonaten geachtet werden. Bei Kindern kann eine

Hemmung des Wachstums auftreten, die aber vor dem Schluss der Epiphysenfugen wieder

20

reversibel ist. Ein sogenannter reversibler„ Steroiddiabetes“ mit verminderter Sensibilität

für Insulin wird bei Glukokortikoidtherapie beobachtet. (4,10)

3.1.4.3 Beeinflussung des zentralnervösen Systems

Unter dem Einsatz von Glukokortikoiden kann es zu psychiatrischen und neurologischen

Veränderungen kommen. Zu diesen zählen Schlaflosigkeit, Euphorie, depressive Phasen,

Angst, aber auch Halluzinationen bis hin zu Psychosen können auftreten, daher sollte vor

dem Beginn einer Glukokortikoidtherapie eine psychiatrische Anamnese erfolgen und im

Verlauf eine engmaschige Überwachung. (10)

3.1.4.4 Überdosierung

Eine Überdosierung mit Glukokortikoiden wirkt sich besonders auf das endokrinologische

System aus. Hierbei spricht man vom „iatrogenen Cushing-Syndrom“, dass unter anderem

die Symptome der Stammfettsucht, eines Vollmondgesichtes und eines Büffelnackens

aufweist. (4)

3.1.5 Interaktionen

Unter der gemeinsamen Anwendung von Glukokortikoiden und NSAR wird in der

Literatur eine erhöhte gastrointestinale Toxizität im Sinne von Magen- und Darmblutungen

beschrieben. Die Wirkung von oralen Antidiabetika, Antihypertensiva und

Antikoagulantien wird durch den gleichzeitigen Einsatz von Glukokortikoiden vermindert,

Einflüsse durch Herzglykoside wiederum verstärkt. (10)

21

4 Calcineurin-Inhibitoren

Calcineurin ist eine Serin-Phosphatase, die bei der Synthese von Zytokinen, insbesondere

von Interleukin-2 beteiligt ist. Hierbei erfolgt durch Calcineurin, nachdem es eine

Komplexbildung mit Calmodulin eingegangen ist, eine Dephosphorylierung vom nuclear

factor of activated T-cells (NFAT), der daraufhin in den Nucleolus migriert und die

Transkription von Zytokinen, v.a. Ineterleukin-2 fördert. Calcineurin-Inhibitoren wirken

dahingehend, indem sie diesen Weg blockieren. (11)

4.1 Ciclosporin


Ciclosporin ist ein zyklisches Polypeptid, das seine immunsuppressive Wirkung sowohl

durch Unterdrückung der zellulären, als auch der humoralen Immunreaktion entfaltet.

Nach einer Komplexbildung mit einem Protein aus der Familie der Immunophiline, dem

sogenannten Ciclophilin hemmt es den Calcineurin-Calmodulin-Komplex und somit die

Aktivierung des NFAT. Ciclosporin und auch Tacrolimus wirken jedoch nicht nur auf den

NFAT, sondern auch auf den transforming growth factor-β (TGF-β), der u.a. für die

Fribosierung von Geweben zuständig ist, hier jedoch nicht hemmend, sondern mit einer

Hochregulation der Synthese diese Wachstumsfaktors. Einige Nebenwirkungen von

Ciclosporin lassen sich durch diesen Einfluss erklären. (siehe Abb.2) (1,11)

4.1.2 Indikationen

Ciclosporin findet in erster Linie Anwendung in der Herz-, Nieren- und

Lebertransplantationschirurgie, um das Risiko einer möglichen Abstoßung der neu

eingepflanzten Organe zu minimieren. Auch bei Knochenmarkstransplantationen kann es

verwendet werden, da es keine myelotoxische Wirkung zeigt. Darüber hinaus eignet sich

Ciclosporin auch zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen. Bei der rheumatoiden

Arthritis wird es bei einem Nicht-Ansprechen auf Methotrexat verwendet. Eine weitere

Indikation sind schwere Formen der Psoriasis, die auf eine systemische Therapie keinerlei

Besserung zeigen oder bei denen eine solche kontraindiziert ist. (1,12)


Ciclosporin sollte bei einer bekannten schweren Niereninsuffizienz vermieden werden, da

dies eine der häufigsten Komplikationen darstellt. Bei einem Einsatz von Ciclosporin

22

müssen Nierenwerte und –funktion engmaschig kontrolliert und überwacht werden.

Weitere Kontraindikationen bestehen in einem unkontrollierten oder schlecht eingestellten

Hypertonus und unkontrollierbaren oder unkontrollierten schweren Infektionen. (13)


4.1.4.1 Nephrotoxizität

Eine der Hauptnebenwirkungen von Ciclosporin liegt in seiner Nephrotoxizität mit einem

Anstieg der Serumkreatininkonzentration, vor allem zu Beginn der Therapie. Nach

Reduktion der Dosis oder Absetzen des Medikamentes normalisieren sich die Nierenwerte

wieder. (14)

Wie beim Wirkungsmechanismus erwähnt, spielt Ciclosporin auch eine Rolle in der

Hochregulation der TGF-β-Synthese. Dieser Effekt wird in der Literatur teilweise auch als

Ursache einer möglichen Nierenschädigung, i.e.S. einer Fibrose, gesehen. (55)

4.1.4.2 Störungen im kardiovaskulären System

Die Hauptnebenwirkung im kardiovaskulären Bereich liegt in der Entstehung eines

arteriellen Hypertonus, die durch eine Dosisreduktion oder gleichzeitige Gabe von

Mycophenolat mofetil vermindert werden kann. Aber auch andere kardiovaskuläre

Risikofaktoren, wie der Lipid- und Glucosespiegel stehen unter negativem Einfluss von

Ciclosporin. (2)

4.1.4.3 Gastrointestinale Störungen

Häufig werden unter dem Einsatz von Ciclosporin gastrointestinale Probleme, wie Nausea,

Emesis, Diarrhoe oder Abdominalschmerzen berichtet. Auch das Auftreten einer

Gingivahypertrophie ist möglich. (13)

4.1.4.4 Neurologische Störungen

Depressive Symptome, wie auch etwaiges Brennen in Händen und Füßen können unter

Therapie mit Ciclosporin in Erscheinung treten. Des Weiteren sind auch Tremorzustände

sowie Krampfanfälle als Nebenwirkung möglich. (13)

23

4.1.4.5 Stoffwechselstörungen

Einen negativen Einfluss übt Ciclosporin auch auf den Stoffwechsel aus, indem es zu

Hyperurikämien und Hyperglykämien führen kann. Beim Anstieg der Harnsäure wurden

bis zum jetzigen Stand der Literatur jedoch keine Gichtsymptome festgestellt. Auch gibt es

keinen Zusammenhang zwischen einer Erhöhung der Harnsäure und des Kreatininwertes

der Niere. (2,14)

4.1.5 Interaktionen

Ciclosporin sollte aufgrund seiner nephrotoxischen Nebenwirkungen nicht mit

Medikamenten, die ebenfalls die Niere schädigen, wie NSARs oder Aminoglykosiden,

gemeinsam eingesetzt werden. Zu den Arzneimitteln, die einen beschleunigten Abbau von

Ciclosporin verursachen und somit seinen Blutspiegel senken, zählen vor allem

Stimulanzien des Cytochrom P450-Sytems (CYP450), wie das Johanniskraut,

Carbamazepin oder Erythromycin. Auch eine Kombination mit Nifedipin, das zu einer

Gingivahyperplasie führen kann, sollte aufgrund der hypertrophen Wirkung von

Ciclosporin auf die Gingiva vermieden werden. (13,16)

4.2 Tacrolimus


Tacrolimus ist chemisch der Gruppe der Makrolide zuzuordnen und erzielt seine

immunsuppressive Wirkung über denselben Mechanismus wie Ciclosporin. Wie auch

Ciclosporin wirkt Tacrolimus über eine Blockade des Calcineurin-Calmodulin-Komplexes

mit einer daraus folgenden Migrationshemmung des NFAT. Einziger Unterschied besteht

darin, dass Tacrolimus nicht mit Ciclophilin, sondern mit dem Immunophilin FK-

Bindungs-Protein-12 (FKBP-12) eine Komplexbildung eingeht und dadurch seine Wirkung

entfaltet. Des Weiteren wird Tacrolimus auch eine Aktivierungshemmung der B-Zellen

zugeschrieben, indem es den TNF-α ebenfalls blockiert. (siehe Abb.2) (1)

4.2.2 Indikationen

Tacrolimus wird ebenfalls bei Herz-, Nieren- und Lebertransplantationen eingesetzt, um

eine Organabstoßung zu verhindern. Es hat im Vergleich zu Ciclosporin eine potentere

Wirkung, dadurch jedoch auch ein schwereres Nebenwirkungsprofil. (17)

24

Tacrolimus wird auch zur Behandlung einiger Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Die

primär sklerosierende Cholangitis (PSC) zeigt unter einer Therapie mit Tacrolimus einen

Rückgang des Gesamt-Bilirubins und der Alkalischen Phosphatase (AP), sowie auch der

Alanin-Aminotransferase (ALT) und der Aspartat-Aminotransferase (AST). Bei der primär

biliären Cholangitis (PBC) ist unter Tacrolimus ein Absinken der gleichen Marker

(Gesamt-Bilirubin, AP, ALT und AST) zu beobachten. Auch bei der

Autoimmunerkrankung Morbus Crohn zeigt dieses Immunsuppressivum laut Literatur eine

gute Wirkung, indem es zu einer Trockenlegung von Fistelgängen führt und komplizierte

Fälle soweit lösen kann, damit sie einer Operation zugänglich werden.

Im Falle der Zöliakie zeigt Tacrolimus vor allem eine Reduktion der extraintestinalen

Erscheinungsbilder, wie Müdigkeit, Krämpfe oder Hypogonadismus. Eine äußerst gute

Wirkung erzielt Tacrolimus auch in der Behandlung der Psoriasis. (18)


Als Gegenanzeigen für Tacrolimus werden in der Literatur vorwiegend dieselben wie für

Ciclosporin angegeben. Allen voran stehen auch hier wieder die Kontraindikationen beim

Vorliegen einer bereits bekannten Nierenschädigung. Eine Kombination von Tacrolimus

und Ciclosporin ist kontraindiziert. (2)


Für Tacrolimus gelten vorwiegend dieselben Nebenwirkungen wie für Ciclosporin. An

erster Stelle steht auch hier die nephrotoxische Wirkung. Die Gingivahypertrophie, wie sie

unter der Behandlung mit Ciclosporin auftritt, fehlt hingegen. Im Blut- und Lymphsystem

kann es zu Konzentrationsverschiebungen der einzelnen Bestandteile kommen, z.B.

können Anämien, Leukozytose oder Thrombozytopenie auftreten. Besonders auffällig sind

die verstärkten zentralnervösen Nebenwirkungen, wie Störungen des Sehvermögens,

Schwindel, Kopfschmerzen, Polyneuropathien und Parästhesien. Daneben wird auch von

depressiven und psychotischen Zuständen berichtet, wie auch von Schlafstörungen,

Alpträumen und Halluzinationen. (1,19)

4.2.5 Interaktionen

Arzneistoffe, wie Lansoprazol oder Ciclosporin, die die Enzyme des Abbauweges von

Tacrolimus hemmen, erhöhen die Konzentration dieses Immunsuppressivums im Blut.

25

Stoffe, wie das Johanniskraut, die das Abbausystem hingegen stimulieren, führen zu einem

erniedrigten Blutspiegel an Tacrolimus. Eine Kombination von Tacrolimus und anderen

nephrotoxischen Substanzen sollte vermieden werden. (19)

4.2.6 Pimecrolimus

Pimecrolimus hat eine enge Beziehung zu Tacrolimus und hemmt ebenfalls nach Bindung

an das FKBP-12 die Synthese von Zytokinen in den T-Zellen. Eingesetzt wird es als

Creme v.a. zur Behandlung des atopischen Ekzems ab 2 Jahren als Lang- oder

Kurzzeitbehandlung. Als Nebenwirkungen können Hautinfektionen oder Hautreaktionen,

wie Juckreiz oder eine Follikulitis am Applikationsort auftreten. Durch die enge

Verwandtschaft mit Tacrolimus erfolgt auch die Verstoffwechselung über denselben Weg,

wodurch von Kombinationen mit Induktoren oder Hemmern dieses Abbausystems

abgesehen werden sollte. (1,20)

Abbildung 2: A schematic model of the mechanism of action of ciclosporin and tacrolimus

(21)

26

5 Hemmstoffe der IL-2 abhängigen Zellproliferation

m-TOR-Inhibitoren

m-TOR ist eine Serin-/Threonin-Kinase und spielt nicht in der Bildung, sondern in der

Signaltransduktion und Wirkung von Zytokinen, wie IL-2 eine Rolle. Sie existiert in zwei

Komplexen (mTORC1 und mTORC2), die bei einer Reihe von Funktionen, wie

Transkription, Wachstum, Differenzierung und Stoffwechsel unserer Zellen mitwirken.

mTORC1 kann durch Sirolimus und ähnlich wirkende Arzneistoffe blockiert werden,

mTORC2 hingegen nur nach länger andauernder Therapie. (22)

5.1 Sirolimus


Sirolimus wurde ursprünglich als Fungizid entwickelt und stellt heute einen wichtigen

m-TOR-Inhibitor in der immunsuppressiven Therapie dar. Es bindet wie die Calcineurin-

Inhibitoren Tacrolimus und Pimecrolimus ebenfalls an das Immunophilin FKBP-12. Der

daraus entstehende Komplex weist jedoch eine andere Konformation als der Tacrolimus-

bzw. Pimecrolimus-FKBP-12-Komplex auf. Nach erfolgter Bindung von Sirolimus und

FKBP-12 an die FKB12-rapamycin binding-Domäne (FRB) der m-TOR-Kinase wird diese

gehemmt. Der genaue Mechanismus, wie diese Hemmung vonstattengeht, wird derzeit

noch erforscht und diskutiert. Nach erfolgter Unterdrückung von m-TOR wird auch die

Phosphorylierung der S6-Kinase und somit der Übergang von der G1- in die S-Phase des

Zellzyklus und somit die Zellproliferation gehemmt. Nebenbei unterdrückt Sirolimus auch

das Tumorwachstum und die Angiogenese, indem es die Produktion des vascular

endothelial growth factor (VEGF) vermindert. Zwar kann es bei einigen Tumorleiden, wie

bei Brusttumoren, Prostatatumoren, Neuroblastomen, Pankreastumoren oder kleinzelligen

Lungentumoren die Zellproliferation unterdrücken, wird aufgrund seiner schlechten

Wasserlöslichkeit dort aber nicht eingesetzt. (siehe Abb.3) (2,17,23)

5.1.2 Indikationen

Sirolimus eignet sich gut in der Therapie nach Nierentransplantationen, da es sich durch

eine geringe Nephrotoxizität auszeichnet. Hierbei wird es meist mit Ciclosporin und einem

Glukokortikoid kombiniert. Darüber hinaus findet es auch Anwendung in der

interventionellen Kardiologie, indem ein mit Sirolimus beschichteter Stent dieses nach

27

erfolgter Implantation freisetzt. Aufgrund seiner antiproliferativen Wirkung kann so das

Risiko von möglichen Restenosen in den Gefäßen minimiert werden. (2)


Es ist nicht angezeigt Sirolimus nach Leber- bzw. Lungentransplantationen zu verwenden,

bzw. an eine Dosisreduktion bei schweren Leberschäden zu denken. Auch eine direkte

Sonnenlichtaussetzung bzw. UV-Bestrahlung ist unter Behandlung mit Sirolimus nicht

angezeigt. (24)


Als erste wichtige Nebenwirkungen können Veränderungen im Blutbild, wie die Anämie

und Thrombozytopenie, genannt werden. Des Weiteren ist es auch möglich, dass eine

Therapie mit Sirolimus zu Hypertriglyzeridämien, Hypercholesterinämien oder

Hyperglykämien führen kann und somit erhebliche Auswirkungen auf den Stoffwechsel

verursacht. Beim Auftreten einer Hyperlipidämie sollte eine Ernährungsumstellung und der

Einsatz von Lipidsenkern angedacht werden, bei einer sehr ausgeprägten Erhöhung der

Fettwerte ist es zu empfehlen, das Nutzen-Risiko-Verhältnis abzuwiegen. Zu den

häufigsten möglichen Infektionen unter Sirolimus gehören Harnwegsinfekte, Pneumonien

oder auch Herpes simplex. Weitere Nebenwirkungen inkludieren die Entstehung von

Lymphozelen, Kopfschmerzen oder Übelkeit. Ein entscheidender Vorteil gegenüber

Calcineurin-Inhibitoren liegt in der schon erwähnten fehlenden Nephro- und auch

fehlenden Neurotoxizität. (24,25)

5.1.5 Interaktionen

Zu den wichtigsten möglichen Interaktionen gehört eine Wechselwirkung zwischen

CYP3A4-Hemmern oder Induktoren und Sirolimus, da jenes vorwiegend durch CYP3A4

abgebaut wird. CYP3A4-Induktoren, wie Johanniskraut, Rifampicin oder Rifabutin können

die Verstoffwechselung von Sirolimus erhöhen und somit dessen Konzentration im Blut

senken. CYP3A4-Inhibitoren, wie Clarithromycin, Azolen oder Telithromycin wirken

genau in umgekehrter Weise. Auch bei einem gleichzeitigen Einsatz von Verapamil oder

Diltiazem ist Vorsicht geboten. Des Weiteren sind Lebendimpfstoffe zu vermeiden. (24)

28

5.2 Everolimus

Everolimus stellt ein synthetisches Derivat von Sirolimus dar und gleicht in seinem

Wirkungsmechanismus, seinen Indikationen und Kontraindikationen sowie auch in seinen

Nebenwirkungen und Interaktionen mit anderen Arzneimitteln denen von Sirolimus.

Einziger zu erwähnender Unterschied besteht in der größeren oralen Bioverfügbarkeit und

geringeren Halbwertszeit von Everolimus. (1)

Abbildung 3: Mechanism of action of sirolimus (rapamycin)

29

6 Zytostatika

Zytostatika, die die Zellteilung und –vermehrung unterdrücken und ihre Hauptaufgabe

daher in der Tumorbehandlung finden, können auch als Immunsuppressiva verwendet

werden.

6.1 Cyclophosphamid


Cyclophosphamid gehört zur Gruppe der sogenannten alkylierenden Zytostatika. Diese

Gruppe der Zytostatika hemmt die Zellteilung und Zellproliferation, indem sie ihre

Alkylgruppen auf die Desoxyribonucleinacid (DNA) der Zelle überträgt und somit zu

Vernetzungsreaktionen zwischen DNA-Strängen und daraus folgenden Veränderungen der

DNA führt. Dieses Phänomen wird auch als Cross-link-Bildung bezeichnet.

Cyclophosphamid beeinflusst nicht nur T-Zellen in ihrer Proliferation, sondern auch

B-Zellen, somit erfolgt einerseits eine Hemmung auf die humoralen und andererseits auf

die zellulären Immunreaktionen. (25,26)

6.1.2 Indikationen

Cyclophosphamid wird als Zytostatikum natürlich vor allem in der Tumorbehandlung

eingesetzt. Darüber hinaus kann es aber auch als Immunsuppressivum, v.a. bei

Autoimmunerkrankungen mit starker Gefäßbeteiligung, wie der Wegener Granulomatose

oder der Panarteriitis nodosa, verwendet werden. Eine weitere Einsatzmöglichkeit besteht

im Auftreten einer schweren, progredienten Nephritis im Rahmen des Lupus

erythematodes. (2,28)


Von einer Therapie mit Cyclophosphamid sollte bei PatientInnen mit bekannten

Harnabflussstörungen, Zystitis oder anderen Infektionen des Urogenitaltrakts abgesehen

werden. Gastrointestinale Ulcera stellen ebenfalls eine Kontraindikation dar. Auch bei

bereits bekannten Knochenmarksdepressionen nach Strahlentherapien oder etwaigen

anderen zytostatischen Therapien sollte diese Substanz nicht verabreicht werden. In der

ersten Schwangerschaftshälfte ist der Einsatz von Cyclophosphamid zu keiner Zeit

indiziert, da es stark teratogen wirkt, in der zweiten Hälfte nur in äußerst bedrohlichen

Fällen. (16,28)

30


Eine wichtige Komplikation unter Therapie mit Cyclophosphamid ist das Auftreten

einer Myelosuppression. Hierbei kommt es zu einem Absinken der zellulären Bestandteile

im Blut, man spricht von einer sogenannten Panzytopenie, relativ selten kann auch eine

Thrombozytopenie auftreten. Auch gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Übelkeit und

Erbrechen oder eine Gastroenteritis oder Stomatitis können eine Folge sein. Des Weiteren

werden auch reversible Alopezie, Funktionsstörungen des Zentralnervensystems (ZNS),

Störungen der Wundheilung, Ovulationsstörungen, eine akute Kardiotoxizität oder das

Auftreten von Myokardnekrosen beobachtet. Eine bei Dosen von mehr als 500mg

Cyclophosphamid auftretende Begleiterscheinung kann eine therapieresistente

hämorrhagische Zystitis darstellen. Hierbei kommt es durch Anhäufung des toxischen

Stoffwechselproduktes Acrolein zu einer Schädigung des Urothels. Unter Anwendung von

Mesna, welches Acrolein im Urin an sich bindet, kann diese unerwünschte Nebenwirkung

gelindert werden. (16,17)

6.1.5 Interaktionen

Der Abbau von Cyclophosphamid wird durch das Urikostatikum Allopurinol gehemmt.

Dadurch kann es zu Anhäufungen und gravierenden Intoxikationen mit verstärkter

Myelosuppression kommen. Eine Kombination von Cyclophosphamid und ACE-Hemmern

kann eine verstärkte Immunsuppression und Hämatotoxizität zeigen. Auch von einer

gemeinsamen Anwendung von Cyclophosphamid und Glukokortikoiden sollte abgesehen

werden. Bei einer gleichzeitigen Therapie mit CYP3A4-Induktoren oder –Inhibitoren kann

die Wirkung von Cyclophosphamid herabgesetzt oder seine toxische Wirkung erhöht sein.

(16,28)

6.2 Azathioprin


Azathioprin wird in unserem Organismus in 6-Mercaptopurin und dieses wiederum in die

Wirkform 6-Mercaptopurinribonucleotid umgewandelt. Es hemmt die DNA- und RNA-

Synthese, indem es Enzyme, wie die Adenylosuccinat-Synthetase und die

Phosphoribosylpyrophosphatamido-Transferase unterdrückt. Dadurch kommt es zu

Störungen der Purinbiosynthese und somit zum Tod der Zelle. Azathioprin entfaltet seine

31

Wirkung stärker auf T-Zellen und beeinflusst somit vor allem die zellulären Reaktionen

des Immunsystems. (17,26)

6.2.2 Indikationen

Die Basistherapie der chronischen Polyarthritis ist neben dem Einsatz nach

Nierentransplantationen eine der bevorzugten Indikationen für Azathioprin. Im

rheumatischen Formenkreis gibt es einige weitere Einsatzgebiete für Azathioprin, hierzu

zählen schwere Kollagenosen, der Lupus erythematodes oder die Arthritis psoriatica im

Rahmen einer Psoriasis. Azathioprin wird auch im Rahmen von gastrointestinalen

Autoimmunerkrankungen, wie der Colitis ulcerosa oder beim Morbus Crohn verwendet.

Auch der Einsatz als Therapie bei der autoimmunen Hepatitis wird in der Literatur

beschrieben. Des Weiteren wird Azathioprin auch als Glukokortikoid-sparende Substanz

gesehen. (29,30)


Von einer Therapie mit Azathioprin sollte man bei Frauen in der Schwangerschaft und

Stillzeit absehen. Auch bei PatientInnen mit schweren Leber- oder

Nierenfunktionsstörungen oder bereits vorhandener Myelosuppression sollte auf diesen

Arzneistoff verzichtet werden. (1)


Als eine wichtige Nebenwirkung unter einer Azathioprin-Therapie kann eine verstärkte

Knochenmarksuppression genannt werden. Diese kann bei PatientInnen beobachtet

werden, die unter einem Mangel an dem Enzym Thiopurin-Methyltransferase (TPMT)

leiden. Dieses Enzym ist nämlich für die Inaktivierung von Azathioprin bzw. 6-

Mercaptopurin zuständig. Bei einem Mangel kommt es zur Anhäufung von Azathioprin

und somit zu einer Vergiftung unter normaler Dosis. Ein Enzymdefizit beruht auf einen

möglichen genetischen Polymorphismus, sollte vor Therapiebeginn festgestellt und unter

laufender Therapie kontrolliert werden.

Unter Behandlung mit Azathioprin können wiederum gastrointestinale Beschwerden, wie

Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit und eine daraus folgende Anorexie auftreten. Als

eine seltene Nebenwirkung wird die cholestatische Hepatose beschrieben. (1,17)

32

6.2.5 Interaktionen

Als die wichtigste Interaktion hemmt wie auch bei Cyclophosphamid Allopurinol die

Verstoffwechselung von Azathioprin und führt somit zu einer erhöhten toxischen Wirkung

des Immunsuppressivums. (1)

6.3 Methotrexat


Methotrexat ist ein Analogon der Folsäure und hemmt kompetitiv die

Dihydrofolatreduktase. Dadurch wiederum wird die Umwandlung von Dihydrofolsäure zu

Tetrahydrofolsäure unterdrückt mit der Konsequenz einer verminderten Bildung von

Purin-Basen und Thymidin und dem daraus folgenden Untergang der Zelle. Darüber

hinaus wird Methotrexat ein weiterer Mechanismus zugeschrieben, wie es eine

immunsuppressive und entzündungshemmende Wirkung entfaltet. Dies geschieht über eine

erhöhte Freisetzung an Adenosin, indem es Adenosin- und Adenosinmonophosphat

(AMP)-Desaminasen unterdrückt. Die humorale Immunreaktion ist von Methotrexat

stärker betroffen, wodurch es zu einer stärkeren Dezimierung von B-Zellen und einer

erhöhten Wirkung bei der Antikörperbildung kommt. (siehe Abb.4) (17,30)

6.3.2 Indikationen

Methotrexat eignet sich hervorragend als Mittel der ersten Wahl zur Basistherapie der

chronisch-rheumatischen Arthritis, da es antiinflammatorisch wirkt, die Entzündungszellen

und die Bildung von Rheumafaktoren hemmt, aber in niedrigen Dosen den Körper nicht

immunsuppressiv beeinflusst. Es zeigt gute Verbesserungen in Hinsicht auf

Gelenksschmerzen und Schwellungen im Rahmen der Arthritis und vor allem in der

Abbildung 4: Methotrexat - Wirkmechanismus (36)

33

Lebensqualität. Hierbei ist auch zu erwähnen, dass es zu den sogenannten disease-

modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) gezählt wird. Methotrexat kann als

Monotherapie verwendet werden oder auch in Kombination mit Sulfasalazin oder

Hydroxychloroquin.

Eine weitere Einsatzmöglichkeit von Methotrexat besteht in einer schweren

therapieresistenten Form der Psoriasis, der Psoriasis arthropathica, die mit

Gelenksveränderungen vergesellschaftet ist. Hierbei wirkt Methotrexat hemmend auf die

Zytokine der T-Zellen, die mitunter für einen hyperproliferativen Effekt hinsichtlich der

Keratinozyten verantwortlich sind.

Andere Indikationen für Methotrexat sind Gelenksschmerzen im Rahmen von

Spondylarthritiden oder Lupus und Vaskulitiden. (17,30,31)


Kontraindikationen für einen Einsatz von Methotrexat inkludieren wie bei allen

Immunsuppressiva PatientInnen mit Immundefiziten. Auch bei bereits bestehenden

Knochenmarkssuppressionen, im Sinne von Störungen des hämatopoetischen Systems

nach z.B. vorangegangener Strahlen- oder Chemotherapie sollte darauf verzichtet werden.

Des Weiteren stellen Infektionen und gastrointestinale Erkrankungen, wie Magen-

und/oder Darmulzera und Stomatitiden Gegenanzeigen für eine Verwendung von

Methotrexat dar. (32)


Eine der wichtigsten unerwünschten Nebenwirkung ist, wie bei allen Zytostatika, eine zu

starke Myelosuppression. Des Weiteren sind auch häufig Störungen der Leberfunktion mit

Erhöhung der Leberwerte und dadurch Organschäden, vor allem beim parallelen Konsum

von Alkohol, dokumentiert. Der Gastrointestinaltrakt kann im Sinne von Übelkeit,

Diarrhoe, Magenulzerationen oder hämorrhagischen Enteritiden betroffen sein.

Metoclopramid oder Antazida können die kleineren gastrointestinalen Beschwerden, wie

Übelkeit oder Erbrechen etwas dämpfen. Daneben werden in der Literatur auch

Haarausfall und mögliche Lungen-, im Sinne von Pneumonien, oder Nierenschäden

beschrieben. Ulzera im Bereich des Unterschenkels zeigen unter Therapie mit Methotrexat

eine schlechtere Wundheilung. Um den Nebenwirkungen, v.a. denen hinsichtlich des

hämatopoetischen Systems, etwas entgegen zu wirken, wird versucht Folsäure als

34

Zusatzmedikation zu verabreichen. Jedoch wird berichtet, dass diese wiederum die

Wirksamkeit von Methotrexat beeinträchtigen kann. (17,29,30)

6.3.5 Interaktionen

Der Einsatz von NSAR, die den Blutspiegel von Methotrexat erhöhen, oder

Protonenpumpeninhibitoren, wie Omeprazol oder Pantoprazol, die die renale Elimination

beeinträchtigen, können die Toxizität von Methotrexat hinsichtlich des

Gastrointestinaltrakts und des hämatopoetischen Systems steigern. Von einer

gleichzeitigen Behandlung mit Penicillin, oralen Antibiotika oder einer Strahlentherapie ist

ebenfalls Abstand zu nehmen. Auch eine Kombination mit Folsäureantagonisten, Aciclovir

oder Cumarinen kann unerwünschte Nebenwirkungen und Dosisspiegel hervorrufen. (32)

6.4 Mycophenolatmofetil/Mycophenolsäure


Mycophenolatmofetil stellt ein Prodrug dar und wird im Organismus in die wirksame Form

Mycophenolsäure umgebaut, welche das Enzym Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase

(IMPDH) reversibel hemmt. Dieses Enzym stellt einen wichtigen Bestandteil in der

Neusynthese von Guanin-Nukleotiden dar. Durch die Unterdrückung von Seiten der

Mycophenolsäure werden vor allem B- und T-Zellen und somit sowohl die

Antikörperbildung, als auch die Lymphozytenproliferation gehemmt. Da diese beiden

Zellgruppen nicht wie andere Zellen ausweichen können und Hypoxanthin stattdessen für

die Purinsynthese verwenden können, sondern auf den Weg über die IMPDH angewiesen

sind. In der Literatur wird hierbei von einer so genannten „selektiven“ Hemmung

gesprochen. (2,31)

6.4.2 Indikationen

Mycophenolatmofetil kann nach Herz-, Nieren- oder Lebertransplantationen eingesetzt

werden, um eine Organabstoßung möglichst gut zu verhindern. Meist erfolgt hierbei eine

Kombination mit dem Calcineurininhibitor Ciclosporin oder Glukokortikoiden. Bei einer

Ciclosporin-Unverträglichkeit kann ebenfalls Mycophenolatmofetil stattdessen eingesetzt

werden. Eine Kombination mit Sirolimus ist unter genauer Dosisanpassung und -kontrolle

möglich. Myfortic®

ist eine Substanz, die bereits die aktive Mycophenolsäure beinhaltet

und nur nach Nierentransplantationen ihren Einsatz findet. (1,2,31)

35

Abseits der Organtransplantation bietet Mycophenolatmofetil auch eine gute Alternative zu

Cyclophosphamid bei der Therapie der Glomerulonephritis im Rahmen eines systemischen

Lupus erythematodes (SLE). Auch bei anderen rheumatischen Erkrankungen und der

Autoimmunhepatitis kann Mycophenolatmofetil eingesetzt werden. (30)


Mycophenolatmofetil sollte nicht bei PatientInnen zum Einsatz kommen, die unter

cardiopulmonalen Erkrankungen, Lebererkrankungen oder Magen- bzw. Darmulzera

leiden. Als absolute Kontraindikationen gelten Schwangerschaft und eine

Unverträglichkeit gegenüber Mycophenolatmofetil. Während der Stillperiode gilt eine

relative Kontraindikation. (33)


Beim Einsatz von Mycophenolatmofetil können wiederum Knochenmarkssuppressionen

mit dem Auftreten von Leukopenien in Erscheinung treten. Daneben sind vor allem auch

gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe zu beobachten.

Auch eine Erhöhung der Infektanfälligkeit, vor allem in Bezug auf Cytomegalieviren, ist in

der Literatur beschrieben. Eine Kombination von Mycophenolatmofetil und Tacrolimus

kann zu verschiedensten Virusinfektion führen, allen voran steht hierbei die Polyoma

Nephritis. (31)

6.4.5 Interaktionen

Ein gemeinsamer Einsatz von Mycophenolatmofetil und dem Virostatikum Aciclovir kann

einerseits zu einer erhöhten Konzentration an Mycophenolsäure und andererseits die

Menge an Aciclovir scheinbar im Blut erhöhen, da beide Arzneimittel von der tubulären

Sekretion in der Niere abhängig sind. Dieser „Konkurrenzkampf“ bedingt auch

möglicherweise eine Niereninsuffizienz bei solchen PatientInnen. Die Umwandlung von

Mycophenolatmofetil in Mycophenolsäure kann durch Tacrolimus gehemmt werden,

wodurch auch der Abbau und die Ausscheidung des Zytostatikums verzögert wird und so

seine gastrointestinale Toxizität steigt. Eine Kombination von Mycophenolatmofetil und

Antazida sollte vermieden werden, da diese Säurebinder die Resorption von

Mycophenolatmofetil herabsetzen. Eine weitere Interaktion besteht mit Cholestyraminen

oder anderen Arzneistoffen, die in den enterohepatischen Kreislauf eingreifen, da sie die

36

Konzentration von Mycophenolatmofetil im Plasma vermindern. Laut derzeitiger Literatur

liegt der Mechanismus wahrscheinlich in der Bindung von freiem Mycophenolatmofetil

durch diese Substanzen. (31)

6.5 Leflunomid


Leflunomid stellt eine Vorstufe da, das nach peroraler Verabreichung in die aktive Form

Teriflunomid (A77 1726) umgewandelt wird. In dieser Form unterdrückt es das Enzym

Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH), das in der De novo-Synthese von Pyrimidinen

eine große Rolle spielt, und somit den Übertritt von aktivierten Lymphozyten von der

G1- in die S-Phase des Zellzyklus verhindert. Weitere Effekte durch Leflunomid

inkludieren eine Aktivierungshemmung des NFκB, eine Hemmung der Adhäsion von

Leukozyten an das Endothel, ein Mitwirken in der Antigenpräsentation dendritischer

Zellen eine Hemmung von Thyrosinkinase-vermittelter T-Zell-Stimulation und eine

erhöhte Produktion von TGFβ. (siehe Abb.5) (30)

Abbildung 5: Schematic representation of leflunomide mechanism of action (35)

37

6.5.2 Indikationen

Eine Hauptindikation von Leflunomid besteht in der Therapie der chronischen

rheumatoiden Arthritis. Studien haben gezeigt, dass in der Therapie mit Leflunomid

vergleichbare Ergebnisse wie in solchen mit Methotrexat oder Sulfasalazin erzielt werden

können. Weitere Einsatzgebiete sind die therapieresistente Dermatomyositis, die juvenile

Form der Polyarthritis oder die Psoriasis-Arthritis. Im Allgemeinen gibt es aber noch

wenig Vergleiche mit den anderen Therapeutika. (2,30)


Als Kontraindikation für Leflunomid werden in der Literatur Schwangerschaft und Stillzeit

angegeben. Auch bei PatientInnen mit bereits bestehenden Lebererkrankungen sollte man

den Einsatz vermeiden. (30)


Als Hauptnebenwirkungen unter Therapie mit Leflunomid können gesteigerter

Haarausfall, Hautekzeme, gastrointestinale Störungen wie Diarrhoe und eine Erhöhung der

Leberenzyme auftreten. Des Weiteren besteht auch die Möglichkeit, dass unter anderem

Leukopenien, neuropathische Störungen im Sinne von Parästhesien, arterielle Hypertonie,

Schwindelanfälle, Kopfschmerzen, Sehnenscheidenentzündungen oder intestinale

Pneumonien in Erscheinung treten. (2,30)

6.5.5 Interaktionen

Eine Kombination von Leflunomid und Cholestyramin wird nicht empfohlen, da hierdurch

der Plasmaspiegel und somit die Wirkung von Leflunomid sinkt. Des Weiteren kann auch

die Wirkung von hepato- und hämatotoxischen Arzneimittel unter gemeinsamer

Anwendung mit Leflunomid verstärkt werden. (34)

6.6 Mizoribine


Allgemein lässt sich sagen, dass Mizoribine aufgrund seiner relativ schwachen

Wirksamkeit klinisch noch keine weite Verbreitung gefunden hat. Es wirkt sowohl gegen

die humorale, als auch die zelluläre Immunabwehr, indem es die Purinsynthese stört.

Seinen Wirkmechanismus entfaltet Mizoribine, indem es den Weg blockiert, auf dem die

38

Umwandlung von Inosinmonophosphat (IMP) zu Guanosinmonophosphat (GMP) erfolgt.

Diese Blockierung erfolgt nach Phosphorylierung in Mizoribine-Monophosphat (MZB-P)

durch eine Unterdrückung der IMPDH und der GMP-Synthetase. (49)

6.6.2 Indikationen

Eine mögliche Indikation von Mizoribine besteht in der Therapie von Organabstoßungen

nach Nierentransplantationen. Hierbei lassen sich die Ergebnisse mit den von Azathioprin

vergleichen, wobei die Nebenwirkungsrate geringer ist.

Seinen Einsatz bei der Behandlung der Lupus Nephritis erhält Mizoribine laut Studien

gemeinsam mit niedrig dosierten Glukokortikoiden. Hierbei lassen sich eine Beseitigung

der Proteinurie, sowie ein Steroid-sparender Effekt beobachten. Zwei weitere Studien

ergaben den Benefit einer Mizoribine-Pulstherapie einerseits hinsichtlich PatientInnen mit

Lupus Nephritis, die ein hohes Risiko besitzen, einen Rückfall zu erleiden und andererseits

hinsichtlich Kindern, hierbei kombiniert mit Steroiden, die an dieser Erkrankung leiden.

Bei der IgA Nephropathie wird Mizoribine ebenfalls in Kombination mit Glukokortikoiden

eingesetzt, um die IgA-Produktion und somit inflammatorische Geschehen und abnorme

Immunantworten zu minimieren.

Mizoribine kann auch bei der Behandlung des nephrotischen Syndroms eingesetzt werden.

Hierbei lässt sich, Studien nach, seine Wirksamkeit vor allem bei Steroid-resistenten und

auch bei häufig rezidivierenden nephrotischen Syndromen erkennen. (49)


Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die unter einer Therapie mit Mizoribine auftreten,

gehören Leukopenie, Hyperurikämie, Erbrechen, Hautausschläge und

Leberfunktionsstörungen. (49)

Hinsichtlich Kontraindikationen und Interaktionen sind in der derzeitigen Literatur keine

wirklich erkennbaren Daten aufgelistet.

39

7 Blocker von Interleukinen und Interleukin-Rezeptoren

Interleukine stellen körpereigene Botenstoffe dar und dienen der Regulation des

Immunsystems, indem sie für den Austausch und die Kommunikation zwischen

Leukozyten und auch mit nicht leukozytären Zellen verantwortlich sind. Diese Funktionen

und auch die Rezeptoren von Interleukinen können durch Arzneistoffe, wie monoklonale

Antikörper blockiert werden. (2)

8 Monoklonale Antikörper

Monoklonale Antikörper entfalten eine indirekte zytotoxische Wirkung, indem sie mit dem

Komplementsystem oder Effektorzellen, wie den T-Zellen, neutrophilen oder eosinophilen

Granulozyten interagieren. Wirkungen, die durch das Zusammenspiel mit dem

Komplementsystem entstehen werden als Complement-Dependent Cytotoxicity (CDC)

bezeichnet, solche, die über die Effektorzellen zustande kommen als Antibody-Dependent

Cell-Mediated Cytotoxicity (ADCC).

Monoklonale Antikörper lassen sich hinsichtlich ihrer Herkunft in verschiedene Gruppen

einteilen, woraus sich auch eine Nomenklatur ergibt:

Murine (Maus-) Antikörper enden auf –monab bzw. –omab

Chimäre (Maus/Mensch-) Antikörper enden auf –ximab

Humanisierte Antikörper enden auf –zumab

Vollständig humane Antikörper enden auf –mumab (1,37)

8.1 Basiliximab


Basiliximab stellt einen monoklonalen, chimären Antikörper dar, der aus einer humanen

FC-Region des Immunglobulin (Ig) G1 und aus murinen Fab-Stücken des Anti-CD25-

Antikörpers besteht. Der humane Anteil wird vom Körper als nicht-fremd erkannt und

sorgt somit für eine längere Verweildauer des Antikörpers im Blut und eine verminderte

Antigenität als ein rein muriner Antikörper. Die von der Maus stammenden Fab-Stücke

wirken gegen den IL-2-Rezeptor, indem sie an seine α-Untereinheit binden. Dadurch ist es

IL-2 nicht mehr möglich an seinen Rezeptor zu binden und die Proliferation der T-Zellen

wird herunter geschraubt. Diese Wirkung bezieht sich jedoch nur auf aktivierte T-Zellen,

40

da auch nur solche den IL-2-Rezeptor produzieren, wohingegen ruhende T-Zellen nicht

betroffen sind. (17)

8.1.2 Indikationen

Basiliximab findet seine Anwendung vor allem in der Nierentransplantationschirurgie,

selten auch nach Lebertransplantationen, um mögliche akute Abstoßungsreaktionen in den

ersten Tagen gering zu halten. Meist erfolgt sein Einsatz in Kombination mit

Glukokortikoiden oder Ciclosporin A. (17)


Als Kontraindikationen für Basiliximab gelten eine Überempfindlichkeit gegenüber dem

Präparat, Schwangerschaft und Stillzeit. (31)


Da Basiliximab ein muriner Antikörper ist, kommt es nach seinem Einsatz relativ rasch zur

Bildung von Anti-Maus-Ig-Antikörpern, sodass eine Therapiebegrenzung die Folge ist. Als

unerwünschte Nebenwirkungen werden in der Literatur Hypertonie, Ödeme,

Harnwegsinfekte, Obstipation und Schmerzen genannt. Die Gefahr einer Entwicklung von

schweren opportunistischen Infektionen ist unter dem Einsatz von Basiliximab sehr gering.

(1,31)

8.1.5 Interaktionen

Interaktionen zwischen Anti-IL-2-Rezeptor-Antikörpern und anderen Arzneimittel sind

derzeit keine beschrieben. (31)

8.2 Daclizumab


Daclizumab wird zu den humanisierten Antikörpern gezählt, wobei der murine Anteil noch

geringer ist als bei Basiliximab. Es stellt einen IgG1-Antikörper dar, bindet ebenfalls gegen

die α-Untereinheit des IL2-Rezeptors jener T-Zellen, die aktiviert sind und entfaltet somit

die gleiche Wirkung wie Basiliximab. Ruhende T-Zellen werden ebenfalls nicht

beeinflusst. (1,2)

41

8.2.2 Indikationen

Als Hauptindikation für Daclizumab gilt ebenfalls der Einsatz nach

Nierentransplantationen in Kombination mit Glukokortikoiden und Ciclosporin A, um

Abstoßungen zu vermeiden bzw. zu verringern. Da Daclizumab speziell die T-Zellen

inhibiert, wurden auch Studien durchgeführt, in denen sein Einsatz bei T-Zell-vermittelten

Autoimmunerkrankungen, wie der Multiplen Sklerose und der Uveitis, getestet wurde.

Hierbei ergaben sich gute Ergebnisse einerseits bei einem kurzfristigen Einsatz von

Daclizumab in der Therapie der Multiplen Sklerose und andererseits bei einem

längerfristigen Einsatz in der Behandlung der Uveitis. (1,38)


Für Daclizumab gelten dieselben Gegenanzeigen wie für Basiliximab. Zu diesen zählen

eine mögliche Überempfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel, Schwangerschaft und

Stillzeit. (31)


Als Hauptnebenwirkungen für Daclizumab gelten nahezu dieselben wie bei Basiliximab,

d.h. Wasserretention mit Ödemen und daraus folgendem Hypertonus, des weiteren

Harnwegsinfekte, selten auch Infektionen der oberen Atemwege, Verstopfung und

Schmerzen verschiedenster Art. Auch eine generalisierte Lymphadenopathie ohne

pathologische Konsequenzen wird in der Literatur beschrieben. Ob durch Daclizumab auch

die Gefahr von schweren opportunistischen Infektionen erhöht ist, ist derzeit noch nicht

bekannt. (1,38)

8.2.5 Interaktionen

Für Daclizumab lässt sich dasselbe sagen wie für Basiliximab, nämlich dass derzeit keine

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln beschrieben sind. (31)

8.3 Tocilizumab


Tocilizumab stellt einen humanisierten monoklonalen Antikörper dar, der gegen den

Rezeptor von IL-6 wirkt. IL-6 spielt eine große Rolle in der Vermittlung von

Entzündungsreaktionen und wird sowohl von Zellen der angeborenen, unspezifischen

42

Immunabwehr gebildet, als auch von Zellen der spezifischen, angeborenen Immunreaktion.

Des Weiteren blockiert es aber auch die Ausschüttung von IL-1 und TNFα und führt somit

antientzündliche Wirkung hervor. Durch die Blockierung seines Rezeptors kann IL-6 seine

möglichen Wirkungen nicht mehr entfalten. (2)

8.3.2 Indikationen

Die Hauptindikation von Tocilizumab liegt in der Verwendung bei der Therapie der

rheumatoiden Arthritis. Hierbei werden durch dieses Arzneimittel Verbesserungen des

Entzündungswertes C-reaktives Protein (CRP) erzielt, eine Besserung der

Gelenksdeformitäten aus radiologischer Sicht und eine Unterdrückung der

B-Zell-Aktivität. Tocilizumab erzielt in seiner intravenösen Verabreichung die Effekte wie

in subkutanen Injektionen und kann als Monotherapie oder in Kombination mit DMARDs

angewandt werden. Weitere Einsatzmöglichkeiten bestehen in der systemischen juvenilen

Arthritis, der Takayasu Arteriitis, der Riesenzellarteriitis, dem SLE, der systemischen

Sklerose und im Morbus Castleman. (30,39)


Als Kontraindikation lässt sich bei Tocilizumab, wie bei jedem Arzneistoff, eine

Überempfindlichkeit gegen den Arzneistoff nennen. Auch bei aktiven, schweren

Infektionen und akuten Lebererkrankungen sollte man Vorsicht walten lassen.


In der Literatur sind als mögliche Nebenwirkungen von Tocilizumab Infektionen

verschiedenster Art beschrieben. Zu diesen zählen vor allem Infektionen der oberen und

unteren Atemwege. Auch Cellulitis und Herpes zoster Infektionen können unter Therapie

mit Tocilizumab auftreten. Des Weiteren wird in der Literatur auch von einer Erhöhung

der Lebertransaminasen ALT und AST und der Lipidwerte als mögliche Nebenwirkungen

berichtet. (39)

8.3.5 Interaktionen

IL-6 wirkt auf CYP-Enzyme von Hepatozyten in Form einer Hemmung. Durch den Einsatz

von Tocilizumab wird die Expression dieser Enzyme erhöht, da die Wirkung von IL-6

durch die Blockade seines Rezeptors unterdrückt wird. Verschiedene Arzneimittel, wie

43

Benzodiazepine, Calciumkanalblocker oder Theophyllin werden durch CYP-Enzyme

metabolisiert und benötigen, unter zusätzlicher Verabreichung von Tocilizumab und daraus

folgenden erhöhten Anzahl an Enzymen, eine eventuelle Dosiserhöhung, um die

erwünschte Wirkung erzielen zu können. (2)

8.4 Ustekinumab


Ustekinumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der seine Wirkung gegen die

Interleukine 12 und 23 entfaltet, damit diese nicht dazu in der Lage sind an ihre Rezeptoren

zu binden, um somit Signalkaskaden auszulösen. Er wird auch als anti-p40-Antikörper

bezeichnet, da er seine Aktivität gegen die Untereinheit p40 entrichtet, die den beiden

Interleukinen, 12 und 23, gemein ist. Beide Interleukine fördern die Aktivierung von

T-Helferlymphozyten (Th-Lymphozyten), die wiederum Entzündungsreaktionen

induzieren. IL-12 ist an der Differenzierung von Th1-Zellen beteiligt, IL-23 an der von

Th17-Zellen. (30,40)

8.4.2 Indikationen

Die Hauptindikation von Ustekinumab liegt in der Anwendung in der Psoriasis-Therapie

vom Plaque-Typ. Hierbei dient es aber nur als Ultima ratio, wenn andere therapeutische

Möglichkeiten, wie Methotrexat oder Ciclosporin oder auch die Photochemotherapie, kurz

PUVA, keinen Erfolg mehr bringen. In der Literatur ist eine Verbesserung der

Lebensqualität unter dem Einsatz von Ustekinumab und die mögliche Verwendung auch

bei der psoriatischen Arthritis beschrieben.

Bei der Erkrankung mit Morbus Crohn kann der Einsatz von Ustekinumab bei einer

Resistenz gegen TNF-Blockern zur Geltung kommen. Hierbei kann sowohl bei leichteren,

als auch bei schweren Formen, eine Remission erzielt werden.

In der Therapie der Multiplen Sklerose, bei der die Interleukine 12 und 23 ebenfalls

beteiligt sind, konnte Ustekinumab bis zum jetzigen Zeitpunkt noch keine Erfolge erzielen

oder Verbesserungen, der durch die Erkrankung ausgelösten Läsionen in der

Magnetresonanztomographie (MRT), zeigen. (2,30)

44


Die Gegenanzeigen für Ustekinumab lassen sich von den Nebenwirkungen ableiten und

beinhalten schwere, aktive Infektionen sowie bereits vorhandene Tumore und maligne

Erkrankungen.


Als Nebenwirkungen von Ustekinumab werden in der Literatur vor allem Infektionen der

oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Arthralgien, Müdigkeit und die

mögliche Entstehung maligner Erkrankungen und Basalzellkarzinome beschrieben. (2,40)

8.4.5 Interaktionen

Mögliche Interaktionen zwischen Ustekinumab und anderen Arzneimittel sind in der

Literatur derzeit nicht bekannt.

8.5 Mepolizumab

Mepolizumab gehört zwar auch zur Gruppe der humanisierten monoklonalen Antikörper,

hat zurzeit aber noch keine Zulassung. Es bindet an das IL-5 und hemmt somit die Bindung

dessen an seinen Rezeptor auf den eosinophilen Granulozyten, die dadurch nicht aktiviert

werden. Einige Studien liegen vor, in denen Mepolizumab in der Behandlung des

eosinophilen Asthmas eingesetzt wird, um eine Einsparung an Glukokortikoiden zu

erzielen. Des Weiteren wird auch der Einsatz bei der eosinophilen chronic obstructive

pulmonary disease (COPD) und der eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA)

untersucht. Zu den möglichen Nebenwirkungen, die durch diese Studien beschrieben sind,

zählen Kopfschmerzen, Bronchitis, Sinusitis, Nasopharyngitis, Infektionen der oberen

Atemwege und Müdigkeit. (41)

8.6 Anakinra

Anakinra ist ebenfalls ein Blocker der Interleukine, genauer ein IL-1-Inhibitor, dennoch

stellt es keinen Antikörper, sondern ein rekombinant hergestelltes Analogon eines

körpereigenen IL-1-Reptorantagonisten dar. Seine Anwendung findet Anakinra in der

Therapie einer schweren rheumatoiden Arthritis in Kombination mit Methotrexat. Zu den

Nebenwirkungen zählen vor allem Hautreaktionen, die durch die subkutane Injektion

auftreten können und gelegentlich auch einen Therapieabbruch nach sich ziehen. (2,29)

45

9 Interferenz mit der Antigenerkennung

Im menschlichen Körper existieren sogenannte Antigen-präsentierende Zellen (APC), die

nach Eindringen eines Antigens, dieses den T-Helferzellen zeigen und für deren

Aktivierung bzw. einer Antwort sorgen. Für diese Präsentation benötigen diese Zellen den

Major Histocompatibility Complex II (MHC II). Die T-Helferzellen ermitteln mittels ihres

Antigenrezeptors und den Proteinen CD3 und CD4 die richtige Antigenpräsentation. Die

Antigen-präsentierenden Zellen besitzen zusätzlich das CD86 [B7-2]-Oberflächenprotein

(bei Monozyten CD80 [B7-1]), das mit seinem zugehörigen Partnermolekül CD28

schließlich für eine genügende Aktivierung des Lymphozyten sorgt. Nach dieser

Stimulierung ist der Lymphozyt in der Lage die zusätzliche Aktivierung durch CD86 und

CD28 zu beenden, indem es das Protein cytotoxic T-lymphocyte antigen (CTLA4) bildet,

das dem CD28 ähnlich ist, jedoch nicht stimulatorisch wirkt und das CD86 besetzt.

Dadurch kommt es zu einer Deaktivierung des Lymphozyten. (siehe Abb.6) (2)

Abbildung 6: T-Helferzell-Aktivierung und deren Abschaltung (42)

46

9.1 Muromonab CD3


Muromonab CD3 stellt einen murinen monoklonalen Antikörper dar und richtet sich gegen

das Protein CD3, im engeren Sinn gegen dessen ε-Kette, welches sich auf den Rezeptoren

der T-Zellen befindet. Nach dem Einsatz von Muromonab ist initial eine

Lymphozytenaktivierung zu beobachten. Danach kommt es zu einer Lyse und einem

Austreten der T-Zellen aus den primären Lymphorganen, wie der Lymphknoten und der

Milz, und dem Blut. Durch das Fehlen dieser T-Zellen in den Lymphorganen wird das

Komplement eingeschaltet und führt zur Apoptose der Lymphozyten. Muromonab CD3

beeinflusst auch die Wirkungen der verbleibenden T-Zellen, indem es die

Zytokinproduktion vermindert. (17,31)

9.1.2 Indikationen

Muromonab wird vor allem bei beginnenden akuten Organabstoßungen nach Herz-, Leber-

oder Nierentransplantationen eingesetzt. Einen möglichen Einsatz stellt eine instabile

Leberfunktion nach einer Transplantation dieses Organes dar, wenn durch andere

Immunsuppressiva, wie Ciclosporin oder Tacrolimus, keine Konstanz im Blutspiegel

erzielt werden kann. Auch bei steroidresistenten Abstoßungsreaktionen ist Muromonab als

Ersatztherapeutikum beschrieben. (1,17,31)


Als Kontraindikation für Muromonab CD3 gilt eine Überempfindlichkeit gegen diesen

Antikörper, die auch nach mehrmaligem Anwenden entstehen kann. Des Weiteren ist

bekannt, dass eine wiederholte Therapie mit Muromonab CD3 zur Bildung von

neutralisierenden Anti-Maus-Antikörpern, sogenannten HAMA, gegen das fremde

Maus-Protein führen kann und somit die immunsuppressive Wirkung vermindert und die

Therapie auf 10-14 Tage begrenzt wird. (1,31)


Als die Hauptnebenwirkung von Muromonab CD3 gilt das „cytokine release syndrome“,

bei dem es durch die Aktivierung der Lymphozyten zu Beginn der Verabreichung zu einer

massiven Freisetzung von Zytokinen, wie TNFα, IL-2, IL-6 und Interferon-γ kommt. Meist

beginnen diese Symptome, die bei der Erstgabe am schwerwiegendsten sind und mit

47

nachfolgender Dosisreduktion an Häufigkeit und Schwere abnehmen, 30 Minuten nach der

Infusion und können bis zu Stunden andauern. Zu diesen Erscheinungen gehören hohes

Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Tremor, Brustschmerzen und gastrointestinale

Beschwerden, wie abdominelle Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfälle. Des

Weiteren können auch allgemeine Schwäche und Müdigkeit, sowie Gelenks- und

Muskelschmerzen des Öfteren auftreten. Das hämatopoetische System wird im Sinne von

Leukopenie, Lymphopenie, Neutropenie und aplastischer Anämie beeinflusst. Zu den

selteneren Nebenwirkungen lassen sich Hautreaktionen, neuropsychiatrische

Auffälligkeiten und Störungen des cardiorespiratorischen Systems sowie des ZNS zählen.

Hierbei sind Arrhythmien, Kreislaufkollaps, Herzstillstand, schwere Lungenödeme, akute

Atemnot sowie mögliche aseptische Meningitiden beschrieben. Wie bei jeder

immunsuppressiven Therapie können auch bei einem Einsatz von Muromonab CD3

Infektionen und maligne Erkrankungen auftreten. Die Entstehung von anaphylaktischen

Reaktionen durch im Körper zirkulierende Ig-E Antikörper gegen Muromonab CD3 bei

wiederholter Anwendung ist ebenfalls in der Literatur beschrieben und gilt als

lebensbedrohlich.

Um die initiale massive Zytokinausschüttung und die damit verbundenen Nebenwirkungen

etwas zu dämpfen, ist vor der Verabreichung von Muromonab CD3 die Steroidgabe

indiziert. Weiters sollte auch der Volumenstatus vor Therapiebeginn kontrolliert werden

und eine Reanimationsausrüstung für einen etwaigen Notfall bei der Verabreichung der

ersten Dosen in der Nähe sein. (1,31,37)

9.1.5 Interaktionen

Da es sich bei Muromonab CD3 um ein Immunglobulin handelt, sind keine metabolischen

Wechselwirkungen oder ähnliches mit anderen Arzneimitteln in der Literatur beschrieben.

9.2 Abatacept


Abatacept stellt ein Protein dar, das sich aus einem modifizierten FC-Stück des humanen

IgG 1 und aus der extrazellulären Domäne des CTLA4 fusioniert. Durch die Ähnlichkeit

mit dem CTLA4 bindet Abatacept ebenfalls an CD86 und unterdrückt somit die korrekte

Stimulation der T-Zellen. (17)

48

9.2.2 Indikationen

Seinen Einsatz findet Abatacept als Reservetherapeutikum bei schweren aktiven Formen

der rheumatoiden Arthritis. Hierbei erfolgt die intravenöse Therapie in Kombination mit

Methotrexat einmal pro Monat. Auch bei mittelschweren bis schweren Formen der

Psoriasis kann eine Therapie mit Abatacept erfolgen. (2,53)


Von einem kombinierten Einsatz der Arzneimittel Abatacept und TNFα-Blockern wird

abgeraten, da hierbei ein erhöhtes Risiko für Infektionen seitens des PatientInnen entstehen

könnte. (2)


Als Nebenwirkungen von Abatacept finden sich in der Literatur vor allem Beschwerden

hinsichtlich des Gastrointestinaltrakts, Kopfschmerzen, Blutdrucksteigerungen,

Hautreaktionen und Infektionen, die sich vorwiegend auf die Atemwege des Organismus

beziehen. (17)

9.2.5 Interaktionen

Auch zwischen Abatacept und anderen Arzneimitteln sind keine nennenswerten

Wechselwirkungen verzeichnet.

9.3 Alemtuzumab


Alemtuzumab gehört zur Gruppe der humanisierten monoklonalen Antikörper und bindet

spezifisch das Oberflächenprotein CD52, das u.a. von normalen und malignen

T- und B-Lymphocyten, Monocyten, Makrophagen und Gewebeanteilen des männlichen

Fortpflanzungssystem produziert wird. Durch seine Bindung kommt es zur Apoptose der

genannten Zellen und somit zu einer ausgeprägten Lympholyse. (52)

9.3.2 Indikationen

Als Indikation von Alemtuzumab lassen sich Einsätze in der Therapie von

Organabstoßungen nach Nierentransplantationen erkennen. (52)

49


Spezifische Kontraindikationen werden in der Literatur nicht beschrieben. Somit lassen

sich wie bei allen Immunsuppressiva schwere Infektionen, Überempfindlichkeiten

gegenüber dem Arzneistoff und ein aktives Immundefizit als Gegenanzeigen nennen.


Zum Nebenwirkungsprofil von Alemtuzumab gehören Eingriffe in das hämatologische

System, wie Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie, gastrointestinale Beschwerden,

wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe, sowie Kopfschmerzen, Schwindel und

Dysästhesien. (52)

9.3.5 Interaktionen

Interaktionen zwischen Alemtuzumab und anderen Arzneimitteln sind in der Literatur

keine wesentlichen beschrieben.

50

10 Hemmung der Lymphozyten-Migration

Für den Übertritt aus der Blutbahn in das Gewebe, die so genannt vasale Emigration,

benötigen Lymphozyten Adhäsionsproteine, die sich auf ihnen selbst und den

Endothelzellen befinden. Lymphozyten sind mit Adhäsionsproteinen vom Typ der

Integrine, die aus einer α- und einer β-Untereinheit bestehen, ausgestattet, Endothelzellen

mit Adhäsionsproteinen aus der Immunglobulin-Superfamilie. Selektine befinden sich

sowohl auf der Oberfläche von Lymphozyten, als auch auf der von Endothelzellen. Für die

entscheidende Migration ist eine Wechselwirkung zwischen den genannten

Adhäsionsproteinen der Lymphozyten und Endothelzellen erforderlich. Durch diesen

Kontakt kommt es zu einer Abbremsung der Lymphozyten auf dem Endothel und die

Durchwanderung derer durch die Endothelwand kann vonstattengehen. Während dieser

Interaktion können die Adhäsionsproteine auch Informationen und Signale an die

Endothelzelle, an die sie gebunden sind, weiterleiten. (2)

10.1 Natalizumab


Natalizumab bezeichnet einen humanisierten monoklonalen Antikörper (Mensch/Maus)

und richtet sich gegen Adhäsionsproteine vom Typ der Integrine, genauer gegen solche,

die eine α4-Untereinheit besitzen, auch very late antigen-4 Intergrine (VLA4) bezeichnet.

Durch diese Hemmung wird die Bindung von T-Zellen an das vascular cell adhesion

molecule-1 (VCAM-1) der Endothelzellen und somit der Durchtritt durch die Blutbarriere

verhindert. Zu den Zellen mit einem α4-Integrin-Typ zählen T-Helfer- und zytotoxische

T-Lymphozyten. (siehe Abb.7) (2)

51

Abbildung 7: Natalizumab bindet an VLA-4 und verhindert die Bindung von VCAM-1 (44)

10.1.2 Indikationen

Natalizumab dient vor allem als Reservetherapeutikum in der Behandlung von schweren

und rasch verlaufenden Formen der Multiplen Sklerose. Hierbei hemmt es den Übertritt

aktivierter T-Lymphozyten von der Blutbahn in das Hirngewebe (Blut-Hirn-Schranke) und

verhindert somit eine Entzündungsreaktion im Gehirn. Auch der Einsatz von Natalizumab

bei der Therapie des Morbus Crohn wird beschrieben. (1,2)


Als eine Kontraindikation für den Einsatz von Natalizumab gilt das Vorliegen von aktiven

Malignomen, außergenommen sind hierbei Basiliome. Auch bei Verdacht auf eine

progressive multifokale Leukenzephalopathie oder Anzeichen dafür sollte von einer Gabe

abgesehen werden. (43)


Unter der Therapie mit Natalizumab sind vor allem Harnwegsinfekte, Infektionen der

Atemwege, Kopfschmerzen, Erbrechen, Urtikaria, Nasopharyngitis, Müdigkeit,

Abgeschlagenheit, Arthralgien und Fieber beschrieben. Des Weiteren ist auch das

allgemeine Infektionsrisiko und das für opportunistische Infektionen erhöht. Als wichtige

Nebenwirkung mit Berichten von Todesfolge ist die progressive multifokale

52

Leukenzephalopathie zu nennen. Bei dieser Erkrankung kommt es aufgrund der

Immunsuppression durch Natalizumab zu einer Demyelinisierung des Hirngewebes,

ausgelöst durch das JC-Virus aus der Polyomafamilie. (1,2)

10.1.5 Interaktionen

Eine Interaktion zwischen Natalizumab und Immunmodulatoren wie Interferon beta und

Glatirameracetet ist bekannt, daher sollte die gemeinsame Verwendung vermieden werden.

Auch von einer kombinierten Gabe zwischen Natalizumab und anderen Immunsuppressiva

sollte abgesehen werden, da das Risiko einer möglichen Infektion steigt. Eine zusätzliche

kurzfristige Gabe von Glukokortikoiden ist jedoch möglich. (1,43)

10.2 Efalizumab


Efalizumab gehört zu den humanisierten Antikörpern der Gruppe IgG und wirkt gegen das

Integrin lymphocyte function-associated antigen-1 (LFA-1), das als Adhäsionsmolekül auf

den Lymphozyten agiert. Durch diese Hemmung wird die Interaktion mit dem intercellular

adhesion molecule (ICAM) aus der Gruppe der Immunglobulin-Superfamilie, das sich auf

den Endothelzellen befindet, verhindert und somit auch die T-Zell-Adhäsion und die

daraus folgende Aktivierung mit dem Eindringen in entzündetes Gewebe. (2,31)

10.2.2 Indikationen, Nebenwirkungen

Die Einsatzgebiete von Efalizumab als Reservetherapeutikum waren mittelschwere und

schwere Formen der Psoriasis vom Plaque-Typ, denn es ist festgestellt worden, dass das

interzelluläre Adhäsionsmolekül ICAM-1 häufiger auf Endothelzellen und Keratinozyten,

die an den Hautläsionen der Psoriasis beteiligt sind, in Erscheinung tritt. Hierbei wurden

durch Efalizumab sowohl der Schweregrad und die Häufigkeit von Psoriasissymptomen

verringert, als auch die Lebensqualität unter dieser Erkrankung verbessert.

Durch das vermehrte Auftreten von schwerwiegenden Nebenwirkungen, allen voran der

progressiven multifokalen Leukenzephalopathie durch das JC-Virus nach

Langzeitanwendung und verschiedensten opportunistischen Infektionen aufgrund der

vorhandenen Immunabwehrschwäche, wurde im Jahr 2009 empfohlen, die Zulassung des

Antikörpers einzustellen. (2)

53

11 TNF-blockierende Antikörper

Beim Tumornekrosefaktor (TNF) unterscheidet man zwei Gruppen, den TNFα, der

vorwiegend von Makrophagen gebildet wird und den TNFβ, dessen Produktion von

T-Lymphozyten erfolgt. Beide spielen eine große Rolle bei Entzündungsreaktionen des

Immunsystems. TNF-Blocker, die sich vor allem auf den TNFα beziehen, sind in der Lage

solche Entzündungsreaktionen zu dämpfen. (17)

11.1 Infliximab


Infliximab bezeichnet einen chimären monoklonalen Antikörper, der aus einem variablen

murinen Anteil und einer konstanten humanen Region besteht, und seine Wirkung über die

Bindung an TNFα entfaltet. Dadurch kommt es zu einer Verminderung seiner

Konzentration und somit zu einer geringeren inflammatorischen Wirkung seitens des

TNFα. (31)

11.1.2 Indikationen

Eine der Indikationen von Infliximab ist die Therapie der chronisch entzündlichen

Darmerkrankung Morbus Crohn, bei der unter anderem erhöhte Werte an TNFα im Stuhl

beschrieben worden sind. Hierbei findet Infliximab vor allem dann seine Anwendung,

wenn PatientInnen auf andere immunsuppressive Therapien kein Ansprechen mehr zeigen.

Einer Studie zufolge erzielt Methotrexat in Kombination mit Infliximab ebenfalls bessere

Erfolge als bei einem Einsatz als Monotherapeutikum. Auch bei Morbus Crohn

assoziierten Fisteln ist die Anwendung von Infliximab angezeigt. Ein weiterer Einsatzort

besteht in der Therapie der rheumatoiden Arthritis bei PatientInnen, die auf Methotrexat

alleine nicht ansprechen, sondern nur in Kombination mit Infliximab. (31)


Wichtige Kontraindikationen hinsichtlich des Einsatzes von Infliximab beinhalten eine

mittelschwere bis schwere Herzinsuffizienz mit Stadium NYHA III-IV. Auch die Multiple

Sklerose, sowie Gravidität und Laktation, stellen Gegenanzeigen dar. Zu den relativen

Kontraindikationen, bei denen Vorsicht geboten ist, da durch TNFα-Blocker einer

Verschlechterung resultieren könnte, zählen chronische Viruserkrankungen, wie Hepatitis

B und C sowie HIV und neoplastische Geschehen, vor allem Lymphome. Die

54

Verabreichung von Lebendimpfstoffen sollte während einer Infliximab-Therapie

vermieden werden. (29)


Eine wichtige Nebenwirkung von Infliximab lässt sich in der Verschlechterung einer

vorhandenen Herzmuskelinsuffizienz erkennen. Des Weiteren kann es unter einer solchen

Therapie auch zu einer Reaktivierung einer Tuberkulose, sowohl auf pulmonaler, als auch

auf extrapulmonaler Seite kommen. Auch das Vorkommen von non-Hodgkin-Lymphomen

und das Auftreten von Hypotension, Urtikaria, Fieber oder Dyspnoe nach Verabreichung

wird in der Literatur berichtet. Von Infektionen sind vorwiegend der obere

Respirationstrakt und das urologische System betroffen. Bei einer länger andauernden

Therapie mit Infliximab wird die Bildung von Auto-Antikörpern beschrieben, die jedoch

zu keinen relevanten klinischen Symptomen führen. (30,31)


Bis zum jetzigen Zeitpunkt sind keine Studien hinsichtlich Wechselwirkungen zwischen

Infliximab und anderen Arzneimitteln durchgeführt worden. Dennoch ist es nicht

empfohlen Infliximab mit anderen biologischen Arzneimitteln mit ähnlicher Indikation zu

kombinieren, da die Rate an Infektionen möglicherweise erhöht werden könnte. (45)

11.2 Etanercept


Etanercept ist wirkungsmechanistisch nahe mit Infliximab verwandt, obwohl es keinen

monoklonalen Antikörper darstellt. Es ist ein Fusionsprotein aus dem Fc-Teil des humanen

IgG1 und dem Liganden-Bindungsabschnitt des menschlichen TNFα-Rezeptors. Durch

seine Bindung an den TNFα verhindert es die Vereinigung dessen mit seinem Rezeptor

und somit das Auslösen einer Entzündungskaskade. (46)

11.2.2 Indikationen

Etanercept findet seine Anwendung vor allem in der Therapie der juvenilen und adulten

rheumatoiden Arthritis meist in Kombination mit Methotrexat bei PatientInnen, die auf

eine Monotherapie mit Methotrexat oder andere Therapieoptionen kein Ansprechen zeigen.

Weitere Indikationen sind die ankylosierende Spondylitis, Psoriasis mit schwerem Verlauf

55

und die Psoriasis-Arthritis. Einer Studie zufolge sind die Therapieerfolge mit Etanercept

bei der Psoriasis sehr dosisabhängig, d.h. je höher die Dosis, desto höher ist auch der

Prozentsatz an Besserung der Erkrankung. (31,56)

11.2.3 Kontraindikationen/Nebenwirkungen

Sowohl die Kontraindikationen, als auch die Nebenwirkungen von Etanercept lassen sich

mit jenen von Infliximab vergleichen, da die beiden TNFα-Blocker hinsichtlich ihres

Wirkmechanismus eng miteinander verwandt sind.


Bislang sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Etanercept und

anderen Arzneimitteln beschrieben. Eine eventuelle gleichzeitige Verabreichung von

Sulfasalazin sollte dennoch vermieden werden, da in einer Studie der daraus folgende

Abfall von Leukozyten beschrieben ist, jedoch ohne eine bekannte klinische Relevanz.

(46)

56

12 Polyklonale Antikörper

12.1 Antithymozyten-Globulin (Antilymphozyten-Globulin)


Das Antithymozyten-Globulin bezeichnet ein polyklonales Globulin aus dem Serum eines

Kaninchens, das mit Thymocyten des humanen Lymphsystems immunisiert worden ist. Es

enthält eine Reihe von zytotoxischen Antikörpern, die verschiedene Oberflächenmoleküle

der Lymphozyten binden. Durch diese Zytotoxizität kommt es zu einer Dezimierung von

zirkulierenden Lymphozyten und einer Hemmung der Lymphozytenfunktion. Bei der

Herstellung der Antikörper gegen Lymphozyten entstehen auch Granulozyten- oder

Thrombozyten-Antikörper, die vor Verabreichung eliminiert werden müssen. (1,31)

12.1.2 Indikationen

Antithymozyten-Globuline können in der Therapie einer akuten Organabstoßung nach

einer Transplantation verwendet werden. Als einzige Zulassung gilt jedoch nur der Einsatz

bei einer Nierentransplantatabstoßung in Kombination mit anderen Immunsuppressiva.

(31)


Als Kontraindikation gilt eine Überempfindlichkeit auf das Antithymozyten-Globulin mit

Auftreten einer möglichen anaphylaktischen Reaktion.


Da polyklonale Antikörper artfremde Substanzen darstellen, können auch einige

unerwünschte Nebenwirkungen auftreten. Zu den wichtigsten zählen Fieber, Schüttelfrost

und das mögliche Auftreten von Hypotonien. Weitere Nebenwirkungen beinhalten

Auswirkungen auf das hämatologische System, wie Leuko- oder Thrombopenien, das

Auftreten von anaphylaktischen Reaktionen, Durchfall, Erbrechen, Erythemen oder

Ödemen sowie die Entstehung einer glomerulären Nephritis. Um diesen unerwünschten

Ereignissen vorzubeugen, kann eine Prämedikation in Form von Antihistaminen, dem

schmerzlindernden Arzneistoff Paracetamol2 und Kortikosteroiden erfolgen. Auch eine

langsame Infusion innerhalb von vier bis sechs Stunden über ein Gefäß mit großem

Durchmesser ist empfohlen, um den Nebenwirkungen entgegenzusetzen. (1,31)

57


Zum jetzigen Zeitpunkt sind keine wesentlichen Interaktionen zwischen Antithymozyten-

Globulinen und anderen Arzneistoffen beschrieben.

58

13 Weitere Immunsuppressiva

13.1 Fingolimod (FTY720)


Nach Einnahme von Fingolimod wird es durch das Enzym Sphingosin-Kinase-2 zu

FTY720-Phosphat umgewandelt. FTY720 stellt ein sphingosine 1-phosphate receptor

(S1P-R) Analogon dar und entfaltet seine Wirkung indem es die Auswanderung von

Lymphozyten aus dem lymphatischen System ins Blut und infolgedessen auch ins

periphere Gewebe, einschließlich transplantierten Organen und entzündlichen Läsionen,

hemmt. Hinsichtlich der Multiplen Sklerosen gibt es Studien, in denen festgestellt wurde,

dass durch Fingolimod sowohl der Eintritt von autoaggressiven Lymphozyten in das

Nervengewebe reduziert werden kann, als auch reparative und neuroprotektive Prozesse

innerhalb des Nervensystems durch das Exprimieren von S1P-R auf neuralen Zellen

stimuliert werden können. (31,47)

13.1.2 Indikationen

Eine Indikation von Fingolimod stellt die Prävention der akuten Abstoßung nach einer

Nierentransplantation dar. In Studien zeigte es als Monotherapie keine Wirksamkeit,

sondern nur gemeinsam mit Ciclosporin oder Glukokortikoiden sowie in Kombination mit

Everolimus und Steroiden. Des Weiteren wird Fingolimod auch als therapeutische

Möglichkeit bei der Multiplen Sklerose in Erwägung gezogen. Hierbei reduziert es das

Risiko eines Rückfalles und die jährliche Schubrate bei sowohl vorbehandelten, als auch

nicht vorbehandelten PatientInnen. Auch das Auftreten eines ersten Rückfalles, sowie erste

Anzeichen einer möglichen Behinderung werden durch Fingolimod zeitlich hinaus

gezögert. (31,47)


Ein Einsatz von Fingolimod sollte bei PatientInnen mit bestehenden Immundefiziten durch

vorangegangene oder laufende immunsuppressive Therapien vermieden werden. Auch

schwere chronische Infektionen, wie Tuberkulose oder Hepatitis, und aktive maligne

Krankheitsbilder stellen Gegenanzeigen dar. Als weitere Kontraindikationen gelten

schwere Leberfunktionsstörungen und bradykarde Rhythmusstörungen. Auch bei

Schwangerschaften und in der Stillzeit ist die Anwendung von Fingolimod nicht indiziert.

(48)

59


Zu den Hauptnebenwirkungen von Fingolimod zählt die Lymphopenie, die sich aus der

Wirkungsweise des Immunsuppressivums ergibt und nach Absetzen des Medikamentes

vollständig reversibel erscheint.

Einen wichtigen Nebeneffekt von Fingolimod stellt seine negativ chronotrope Wirkung mit

einer daraus folgenden Bradykardie des Herzens bei Erstgabe dar. In der Literatur wird

diese Wirkung dem Vorhandensein von S1P-R auf Vorhofmyocyten des Herzens

zugeschrieben. Ein Aufheben dieses Effektes, der sich durch Schwindel oder Herzklopfen

auch symptomatisch machen kann, kann durch einen Muscarin-Rezeptor-Antagonisten

oder durch β1-Rezeptor-Agonisten vorgenommen werden. Auch das Auftreten von

einzelnen sich selbst wieder zurückbildenden AV-Blocks und das Ansteigen des

Blutdruckes ist in der Literatur beschrieben. Bei chronischem Einsatz von Fingolimod

konnten bisher noch keine relevanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz oder die

atrioventrikuläre Überleitung festgestellt werden.

Weitere Nebenwirkungen stellen Infektionen der Atemwege, das Auftreten von

Makulaödemen und die Entwicklung von Neoplasien dar. (31,48)


Ein gemeinsamer Einsatz von Fingolimod und anderen die Herzfrequenz verminderten

Substanzen, wie β-Blockern, Antiarrhythmika oder Cholinesterasehemmern, sollte

aufgrund des additiven Effektes auf das Herz vermieden werden. Auch die gleichzeitige

Anwendung anderer immunsuppressiver Therapien wird aufgrund der sich summierenden

Auswirkungen auf das Immunsystem nicht empfohlen.

Zwar wird Fingolimod hauptsächlich durch das Enzym CYP4F2 abgebaut, jedoch kann

auch CYP3A4 zu seiner Metabolisierung beitragen, wodurch eine Kombination von

Fingolimod und CYP3A4-Hemmern, wie Azol-Antimykotika oder Proteaseinhibitoren,

nicht empfohlen ist. Die gleichzeitige Verabreichung von Fingolimod und

CYP3A4-Induktoren, wie beispielsweise Phenytoin oder Rifampicin, sollte mit Vorsicht

erfolgen. (48)

60

14 Ausblick und Zukunftsperspektiven

Dass auf dem Gebiet der Immunsuppressiva und ihrer unterschiedlichen Wirkungsweisen

in der Gegenwart und natürlich auch in der Zukunft noch weitere Forschungen und

Entwicklungen getätigt werden, gilt als unumstritten. Nachdem Immunsuppressiva, wie

Azathioprin und Ciclosporin, ihren Höhenpunkt vor allem in der Mitte der 90er hatten,

stehen heutzutage Susbstanzen, wie Tacrolimus oder Mycophenolat mofetil, ganz oben auf

der Liste der hauptsächlich verwendeten Immunsuppressiva. Auch der zusätzliche Einsatz

von Glukokortikoiden hat noch immer einen gewissen Stellenwert. Calcineurin-

Inhibitoren, wie das schon genannte Tacrolimus, bilden nach wie vor einen großen Anteil

der immunsuppressiven Therapie, fallen jedoch auch aufgrund ihres starken

Nebenwirkungsprofils hinsichtlich einer ausgeprägten Nephrotoxizität und unerwünschten

kardiovaskulären und onkogenen Effekten besonders ins Rampenlicht. Diese drei Prozesse

werden in der Literatur auch als „chronische Transplantatdysfunktion“ zusammengefasst.

Ein Ansatz, um das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva zu verkleinern, wird in

der Literatur in einer Dosisreduktion gesehen. Studien ergaben jedoch, dass eine

Verminderung der verabreichten Dosis des jeweiligen Immunsuppressivums wiederum zu

einem Transplantatversagen führt. Ziel weiterer Forschung ist es Arzneistoffe zu

entwickeln, bei denen die Waage zwischen Wirksamkeit und toxischen Nebeneffekten im

Gleichgewicht liegt. (52,54)

14.1 Voclosporin (ISA247)

Voclosporin stellt ein Analogon des Calcineurininhibitors Ciclosporin mit einer

verminderten Nephrotoxizität dar. Sein Einsatz als Immunsuppressivum inklusiver seiner

Eigenschaft wird in Studien überprüft. (52)

14.2 Tofacitinib (CP 690,550)

Einer der in den letzten Jahren neu entdeckten Mechanismen hinsichtlich einer möglichen

Immunsuppression liegt in der Hemmung der Janus Kinasen (JAK), hier im engeren Sinn

die Hemmung der JAK3. Die JAK3 wird vor allem von hämatopoetischen Zellen

exprimiert und spielt als Thyrosinkinase eine Rolle bei der Signaltransduktion und

Proliferation von Lymphozyten. Des Weiteren machte man sich bei der Entwicklung dieses

Arzneistoffes auch die Tatsache zunutze, dass Kinder nach einem kongenitalen Defizit an

JAK3 insgesamt an einer Immunschwäche leiden. Bei einer Studie, die an

61

Nierentransplantierten durchgeführt wurde, wurden zwei unterschiedliche Dosen an

Tofacitinib (15 und 30mg) in jeweiliger Kombination mit Basiliximab, Mycophenolat

mofetil und Steroiden mit einer auf Tacrolimus basierten Therapie miteinander verglichen.

Die Ergebnisse nach sechs Monaten hinsichtlich einer akuten Transplantatabstoßung waren

miteinander vergleichbar. Unerwünschte Nebenwirkungen traten vor allem bei der

hochdosierten Gruppe im Sinne von BK-Virus-, das der Gattung der Polyomaviren

angehörig ist, und Cytomegalie-Virus-Infektionen auf. Des Weiteren wurde auch das

Auftreten einer Hyperlipidämie und eine gewisse hämatologische Toxizität in der

Kombination mit Mycophenolat mofetil beobachtet. In der Therapie der rheumatoiden

Arthritis, der derzeitigen Zulassung für Tofacitinib, wurde gezeigt, dass nach einer

Verabreichung des Arzneistoffes in einer Dosis von 5-30mg zweimal täglich eine deutliche

Verbesserung der Symptomatik ohne wesentliche unerwünschte Nebenwirkungen auftritt.

In Bezug auf die Verhinderung von akuten Organabstoßungen nach Transplantationen

unterliegt Tofacitinib hinsichtlich seiner Kombination mit anderen Immunsuppressiva und

seiner geeigneten Dosis noch weiteren Studien. (53,54)

14.3 Sotrastaurin (AEB071)

Eine weitere Möglichkeit Immunsuppression zu erzielen liegt in der Hemmung der

sogenannten Proteinkinase C, die eine Rolle bei der Bildung von inflammatorischen

Zytokinen, v.a. von IL-2 spielt. Sotrastaurin wirkt dahingehend, indem es die frühe

T-Zell-Aktivierung, aber nicht deren Proliferation hemmt. Diese Wirkung erzielt es über

einen Calcineurin-unabhängigen Weg, wodurch sich auch die unterschiedlichen

Wirkungsmechanismen und Nebenwirkungen zwischen Sotrastaurin und Calcineurin-

Inhibitoren erklären lassen. In zwei durchgeführten großen Studien bei PatientInnen mit

transplantierten Nieren wurde eine Kombination aus Sotrastaurin, Mycophenolat und

Steroiden mit einer auf Tacrolimus basierten Immunsuppression verglichen. Bei der die

Kombinationstherapie erhaltenen Gruppe wurde eine hohe Rate an akuten

Abstoßungsreaktionen festgestellt. Bei einer 90-tägigen Kombinationstherapie aus

Sotrastaurin und Tacrolimus und einem nachfolgendem Ersatz von Sotrastaurin durch

Mycophenolat traten jedoch nur unterschwellige akute Abstoßungen und auch eine geringe

Rate an Nebenwirkungen auf. Dieser Ansatz, eine Kombination aus Sotrastaurin und

niedrig dosierten Calcineurininhibitoren, wird Teil der zukünftigen Forschung sein. (53,54)

62

14.4 Belatacept

Belatacept gehört zur Gruppe der Fusionsproteine, bestehend aus einem IgG-Teil und dem

CTLA-4. Nach Bindung von CTLA-4 an CD86/80 kommt es zu einer Verhinderung der

Aktivierung von T-Zellen. Belatacept hat eine nahe Verwandtschaft zu Abatacept, denn es

unterscheidet sich nur in zwei Aminosäureposition in der Bindungsdomäne. Seine Bindung

und damit auch die Hemmung der T-Zellaktivierung sind jedoch stärker. In einer Studie

bei nierentransplantierten PatientInnen wurden die Wirkungen von Belatacept mit jenen

einer Ciclosporin-Therapie verglichen. Unterschiede in akuten Abstoßungsreaktionen, die

durch Biopsien geprüft wurden, kamen keine zu Vorschein, eine Verbesserung der

glomerulären Filtrationsrate (GFR) der Niere ließ sich jedoch in der Belatacept-Gruppe

verzeichnen. Weitere Studien zwischen Belatacept und Ciclosporin ergaben vergleichbare

Ergebnisse hinsichtlich dem Überleben von Transplantaten, einer verbesserten

Nierenfunktion und verminderten metabolischen Nebenwirkungen, wie die Entstehung

eines Diabetes mellitus und das Auftreten von Schwankungen des Blutdruckes und der

Lipidwerte. Die Rate an akuten Abstoßungsreaktionen war in der Belatacept-Gruppe

höher, über einen längeren Zeitraum gesehen die chronische Allograft-Nephropathie

jedoch geringer. Auch Tests mit Belatacept in Kombination mit Tacrolimus oder Sirolimus

lieferten beachtliche Erfolge.

In Amerika erhielt Belatacept bereits die generelle Zulassung als Immunsuppressivum.

(53,54)

14.5 TOL101

Hinter TOL101 steckt ein muriner monoklonaler Antikörper, der gegen die α- und β-

Untereinheiten des T-Zell-Rezeptors agiert. Vorgänger dieses Antikörpers, wie T10B9 und

MEDI-500 unterliefen bereits einigen Studien, TOL101 befindet sich gerade in dieser

Phase. Ein Vergleich zwischen Muromonab CD3 und T10B9 hinsichtlich des Überlebens

des Transplantats und der PatientInnen konnte aus einer vorangegangenen Studie gezogen

werden. Nebenwirkungen, wie Fieber, gastrointestinale, respiratorische und neurologische

Symptome wurden vermehrt auf der Seite von Muromonab CD3 verzeichnet. (53)

Weitere Immunsuppressiva mit unterschiedlichen Wirkmechanismen, vor allem auch

Antikörper, sind derzeit noch in der Phase der Entwicklung und werden auch in Zukunft

noch einiger Forschungsarbeit bedürfen.

63

15 Material und Methoden

Nach Anfertigung eines Konzeptformulars wurde durch zusammenfassende Artikel,

vorwiegend aus dem Internet stammend, eine grobe Gliederung der Diplomarbeit

angefertigt. Ausgehend von dieser wurde mit einer konsequenten Suche nach relevanter

Literatur hinsichtlich des Themas begonnen. Sowohl die von Univ.-Prof. i. R. Mag. Dr.

Beubler vorgeschlagene Fachliteratur, als auch Literaturausleihen von der Bibliothek der

Medizinischen Universität, machten große Teile der verfassten Arbeit aus. Des Weiteren

dienten auch verschiedene Literaturdatenbänke, allen voran Pub Med, sowie

Fachzeitschriften, Papers und Publikationen, deutsch- und englischsprachiger Natur, zur

Anfertigung. Nach Sammlung und Durchsicht der relevantesten Informationen wurde die

Arbeit schließlich konstruiert.

64

16 Diskussion, Fazit und Ausblick

Immunsuppressiva sind heutzutage eine sehr wichtige Arzneimittelgruppe im klinischen

Gebrauch. Zwar sind bei einigen Menschen der Bevölkerung, hierbei bezogen auf

medizinische Laien, Organtransplantationen mit Abstoßungsreaktionen und

Autoimmunerkrankungen, allen voran die des rheumatischen Formenkreises, in aller

Munde, fragt man dann jedoch nach, ob ihnen auch Medikamente wie Immunsuppressiva

geläufig sind, wird dies meist negiert. In einer von mir persönlich durchgeführten kleinen

Fragerunde in meinem Verwandten- und Bekanntenkreis konnten die meisten Befragten

mit dem Begriff der Immunsuppressiva nicht wirklich etwas anfangen. Erläuterte man

ihnen dann jedoch die Definition und erklärte man die Notwendigkeit ihres Einsatzes, war

die Anwendung für alle etwas klarer und verständlicher. Darüber hinaus wird diese

Substanzgruppe immer mehr Teil des klinischen Alltags.

Nachdem sich die nach Organtransplantationen eingesetzte Ganzkörperbestrahlung als zu

aggressiv erwies, kam die Entwicklung und Entdeckung von immunsuppressiven

Substanzen ins Rollen. Glukokortikoide, sowie verschiedene zytostatische Substanzen

stellten den Beginn der immunsuppressiven Therapie dar. Azathioprin zeigte schließlich

als erstes Arzneimittel relativ gute Erfolge im Einsatz bei Organabstoßungen nach

Transplantationen. Seine Ablösung erhielt es durch die zu einem späteren Zeitpunkt

entwickelten Calcineurininhibitoren, die daraufhin lange Therapie der Wahl waren.

M-Tor-Inhibitoren und monoklonalen Antikörper nehmen heutzutage zusätzlich zu den

bereits genannten Arzneimittelgruppen einen großen Stellenwert in der

immunsuppressiven Therapie ein.

Neben all den wichtigen und hervorragenden Eigenschaften der im klinischen Alltag

verwendeten Immunsuppressiva dürfen jedoch nicht, wie bei jeder Substanzgruppe, ihre

unerwünschten Nebenwirkungen außer Acht gelassen werden. An der Spitze aller

Nebenwirkungen steht, wie sich schon vom Namen ableiten lässt, eine zu starke

immunsuppressive Wirkung. Zwar soll das Immunsystem unterdrückt werden, um

Organabstoßungen zu vermeiden bzw. Autoimmunerkrankungen in den Griff zu

bekommen, jedoch lassen sich durch die eingeschränkte Immunabwehr Infektionen

unterschiedlichster Art und auch die Entstehung von Malignomen nicht gänzlich

vermeiden. Daraus lässt sich meiner Meinung nach auch eine Schwierigkeit hinsichtlich

der richtigen Dosierung erahnen, um eine Waage zwischen ausreichender

Immunsuppression und noch genügend vorhandener Immunabwehr zu halten. Die

65

restlichen nicht erwünschten Wirkungen von Immunsuppressiva orientieren sich nach den

unterschiedlichen Wirkmechanismen. Glukokortikoide sorgen vor allem für einen

katabolen Stoffwechsel, sowie für psychiatrische Nebenwirkungen. Nephrotoxische

Wirkungen und die Entstehung von Gingivahyperplasien werden den

Calcineurininhibitoren zugeschrieben. M-Tor-Inhibitoren zeigen ihre unerwünschten

Nebenwirkungen in Veränderungen des Blutbildes, sowie der Fettwerte. Auch bei der

gerade im Trend liegenden und der Forschung unterliegenden monoklonalen Antikörper

können Nebenwirkungen während ihres Einsatzes nicht vermieden werden. So lässt sich

diese Liste noch endlos weiterführen und wird nie ganz enden. Denn Immunsuppressiva

sind und werden auch noch lange Zeit Gegenstand der Forschungen sein und werden aller

Voraussicht nach zu einer der wichtigsten Arzneimittelstoffgruppe im klinischen und auch

ambulanten Alltag weltweit werden.

66

17 Literaturverzeichnis

1. Mutschler, E. et al., 2012. Mutschler Arzneimittelwirkungen: Pharmakologie -

Klinische Pharmakologie - Toxikologie. 10. Hrsg. Stuttgart: Wissenschaftliche

Verlagsgesellschaft mbH, pp. 940-952.

2. Lüllmann, H., Mohr, K. & Hein, L., 2010. Pharmakologie und Toxikologie. 17

Hrsg. Stuttgart: Georg Thieme Verlag KG, pp. 322-334.

3. Oakley, R. H. & Cidlowsk, J. A., 2013. The Biology of the Glucocorticoid

Receptor: New Signaling Mechanisms in Health and Disease. The Journal of

allergy and clinical immunology, 29 September, 132(5), pp. 1033-1044.

4. Lüllmann, H., Mohr, K. & Hein, L., 2010. Pharmakologie und Toxikologie. 17

Hrsg. Stuttgart: Georg Thieme Verlag KG, pp. 416-419.

5. Inaba, H. & Pui, C.-H., 2010. Glucocorticoid use in acute lymphoblastic leukaemia.

The Lancet Oncology, 13 Oktober, 11(11), pp. 1096-1106.

6. Herold, G., 2014. Innere Medizin. 2015 Hrsg. Köln: Herold und Mitarbeiter, p.

497.




8. Herold, G., 2014. Innere Medizin. 2015 Hrsg. Köln: Herold und Mitarbeiter, p.

672.

9. Beubler, E., 2011. Kompendium der Pharmakologie. 3. Hrsg. Wien: Springer, p.

183.

10. Pittner, H., Giese, F. & Lang, G., 2014. Austria Codex Schnellhilfe 2014/15. Wien:

Österreichische Apotheker-Verlagsgesellschaft, p. 91.

11. Kapturczak, M. H., Meier-Kriesche, H. U. & Kapla, B., 2004. Pharmacology of

Calcineurin Antagonists. Transplantation Proceedings, März, 36(2), pp. 25-32.

12. Medscape. Cyclosprine (Rx) [homepage on the Internet]. New York: Medscape;

[citied 2014 November 5]. Available from:

http://reference.medscape.com/drug/neoral-sandimmune-cyclosporine-343196#0



14. Palestine, A. G., Nussenblat, R. B. & Chan, C.-C., 1984. Side Effects of Systemic

Cyclosporine in Patients Not Undergoing Transplantation. The American Journal of

Medicine, 11 April, 77(4), pp. 652-656.

67

15. Land, W. G., 2066. Immunsuppressive Therapie. 1. Hrsg. Stuttgart: Thieme Verlag,

pp. 220-221.

16. Beubler, E., 2011. Kompendium der Pharmakologie. 3. Hrsg. Wien: Springer, pp.

217-219.

17. Lemmer, B. & Brune, K., 2010. Pharmakotherapie. 14. Hrsg. Heidelberg: Springer

Medizin Verlag, pp. 159-176.

18. Lieberman, R. & Mukherjee, A., 1996. Principles of Drug Development in

Transplantation and Autoimmunity (Medical Intelligence Unit). 1. Hrsg. London:

Chapman & Hall, pp. 211-220.





21. Fantini, M. C., Becker, C., Kiesslich, R. & Neurath, M. F., 2006. Drug Insight:

novel small molecules and drugs for immunosuppression. Nature Clinical Practice

Gastroenterology & Hepatology, November, 3(11), pp. 633-644.

22. Watanabe, R., Wei, L. & Huang, J., 2011. mTOR Signaling, Function, Novel

Inhibitors, and Therapeutic Targets. The Journal of Nuclear Medicine, 18 März,

52(4), pp. 497-500.

23. Zhou, H., Luo, Y., & Huang, S., 2010. Updates of mTOR inhibitors. Anti-Cancer

Agents in Medicinal Chemistry, 1 September, 10(7), pp. 571–581.



25. Aktories, K., Förstermann, U., Hofmann, F. B. & Starke, K., 2013. Allgemeine und

spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 11 Hrsg. München: Urban & Fischer

Verlag/Elsevier GmbH, pp. 361-362.




27. Dupont, P. & Warrens, A. N., 2003. The evolving role of sirolimus in renal

transplantation. QJM: An International Journal of Medicine, 1 Juni, 96(6), pp. 401-

409.



68

29. Hettenkofer, H.-J., 2003. Rheumatologie: Diagnostik - Klinik - Therapie. 5. Hrsg.

Stuttgart: Thieme Verlag, pp. 292-300.

30. Rose, N. R. & Mackay, I. R., 2014. The Autoimmune Diseases. 5. Hrsg. Waltham,

Massachusetts: Academic Press, pp. 1213-1232.

31. Brunton, L. L., Lazo, J. S. & Parker, K. L., 2006. Goodman & Gilman's The

Pharmacological Basis of Therapeutics. 11. Hrsg. New York: Mcgraw-Hill

Professional, pp. 1414-1419.



33. Park, H., 2011. The Emergence of Mycophenolate Mofetilin Dermatology: From

Its Roots in the World of Organ Transplantation to its Versatile Role in the

Dermatology Treatment Room. The Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology,

Jänner, 4(1), pp. 18–27.



35. Herrmann, M. L., Schleyerbach, R. & Kirschbaum, B. J., 2000. Leflunomide: an

immunomodulatory drug for the treatment of rheumatoid arthritis and other

autoimmune diseases. Immunopharmacology, Mai, 47(2-3), pp. 273-289.

36. Cathomas, R. & Schwitte, M. Methotrexat [homepage on the Internet]. Zürich:

PharmaWiki; [updated 2013 Dezember 6; citied 2014 Dezember 11]. Available

from: http://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Methotrexat

37. Ochsenbein, A. F., 2008. Monoklonale Antikörper als therapeutische Substanzen.

Schweiz Med Forum, 8(8), pp. 140-143.

38. Bielekova, B., 2012. Daclizumab Therapy for Multiple Sclerosis.

Neurotherapeutics, 5 Oktober, 10(1), pp. 55-67.

39. Besada, E., 2014. Potential patient benefit of a subcutaneous formulation of

tocilizumab for the treatment of rheumatoid arthritis: a critical review. Patient

Prefer Adherence, 1 August, 8, pp. 1051-1059.

40. Davari, P., Leo, M. S., Kamangar, F. & Fazel, N., 2014. Ustekinumab for the

treatment of psoriatic arthritis: an update. Clinical, Cosmetic and Investigational

Dermatology, 2 September, 7, pp. 243-249.

69

41. New England Journal of Medicine. New England Journal of Medicine and ERS

publish positive results from GSK phase III studies of mepolizumab in patients

with severe eosinophilic asthma [homepage on the Internet]. London:

GlaxoSmithKline (GSK); [2014 September 8; citied 2014 Dezember 22]. Available

from: http://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/2014/new-england-journal-

of-medicine-and-ers-publish-positive-results-from-gsk-phase-iii-studies-of-

mepolizumab-in-patients-with-severe-eosinophilic-asthma/

42. Amin, A. & White, R. L., 2013. High-dose interleukin-2: is it still indicated for

melanoma and RCC in an era of targeted therapies?. Oncology (Williston Park), 15

Juli, 27(7), pp. 680-691.



44. Achiron, A., Miron, S. & Shoenfeld, Y., 2005. Does the flap of a butterfly's wings

in Brazil set off a tornado in Texas?--The JC Virus Story in multiple sclerosis.

Israel Medical Association Journal, Mai, 7(5), pp. 283-285.



46. Combe, B. et al., 2006. Etanercept and sulfasalazine, alone and combined, in

patients with active rheumatoid arthritis despite receiving sulfasalazine: a double‐blind comparison. Annals of the Rheumatic Diseases, 10 April, 65(10), pp. 1357-

1362.

47. Kappos, L. et al., 2010. A Placebo-Controlled Trial of Oral Fingolimod in

Relapsing Multiple Sclerosis. The New England Journal of Medicine, 20 Januar,

362(5), pp. 387-401.


Österreichische Apotheker-Verlagsgesellschaft, p. 538-539.

49. Kawasaki, Y., 2009. Mizoribine: A New Approach in the Treatment of Renal

Disease. Clinical and Developmental Immunology, vol. 2009, 10 pages.

50. Starzl, T. E., 2000. History of Clinical Transplantation. World Journal of Surgery,

Juli, 24(7), pp. 759–782.

51. Randy, P. P. Pediatric Immunosuppression [homepage on the Internet]. New York:

Medscape; [updated 2013 Juli 13; citied 2014 Dezember 10]. Available from:

http://emedicine.medscape.com/article/1013392-overview#aw2aab6b3

70

52. Robles Piedras, A. L., De la O Arciniega, M. & Reynoso Vazquez, J. Clinical

Pharmacology and Therapeutic Drug Monitoring of Immunosuppressive Agents,

Current Issues and Future Direction in Kidney Transplantation [homepage on the

Internet]. Intech; [2013 Februar 13; citied 2015 Jänner 2]. Available from:

http://www.intechopen.com/books/current-issues-and-future-direction-in-kidney-

transplantation/clinical-pharmacology-and-therapeutic-drug-monitoring-of-

immunosuppressive-agents

53. Fung, J. J., Bollinger, J. E., Miller, C. & Eghtesad, B., 2011. Future Prospects in

Immunosuppression for Liver. Liver Transplantation, 26 Oktober, 17(11), pp. 54-

54. Klein, A. A., Lewis, C. J. & Madsen, J. C., 2011. Organ Transplantation: A Clinical

Guide. 1. Hrsg. Cambridge: Cambridge University Press, pp. 27-29.


p. 227.


p. 623.

Documents

Immunsuppressiva Ein Stopp für die Körperabwehr