Innere Medizin

Alkohol und Organschäden

KrankenhausSt. Joseph-Stift Bremen

Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Göttingen

Stephan Teyssen

Medizinische Klinik

MundhöhlenkarzinomRachenkarzinomKehlkopfkarzinom

Ösophagitis

FettleberLeberzirrhose

Chron. Pankreatitis

Malabsorption

Kolonkarzinom?

Rektumkarzinom

Ösophagitis

Akute Gastritis

Peptische Ulcera?

Akute Pankreatitis?

Diarrhoe

Akut Ethanolwirkung Chronisch

Ösophaguskarzinom

TE / Alk-Darm 2

Alkohol und Gastroösophagealer Reflux

HCL

Ösophagitis

Primäre Peristaltik desdistalen Ösophagus

Ösophagusclearance

Tonus des UÖS

GastroösophagealerReflux

Mechanismen der alkoholassoziierten Karzinogenese im OropharynxMechanismen der alkoholassoziierten Karzinogenese im Oropharynx

Bakterien Azetaldehyd

Atrophie

SolvenszelltoxischMotilitätsstörungensekundäre

Hyperregeneration

Reflux

Nitrosamine

Absorption von Nitrosaminen

Nitrosamin-stoffwechsel

AzetaldehydNitrosamine

Zinkmangel

Äthanol

HCL

Prokarzinogene

Karzinogene

Erhöhte Konzentrationlokal wirkender

Karzinogene und Verlängerung der Kontaktzeit dieser

Substanzen mit dervulnerablen Mukosa!

Enzyminduktion

Alkohol und NitrosaminstoffwechselAlkohol und Nitrosaminstoffwechsel

ÄTHANOL

Mikrosomen- Zytochrom P450 -

NITROSAMINE

Acetaldehyd

erhöhte Konzentrationin extrahepatischen

Organen

Oropharynx Ösophagus

Neoplasien

TEY / Ösophagus

ALKOHOLKONSUM und Ösophaguskarzinom- relatives Risiko -

<5 TJ

>50TJ

n.Abz.

0

15

30

45

<5 TJ

>50TJ

n.Abz.

Anzahl derZigaretten pro Tag

>20

10-19

0-9

0-4 4-8 >8

Anzahl der “Drinks” (oz)/Tag

44,4

12,35,1

3,48,4

19,9

1,0 7,3

18,0

Site Number of Evidence for % Increase in risk Synergy withstudies casuality per daily drink tobacco

Mouth 30 + 30 +Pharynx 25 + 30 +Larynx 20 + 30 +Esophagus 30 + 30 +Liver 25 + 20 0Breast 60 ± 10 0Colon 45 ± 5 0Rectum 45 ± 5 0Lung 15 0 0 0Stomach 45 0 0 0Pancreas 30 # 0 0Bladder 20 0 0 0Uterus 5 0 0 0Ovary 10 0 0 0Prostate 5 0 0 0Melanoma 5 0 0 0

Mit jedem „Drink“ steigt das Risikoan einem Karzinom zu erkranken um

bis zu 30%,

d.h. bei einem moderaten Alkoholkonsum (bis 30 g/Tag) ist das Risiko um bis zu 90% erhöht.

18

15

10

5

0

- 4Mag

ensä

ures

ekre

tions

antw

orte

n,m

mol

/60

Min

.

Glukose 5,76%

D E S T I L L A T E

Whisky

Cognac

Calvados

Arm

agnac

Bacardi

PernodFils

Cointreau

Cam

pari

Martini

Sherry

Wein

Cham

pagner

Bier

GÄRPRODUKTE

MA

O

Äthanol NichtalkoholischeInhaltsstoffe

Mukosabarriere,Rückdiffusion von H+- Ionen,Inflammatorische Wirkung

Stimulierung derMagensäuresekretion

Mukosaschaden

Synergistische Wirkung

Unterliegen derprotektiven Mechanismen

(u.a. capsaicin-sensitive Nerven)

Retikuloendotheliale Aktivierung- Bildung von reaktiven Oxidantien - Zelltod,

Mukosaschaden

Ethanol

Aktivierung vonneutrophilen Granulozyten plus

Bildung von Proteasen undreaktiv oxidierenden Metaboliten

Thrombozytenaggregationund Degranulation Vasokongestion

Erhöhte vaskulärePermeabilität

- Flüssigkeit, Proteine -

Freisetzung vonEntzündungsmediatoren

- i.e. PAF, TXA2, LTs, ETs -

Ischämie

Schädigung derMukosabarriere

Vasokonstriktion

Wirkung von 100 ml Whisky auf dieMagenmukosa - Antrum

240 Minuten 24 Stunden

TEY / Magen

Keine Assoziation

Thymidin-KinaseAktivität

DNS-Syntheserate

Mitoserate

Hyper-regeneration

Ethanol und Magenkarzinom ? Ethanol

Mukosaschaden

- Chronischer Alkoholkonsum -

Magen-Karzinom

???

?

Nein!

MUKOSASCHÄDIGUNG im INTESTINUM

MORPHOLOGISCHE VERÄNDERUNGENAKUT CHRONISCH

Erythem Höhenabnahme der ZottenErosionen Zunahme der KryptenzahlExfoliation der Zottenspitzen Reduktion des Enterozyten-turnoverHämorrhagien

PATHOMECHANISMENdirekt toxischer Effekt des Alkohols MitosehemmungMikrozirkulationsstörungen Ernährungsstörungen wie Folsäure- und Freisetzung von Entzündungsmediatoren ZinkmangelAktivierung neutrophiler Granulozyten Bakterielle Fehlbesiedlung

TE / Alk-Darm 16

Alkoholakut / chronisch

Absorptionsstörungen (Monosaccharide, L-Aminosäuren, Fette, Vitamine)

Erhöhte Permeabilität der Mukosa Translokation bakterieller u.a.Toxine in die Vena portae

Bakterielle Fehlbesiedlung (oberer Dünndarm)

Vermehrte Bildung bakterieller Toxine(u.a. Endotoxine)

Endotoxinämie

WIRKUNG VON AKUTEM UND CHRONISCHEM ALKOHOLABUSUSAUF DEN DÜNNDARM

Mukosaschaden

Dünndarm

TE / Alk-Darm 17

CytokineInterleukine(IL-1, IL-6, IL-8

LeukotrieneLTB4

ProstaglandinePGE2, PGF2α

Reaktive O2-Spezies

Nitroxid

Proteasen

Makrophagen / Kupfferzellen

MEDIATOREN

LPSLBPLPSLBP

CD14

Effekt von Lipopolysaccharid(LPS = Endotoxin)auf die Freisetzung von Mediatoren

Effekt von Lipopolysaccharid(LPS = Endotoxin)auf die Freisetzung von Mediatoren

LPS = LipopolysaccharidLBP = Lipopolysaccharid-bindendes ProteinCD14 = Rezeptor auf der Zellmembran für den LPS-/LBP-Komplex

ALKOHOL UND DARM: FUNKTIONELLE UND STOFFWECHSELSTÖRUNGENUND IHRE KLINISCHEN FOLGEN

FUNKTIONELLE STÖRUNGEN

Resorptionsstörungen Avitaminosen, Zinkmangel,von Vitaminen, Spurenelementen, MangelernährungKohlenhydraten, Lipiden, Proteinen

Permeabilitätsstörungen Vermehrte Aufnahme bakterieller der Darmmukosa für großere Moleküle und anderer Toxine:

alkoholbedingte Lebererkrankungen und andere Organschäden

STOFFWECHSELSTÖRUNGEN

Hemmung des Kohlenhydratstoffwechsels Laktoseintoleranz [Glykolyseenzyme, Laktase, (Di)Saccharidase]

Hemmung der Proteinsynthese Mangelernährung, Motilitätsstörungen

Aktivierung der Lipidsynthese Steatorrhoe, Hyperlipidämie, Fettleber

TE / Alk-Darm 19

Mittlere Reduktion der Absorption bei Alkoholikernohne Leberzirrhose oder manifeste Pankreasinsuffizienz

im Vergleich zu Kontrollen ohne Alkoholabusus

Nahrungsmittel Reduktion in %

Kohlenhydrate 45%Fette 40%Protein 81%

Bode & Bode 1998TE / Alk-Darm 20

ALKOHOLUND NEOPLASIEN IM COLON UND REKTUM

Adenomatöse 2-3 fach erhöhtes Risiko,Colonpolypen insbesondere bei Biertrinkern

Rektumkarzinom 1,5-3 fach erhöhtes Risiko, insbesondere bei Biertrinkern (täglich 1 Liter oder mehr)

World Cancer Resaerch 1997TE / Alk-Darm 21

Chronische Alkoholzufuhr

Mikrosomale Enzyminduktion(Cytochrom P450-2E1)

Prokarzinogen Karzinogen

Mukosa Acetaldehyd

Mukosaschädigung

Hyperregeneration

DNA-Schädigung

HYPOTHESE DER KOKARZINOGENEN WIRKUNGVON ALKOHOL AUF DAS REKTUM

OrnithinDecarboxylase

Polyamine

TE / Alk-Darm 22

Ethanol

Fettleberalkoholische

Hepatitis

Zirrhose

PrimäresLeberzellkarzinom

TEY / Leber

Alkoholkonsum pro Tag0-40 g:

Relatives Risiko 1,0

41-60 g:RR 6-fach

erhöht

61-80 g:RR 14-fach

erhöht

81-100 g:RR >50-fach erhöht

Relative risk estimates for development ofalcohol induced liver disease as afunction of the individual alcohol intake (1 beverage = 12g ethanol).

The group with analcohol intake of 1 to 6 beverages(12-72 g) per week is the reference group (relativerisk = 1).

Becker et al. 1996

Signifikant erhöhtes Risiko:

für Frauen ab einem Alkoholkonsum von 7-13„Drinks“ (= 84-156g/Woche = 12-22g/Tag)

für Männer ab einem Alkoholkonsum von 14-27„Drinks“ (=168-324g/Woche = 24-44 g/Tag).

Das relative Risiko steigt bei höheren Alkoholkonsum bei Frauen stärker an vs bei Männern.

Dosisabhängige Beziehung zwischen

der täglich getrunkenen Alkoholmenge unddem Risiko einer alkoholinduzierten Lebererkrankung

Dosisabhängige Beziehung zwischen

der täglich getrunkenen Alkoholmenge unddem Risiko einer alkoholinduzierten Lebererkrankung

Becker et al. 1996

Mangel an Vitaminen(u.a. Tocopheraol,Ascorbinsäure)

Spurenelemente(u.a. Zink, Selen)

AntioxidativeKapazität

Leber

Stoffwechselveränderungen

CYP2E1 Phospholipid-gehalt

Acetaldehyd

Reaktive O2-Spezies Lipidperoxidation

Störung/Schädigung vonMembranen und Zellorganellen(z.B. Mitochondrien, Zytosklett)

Apoptose/Nekrose von Hepatozyten

Dünndarm

Andere Stoffw.-änderungen

Mukosa-schaden

BakterielleFehlbesiedlung

Permeabilität

Endotoxinämie

KupfferzellenPhagozytosefunktionFreisetzung von Mediatorenu.a. TNF, IL-1, IL-6, IL-8,reaktive O2-Spezies

CHRONISCHER (reichlicher) ALKOHOLKONSUMCHRONISCHER (reichlicher) ALKOHOLKONSUM

Schäfer & Bode 1999

PortaleHypertension

mit

Ösophagusvarizen

PortaleHypertension

mit

Ösophagusvarizen

TEY / Ösophagus

Unauffälliger Ösophagus

TEY / Magen

CytochromP-4502E1

ADHMembranschäden

Interferenz der durch Alkohol und chronische HCV-Infektionverursachten Leberschäden

Interferenz der durch Alkohol und chronische HCV-Infektionverursachten Leberschäden

Acetaldehyd

Hepatischer Gewebeschaden

Fehlernährung

Alle bisherigen Daten deuten darauf hin, daß die HCV-Infektion zu einem deutlichen progressiven Verlauf einer

durch Alkohol induzierbaren Lebererkrankung mit schnellerem zirrhotischen Umbau und HCC-Entwicklung

führt.

Auch geringe Mengen an Alkohol (10-30g/Tag) sind mit dieser Gefahr behaftet

Auch geringe Mengen an Alkohol (10-30g/Tag) sind mit dieser Gefahr behaftet

Alle Patienten mit einer HCV-Infektion müssendie Alkoholmenge pro Tag so weit als möglich

reduzieren(weniger als 10 g/Tag = weniger als 1 „Drink“)

bzw. den Genuß ganz einstellen !

AkutePankreatitis??

ChronischePankreatitis

Akute Schübeeiner

chronischenPankreatitis

Pankreas-karzinom

Ethanol?

Obstruktionshypothese

Toxisch-metabolischeHypothese

Detoxifikations-hypothese

Erhöhte Permeabilitätdes Pankreasgangepithels

Ischämie undMikrozirkulationsstörungen

Pathogenetische Modelle und Hypothesenzur chronischen alkoholischen Pankreatitis

TEY / Pankreas

TEY / Pankreas

TEY / Pankreas

Akutenekrotisierende

Pankreatitis

Akutenekrotisierende

Pankreatitis

TEY / Pankreas

Es besteht ein linearer Zusammenhang zwischen der Klasse 1 (1-20g Alkohol/Tag) und der höchsten konsumierten Alkoholmenge).

Ordinate:natürlicher Logarithmus des relativen Erkrankungsrisikos (bezogen auf die Klasse 0)

Abzisse:täglicher Alkoholkonsum, ausgedrückt in Klassen. 5 bedeutet 5x20g (= 80-100g) Alkohol/Tag. 10 bedeutet 10x20g (=180-200g) Alkohol/Tag.

nach Sarles und Mitarbeiter 1979

Chari, Forßmann, Singer 1999

KeineAssoziation

Die bisher geltenden Grenzwerte eines schädigenden Alkoholkonsums müssen neu diskutiert werden, da in

den neueren Studien gezeigt werden konnte, daß selbst ein moderater bzw. geringer Alkoholkonsum

schädigend auf den Organismus insbesondere bei Frauen wirkt

(i.e. Lebererkrankungen, Hepatitis, Karzinogenese).

Myokardiale Kontraktilität

Dilatative KardiomyopathieKardiale Arrhythmien

Arterielle Hypertonie

Koronare Herzerkrankungund Lipidstoffwechsel

Alkoholische Embryopathie

Angeborene kardiale Mißbildungen

TEY / Herz

13 cm

8 cm

Herz - Chronischer Alkoholabusus

Reduktion desPlasmafibrinogen-

spiegels

Erhöhung derfibrinolytischen

Aktivität

KoronareHerzerkrankung

E T H A N O L

Reduktion derThrombozyten-

aggregation

Erhöhung desHDL-Stoffwechsels

Hemmung oxidativer,hydrolytischer Enzyme

- Phospholipase A2- Cyclooxygenase

- Lipoxygenase

KoronareHerzerkrankung

P H E N O L E

Radikalfänger,antiinflammatorisch

Hemmung derThrombozyten-

aggregation

Blutdrucksenkung(NO-vermittelt)

Antioxidativ(Schutz vor

LDL-und Lipidoxidation)