IWOP

Interaktiver Workshop Orion Pharma

12. Mai 2012 Bremen

Moderne Therapie in den ersten Krankheitsjahren

und bei Wearing-Off

Heinz Reichmann

Universitätsklinikum Carl Gustav Carusder Technischen Universität Dresden

Klinik und Poliklinik für NeurologieDresden

Therapieziele der Ersteinstellung

- Rascher Wirkungseintritt- Gute Response- Gute Akutverträglichkeit- Leichte Handhabbarkeit- Beeinflussung der Krankheitsprogression?

• Therapie von motorischen, autonomen, kognitiven und kommunikativen sowie psychiatrischen Symptomen

• Erhalt der Selbstständigkeit in den Aktivitäten des alltäglichen Lebens, sozialen Kompetenz und Berufsfähigkeit

• Verhinderung von Pflegebedürftigkeit

• Vermeidung sekundärer Begleiterkrankungen

Erhalt/Wiedergewinnen von Lebensqualität

Therapieziele

(DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2008)

Alternative Therapiemöglichkeiten bei selektierten Patienten: Amantadin Monotherapie bei Patienten mit geringer Behinderung, MAO-B-Hemmer Add-on bei unzureichendem Effekt der Dopaminergika

>70 J. „sonst gesund“

initialL-Dopa

später L-Dopa (COMT–Hemmer)

< 70 J. „sonst gesund“

InitialMAO-B-Hemmer oder/und

Dopamin-Agonist

späterL-Dopa (COMT-Hemmer)

Therapie-Algorithmus

Multimorb. Pat. jeden Alters

initialL-Dopa

später L-Dopa (COMT–Hemmer)

TEMPO-Studie: Design

RandomisierungZeitpunkt des verzögerten

Behandlungsbeginns Endbesuch

Rasagilin 1 mg/die Rasagilin 1 mg/die

Rasagilin 2 mg/die Rasagilin 2 mg/die

Placebo

Doppelblinde plazebokontrollierte

Phase: 6 Monate

Doppelblinde aktive

Behandlungsphase: 6 MonateParkinson Study Group. Arch Neurol. 2004

TEMPO: UPDRS nach 1 Jahr

8 14

20

26 32 42

52-1-2

0

45

123

Verzögerter Einsatz von Azilect

Verbesserung

Verä

nder

ung

vom

Aus

gang

swer

t

Azilect 1 mg (n=122)

Placebo(n=130)

Azilect 2 mgverzögert

Azilect 2 mg(n=119)

UPDR

S

Verschlechterung

Parkinson Study Group. Arch Neurol. 2004

ADAGIO – Studiendesign

0 24 54 60 66 72-4 4 36 48Woche

36 Wochen (9 Monate) doppelblinde, Placebo-

kontrollierte Phase

12 42

Placebo

Rasagilin 1 mg/Tag

Rasagilin 2 mg/Tag

Rasagilin 1 mg/TagDe novo IPS-

Patienten ohne

Therapie

Randomisierung 1:1:1:1

Rasagilin 2 mg/Tag

Olanow et al. Mov Disord 2008. DOI: 10.1002/mds.22218

36 Wochen (9 Monate) doppelblinde, aktive Behandlungsphase

ACTE cohort;n=number of patients

24

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

5

36 42 48 54 60 66 72

Mea

n UP

DRS

chan

ge fr

om b

asel

ine

Wor

seni

ngIm

prov

emen

t

Week

Delayed-start (placebo–rasagiline 2 mg/day)Early-start (rasagiline 2 mg/day)

Delayed (n)

Early (n) 249 249 249 235 249 249 241 238 232 229 258 257 258 253 256 256 251 246 235 237

12

Olanow et al. N Engl J Med 2009; 361: 1268

ADAGIO – Ergebnisse für Rasagilin 2 mg/Tag

Typische Nebenwirkungen der Dopaminergika

• Häufiger unter L-Dopa Dyskinesien

• Häufiger unter Agonisten Übelkeit / Erbrechenorthostatische DysregulationBeinödemedopaminerg induzierte PsychoseHypersexualität/Spielsuchtvermehrte Tagesmüdigkeit„Schlafattacken“

• Ergot-Agonisten spezifisch Raynaud-SyndromFibrosen?

DA-AgonistenRetardierte Freisetzung

• Ropinirol• Ropinirol 24-Stunden-Retard und

Ropinirol mit sofortiger Freisetzung bei Patienten mit Morbus Parkinson: eine randomisierte DB-Nichtunterlegenheits-Studie. F. Stocchi et al. (2008) Curr Med Res Opin:2883-95

• Ropinirol 24-Stunden-Retard: Randomisierte, kontrollierte Studie bei fortgeschrittenem Morbus Parkinson. R. Pahwa et al (2007) Neurology 68: 1108-15

• Pramipexol

• Pramipexol ist wirksam bei Morbus Parkinson im Frühstadium. W. Poewe et al.

MDS-Kongress Paris 6/2009- Wirksamkeit und Sicherheit

Plazebo, n=137PPX-ER, n=117PPX-IR, n=131

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

Durc

hsch

nittl

iche

Verä

nder

ung

des U

PDRS

II +

III

Rascol et al. NEJM 2000; 342: 1484-1491

REAL-PET-Studie: Dyskinesie-Raten nach 5 Jahren

0510

15

2520

30

35

4540

Dyskinesien %

L-Dopa L-Dopa + Ropinirol

Ropinirol

Vergleich Rotigotin vs. Ropinirol vs. PlaceboAbsolute Veränderung UPDRS II + III von Baseline

Giladi et al. 2007

UPDR

S III

+III

Verä

nder

unge

n in

den

Sco

res

(Mea

n)

Plazebo (n=117)2,000,00

- 2,00- 4,00- 6,00- 8,00

- 10,00- 12,00- 14,00

Visit: BL 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Titration

Erhaltungsphase

Rotigotin (n=213) < 8 mg/24h

Ropinirol (n=227) durchschnittlich 8 mg/24h

PROUD (delayed start Pramipexol)

-5

UPDR

S-To

tal V

erän

deru

ng v

on B

asel

ine

Vers

chle

chte

rung

Verb

esse

rung

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

5

12 24 36 42 48 54 60 66 72

WocheDelayed start (n=200)(Plazebo–Pramipexol 1.5 mg/Tag)Early start (n=210)(Pramipexol 1.5 mg/Tag

6

-4

Adjustierte Mittelwertveränderung (95% CI) in UPDRS-Total von Baseline

Verhaltensstörungen bei M. Parkinson

• Spielsucht (Molina et al. 2000) Internetspiele Automatenspiele TV-Shows Kasino

• Hypersexualität (Vogel et al. 1983)

Libidosteigerung Gesteigerte sex. Aktivität Sex. Aggressivität

• Punding Stereotype, irrationale

motorische Handlungen

• Hyperphagie (Nirenberg et al. 2005)

• Exzessives Shopping (Maja et al. 2003)

• Andere Sport Internetsurfen

Impulskontrollstörungen beim IPS Prävalenz

Weintraub et al. 2006• ICS-Prävalenz 6,6 %

Voon et al. 2006 • ICS-Prävalenz

total 6,1% DA-agonist 13,7%

Normalkollektiv 0,4-1%

einfügen!

Punding

- Komplexes, stereotypes, nicht zielorientiertes Verhalten

- Erstmals bei Amphetamin-Abhängigen beschrieben (Teilweise) assoziiert mit DDS und ICD- Intensive, langdauernd wiederholte Beschäftigungen- Fast ausschließlich mit ON assoziiert; sehr häufig gleichzeitig Dyskinesien - Demenz nicht typisch- Häufigkeit unklar, Berichte zwischen 1,4 und 14 %

Friedman 1994, Evans 2004, Evans 2005

Progredienz des M. Parkinson

Honey-moon-Periode

Motorische KomplikationenResistenteSymptome

KognitiverAbbau

Prä-klinisch Wearing-off On-Off

3 5-10 10-20 Jahre-5? 0 3-5

Häufigkeit von Dyskinesien und Wearing-off

Dyskinesien

Wearing-off

†

% Patienten

DATATOP1

18 Monate(n=352)

ELLDOPA (L-Dopa 600 mg/Tag)2

6 Monate(n=91)

0 10 20 30 40 50 60

50%

30%

30%

17%

1PSG. Ann Neurol 19962Fahn et al. N Eng J Med 2002

Nicht-motorische Symptome

BlutdruckanstiegSchweißausbrüche

Harndrang„Off-dose-Bradyphrenie“

Off-dose-DepressionPanik-AttackenOff-Dystonien (Atemnot)

Off-Symptome

Der neue Wearing-off Fragebogen (WOQ-9)

Stacy MA et al. Parkinsonism Relat Disord 2008; 14: 205-12

Plasmakonzentration

TherapeutischesFenster

Zeit

Cmax

L-Dopa/DDCI

tmax

L-Dopa/DDCI

tmax

L-Dopa

BHSBHS

COMT

DDC

3-OMD

L-Dopa

Dopamin

COMT

DC

3-OMD

L-Dopa

Dopamin

GehirnGehirnPeripheriePeripherie

BHSBHS

COMT

DDC

3-OMD

L-Dopa

Dopamin

COMT

DC

3-OMD

L-Dopa

Dopamin

GehirnGehirnPeripheriePeripherie

BHSBHS

COMT

DDC

3-OMD

L-Dopa

Dopamin

COMT

DC

3-OMD

L-Dopa

Dopamin

GehirnGehirnPeripheriePeripherieWirkdauer von L-Dopa/DDCI

Wirkdauer von Stalevo®

Optimierte L-Dopa-Pharmakokinetik unterL-Dopa/Carbidopa/Entacapon

Cmax

L-Dopa

L-Dopa-Plasmaspiegel im Tagesverlauf

Ingman K et al. 2010

Es empfiehlt sich, die erste Stalevodosis morgens um 25 mg höher

als die folgenden zu dosieren

Therapieempfehlung

Wirksamkeit von L-Dopa/DDCI/Entacapon bei Patienten mit Wearing-off

Rinne et al. Neurology 1998;51(5):1309-1314

2,0

1,5

1,0

0,5

0

-1,5

p < 0,001 p < 0,001

B 2 4 8 16 24Zeit (Wochen) Absetzen

L-Dopa/DDCI/EntacaponL-Dopa/DDCI und Placebo

Früher vs. später Beginn mit L-Dopa/DDCI/Entacapon

über 5 JahreL-Dopa/DDCI/EntacaponL-Dopa/DDCI und Placebo

Nissinen H et al. Eur J Neurol 2009

SENSE-Studie: Direkte Umstellung von herkömmlichem

Levodopa auf Stalevo®

LB = Levodopa/Benserazid; LC = Levodopa/Carbidopa;LCE = Levodopa/Carbidopa/Entacapon; ADL = Aktivitäten des täglichen Lebens;UPDRS = Unified Parkinson’s Disease Rating Scale

Verb

esse

rung

LB auf LCE LC auf LCE

UPDR

S-III

-Wer

te (M

otor

ik)

0

5

10

15

20

25

30 p < 0,0001p < 0,0001

LB zu Studienbeginn

Stalevo® in Woche 6

LC zu Studienbeginn

LB auf LCE LC auf LCE

UPDR

S-II-

Wer

te (A

DL)

0

5

10

15

20

p < 0,0001p < 0,0001

Eggert K, et al. J Neural Transm 2010

Stalevo® (L-Dopa/Carbidopa/Entacapon)

Praktische Dosierungsanleitungen für Stalevo®

• In der EU beträgt die maximal empfohlene Tagesdosis 7 Tabletten für Stalevo® 200 und 10 Tabletten für die anderen Dosisstärken

• Pro Dosierungsintervall soll nur 1 Stalevo® -Tablette eingenommen werden

• Einzeldosierungen von Comtess® / Tasmar ® und Stalevo® sollen nicht zusammen eingenommen werden

• Stalevo®-Tabletten sollen nicht geteilt werden

Motorische Residualproblemebei optimierter Stimulation / Medikation

• Sprechstörungen- Hypophonie, Dysarthrie, Dysprosodie

• Gleichgewichtsstörungen- Retropulsion im pull-test, Gangunsicherheit, Sturzneigung

• Komplexe Gangstörungen- Startverzögerung, Wendehemmung, Freezing

• Haltungsstörungen- Camptocormia, Antecollis (v.a. b. MSA)

LSVT® – das Prinzip der Methode

Verbesserung derVerständlichkeit

alleinüber die Erhöhung der

Lautstärke

Alternativ könnte hier die Kasuistik 20

eingefügt werden

IWOP

Interaktiver Workshop Orion Pharma

12. Mai 2012 Bremen