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536 A. HER~: Was bietet die Zukunft mit den jetzt mehr und mehr in Vorschlag gebrachten hohen und sehr hohen Spannungen wie Cobalt, IAnear- besehleuniger usw. fiir Aussichten? ])iese neue Strahlung bedeutet sieher einen Fortsehritt fiir die bier zur ])iskussion stehenden Carcinome. Es kann bestimmt mit einer besseren Heflanssicht fiir ausgedehntere Krebse (lokal und reglon/~r) gerechneb werden. Aber, und das sell hier nnterstriehen werden: auch die sehr penetrierende Strahlung wird bei den ulcer6s-infiltrierenden, mit schneUem GewebszerfaU einhergehenden, tier einwachsenden Krebsen versagen, wie wir das leider mit Cobalt in den letzten 4 Jahren feststellen konnten. Dies beweist, dal~ das Problem nicht allein physikaliseher Natur ist, sondem der Kernpunkt im bio- logischen Geschehen liegt. D. u zum Referatenthema II 20. A. tIl~]~RlVIANN-Miinchen: Klinisehe und experimentelle Unter- suehungen fiber den Naehweis yon Tumorzellen im striimenden Blur* (Mit 5 Textabbfldungen) Scm~IP berichtete 1906 erstmalig fiber Tumorze]]en im strSmenden Blur. ])iese Feststellung land jedoch keine besondere Beachtung, ja, sie geriet schnell in Vergessenheit, weft gerade damals die grol3e Zeit der Chirurgie begonnen hatte. Man hoffte, mit dem Krebsproblem auf chirurgisehem Wege allein fertig zu werden. Um 1920 kam dann die Strahlenbehandlung hinzu, die aueh zu gro•en ttoffnungen AnlaB gab und bis heute eine st~ndige Vervollkommnung erfahren hat. Auch sie konnte das Problem nicht 15sen. Selbst Kom- binationen yon techniseh bestem chirurgischen Vorgehen und ausgew/ihl- tester Strahlenbehand]ung verm6gen bis heute das Tumorproblem nieht zu meistern. ])as ausfiihrliche Referat meines Mitarbeiters K. MfT~D- ~ICH, das die Resultate fast aller deutschen Kliniken beriicksichtigt, auch das vorj/~hrige yon 1%. ALBRECHT,kommt zu dem bedriickenden Ergebnis, daI3 die chirurgischen Heilungsziffern mit und ohne Bestrah- lung, je naeh Sitz, Art und Befall des Tumors in unserem Faehgebiet, bestenfalls bei 5--270/0 liegen. ])as stimmt iiberein mat den Ergebnissen der grol3en Chirurgie. Ihre tteilerfolge sind auf dem diesj/~hrigen KongreI~ in Miinchen yon ~:. H. BAu~ unter EinschluI~ der Strahlenbehandiung mit h6chstens 28~ angegeben worden. Ieh glaube nicht, dal3 wit die chirurgisehe Teehnik in unserem Fach- gebiet noch wesentlich verbessern k6nnen. Auch bin ich nicht der * Herrn Kollegen-L~'~OE~B~eK zu seinem Geburtstag am 25.5.1960 gewidmet.

Klinische und experimentelle Untersuchungen über den Nachweis von Tumorzellen im strömenden Blut

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536 A. H E R ~ :

Was bietet die Zukunft mit den jetzt mehr und mehr in Vorschlag gebrachten hohen und sehr hohen Spannungen wie Cobalt, IAnear- besehleuniger usw. fiir Aussichten? ])iese neue Strahlung bedeutet sieher einen Fortsehritt fiir die bier zur ])iskussion stehenden Carcinome. Es kann bestimmt mit einer besseren Heflanssicht fiir ausgedehntere Krebse (lokal und reglon/~r) gerechneb werden. Aber, und das sell hier nnterstriehen werden: auch die sehr penetrierende Strahlung wird bei den ulcer6s-infiltrierenden, mit schneUem GewebszerfaU einhergehenden, tier einwachsenden Krebsen versagen, wie wir das leider mit Cobalt in den letzten 4 Jahren feststellen konnten. Dies beweist, dal~ das Problem nicht allein physikaliseher Natur ist, sondem der Kernpunkt im bio- logischen Geschehen liegt.

D. u zum Referatenthema II

20. A. tIl~]~RlVIANN-Miinchen: Klinisehe und experimentelle Unter- suehungen fiber den Naehweis yon Tumorzellen im striimenden Blur* (Mit 5 Textabbfldungen)

Scm~IP berichtete 1906 erstmalig fiber Tumorze]]en im strSmenden Blur. ])iese Feststellung land jedoch keine besondere Beachtung, ja, sie geriet schnell in Vergessenheit, weft gerade damals die grol3e Zeit der Chirurgie begonnen hatte. Man hoffte, mit dem Krebsproblem auf chirurgisehem Wege allein fertig zu werden.

Um 1920 kam dann die Strahlenbehandlung hinzu, die aueh zu gro•en ttoffnungen AnlaB gab und bis heute eine st~ndige Vervollkommnung erfahren hat. Auch sie konnte das Problem nicht 15sen. Selbst Kom- binationen yon techniseh bestem chirurgischen Vorgehen und ausgew/ihl- tester Strahlenbehand]ung verm6gen bis heute das Tumorproblem nieht zu meistern. ])as ausfiihrliche Referat meines Mitarbeiters K. MfT~D- ~ICH, das die Resultate fast aller deutschen Kliniken beriicksichtigt, auch das vorj/~hrige yon 1%. ALBRECHT, kommt zu dem bedriickenden Ergebnis, daI3 die chirurgischen Heilungsziffern mit und ohne Bestrah- lung, je naeh Sitz, Art und Befall des Tumors in unserem Faehgebiet, bestenfalls bei 5--270/0 liegen.

])as stimmt iiberein mat den Ergebnissen der grol3en Chirurgie. Ihre tteilerfolge sind auf dem diesj/~hrigen KongreI~ in Miinchen yon ~:. H. B A u ~ unter EinschluI~ der Strahlenbehandiung mit h6chstens 28~ angegeben worden.

Ieh glaube nicht, dal3 wit die chirurgisehe Teehnik in unserem Fach- gebiet noch wesentlich verbessern k6nnen. Auch bin ich nicht der

* Herrn Kollegen-L~'~OE~B~eK zu seinem Geburtstag am 25.5.1960 gewidmet.

Nachweis yon Tumorzellen im strSmenden Blur 537

Uberzeugung , dag die S t rah lenhe i lkunde ihre Erfolge in nennenswer te r Weise wi rd erh6hen k6nnen. Meines E raeh t ens s ind Chirurgie u n d St rah- l en therap ie am E n d e ihrer Leis~ungsf/ ihigkeit ange langt . Die H6chs t - le is tung, das BestmSgliehe, seheint mi r e r re ieht zu sein. Es l iegt bei 280/0 Tumorhei lung . B le ib t somi t ffir d ie res t l iehen 72~ ke ine Hoffnung ? U m aueh diesen hoffnungslos E r k r a n k t e n zu helfen, miissen wi t andere Wege suehen, die wahrsehein l ieh die L6sung des P rob lems br ingen kSnnen. Der Weg f i ihr t , so will m i r seheinen, nur fiber die Biochemie. Wi r sehen zur Zei t keine andere M6gliehkei t .

Anges ieh ts dieser Uber legungen i s t es verst / /ndl ieh, dab die Krebs - forsehungszent ren in A m e r i k a und anderen L gnde rn nach wei te ren M6g- l iehkei ten suehen, u m das K r e b s p r o b l e m wi rksamer anzugehen. Aueh wir t u n es.

Dabei wiesen uns die Arbeiten aus dem Institu~ ffir experimentelle Pathologic der Farbenwerke, dig tierexperimente]lenUntersuchungen yon ])O~AGK und seinen Mitarbeitern einen neuen Weg: den iiber die eytostatischen MittG1. Im Tierexperi- ment war es gelungen, mit den verschiedenen ehemo-therapeutischen Medikamenten Tumoren zum Versehwinden zu bringen, ja, auch eine wirksame Operations- prophylaxe gegen die Metastasierung aufzuzeigen.

])as erste Mitre], fiber dessen Wirkung beim Nensehen ich auf dem internatio- nMen Kongreg 1957 in Washington berichten konnte, war das E 39. Heute m6ehte ich zus~tzlich sagen, dab die zwei Patienten yon datums, ein histologiseh gesiehertes Retothelsarkom und Gin Lymphosarkom, nunmehr 6 und 61/2 Jahre nach der Behandlung ihrer Arbeit nachgehen und gesund seheinen.

GewiB beobach t en wir also hier und da einen s i eh tba ren Erfolg. Alles aber , was wir b isher m i t unseren sogenannten K r e b s h e i l m i t t e l n t a t en , war unkon t ro l l i e rba r . Oft muBten wir aueh die Behand tung aus- setzen, da die K r a n k e n in eine Agranu loey tose h ine ins teuer ten . Es fehl te uns auBer dem Blu tb i l d j ede ob jek t ive Kon t ro l lmSgl i ehke i t unseres t he r apeu t i s ehen t I ande lns . W i r waren n ieh t imstando, die W i r k u n g der Cy tos t a t i ca au f die Tumorzel le selbst - - u n d d a r a u f k o m m t es an - - zu beur te i len .

Als dahe r die A m e r i k a n e r wieder au f die a l ten I t inweise yon AsH- WORTH, SCHL]~re, ASCHOFF und QtrE~s]~L zuri ickgriffen und ihre S tud ien an der Tumorzel le im s t r6menden Blu~ aufnahmen , so P o o l u. Dtr~Lm' ; E~G~LL, SA~DB~RG, MOORE, ROBERTS, McGRaw, SEAL u .a . , sehien ein wicht iger Augenb l iek gekommen. Doeh s ind die Ergebnisse bisher noeh entt/~usehend, denn nur in e twa 50~ sieherer Careinomfglle lieBen sich Tumorze l len im s t rSmenden Blur naehweisen. Ande re Un te r suche r f anden noch wesent l ieh geringere Wer te . Nach den amer ikan i sehen Zusammens te l lungen f inden wir diese Zellen a m h/~ufigsten be im Lungen- und be im Mamaeare inom. I n unserem Faehgeb ie t , das b isher be i diesen For sehungen fas t vSllig unberi ieksicht ig~ gebl ieben war, lieBen sich nu r in e inem von noun un t e r such ten F/i l len Tumorze l len verifizieren. Dies schien unwahrsehein l ieh , denn die Metas tas ierungsf reudigkei~ der

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Tumoren im Epi- und Mesopharynx sprieht dagegen. Wir sind daher dem Problem der Tumorzenen im strSmenden Blur naehgegangen und finden sle, um das vorwegzunehmen, in einem hohen Prozentsatz.

Ich daft das Methodische unserer Untersuchungen iibergehen, weil es der anschlieSende Film ausffihrlich zeigen wird. Die Tumorzellen im strSmenden Blur miiBten im Prinzip den Tumorzellen im Abstrieh- pri~parat en*sprechen. Das tun sie auch. Doch werden sie beim Passieren der Capillaren wegen ihrer GrSl]e wahrscheinlieh geringe Formveri~nde- rungen erfahren. Aueh kSnnen sie beim weiteren Verarbeiten infolge der vielen Manipulationen chemischer und techniseher Art zusi~tzlieh etwas traumatisiert werden. Um der I~ritik aber standzuhalten, werden wit Ihnen im Film zum Vergleieh sowohl Tumorzenen aus dem strSmenden Blur, als aueh wohlerh~ltene Zellen aus Tumorabstriehen zeigen.

Herr Kollege Gr~XB]s~ yon den B~yer-Farbenwerken, der in Amerika an e r r und Stelle bei den bedeutendsten Cytologen die einsehl~gigen Methoden kennengelernt hat, empfahl uns als brauchbarste Methode die yon S~AL. Aber auch diese haben wir sehon bis zu einem gewissen Grade modifiziert.

Voraussehicken mSehte ieh, dab wit weder bei Gesunden, noch bei Patienten mit gutartigen Tumoren, so Adamantinomen und Glomus- tumoren, noch bei Patienten mit septischen und anderen Erkrankungen jemals Tumorzellen gefunden haben, eine Erfahrung, die sich mit der anderer Untersueher deekt.

Die differentialdiagnostische Abgrenzung yon Tumorzellen gegen Friihformen, manchmal auch gegen Endothel- und Plasmazellen und besonders gro~e Monoeyten kann im Anfang grSBere Sehwierigkeiten bereiten. Ein guter H~matologe wird sich aber meist rasch einarbeiten kSnnen. Allerdings brauchen wir zur exakten Beurteilung eines Falles zun~chst noeh etwa 2 Std zuverl~ssiger Mikroskopierarbeit.

Diese Tumorzelle (Abb. 1), die ieh nach anf~nglicher grSBter Skepsis heute als eine solche ansprechen mSehte, stammt aus dem Blur eines Patienten, der eine Papillomatose eines Stimmbandes hatte. I~och bevor uns die routinem~l~ige Untersuehung der Papillome die maligne Ent- artung bekannt gab, fanden wit im Blur des Patienten versehiedene Gebflde, yon denen ieh Ihnen bier ein typisehes zeigen mSehte. In der Umgebung dieser groBen Zelle sehen Sie Leukoeyten und LymphoeyCen, die im allgemeinen 8--14/t grol~ sind. Die Tumorzellen dagegen sind wesentlieh grSl~er. Ihre Mal]e liegen bei 14--25 #, meistens um 22--24. Iqur bei den Lymphosarkomen sind sie kleiner. Diese Tumorzelle be- finder sieh offenbar im Beginn einer amitotischen Teilung. Die Kerne und Zellgrenzen sind an der durehscheinenden, heneren Stelle unter- broehen. Cytoplasma und Chromatintriimmer sind hier pseudopodien- artig aus der Zelle ausgetreten. Naeh eytologisehen Begriffen spreehen

Nachweis yon Tumorzellen im strSmenden Blur 539

die Gr56e, die atypischen Chromatins~rukturen, die verschobene Kern- Plasmarelation und die amitotische Teilung fiir eine Tumorzelle.

Abb. 1. Gro•e Tumorze/le bei maligne entarte~er Larynxpapil lomatose (1250 • (~limmersion)

Abb. 2 zeigt Ihnen eine Tumorzelle, die aus dem Blu~ eines 83j~hrigen Mannes mit verhornendem Plattenepithelcarcinom des Mundbodens

Abb. 2. Zweikernige Tumorzelle ans dem ]~lut eines Pat ienten ~ i t einem 1)lattenepithelcarcinom des iV[undbodens (1250• 01immersion)

540 A. H ~ A ~ N :

s tammt. Wir haben hier einen guten GrSBenvergleich mit den daneben- liegenden Leukocyten. Diese groBe Zelle ist eine zweikernige Tumorzelle mit irregul~tren, auffallend gefarbten Kernen. Sie befindet sich wahr- scheinlieh ~m Zustand nach amitotischer Teilung. Dem Cytologen sind hier die auffallende F//rbung, die Polymorphie und die Irregularit/~t der Xerne in die Augen springend.

Auf Abb. 3 sehen wir eine weitere Tumorzelle des gleichen Patienten, die auch durch ihre GrSBe auff~llt. Zum Vergleich wollen Sie bit te immer die L e u k o - u n d Lymphocyten der Umgebung beachten. Die Unruhe

Abb.3. Tumorzelle bei einer maligne entar te ten Larynxpapi l lomatose (1250)< Olimmersion)

des Kerns dieser Zelle ist auffallend. Zus~tzlich sehen wir die starke Verschiebung der Kern-Plasm~relation mit einem scharf konturierten Plasm~rand.

Die Abb.4 stellt eine besonders interessante Tumorzelle dar: eine Tumorzelle in mitotischer Teilung, einen sogenannten Triaster, wie ihn die tIistologen nennen. Sie erkennen deutlich die einzelnen Chromosomen und hier seitlich die Ausziehungen des Plasmas vor der Teilung. Diese Tumorzelle wird Ihnen der Farbfilm noch schSner zeigen. DaB es sich bier nicht um eine Zelle aus dem h~matopoetischen Apparat , etw~ um Fr[ihformen oder Megakaryocyten handeln kann, brauche ich nicht be- sonders zu betonen.

Hier ein Zellgebilde (Abb. 5) aus dem Blut eines Patienten mit einem Myxo-S~rkom der Tonsille, das vor 1~/2 Jahren operiert und radik~l entfernt worden ist. Der Pat ient wurde im AnschluB ~n die Operation,

Nachweis yon Tumorzellen im strSmenden Blur 541

da die Myxosarkome ja als besonders bSsartig gelten, mit einer vollen Tumordosis nachbestrahlt. Zungengrund und Tonsillengegend sind heu~o

Abb. 4. Tumorzel le in mi to t i scher Tei lung aus d e m Blu~ eines P a t i e n t e n m i t ausgedehn tem, inf i l t r ierend wachsenden L a r y n x c a r c i n o m (1250 • (J l immersion)

Abb. 5. Tumorze l le aus d e m Blur eines Pa t ien ten , der yon 11/~ 5ah ren an e inem ~Iyxosa rkom de r Tonsil le opcr[cr~ wurde (1250 x (}limmcrsion)

v611ig unverd/ichtig. Aul~erlich scheint also alles in Ordnung zu sein. Driisenmetastasen sind weder k]Jnisch noch rSntgenologisch nachweisbar.

Arch. Ohr.-, ~ a s . - u. Kehlk.-Y~cilk. Bd. 176 (KongreBber i ch t 1960) 3 5

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Aber im Blut sehen Sie hier eine Zelle, die dem Bfld eines Myxosarkoms zu entsprechen scheint, eine unregelmgBige Tumorzelle mit irregulgrem Kern und distinkter Fgrbung. Das Cytoplasma ist wabig strukturiert und erinnert daher an das histologische Bfld des 1VIyxosarkoms. Dieser Patient ist wohl sicher noch tumorkrank, denn auch die Senkung ist stark erh6ht. Hier fiihrt offenbar ein vom Tumor scheinbar befreiter 1VIensch einen schweren Kampf mit seinen Tumorzellen im Blut; er wird ibm wahrscheinlich erliegen, zumal schon eine deutliche Tumorkachexie besteht. Solche Fg]le k6nnen wir chirurgisch und r6ntgenologisch nicht mehr angehen. Sie sind nurmehr geeignet fiir eine Behandlung mit Krebs- heilmitteln chemischer Herkunft und ffir eine Allgemeinbehandlung, etwa mit Bluttransfusionen und Gammaglobulin zur Erh6hung der Ab- wehrkri~fte des Organismus. Auch das Sarvinal dient dem gleichen Zweck.

Nachdem wir in mehreren scheinbar geheilten Fi~llen noch nach Jahren Tumorzellen im Blur nachweisen konnten, werden wit kiinftig mit dem Begriff der I-Ieilung eines Tumorkranken noch vorsichtiger und kritischer sein miissen. Wir werden wohl nur die Fi~lle als geheilt ansehen diirfen, deren Blur sieh in mehrfachen Kontrollen als frei yon Tumor- zellen erwiesen hat.

Unter Hunderten yon Prgparaten yon Tumorzellen habe ich nur diese wenigen herausgegriffen, um Ihnen den nachfolgenden Film verst~nd- licher zu machen.

Ich m6chte zusammenfassen: Im Tierexperiment scheint das Tumor- problem chemo-therapeutisch schon erfreuHch weir vorangetrieben zu sein. Auch beim Menschen zeigen sich die ersten Ansatzpunkte fiir die ]~enrteilung der Krebsheilmittel an den Tumorzellen im Blur. An ihnen werden wir kiinftig das therapeutische Gesehehen zu kontrollieren haben. An ihnen werden wit auch die Wirkung unserer cytostatischen Mittel priifen. Ausschlaggebend wird dabei wohl das Verhalten des Tumorkerns und des Cytoplasmas sein. Ein noch in Vorbereitung befindlicher zweiter Film wird sich sp~ter mit diesem Problem beschgftigen.

tIier gilt es, mit den uns zur Verffigung stehenden chemischen Mitteln eine Bresche zu schlagen in die Systeme der Ribonucleins~ure (DANNENBE~G), die in menschlichen Tumorzellen in den Nucleolen des Kerns gesloeichert wird, auch ganz besonders in das der Desoxyribonucleins~ure, die beim ges~mten Tumorwachstum wohl eine entscheidende l~olle spielt.

DIE.LInG hat an der menschlichen Tumorzelle festgestellt, dab bei cyto- statischer Behandlung die Kernveranderungen mit einer wolkigen Auflockerung der ,,1Nucleolen", den Behaltern der l%ibonucleinsaure, im Kern einsetzte.

Wir befinden uns vielleicht also schon heute auf dem richtigen Weg. Wenn es uns zusatzlich ge]ingen wiirde, einen Einflu~ auf den Stoffwechsel der TumorzeUe zu nehmen im Sinne von W.~BVl~G, etwa durch Glykolysehemmer, so mfi[~ten die Tumorzellen -- yon verschledenen Seiten chemo-theraloeutisch angegangen -- zugrunde gehen. So weir sind wir aber vorerst beim Menschen noch nicht.

Nachweis yon Tumorzellen im strSmenden Blut 543

Die fort laufende Kontro l le des Blutes, das S tud ium des Aussehens der Tumorze]len u n d ihrer Vergnderungen wird yon grundlegender Bedeu tung ffir die Beur te i lung unseres therapeut i sehen Vorgehens werden. Eine ungeahn te Fiille neuer Frages te l lungen trier an uns heran.

Die Amer ikaner diskut ieren zur Zeit sehr lebhaft fiber die beste Teehnik des Nachweises der Tumorzellen, fiber die Prozentzahlen im s t rSmenden B lu t , die MSglichkeiten der Diagnose- u n d Prognosestellung, auch fiber die l~rfihdiagnose.

Meines Erachtens geniigt es vore r s t , da~ wir eine Grundlage fiir weiteres kritisches Arbe i ten haben : einen Tumorzel l tes t im s t r5menden B l u t . I h n methodisch auszubauen und zu vervol lkommnen, ihn der Therapie nu t zba r zu maehen, wird Aufgabe der Zukun f t sein. Vorerst beseheiden wir uns mi t der ermu~igenden Tatsache, dab wir hier die ers ten wissen- schaftl iehen Grundlagen besitzen. Es zeiehnen sieh, wie ieh sehon sagte, f ruchtbr ingende Ansa t zpunk te ab. Das Endzie l mu~ sein, die Tumor- zellen im s t rSmenden Blur mi t eherno-therapeut isehen Mit te ln zu ver- niehten, somit die Metas tasenbi ldung zu ve rh indern n n d den Organismus yon der Tumorkranl~heJt zu befreien.

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21. I t . ALBRECHT-Jena : Die Beziehungen des Lympho- und Retothel- sarkoms der Tonsille zum RES

W e n n me in Be i t r ag auch a l lgemein als , ,Das L y m p h o - und Re to the l - s a rkom der Tonsil le und seine Beziehungen zum R E S " bezeichnet ist , k a n n es be i de r Ki i rze der Zei t n ich t meine Aufgabe sein, die Pro- b leme u n d Besonderhe i ten dieser Gesehwii ls te grundss abzuhande ln , sondern ich d a r f reich au f die vorhandene L i t e r a t u r hier i iber und sicher- l ieh aueh a u f das Re fe ra t H e r r n MiSaDVISes beziehen und die kl inische S i tua t ion ganz einfaeh dah ingehend kennzeiehnen, dab wir bei Geschwiil- s ten dieser A r t hie genau wissen, ob wi t es mi t e inem typ i sehen Pr imgr - t u m o r u n d im folgenden m i t seinen Metas t a sen zu tun haben oder mi t de r e rs ten s ich tbar l ichen Mani fes ta t ion einer S y s t e m e r k r a n k u n g des l ympha t i s chen oder ret iculohis t ioeyt i~ren Appa ra t e s .

Le tz te res anzunehmen werden wi t besonders dann geneigt sein, wenn sich die Vergnderung als doppelse i t ige Vergr61~erung oder Ulzera- t ion der Tonsi l len anbie te t . Dieses is t un t e r der his tologischen Anfangs- diagnose - - Sa rkom - - n ich t al lzu hs E~NUYE~ sah solehe in dem grol3en Mate r i a l des Cur ie- Ins t i tu tes , Par is , yon 150 L y m p h o s a r k o m e n der Tonsi l le nur neunmal ~ 60/0 . I m Zangesehen K r a n k e n g u t , aus welehem ich nur die Geschwii ls te der Tonsil le herausgegri i fen habe, n m ein m6gl ichs t homogenes Mate r ia l zu i iberbl icken, f inder sich u n t e r