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Entzündung und Immunität im Alter

J. HermannKlinische Abteilung für Rheumatologie

und ImmunologieMedizinische Universität Graz

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Zunahme pro-inflammatorischer Parameter im Alter

• 13 gesunde junge Menschen (27±1J) vs. 13 gesunde Senioren (80±2J) (SENIEUR-Protokoll)

• Stimulation von mononukleären Zellen mit PHA und PMA

Ligthart et al. Mech Ageing Dev 1984; 28:47

• 249 gesunde Senioren (68±2J)

• Verlauf über 10 Jahre

Bartlett et al. Aging Cell 2012; 11:912

JH

Altersabhängiges Entzündungsmilieu:Inflamm-aging

Franceschi et al. Ann N Y Acad Sci 2000; 908:244

JH

Inflamm-aging führt zu Anti-Inflamm-aging

LipoxineCortisol

TNFaIL-6

CRP

Ger.-Fakt.

IL-1b

IL-10TGFb

PG HSP

Die Aktivierung von pro-inflammatorischen Zytokinen führt zur Produktion von Cortisol

Weber et al. Endocrinology 1997; 138:2207Thurnbull et al. Physiol Rev 1999; 79:1

Infektionen ↓

Inflamm-aging

Infektionen ↑

Anti-Inflamm-aging

Langes Überleben

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Ätiologie des Inflamm-agings

Physiologische Adaptation auf:• Genetische Faktoren• Umweltfaktoren

- Physikalischo UV-Licht...

- Chemischo O2-Radikale, DAMPs

- Biologischo Immunseneszenz

Erkrankungen:

• Kardiovaskulär

• Diabetes mellitus

• Rheumatoide Arthritis

• Etc.

Franceschi et al. Ann N Y Acad Sci 2000; 908:244Ferrucci et al. Blood 2005; 105:2294

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Immunseneszenz

Definition:„Veränderungen im Immunsystem mit zunehmendem Alter“

Baylis et al. Longev Healthspan 2013; 2:8

JH

Die Organe des Immunsystems

Institut für Anatomie und Zellbiologie, Universität Marburg

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Zellen des Immunsystems

Unspezifisch(angeboren)

Spezifisch(adaptiv, erworben)

PhagozytenMonozyten/MakrophagenGranulozyten

Dendritische ZellenNK-Zellen

T-LymphozytenB-Lymphozyten

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Immunsenezenz: Abnahme an naivenT-Lymphozyten im Alter

Ursachen:• Thymusinvolution• Funktionsverlust pluripotenter Stammzellen

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FettgewebeThymusgewebe

Alter

% T

hym

usge

web

e

George et al. Immunol Today 1996; 17:267Arnold et al. J Clin Immunol 2011; 31:137

Thymusinvolution

Reduktion des naiven T-Zell Output: 80%

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Immunseneszenz derT-Lymphozyten

• Abnahme naiver T-Zellen• Zunahme von Effektor-/Memory T-Zellen• Zunahme von terminal differenzierten T-Zellen

(CD8/4+CD28- T-Zellen)

Birkhäuser Advances in infectious Diseases 2012; pp175-200, Springer-Verlag

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Veränderungen der naiven T-Zell Subpopulationen Zahl im Alter

• Stärkere Reduktion der CD8+ vs. CD4+ T-Zellen

• Eingeschränktes T-Zell-Rezeptor-Repertoire

• Verminderte IL-2 Produktion

• Verminderte Proliferation und Differenzierung

Goronzy et al. Exp Gerontol 2007; 42:400

CD4+ T-Ly CD8+ T-Ly

Verminderte Immunantwort

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Kompensation durch Proliferation von Memory T-Zellen

Naive T-Zell-Zahl <4%: exponentielle homeostatische Proliferation Memory Phänotyp

IL-7/IL-4

Homöostatische Proliferation

Berzins et al. Trends Mol Med 2002; 8:469

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Veränderungen der Memory- und Effektor-T-Zellen im Alter

• Zunahme von Memory- und Effektor-T-Zellen im Alter

• Vermehrtes Auftreten von „erschöpften“ CD8+CD28- T-Zellen

• Verminderte Telomerenlänge• Verstärkte Produktion pro-

inflammatorischer ZytokineRaffeiner, B.; Dejaco, Ch. Arthritis Res Ther 2005; 7:R1412

Proinflammatorischer Zustand (Inflamm-aging)

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Folgen der Immunseneszenz:Immunologisches Risikoprofil

• Vermehrt CD4/CD8+CD28- T-Zellen• Verminderte CD4+/CD8+-Ratio (<1)• CMV-Seropositivität

Olsson et al. Mech Ageing Dev 2001; 121:187Peters, T. Hautarzt 2011; 598

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Faktoren der T-Zell Alterung

• Infektionen– Herpesviren

• CMV• EBV• HSV

– HIV• Tumorantigene• Autoantigene

Weiskopf et al. Transplant Int 2009; 22:1041

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Immunseneszenz derB-Lymphozyten

• Verminderte B-Zell Produktion im Knochenmark• In der Peripherie (ähnlich der T-Lymphozyten):

– Verlängerte Lebenszeit von Memory-B-Zellen– Homöostatische Proliferation– Klonale Expansion

Johnson et al. Arthritis Res Ther 2004; 6:131

Tierversuch/Maus

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Veränderungen der B-Zell Subtypen und Apoptoserate im Alter

Chong et al. Int Immunol 2005; 17:383

Abnahme naiver B-Zellen im Alter Verminderte Apoptoserate von naiven B-Zellen im Alter

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Immunseneszenz der Granulozyten

• Reduktion– Phagozytoseaktivität– Produktion von Radikalen– Chemotaxis

• Keine Reduktion– Zahl der Granulozyten– Adhäsion

Wenisch et al. J Leukoc Biol 2000; 67:40Solana et al. Semin Immunol 2012; 24:331

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Immunseneszenz derMonozyten

• Reduktion– Phagozytoseaktivität– Produktion von Radikalen– Chemotaxis– MHC II Expression– TLR Expression– Apoptose

• Keine Reduktion– Zahl der Monozyten

Seidler et al. BMC Immunol 2010; 11:30Solana et al. Semin Immunol 2012; 24:331

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Immunseneszenz derdendritischen Zellen

• Professionelle Antigen-präsentierende Zellen• Interaktion mit T-Zellen, B-Zellen, NK-Zellen• Im Alter:

– Phagozytose – Chemotaxis – IL-12 Produktion – IFN I Produktion – IL-6-, TNFa-Produktion ↑

Solana et al. Semin Immunol 2012; 24:331

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Folgen der Immunseneszenz:

• Inflamm-aging• Erhöhte Neigung zu Pathologien

Infektionen Tumore Autoimmunerkrankungen Verminderte Impfantwort Atherosklerose

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Folgen der Immunseneszenz:vermehrt Infektionen

47000 Personen in FinnlandBeobachtung über 2 Jahre Inzidenz der Pneumonie

Häufigkeit/1000 EW

<5 Jahre 36,05-14 Jahre 16,015-59 Jahre 6,060-74 Jahre 15,4≥75 Jahre 34,2

Bakteriurie in Abhängigkeit vom Alter

Jokinen et al. Am J Epidemiol 1993; 137:977 Stamm et al. Clin Infect Dis 1999; 28:723

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Folgen der Immunseneszenz:Verminderte Impfreaktion

• Gute Immunantwort:– DTP

• Schlechte Immunantwort, aber mitigierter Krankheitsverlauf– Influenza– Pneumokokken– Herpes Zoster

Weston et al. Vaccine 2012; 30:1721

Reduzierte Immunantwort in Abhängigkeit vom Alter

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Folgen der Immunseneszenz:Verminderte Impfreaktion

• 108 Seren vor und nach einer Booster-Impfung mit FSME-Immun® 0.5 ml, Baxter (Alter <30 = 21, Alter >50 = 87)

• Nachweis spezifischer IgG-Antikörper (ELISA)• Nachweis der Avidität unter Verwendung von Antigen und

Harnstoff

Impfantikörpertiter vor und nach FSME-Boosterung

Avidität der Impfantikörper unabhängig vom Lebensalter

Stiasny et al. PLoS ONE 2012; 7:e34145

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Andrianakos et al. Rheumatology 2006; 45:1549

Folgen der Immunseneszenz:Vermehrt Autoimmunität

Riesenzellarteritis– Alter bei

Diagnosestellung: 73 (57-91) Jahre (Abduh-Rahman et al. N Z Med J 2011; 124:44)

RA:größere Häufigkeit im Alter Alter Punktprävalenz

des SS40 Jahre 0,22 (CI 0,15-0,32)70 Jahre 1,40 (CI 1,02-1,92)Haugen et al. Scand J Rheumatol 2008; 37:30

Sjögren-Syndrom

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Folgen des Inflamm-agings:erhöhte Mortalitätsrate

• 1293 gesunde Senioren >65 Jahre• Mittleres Follow-up: 4,6 Jahre• Bestimmung von IL-6 und CRP zu Beginn

Harris et al. Am J Med 1999; 106:506

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Zusammenfassung:Inflamm-aging

• Inflamm-aging beschreibt die altersabhängige Zunahme eines entzündlichen Milieus

• Inflamm-aging führt zur erhöhten Konzentration an pro-inflammatorischen Zytokinen (IL-6, TNFa, IL-1) und des CRP

• Inflamm-aging führt zur Aktivierung von entzündungshemmenden Reaktionen (Anti-Inflamm-aging)

• Inflamm-aging ist Folge von exogenen und endogenen Faktoren

• Immunseneszenz führt zu Inflamm-aging

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Zusammenfassung - Immunseneszenz

• Das Immunsystem unterliegt altersabhängigen Veränderungen (Immunsenezenz)

• Die Immunseneszenz betrifft alle zellulären und humoralen Elemente des Immunsystems

• Folge der Immunseneszenz ist ein immunologisches Risikoprofil mit:– Zunahme von CD4/CD8+CD28- T-Lymphozyten– Abnahme der CD4/CD8-Ratio– CMV-Positivität

• Die Immunseneszenz wird mit verminderter Impfantwort, erhöhter Infektionsneigung und Autoimmunerkrankungen assoziiert.

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Literatur

• Inflamm-agingFranceschi et al. Ann N Y Sci 2000; 908:244

• Inflammaging and anti-inflammaging: A systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humansFranceschi et al. Mech Ageing Dev 2007; 128:92

• Understanding how we age: insights into inflammagingBaylis et al. Longevity & Healthspan 2013; 2:8

• Changes in the aging immune systemGrubeck-Loebenstein et al. Biologicals 1997; 25:205

• Hallmarks of human “immunosenescence”: adaptation or dysregulationPawelec et al. Immunity & Ageing 2012; 9:15

• Persistent viral infections and immune ageingBrunner et al. Ageing Res Rev 2011; 10: 362

• Understanding immunosenescence to improve responses to vaccinesGoronzy et al. Nat Immunol 2013; 14:428