Innovative Biomarker zur Früherkennung, Risikobeurteilung ... · Wesentliche und weithin genutzte Biomarker zur Diagnose und Therapiekontrolle des Typ 2 Diabetes sind der HbA1c-Wert

Dr. med. Andreas Birkenfeld | Charité Berlin, Endokrinologie

[email protected]

Innovative Biomarker zur Früherkennung,

Risikobeurteilung & Therapiekontrolle des

Diabetes mellitus im Erwachsenenalter

mailto:[email protected]

Diabetes ist weltweit die vierthäufigste Todesursache

Anzahl Diabetes-Kranker weltweit

(in Mio.)

2003

194

2025

(Prognose)

333

National Diabetes Fact Sheet USA, 2011, WHO,

International Diabetes Federation

• ca. 90% der Diabetiker sind Typ 2

Diabetiker

• Typ 2 Diabetes ist (meist) eine Folge

der Adipositas.

• Diabetes ist weltweit die

vierthäufigste Todesursache.

• In 2004 sind 3,4 Mio. Menschen an

den Folgen von Diabetes

gestorben.

• Die Kosten für Diabetes liegen in

Deutschland bei 30 Mrd. EUR p.a.

Es wird geschätzt, dass die

Kosten in 15 Jahren auf 240 Mrd.

EUR p.a. anwachsen werden.

Eckel et al. Lancet 2005

Insulin Resistenz – Typ 2 Diabetes

Pfützner et al. 2005

Insulin Resistenz – Typ 2 Diabetes

Empfehlungen der ADA (American Diabetes Association) von 2010:

• alle erwachsenen Patienten, > 45 Jahre, BMI > 25 kg/m2 (=175 cm, 78 Kg)

• alle erwachsenen Patienten, < 45 Jahre, BMI > 25 kg/m2 + weiterer Risikofaktor

• bei normalen Testergebnissen: Wiederholung alle 3 Jahre

Grosse Zielgruppe (ca. 30 Mio Menschen allein in Deutschland alle 3 Jahre!)

Empfohlene Stoffwechsel - Tests:

HbA1c, Nüchtern-Glukose, 2h oraler Glukosetoleranztest

Evaluation mit klassischen Biomarkern des Typ 2 Diabetes:

• glykierte, stabile Ketoamin-Form des Hämoglobins reflektiert die mittlere

Glukose-Plasmakonzentration der letzten 6-12 Wochen

Klassische Biomarker: HbA1c

Diabetes > 6,5 %

HbA1c (mmol/mol) =

(% HbA1c - 2,15) x 10,929

HbA1c Werte zwischen 5,7% und 6,4% unklar diagnostische Lücke

Am Besten validierter Biomarker in der Therapiebeurteilung und Risikoeinstufung

von Patienten mit Diabetes mellitus (z.B. UKPDS Studie).

Klassische Biomarker: HbA1c

Ansteigendes Risiko für Diabetes-Folgeerkrankungen mit steigendem HbA1c

• wiederholt gemessener Nüchternglukosewert von > 126 mg/dL diagnostisch beweisend

für einen Diabetes mellitus

• ‚impaired fasting glucose„: 100 – 125 mg/ dL

• erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines vollausgeprägten Typ 2 Diabetes und von

mikro- und makrovaskulären Komplikationen genauere Stratifizierung notwendig

HbA1c und Nüchternglukose weisen diagnostische Lücken auf. Neue, innovative

Biomarker könnten hilfreich sein therapeutische Entscheidungen zu fällen.

Klassische Biomarker: Nüchternglukose

„Charakteristikum, welches objektiv quantifiziert werden kann und als ein Indikator

dient für einen normalen biologischen Prozess, einen pathophysiologischen

Prozess oder eine Antwort auf eine therapeutische Intervention.“

(National Institute of Health)

Was genau sind Biomarker?

• Genom: z.B. SNPs, Epigenetische Modifikationen (z.B. Methylierung)

• Transkriptom: mRNA, miRNA

• Proteom: Peptide, Proteine und Glykoproteine z.B. im peripheren Blut

• Metabolite: z.B. Lipide, Aminosäuren, Nukleotide

• Marker subklinischer Erkrankung: z.B. ektope Fetteinlagerung

• Metabolische Endprodukte: z.B. Urin-Proteine und Metabolite

Neue Biomarker : Kategorien

• Insulin Resistenz: Adipokine, z.B. Adiponektin

• Entzündungsparameter: Cytokine, hsCRP, IL6,

• Beta- Zellparameter: Proinsulin, im Erwachsenen-Alter manifeste Autoantikörper

• Neue, innovative Biomarker

Neue Biomarker : Klinische Kategorien

Neue Biomarker : Adipokine

RBP-4

Adipozyt

Neue Biomarker : Adiponektin

Neue Biomarker : Adiponektin

Adiponektin

Li, S. et al. JAMA 2009;302:179-188

Morgendliche Nüchternbestimmung des Adiponektins:

Adiponektin > 10 μg/l: geringeres Risiko

Adiponektin: 7 – 10 μg/l: Graubereich

Adiponektin < 7 μg/l: erhöhtes Risiko

Adiponektin ist ein guter Verlaufsmarker für das metabolische Syndrom, T2D, und KHK!

Ein Anstieg zeigt eine Verbesserung des Risikoprofils an!

Beurteilung : Adiponektin


• Entzündungsparameter: Cytokine, hsCRP, IL6,


• Neue, innovative Biomarmer


Neue Biomarker : Cytokine


C-reaktives Protein als

“read out” einer

inflammatorischen

Reaktion


Tosi F et al. 2009

hs-CrP ist invers mit der Insulinsensitivitaet assoziiert

Neue Biomarker : hs-CrP und Kardiovaskuläres Risiko

Ridker et al. New Engl J Med. 2002

Herder et al. CPT 2011


• Entzuendungsparameter: hsCRP, IL6, Cytokine




Klassische Biomarker: Beta-Zellfunktion

Pfützner et al. 2005

• Nüchterninsulin nur unter Vorbehalt analysiert, da kurze biologische Halbwertszeit,

Beziehung auf Glukose-Wert

• C-Peptid: Analyse der Insulinsekretionskapazität der pankreatischen -Zellen.

Anstieg bei Insulinresistenz in Relation zur Glukose zum Differenzieren zwischen Typ 1

und Typ 2 Diabetes

• Proinsulin: Evaluation der Beta-Zellfunktion, nicht routinemäßig, Bei Einschränkung der

Beta-Zellfunktion und Insulinresistenz: > 10 pmol/L (Pfuetzner et al. Diabetes Care 2004)

Klassische und neue Biomarker: Insulin, C-Peptid, Proinsulin

• ‚latent autoimmmune diabetes in adults (LADA)„

• langsam progrediente Form des autoimmun vermittelten Typ 1 Diabetes?

• Auftreten typischerweise weniger akut als bei „klassischem“ Typ 1 Diabetes

• führt schneller zur Insulinabhängigkeit als Typ 2 Diabetes

• Diagnose im Erwachsenenalter

• in UKPDS Studie etwa 10% der Patienten als LADA identifiziert

(Turner R, et al UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1997; 350(9087):1288-1293)

„LADA“ – Diabetes

LADA vs. Typ 2 Diabetes

• schnelleres Voranschreiten der -Zelldysfunktion als bei Typ 2 Diabetikern

• Patienten schneller und zu einem grösseren Anteil Insulin-abhängig

LADA Diagnosekriterien

1) Beginn im Erwachsenenalter

2) Keine initiale Insulinabhängigkeit

3) Vorhandensein spezifischer Autoantikörper

Autoantikörper

• GAD65 (AA gegen das Epitop 65 der Glutamat-Dehydrogenase)

• IAA (Insulin autoantibody)

• IA-2 (Tyrosine-Phosphatase-like insulinoma-antigen-2 autoantibodies)

• ICA (islet-cell autoantibodies)

• ZnT8A (Zinc-transporter 8 autoantibodies)

(Fourlanos S et al. Diabetologia 2005; 48(11):2206-2212; Rolandsson O et al Diabetologia 2010; 53(7):1250-1253)


Stratifizierung des Diabetes als LADA oder Typ 2 Diabetes mit den oben genannten

Autoantikörpern kann ein Kriterium für den Diabetologen/Primary Care Versorger

darstellen, um eine Entscheidung für oder gegen eine Therapie mit Insulin zu fällen und

festzustellen, welche länger wirksame Form des Insulins angewendet werden sollte.



• Entzuendungsparameter: hsCRP, IL6, Cytokine




SHBG (Sex hormone-binding globulin)

• Haupttransportprotein der steroiden Sexualhormone im Plasma

• Bildung in der Leber

• unabhängiger Prädiktor für die Entwicklung eines Typ 2 Diabetes

• Patienten mit SHBG Werten in der niedrigsten Quartile haben etwa 10fach erhöhtes

Risiko einen Typ 2 Diabetes zu entwickeln im Vergleich zu Patienten in der höchsten

Quartile (Ding EL et al, N Engl J Med 2009; 361(12):1152-1163)

• bei Insulinresistenz erniedrigt (Stefan N et al, N Engl J Med 2009; 361: 2675-2676)

• Eignung zur Therapiekontrolle noch unklar

Innovative Biomarker der Insulinresistenz und des Typ 2 Diabetes

Ding EL et al, N Engl J Med 2009; 361(12):1152-1163

Ding EL et al, N Engl J Med 2009; 361(12):1152-1163

Sagen Plasma Metabolite das Diabetes Risiko Jahre zuvor voraus?

• 2500 Patienten aus der Framingham Offspring

Study: Diabetes freie Patienten

• LC/MS basierte Metaboliten Messung

• Nested Case Control Study:

Folgende Metabolite hochsign. erhöht in T2D:

Leucin

Isoleucin

Valin


Verzweigtkettige Aminosäuren

• Leucin, Isoleucin und Valin = starke unabhängige Prädiktoren einer Diabetesentwicklung

innerhalb der nächsten 12 Jahre (Wang TJ et al Nat Med 2011; 17: 448-453)

• Leucin und Isoleucin = unabhängige Prädiktoren einer Insulinresistenz in

prä-diabetischen Patienten (Shaham O et al, Mol Syst Biol 2008; 4: 214)

• Studien unserer Abteilung mit ähnlichen Ergebnissen (in Revision)


Wesentliche und weithin genutzte Biomarker zur Diagnose und Therapiekontrolle des

Typ 2 Diabetes sind der HbA1c-Wert und die Nüchternglukose. Beide Werte haben ihre

Grenzen und könnten durch neue und innovative Marker ergänzt werden.

Adipokine, proinflammatorische und prokoagulatorische Biomarker, wie das

Adiponektin, CrP, PAI-1 und Ferritin könnten dabei helfen, die Risiko-Klassifizierung

einzelner Patienten zu verbessern und die Therapie zu optimieren.

Diese Biomarker erlauben eine Abschätzung des Risikos für Folgeerkrankungen des

Typ 2 Diabetes und des Mortalitätsrisikos.

Z U S A M M E N F A S S U N G I

Innovative Biomarker wie SHBG und verzweigtkettige Aminosäuren könnten in dieser

Hinsicht wichtige Partner werden, deren Validierung neue vielversprechende

Möglichkeiten der Stratifizierung einzelner Patientengruppen bieten würde.

Zur Stratifizierung der Diabetesformen in LADA oder Typ 2 Diabetes eignen sich

spezfische Autoantikörper wie z.B. GAD65A und ZnT8A.

Z U S A M M E N F A S S U N G II

Wie hoch ist das Risiko von „Barbie und Ken 2011“?

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

Kontakt:

Dr. med. Andreas Birkenfeld

[email protected]



Matter C M Circulation 2007

C-reaktives Protein

Insulin Resistenz

Documents

Innovative Biomarker zur Früherkennung, Risikobeurteilung ... · Wesentliche und weithin genutzte Biomarker zur Diagnose und Therapiekontrolle des Typ 2 Diabetes sind der HbA1c-Wert