“HIV-HBV的临床管理与HIV/HCV合并感染”

Jürgen Rockstroh医学部 I,

波恩大学医院，德国波恩

第八届亚洲肝炎与艾滋病学术会议（ ACHA ）

中国上海，2019年5月25日周六

• 来自Abivax、艾伯维、吉利德、杨森、默克和ViiV的讲座或

咨询酬金；

• 来自 Dt. Leberstiftung、 DZIF、NEAT ID， Hector

Foundation 等的研究基金。

利益冲突：JKR

EACS指南 版本9.1 2018

病毒性肝炎

HAV 筛查

HBV 筛查

HCV 筛查

评估 HIV 诊断开始 ART

之前随访筛查频率 注释

每年/按照指示

筛查高危个人（例如男同性恋者）：如果无免疫则接种疫苗

易感人群每年进行筛查；如果无免疫则接种疫苗；疫苗无反应者使用含有TDF和TAF的ART

如果仍有风险，每年筛查一次(如男同性恋，注射吸毒者）如果 HCV 抗体阳性或疑似急性感染，检测 HCV-RNA

评估初防&随访时的HIV阳性个人

HAV

Seite 4

近期的HAV爆发

Seite 5

HBV

Seite 6

HBV的现状 HBV

来源 – WHO（LSHTM）

发生率:5岁以下儿童的慢性乙肝感染率由4.7 %下降到1.3 %（免疫接种）

HIV/HBV 共感染 6-9%

发病率：2.57亿人患有乙型肝炎，其中68 %生活在非洲/西太平洋地区。

西太平洋地区 非洲地区 东南亚地区地中海东部地区 欧洲地区 美洲地区

人口数量

肝相关病死率、

100患者年

0

2

4

6

8

10

12

14

16

HBV HIV HIV/HBV

HAART前的HIV/HBV共感染病死率

Thio et al Lancet 2002; 360:1921;

HIV感染者中与肝病相关的病死率1995 - 2003 GERMIVIC

1,5

6,6

14,3

12,6

0

2

4

6

8

10

12

14

16

1995 1997 2001 2003

终末期肝病相关死亡：总病死率%

38

42

21

7

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1995 1997 2001 2003

终末期肝病相关死亡：HBsAg+ %

Rosenthal E et al J Viral Hepat 2007

HBV和HIV/HBV患者的3TC耐药发生率

Benhamou Y, et al. Hepatology 1999; 30:1302–6; Chang T et al. Antivir Ther 2000;5:44A; Lai C et al. N Engl J Med

1998;339:61–8; Leung NWY et al. J Hepatology 1999;30:59A

24

4947

67

38

0

20

40

60

80

100

1 2 3 4

HIV-阴性

HIV-阳性

3TC 治疗 (年)

患者

(%)

JR12

核苷（酸）*未治患者口服药物五年的耐药发生率

70

29

17

1.2 00

20

40

60

80

100

拉米夫定[1] 阿德福韦[1] 替比夫定*[1] 恩替卡韦[1] 替诺福韦[2]

累计耐药率（%）

1. EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242. 2. Marcellin P, et al. AASLD 2011. Abstract 1375.

* 第2年测定的替比夫定耐药率。

治疗HBV/HIV共感染

治疗HBV/HIV共感染

结果：HBV/HIV共感染患者的乙肝血清学转换

CDC C期（p≤0.001）、

CD4 增 加 偏 低 （

p=0.043）且不在接受

TDF/FTC 治 疗 （

p=0.008）的患者不大

可能丢失HBsAg。

Boesecke C et al., CROI 2019; abstract 627

Rockstroh J, et al. 25th CROI; Boston, MA; March 4-7, 2018. Abst. 618.

第296天 第312天阳性 阳性阴性 阴性阴性 阴性

78 IU/mL 97 IU/mL

第 415天

未检测到

B/F/TAF研究中HIV/HBV共感染治疗的高HBV和HIV抑制

» 4项B/F/TAF研究的汇总分析（n=2414）

» 14名ART未治的 HBV/HIV患者：

» 来自更换治疗研究的14名HBV/HIV患者：

» 1名参与者随机接受DTG/ABC/3TC治疗并出现意外HBV感染

参与者，n/n（%)

随机分入B/F/TAF 或 DTG + F/TAF 组，且第48周时具有HBV DNA结果的患者

n=13

HBV DNA <29 IU/mL 11/13 (85)

HBV DNA ≥29 IU/mL 2/13 (15)

HBsAg转换 2/12 (17)

HBeAg转换 1/4 (25)

第48周时的HBV结局与HBV DNA结果

HBV DNA＜29 IU/mL，n/n（%） B/F/TAF, n=8 SBR，n=6

基线 8 4

第48周 8/8（100） 4/4 （100）

第48周时的HBV和HIV结局

第-33天 第1天HBsAg 阴性HBsAb 阴性ABcAb 阴性HBV DNA 未检测到

第 169天

未检测到

0

150,000

300,000

450,000

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450

HIV

-1 R

NA，

拷贝

/mL

研究日

意外HBV感染病例：HIV RNA、HBV血清学和HBV

DNA结果

0

20

40

60

80

100

2000 4000

累积无

HB

V生存率（

%）

Observation Time (Days)

Kaplan–Meier曲线：无HBV生存率（MSM）

0 6000

时序检验P < 0.001

时序检验

P=0.004

P<0.001

无治疗HBV-活性药物治疗，无TDFHBV-活性药物治疗，有TDF

观察人数

无治疗

治疗，无TDF

治疗，有TDF

107

86

189

50

67

49

19

36

38

8

16

12

Brinkman K et al. CROI 2013; O#33;

Heuft MM et al., AIDS 2014;28:999–1005

14

疾病再激活的风险

▪ 骨髓移植

▪ 器官移植

▪ 白血病

▪ 淋巴瘤

▪ 骨髓瘤

▪ 实体瘤

▪ HIV

▪ 自身免疫病

▪ 炎性肠病

风险下降

Alvarez-Suárez B, et al. Rev Esp Enferm Dig. 2010;102:542-552. Lau GK. Bone Marrow Transplant. 1997;8:795-

799. Roche B, Samuel D. Liver Int. 2011;31(Suppl 1):104-110. Hwang JP, et al. AASLD 2011. Abstract 172.

利妥昔单抗治疗会提高风险

再激活17/150 HBsAg阴性/ 抗-HBc抗体阳性 = 11,3%

Seite 18

丙型肝炎

Western & Central Europe

~1 million

~104,000

Middle East & North Africa240,000

~54,000

South, West, East & Central Africa

26 million

~430,000

Eastern Europe & Central Asia

~1.5 million

~608,000

South & South-East Asia

3.1 million

~290 000

Western Pacific~740,000

~115,000

North America~1.6 million

~320,000

Latin America (South & Central America,

Caribbean)~1.8 million

~180,000

East Asia820,000

~190,000

3700万人感染HIV 230万人共感染HCV

0% 20% 40% 60% 80% 100%

IDUs

Heterosexual

MSM

HCV co-infected HIV only

HIV/HCV共感染的负担

Platt L, et al. Lancet Infect Dis 2016; doi: 10.1016/S1473-3099(15)00485-5

• IDU：注射吸毒者；MSM：男男性行为者

EuroSIDA中的HCV共感染

» EuroSIDA：欧洲、以色列和阿根廷的105家研究中心的18,295名HIV-1感染患者的前瞻性、欧洲研究

» EuroSIDA中的HCV血清学阳性率为31 %（4,044名患者）；其中74.2 %为血清HCV RNA阳性

20001/IHQ/14-09//1138h Rockstroh J et al. J Hepatol 2013;59(2):213-220

进展为HIV阳性人群的肝脏相关死亡

调整了性别、暴露组、种族、既往AIDS、欧洲地区、CD4+T细胞最低值、基线HCV治疗状态、年龄和基线日期的多元分析。起始cART、HBsAg状态、新AIDS定义疾病的诊断和CD4+T细胞计数为时间更新变量。

HCVAb，抗-HCV抗体；PYFU，随访患者年；IRR，发生率比；

HCVAb血清状态： 事件（PYFU） IRR（95 % CI；p值）

阴性 43 (66,653) 1

阳性 175 (26,494) 8.90 (5.60–14.14; p<0.0001)

HCV基因型

GT 1 55 (8122) 1

GT 2 2 (554) 0.27 (0.07–1.13; p=0.073)

GT 3 28 (4503) 0.99 (0.62–1.59; p=0.98)

GT 4 9 (2188) 0.91 (0.44–1.89; p=0.80)

HCV-RNA病毒血症

HCVAb- 43 (66,653) 0.18 (0.10–0.32; p<0.0001)

Ab+/RNA- 21 (4838) 1

Ab+/RNA+ 86 (11,302) 2.11 (1.30–3.42; p=0.0025)

Ab+/不明 68 (10,354) 1.42 (0.86–2.35; p=0.17)0.01 0.1 1 10 100

调整发生率比（95 % CI）

尽管接受有效ART治疗，但共感染患者的HCV疾病进展仍较快

21

如果HIV RNA＜1000拷贝/mL：风险高+65 %

如果HIV RNA＞1000拷贝/mL ：风险高+82 %如果CD4 < 200/mm2: 风险高+203 %

如果CD4 > 200/mm2: 风险高56–63 %

至肝分解时间（年）

HCV单感染患者

HIV/HCV共感染患者接受抗逆转录病毒药物治疗：HIV RNA水平＜1000拷贝/mL

HIV/HCV共感染患者接受抗逆转录病毒药物治疗：HIV RNA水平＞1000拷贝/mL

0.1

0.2

0.0

0.076

0.069

0.048

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

累积发生率

0.081

0.069

0.048

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

HCV单感染患者

HIV/HCV共感染患者接受抗逆转录病毒药物治疗：CD4计数＜0.200 x 109 细胞/L

HIV/HCV共感染患者接受抗逆转录病毒药物治疗：CD4计数≥0.200 x 109 细胞/L

累积发生率

至肝分解时间（年）

0.1

0.2

0.0

Adapted from: Lo Re 3rd V, et al. Ann Intern Med 2014;160:369–79.

ART，抗逆转录病毒药物疗法；HCV，丙型肝炎病毒；HIV，人免疫缺陷病毒。

HCV/HIV共感染个人的HCV治疗方案

EACS指南 9.1 2018

检查HCV药物与HIV药物之间的药物相互作用！

• 药物相互作用▪ http://www.drugs.com/drug_interactions.html

▪ http://www.medscape.com/druginfo/druginterchecker

▪ http://www.drugstore.com/pharmacy/drugchecker/

▪ http://drugchecker.aol.com

▪ http://hcvdruginfo.ca

• CYP底物、抑制剂、诱导剂的清单▪ http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddIs

• HIV药物相互作用▪ http://www.hiv-druginteractions.org

▪ http://www.hep-druginteractions.org

Khoo S. 15th International Workshop on Clinical Pharmacologyof HIV & Hepatitis Therapy, May 2014 [oral presentation]. CYP，细胞色素

HIV药物 SOF/LDV SOF/VEL EBR/GZR SOF/VEL/VOX GLE/PIB

阿巴卡韦 ◊ ◊ ◊ ◊ ◊

阿扎那韦 ◊ ◊ X X* X

达芦那韦（加强） ◊ ◊ X □ ○

多替拉韦 ◊ ◊ ◊ ◊ ◊

依法韦仑 □ ○ X ○* ○

埃替格韦/考比泰特 ◊ ◊ X ◊ ◊

恩曲他滨 ◊ ◊ ◊ ◊ ◊

拉米夫定 ◊ ◊ ◊ ◊ ◊

洛匹那韦 □ ◊ X ○* ○

雷特格韦 ◊ ◊ ◊ ◊ ◊

利匹韦林 ◊ ◊ ◊ ◊ ◊

TAF ◊ ◊ ◊ ◊ ◊

TDF □ □ ◊ □ ◊

*根据相关药物的相互作用，预期有药物相互作用

◊ - 无需调整剂量 □ - 建议调整剂量或增加监测 ○ - 不建议 X –禁忌

基于利物浦数据库

DAAs与ARVs的药物相互作用

成人HIV/HCV共感染患者接受DAAs治疗后的高SVR

1. Wyles D, et al. N Engl J Med 2015;373:714–25;

2. Naggie S, et al. N Engl J Med 2015;373:705–13;

3. Rockstroh JK, et al. IAS 2016; Abstract # 10333;

4. Rockstroh JK, et al. Lancet HIV 2015;2:e319–27

• 研究纳入了非肝硬化和肝硬化患者。• TE：经治

TN TE

ALLY-2:1

GT 1–4, TN & TESOF + DCV

SVR

12

(%

)

12周

96

0

20

40

60

80

10097 98

0

20

40

60

80

100

51/5298/101

97

0

20

40

60

80

100

217/223

96

0

20

40

60

80

100

210/218

322/335

ION-4:2

GT 1或4, TE & TNLDV/SOF

TURQUOISE-1, 第2部分2:3

GT 1或4, TN和TEOMV/PTV/RTV + DSV ± RBV

12周 12或24周

C-EDGE:4

GT 1, 4或6, TNGRZ/EBV

12周

无两两比较

95 94 100 93 97

0

20

40

60

80

100

SV

R12 (

%)

82/87 19/19 71/75 30/31

否 是 未治 经治

肝硬化状态 治疗史

共计

101/106

ASTRAL-5：接受12周SOF/VEL治疗的成人HIV/HCV共感染患者的所有患者类型的高SVR

Wyles D, et al. Clin Infect Dis. 2017 Jul 1;65(1):6-12. 误差线代表95 %置信区间

ASTRAL-5：HIV/HCV共感染未治和经治，非肝硬化和肝硬化GT 1–4名成人

HIV/HCV共感染患者的临床试验显示DAAs具有良好耐受性

» HIV/HCV共感染试验中所有DAA方案治疗后的常见不良事件

Wyles D, et al. N Engl J Med 2015;373:714–25;

Rockstroh JK, et al. IAS 2016; Abstract # 10333;

Naggie S, et al. N Engl J Med 2015;373:705–13;

Rockstroh JK, et al. Lancet HIV 2015;2:e319–27;

Wyles D, et al. IAS 2016; Abstract #708

ALLY-2 ION-4TURQUOISE-I第2部分

C-EDGE 共感染 ASTRAL-5

DCV + SOFN=203

LDV/SOFN=335

OMV/PTV/RTV + DSV ± RBV

N=228GRZ/EBV

N=218SOF/VEL N=106

疲劳 17% 21% 23% 13% 25%

头痛 11% 25% 14% 12% 13%

腹泻 7% 11% 14% 7% 8%

恶心 13% 10% 20% 9% 7%

不良事件导致的D/C

0 0 0 0 2 (2%)

非两两比较本表列出了不同研究中不同治疗方案获得的不良事件，由于研究人群不匹配

，无法直接比较

8 8

10

7

17

1211

5 567 7

10

6

15

1010

43 3

0

5

10

15

20

感染

率/1

00

0 H

IV+

MSM

PY

FU

Incidence of all…Incidence of first…

首次感染下降79 %

所有感染下降68 %

Q34 2013

Q12 2014

Q342014

Q12 2015

Q34 2015

Q12 2016

Q34 2016

Q12 2017

Q34 2017

Q12 2018

年

结果：伦敦HIV＋MSM患者的HCV感染率下降

Garvey LJ et al. CROI 2019, #85

总结» 接受HBV-活性HAART治疗的HIV/HBV共感染患者的肝脏相关病死率显著下降。

» 如果需要HBV治疗，在任意CD4计数均可开始使用基于替诺福韦ART

» 接种HBV疫苗后无应答的患者使用含替诺福韦ART可预防新发HBV感染。

» HCV/HIV共感染的每个人都应考虑无干扰素DAA疗法来根除HCV

» HCV/HIV治疗的适应证和方案与HCV单感染相同

» HIV药物与HCV药物之间的药物相互作用

Seite 29

感谢