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Immuntherapien beimMultiplen Myelom
Michael Schmitt
Siebeneicher-Stiftungsprofessor für Zelluläre ImmuntherapieLeiter der GMP-Core Facility des Universitätsklinikum
Immuntherapie en vogue
Prostata-KarzinomProvenge (Dendreon) – Zulassung in den USA im April 2010
Nicht-kleinzelliges LungenkarzinomMAGE-3 (GSK) – in Phase II um 2.3 Jahre verbessertes krankheitsfreies Überleben (DFS) – aktuell Phase III bis 06/2013
Metastasiertes MelanomIpilimumab (BMS) – Verbessertes Gesamtüberlebens 23.5% vs. 14% (Placebo) – Zulassung 2011
B-Zell-LymphomeCART19 (U Penn) – CR in refraktären Patienten ! (2012)
Immuntherapien
• Antikörpertherapien: CS1, CD38, DKK1• Zelluläre Immuntherapien: Dendritische
Zellen, adoptiver T-Zell-Transfer• Cancer Vaccines -Impfen gegen Krebs:
Peptid-Vakzinierungen
Das Konzept der Peptid-Vakzinierung
Antigenpeptide
Ant
igen
Ant
igen
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Zell
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HLA Klasse I Molekül
TCR
Naïver T-Lymphozyt
TCRAktivierter
T -Lymphozyt(CTL)
Myelom-Plasmazelle
HLA Klasse I:LAA-PeptidLAA kodierendeDNA
Granzyme B, PerforinFasL
C l /S h i E R V i 2009
Differentielle Expression
Myelom-Zelle
CD34+ Stammzelleder normalenHämatopoese
Reife Zellen des Peripheren Blutes
Granulozyt Lymphozyt
Monozyt
• RHAMM definiert durch SEREX, exprimiert in AML, MDS, MM, CML und CLL(Greiner/Schmitt, Exp Hem 2002, IJC 2003; Schmitt/Greiner, Exp Hem 2006; Giannopoulos/Schmitt IJO 2006)
• RHAMM-Expression geht einher mit Tumor-Progress und Metastasierung(Hall et al., Cell. 1995;Greiner/Schmitt, IJC 2003)
• RHAMM-abgeleitets CD8+ T-Zell-Epitop-Peptid R3 (ILSLELMKL)(Greiner/Gianopoulose/Schmitt, Blood 2005, 2006 +2008; Haematologica 2010; Leukemia 2010)
Receptor for hyaluronic acid mediatedmotility (RHAMM)
Maxwell C et al., J Cell Sci. 2008
Fahrplan Peptidvakzinierung
Studieneinschluss
4 Vakzinierungen mit RHAMM-Peptid
Abschluss-Untersuchung
Zeit in Wochen
0 2 4 6 9- 2
Unter-suchungen
Synopse des immunologischen und klinischen Ansprechens
# Diagnose Immunantwort Klinisches Ansprechen
1 AML ja CR aus PR !
2 MDS ja PR (+ 24 Monate)
3 MM ja Reduktion von Immunglobulinund FLK
4 AML nein PD
5 MDS nein NC
6 MDS ja Stopp der Transfusionen !
7 MM nein PD
8 MM ja NC
9 AML ja NC
10 MM ja Reduktion von Immunglobulinund FLK
Prognostic Significance of Focal Lesions in Whole-BodyMagnetic Resonance Imaging in Patients With
Asymptomatic Multiple MyelomaJens Hillengass et al. JCO 2010
MGUS and SMM: IMWG consensus perspectives risk factors forprogression and guidelines for monitoring and management
Kyle et al., Leukemia 2010
Prophylaktische Tumor-spezifische Vakzinierung von Patienten mit monoklonaler Gammopathie unklarer Signifikanz oder Smoldering Myeloma mit Peptiden aus RHAMM und HM1.24 (M-VAX)
Michael SchmittHartmut GoldschmidtMichael HundemerMarkus MunderMatthias Theobald
HM1.24 (CD317)
• Transmembranes Glycoprotein (MW: 29-33 kDa)
• exprimiert auf terminal differenzierten B-Zellen und besonders hoch auf Myelomzellen Maligne Plasmazellen von Patienten jedes Stadiums exprimierenHM1.24
[Goto et al. Blood 1994]
Identification of a new HLA-A2-restricted T-cell epitope withinHM1.24 as immunotherapy target for multiple myeloma
• Spezifische T-Zellen gegen HM1.24 können generiert werden• Diese Zellen sind in der Lage Myelomzelllinien und autologe MM-
Zellen zu lysieren
[Hundemer et al. Exp Hematol. 2006 Apr;34(4):486-96.]
1 MASTSYDYCR VPMEDGDKRC KLLLGIGILV LLIIVILGVP LIIFTIKANS51 EACRDGLRAV MECRNVTHLL QQELTEAQKG FQDVEAQAAT CNHTVMALMA101 SLDAEKAQGQ KKVEELEGEI TTLNHKLQDA SAEVERLRRE NQVLSVRIAD151 KKYYPSSQDS SSAAAPQLLI VLLGLSALLQ
HM1.24 – amino acid sequence
L L L G I G I L V HM 1.24
E A A G I G I L T V MART-1
E L A G I G I L T V MART-1 Analogon
MELAN-A/MART1 ANALOGUE PEPTIDE TRIGGERS ANTI-MYELOMA T-CELLS THROUGH CROSSREACTIVITY WITH
HM1.24
Hundemer et al. J Immunother. 2009 May, 28
Flussdiagramm der Studie M-VAX40 HLA-A2 Patienten mit
MGUS oder SM
Kontroll-Gruppe: 20 Pat. Vakzine-Gruppe: 20 Pat.
Beobachtung4 Vakzinierungen alle 14 Tage,
dann8 Vakzinierungen alle
3 Monate (max. 2 Jahre)
Für 2 Jahre oder bis zum Progress:Analyse immunologischer Parameter,
Statuserhebung der Plasmazellerkrankung
Chemotherapie
Empfänger Rückfall / MRD
GVL
Spender-Lymphozyten-
Gabe
Ganzkörperbestrahlung
Stammzell-Transplan-tation
Das Konzept der Spenderlymphozyten‐Transfusion (SLT/donor lymphocyte infusion, DLI)
CR CR
Casalegno /Schmitt, Cancer Immunol Immuntherapy 2009
Chemotherapy
AML
LAAs expressing AML blast
CR CR
Ag‐specific DLIs
HSC
MRD Relapse/AML
HD
IFNγGranzymeB PerforinFasL
ERCTL
LeukemiacellCTL
DC
Irradiation
Vaccine enhances DLIs
LAA on MM cell
Myeloma patient MM
Danke an…Universität Heidelberg
Sektion MyelomProf. Dr. med. Hartmut GoldschmidtPD Dr. med. Kai NebenPD Dr. med. Jens HillengassDr. med. Dirk HoseDr.med. Marc-Steffen RaabLabor für ImmuntherapieDr. med. Michael HundemerMelanie EngelhardtZelluläre ImmuntherapieDr. rer. nat. Georg MalcherekDoris Lindner, MTA Nan Jin, M.A.Jiju Mani, M.A.Regina Hollenbach undCathrin Hollenbach, Sekretariat GMP Core FacilityBirgit Michels, MTAYvonne Gross, MTALeukapheresePD Dr. med. Anita Schmitt
Universität MainzPD Dr. med. Markus MunderProf. Dr. med. Matthias Theobald
DKFZProf. Dr. med. Philip BeckhoveProf. Dr. rer. nat. Stefan EichmüllerClaudia Sterzig, MTA
GMP UnlimitedDr. rer. nat. Doris Hermann
BMBF