InfektionskrankheitenInfektionskrankheiten und AntiinfektivaEine Einführung für Naturwissenschaftler

Teil 3: Viren und VirustatikaVirustatika

Prof Dr J KleinProf. Dr. J. KleinPharmakologisches Institut

für Naturwissenschaftler (FB 14)

Große Epidemien: VirenGroße Epidemien: Viren15 -16 Jh Pocken Masern und Typhus15.-16. Jh. Pocken, Masern und Typhus

Eingeschleppt von Invasoren; töten >50% der Bevölkerung in Mittelamerika

1556-1560 Erste in Europa dokumentierte Grippeepidemie

tötet ca 20% der Bevölkerungtötet ca. 20% der Bevölkerung18. Jh. Pockenepidemien in Europa

30% Letalität (kl. Kinder: 80%), blinde Überlebende30% Letalität (kl. Kinder: 80%), blinde Überlebende1918 Spanische Grippe tötet 25-30 Mio. Menschen

H1N1-Vogelgrippe, Tod oft binnen 48h. Danach Encephalitis lethargica ?

Neue Epidemien im 20 Jh : HIV/AIDS SARSNeue Epidemien im 20. Jh.: HIV/AIDS, SARS, hämorrhag. Fieber u.v.a.

„Echte“ Pocken („Blattern“): verursacht durch Variola vera-VirusHohes Fieber Tod durch PneumonieHohes Fieber, Tod durch Pneumonie oder Enzephalitis. Bei Gesundung erworbene ImmunitätBei Gesundung erworbene Immunität Pockennarben

Pocken I k l i d hPocken Inokulation durchSir Edward Jenner

Geschichte der PockenGeschichte der PockenErwähnt im Papyrus Ebers (Patient: Ramses V.)py ( )…und in der Bibel (Buch Hiob, 6. ägypt. Strafe)Prominente Opfer: Maria Theresia, Pocahontas, p , ,Anna von Cleve, Königin Elisabeth; Josef Stalin. Verursacht 10-15% aller Todesfälle im 16. Jh.

Entwicklung der ersten Schutzimpfung (Jenner, 1796) mit Kuhpocken (Vaccinia)Papst Leo XII. (1823-29): „Die Pocken sind ein Strafgericht Gottes, di I f i t i Lä t d Hi l “die Impfung ist eine Lästerung des Himmels“

Epidemien bis ins 19. Jh. mit 30% Letalität; häufig im Kindesalterim KindesalterSeit 1977 durch WHO-Programm verschwunden !

Vi l iVirologieViren sind vermehrungsfähige Komplexe aus Nukleinsäuren mit

Proteinen und z.T. Lipiden in definierter Partikelform. Sie vermehren

sich nur innerhalb von lebenden Zellen. Sie können in die Zelle

eindringen und ihren Stoffwechsel-apparat zur eigenen Replikation

verwenden. Sie sind in langen Zeitspannen in Wechselwirkung mit

ihren Wirten entstanden. (D. Falke)( )

Viroide und Virusoide sind noch einfacher aufgebaut. Es gibt nur ein

humanpathogenes Virusoid (HDV). Die meisten erzeugen Krankheiten bei

Pflanzen, während Bakteriophagen Bakterien befallen.

Prionen sind infektiöse Protein-Partikel.

Klassifikation der Viren ass a o de e(nach Baltimore)

WirtsspezifitätOrganspezifitätOrganspezifität

Neurotrop (Tollwut) vs. Promiskuitiv (CMV)Cytopathisch vs ImmunopathischCytopathisch vs. Immunopathisch

Z.B. Auslösung von AutoimmunerkrankungenOnkogene Viren: HPV EBV HerpesOnkogene Viren: HPV, EBV, Herpes, HTLV, HepB+C verursachen ca. 17% der menschlichen Tumoren

Weitere KlassifikationenWeitere Klassifikationen

H thHumanpathogene Viren, Prophylaxe

d Th iund Therapie

Ki d k kh itKinderkrankheitenMit Exanthem:

Definition: Infektionskrankheit mit hoher Durchseuchungs-

Mit Exanthem:MasernScharlach (bakteriell; k i I ität)hoher Durchseuchungs

rate und Übertragungs-fähigkeit, die über-wiegend im Kindesalter

keine Immunität)WindpockenRötelnwiegend im Kindesalter

auftritt und lebenslange Immunität hinterlässt.Oft viral und nur

RötelnRingelrötelnDrei-Tage-Fieber

Oft viral und nur symptomatisch behandelbar Ohne Exanthem:

K hh t (b kt i ll)Impfungen: z.B. MMR und DPT, Polio

Keuchhusten (bakteriell)MumpsPoliomyelitisPoliomyelitis

Angriffspunkte fü Vi ikfür Virustatika

Viren sind primitive „Organismen“Protein-umhüllte Nukleinsäurenu e säu eKein eigener Stoff-wechsel nutzenwechsel, nutzen WirtszelleWenige AngriffspunkteWenige Angriffspunkte für Arzneistoffe

Antimetabolite als TherapieprinzipAntimetabolite als Therapieprinzip

Prinzip der Antimetabolite wurde entwickelt von George Hitchings und Gertrude Elion (Fa. Wellcome; Nobelpreis 1988)

Herpes-Viren:Replikation

Aciclovir bei HerpesinfektionenAciclovir bei Herpesinfektionen

„Acyclisches“ Guanosin; wirkt bevorzugt in Virus-infizierten Zellen !

Pharmakokinetik:Schlechte orale Bioverfügbarkeit, aber gute Gewebegängigkeitnach i.v. GabeK HWZ (2 3 h) it h dKurze HWZ (2-3 h), weitgehend renale Elimination

Kristallurie Nephrotoxizität möglichKristallurie, Nephrotoxizität möglich

HIV / AIDSHIV / AIDS1980 Kaposi-Sarkom, Pn. carinii-Pneumonie in Homosexuellen („Schwulenseuche“)

4 H: Homos, Hämophile, Heroinabhängige, Haitianer.

10 Jahre später: Forschung an Affen, HIV wird identifiziert (Montagnier,HIV wird identifiziert (Montagnier, Gallo), Nobel 2008

30 Jahre später: Kondome sind wieder populär, AIDS ist medikamentös beherrschbar aber 40 Mio. Menschen sind infiziert…

AIDS in Afrika

HIV Z klInfektion von TH-Zellen,

HIV-Zyklus Monocyten u.a.Lebenslange gPersistenzHemmung derHemmung der Proliferation durch drei Arzneistoffklassen:Arzneistoffklassen:

Eintrittsinhibitoren sowie HemmstoffeHemmstoffe

der RT (Reverse Transkriptase)Transkriptase)der HIV-Protease undder Integraseder Integrase

Hemmstoffe der Reversen Transkriptase: Zidovudin (Azidothymidin Retrovir®)Zidovudin (Azidothymidin, Retrovir®)

Pharmakodynamik:yPhosphorylierung zum Triphosphat durch körpereigene EnzymePotenter, kompetitiver (vs. TTP) Hemmstoff der viralen RTKein Hemmstoff für bereits integrierte Viren

Pharmakokinetik: fgute orale Bioverfügbarkeit, verringert durch Mahlzeiten

Kurze HWZ (Blut: 1-2h; intrazellulär 3-4h)Wird glucuronidiert und überwiegend renal eliminiertWird glucuronidiert und überwiegend renal eliminiert

UAW: Knochenmarksschädigung (Anämie, Neutropenie)Knochenmarksschädigung (Anämie, Neutropenie)Neurologische Nebenwirkungen: 50% KopfschmerzenGastrointestinale Beschwerden; Unverträglichkeit; Myopathie bei Dauergebrauch

ProteasehemmerProteasehemmerPhe-Pro-Analogon

Für (fast) alle gilt: hohe Plasmaeiweißbindung, geringe Liquorgängigkeit (PGP-Substrate). HWZ meist 4-8hmeist 4 8hMetabolismus via CYP 3A4; Ritonavir als Kombinationspartner (CYP-Hemmer) erhöht Bioverfügbarkeit und HalbwertszeitenInteraktionen: Statine, Amiodaron, Midazolam, ,

Lopinavir + Ritonavir in Kaletra®GIT: Diarrhö, Übelkeit Metabolismus: Verschlechterung der Glucosetoleranz, Fettstoffwechselstörungen: Hyperlipidämie, Lipodystrophie

Atazanavir (1mal tgl ); Amprenavir; Darunavir; Saquinavir;Atazanavir (1mal tgl.); Amprenavir; Darunavir; Saquinavir; Indinavir; Nelfinavir; Tipranavir…

Mit einigen substanztypischen Häufungen von Nebenwirkungen (Leber, Niere, H t K h k)Haut, Knochenmark)

R i t t i klResistenzentwicklungSchnelle Resistenzentwicklung bei Monotherapie (PI s. links)Bei HIV hohe ReplikationsrateBei HIV hohe Replikationsrate und ungenaue RT – ca. 1010

neue Mutanten pro Tag. HAART = Highly active anti-retroviral therapy = Kombination von 3 Wirkstoffen (RTI, NNRTI und/oder PI)Keine Behandlung asymptomatischer Patienten

Bekannte Mutationen, die zum Wirkverlust von Protease-hemmern führen asymptomatischer Patienten.

Ausnahmen:SchwangereMedizinisches Personal

AIDS V l fAIDS: VerlaufVerlaufskontrolle durch Messung der Viruslast (PCR im Blut) und der CD4-positiven ZellenKombinationstherapieKombinationstherapie empfohlen

H t t h ViHepatotrophe Viren

Virus Genetik Virale Klasse

HAV ssRNA Picornavirus

HBV DNA H d iHBV DNA Hepadnavirus

HCV ssRNA Flaviviridae

HDV ssRNA Viroid

HEV ssRNA Caliciviridae

„Serumhepatitis“350 Mio. Infizierte weltweitC 1 Mi T t jäh li hCa. 1 Mio. Tote jährlichCa. 50.000 Neuinfektionen/J. in D.

DNA-Virus, nicht zytopathisch. y pLeberzelltod durch Immunantwort

Leberkarzinom korreliert weltweit mit HBV DurchseuchungHBV-Durchseuchung

Prophylaxe: Impfung mit HBsAg(„Australia-Antigen“)Therapie: Interferon-α plus LamivudinHepatitis-D-Virus (Delta-Virus) ist ein Viroid, das die HepB verschlimmert

H titi B d DHepatitis B und D

„Non-A-Non-B-Hepatitis“200 Mio. Träger weltweit

0 6 Mi T t /J hca. 0.6 Mio. Tote/Jahr10.000 Neuinf. /J. in D.

RNA-Virus 8 GenotypenRNA Virus, 8 GenotypenÄhnlicher Verlauf wie bei HBV aber

Höhere Chronifizierungs- und -zirrhoserate (bis 80%)Keine Integration ins Genom, g ,dennoch keine Spontan-heilungen

Behandlung Interferon-α

H titi C

Behandlung Interferon αplus RibavirinLebertransplantation

Hepatitis C

Replikation des HBVReplikation des HBV

Virale RNA kodiert für virale Proteine (benutzt Ribosomen der Gastzelle)Virale DNA wird durch virale Reverse Transkriptase erzeugt !Medikamentöse Behandlung: InterferoneBehandlung: Interferone plus Lamivudin

Ganem & Prince, NEJM 2004

Wirkungs-mechanismusder Interferone (hi HCV)(hier: gegen HCV)

Hoofnagle & SeeffHoofnagle & Seeff,NEJM 2006

I t fInterferoneBildung durch infizierte Zellen, werden sezerniertBildung durch infizierte Zellen, werden sezerniert und induzieren ein Anti-Virus-Programm in NachbarzellenNachbarzellen

Alpha-I. u.a. durch Makrophagen gebildet, wirkt gegen HepatitisBeta-I. durch Fibroblasten; therapeutisch gegen Multiple SkleroseGamma-I. durch T-Lymphocyten; kein therap. Einsatz

Wirkung auf >300 ProteinegTranslationshemmung durch eIF-2 InaktivierungInduktion von RNAsen, pro-apoptotischen ProteinenStimulation der Cytokin-Freisetzung, HLA-Expression

Virusunspezifisch aber artspezifischSchlecht verträglich aber kaum Resistenzen

Interferone als ArzneistoffeInterferone als ArzneistoffeBiotechnisch produzierte Polypeptide (E. coli K-12 p yp p (Zellen); Unterschiede zu humanen Interferonen:

Zusätzliches Methionin am N-Terminus; keine GlykosylierungKönnen als Antigene wirken (in 15-20% der Patienten)

Humanes IFN-α ist ein 19 kD-Protein, das in >20 S bt k tSubtypen vorkommt

IFN α-2a (RoferonR) und IFN α-2b (IntronAR) unterscheiden sich nur in einer Aminosäure.

In PegasysR und PEG-IntronR sind die Interferone an Polyethylenglykol gekoppelt

Pegylierte Interferone sind wirksamer und müssen nur einmalwöchentlich s.c. appliziert werden (ca. 0.2mg).Abbau in Niere (alpha) und Leber (ß γ)Abbau in Niere (alpha) und Leber (ß, γ)

Vögel

G i E id iH=Hämagglutinine; N=Neuraminidase

Grippe-Epidemien

I fl ViInfluenza-VirusImpfung ist wichtig obwohl Erreger häufig mutiertMedikamentöseMedikamentöse Therapie nur wirksam wenn frühzeitigwenn frühzeitig gegeben (innerhalb 48h)8 )

dann Verkürzung des Verlaufs

I f k i i I fl ViInfektionen mit Influenza-Viren

Oseltamivir (Tamiflu®, oral)Neuraminidase-Inhibitor; hemmt Ausschleusung der Influenza-VirenAusschleusung der Influenza-VirenHWZ 6-8h, renale Elimination, 5-7 Tage einnehmenhä fi Üb lk it E b hhäufig Übelkeit u. Erbrechen an ersten Tagen

Zanamivir (Relenza®, ( ,Nasenspray)

Cave Asthmatiker

Jetzt ist´s aber genug !Jetzt ist s aber genug !