Knochengesundheit und Brustkrebs · • negative Effekte von Analgetika und Hypnotika Pathogenetische Faktoren: Tumor- und Tumortherapie-induzierte Osteoporose . Aromataseinhibitoren

Knochengesundheitund

Brustkrebs

aa kurth

Die Festigkeit eines Skelettes und die Kraft der Muskulatur passen sich an die Lebensweise an

R²

y = 0,0615x - 286,95

= 0,9876

y = 0,1476x - 2649,8

y = 0,0558x - 275,65

= 0,9953

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

0 10000 20000 30000 40000 50000 60000

Muskelmasse (g)

Kn

och

enm

asse

(g

)

boys

girls

2y

18-20y

5y

10y

15y

2y

5y

10y

15y

18-20y

H. Schießl, H.M. Frost, W.S.S. Jee, Bone (1998) 22: 1-6

R²=0.8339

R²

Prä-osteoklast

Osteoklast

Makrophage

Prä-osteoblast

OsteoblastLining Zellen

Osteoid

neugebildeter Knochen

Alte Knochen-substanz

Systemische Steuerung des Knochenstoffwechsels

hormonell

nicht hormonell

Vitamin DÖstrogeneTestosteron

PTHSTH / IGF-1

Muskelkraft / Mechano Rezeptoren

KalziumPhosphat

Cro

ssta

lk

Tumorzelle

Osteoporose

• Das Equilibrium aus Knochenaufbau und

• Knochenabbau gerät bei der Osteoporose aus dem Gleichgewicht.

Osteoblasten-Aktivität Osteoklasten-Aktivität

Gesunder Knochen

Substanzverlust

Strukturverlust

Funktionsverlust

Ausgewogener Knochenumbau

Knochenumsatz im

Gleichgewichtstabiler Knochen

Osteoporose

Knochenumsatz mit

negativer Bilanz

Knochenmasse-VerlustStrukturverlust

IC

L4

L2

37 jährige Frau

84 jähriger Mann

ICL2

L4

Risikofaktoren der Osteoporose

sekundäreOsteoporose

BEST- Epidemiologie: Jahres-Prävalenz (2009)885 000 Neuerkrankungen 2009

Kanis JA, et al. Osteoporos Int 2000;11:669–74

Any fracture

Wirbelsäule (klinisch) 15% 8%Hüftfraktur 23% 11%Oberarmfraktur 13% 4%Unterarmfraktur 21% 5%

Risiko für eine Fraktur ab dem 50. Lebensjahr

46% 22%

Demographie in Europa 2010

OsteoporoseVersorgungsrealität (öffentliche Wahrnehmung)

New York Times. online am 16.08.2016

New York Times. online am 01.06.2016


New York Times. Titelseite vom 02.06.2016und online am 01.06.2016

Fearing Drugs’ Rare Side Effects, Millions Take Their Chances With Osteoporosis

Millions of Americans are missing out on a chance to avoid debilitating fractures from weakened bones, because they are terrified of exceedingly rare side effects from drugs that can help them.

Reports of the drugs’ causing jawbones to rot and thighbones to snap in two have shaken many osteoporosis patients so much that they say they would rather take their chances with the disease.

Use of the most commonly prescribed osteoporosis drugs fell by 50 percent from 2008 to 2012 […] and doctors say the trend is continuing.


Versorgungsstau Osteoporose

Pat. 57 Jahre, Adipositas per magna, 158, 175 Kg, osteoporotische SH Fraktur

“Ich habe nur schwere Knochen”

‚The Times They Are a-Changin'

International Consensus Development Conference on Osteoporosis 1993:

„…estrogen therapy is the only well established preventive measure that could

significantly decrease the number of osteoporotic fractures.“

Medikamentöse Behandlung der Osteoporose

(weitere) Brüche frühzeitig verhindern

KalziumVitamin D*

Bisphosphonate, DMAB

SERM

(Hormonersatztherapie)

rhPTH

Strontiumranelat

Basistherapie Medikamentöse Therapie

*Empfohlene Tagesdosis nicht überschreiten

(= optimale Baustoff-Versorgung)

Unterschiede im Wirkmechanismus der drei Substanzklassen

Antiresorptiv

Dual Acting*

Osteoanabol

KnochenformationKnochenresorption

• Neueinstellung des gestörten Knochenumbaues in Richtung physiologischer Umbau mit positiver Bilanz

1 Black DM et al. NEJM 2007; 356:1809-22. 2 Harris ST et al. JAMA 1999; 282:1344-52. 3 Black DM et al. Lancet 1996; 348:1535-41. 4 Chesnut CH et al. J Bone Miner Res 2004;19:1241-49. 5 Meunier PJ et al. NEJM 2004; 350:459-468. 6 Neer et al. NEJM 2001;344:1434-41. 7 Cummings et al NEJM 2009; 8 Ettinger, JAMA 1999, 9 Cummings, NEJM 2010 362,8:686-696, 10 Silverman SL, et al. J Bone Miner Res. 2008;23:1923-1934

Teriparatid6 65% 35%

Ibandronat (BONE)4

47% 53%Alendronat (FIT I)3

42% 58%

Risedronat (VERT-NA)2 41% 59%

Zoledronat 1

(HORIZON-PFT) 70% 30%

Risikominderung vertebraler Frakturen mit Anti-Osteoporosemedikation

3-years treatment (Teriparatide 18 mo.), no head-to-head studies

Strontium (SOTI)5 41% 59%

Denosumab7 68% 32%

Raloxifen8 30% 70%

Lasofoxifen9

62% 38%

Basedoxifen10 42% 58%

VertebraleFx trotz Therapie

D. Felsenberg, DGIM 2014

MEDIKAMENTÖSE THERAPIE LL 2014

↓Mortalität

↓Wirbelkörper-frakturen

↓Periphere Frakturen

↓Proximale Femurfrakturen

Alendronat B A A A

Bazedoxifen A B

Denosumab B A A A

Ibandronat A B

Östrogene A A A

PTH 1-34 A B

PTH 1-84 A

Raloxifen C A

Risedronat B A A A

Strontiumranelat

A A B

Zoledronat B A A A

Tumorbedingt:

• Reduzierte körperl. Aktivität, Immobilisierung

• Inappetenz, Nausea, Mangelernährung, Gewichtsverlust

• Systemische Effekte des Tumors (PTHrP etc.)

Tumortherapie

• Chemotherapie, Corticosteroide

• Hypogonadismus (Aromatasehemmer, GnRH-Analoga etc.)

• negative Effekte von Analgetika und Hypnotika

Pathogenetische Faktoren:

Tumor- und Tumortherapie-induzierte Osteoporose

Aromataseinhibitoren (AI)

Senkung des Östrogenspiegels durch Hemmung der peripheren „Aromatisierung“

- weniger Metastasen- weniger kontralaterale Mammakarzinome - verbessertes rückfallsfreies Überlebengegenüber Tamoxifen

Wechsel nach 2 Jahren Tamoxifen auf Anastrazol (ABCSG-8 und ARNO-Studie)

Adjuvante endokrine Therapie in der Postmenopause

Aromatase-Inhibitoren: Verlängerung des krankheitsfreien

Überlebens P

atie

ntin

nen

(%)

30

25

20

15

10

5

0

26182598

25412516

24532400

23612306

22782196

21592075

19951896

18011711

14921396

608547

Risikopatientinnen:AnastrozolTamoxifen

13,9

16,4

25,8

29,9

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

30

25

20

15

10

5

0

TamoxifenAnastrozol

Beobachtungszeitraum (Jahre)

2,5 4,1Absoluter Unterschied

Nachdruck von Forbes JF, et al. Lancet Oncol 2008; 9:45-53. © 2008 mit freundlicher Genehmigung von Elsevier.

HR 95%-KI p-Wert

Hormonrezeptor-positiv 0,85 (0,76-0,94) 0,003

Postmenopausale Frauen mit lokalisiertem Mammakarzinom

Knochendichte unter Therapie mit Aromatasehemmern

Carlson Robert W. et al,.

Abfall des Östradiol-Spiegels unter Zoladex® + Anastrazol bei prämenopausalen Patientinnen

1Higano CS. Nat Clin Pract Urol. 2008; 5:24-34;2Eastell R, et al. J Bone Miner Res 2006; 21:1215-23;3Maillefert JF, et al. J Urol 1999; 161:1219-22;4Gnant MF, et al. Lancet Oncol 2008; 9:840-9;5Shapiro CL, et al. J Clin Oncol 2001; 19:3306-11.

0,51,0

2,02,6

4,6

7,4 7,7

0

2

4

6

8

10

Kno

chen

verlu

st n

ach

1 Ja

hr (

%)

AI-The

rapi

e be

i

post

men

opau

sale

n

Fraue

n2 ADT

3

AI-The

rapi

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GnR

H-

Agoni

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bei

präm

enop

ausa

len

Fraue

n4

Men

opau

sale

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n <5

5 J.

1

Postm

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le

Fraue

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5 J.

1

Vorze

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Men

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se

info

lge

Chem

othe

rapi

e5

Natürlich eintretender Knochenverlust

Krebstherapie-bedingter Knochenverlust

Ges

unde

Män

ner1

Aromatase-Inhibitoren: Rascher und klinisch relevanter

Knochenverlust

Jahre

„normal“

Menopause

Spitzenknochenmasse

Pubertät

StreuungMittelwert

1,2

1,1

1,0

0,9

0,8 0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 I I I I I I I I

- - - - -

Kn

och

enm

asse

(g

/m2)

Frakturrisikozone

vermehrt

Konsequenzen des Östrogenentzugs auf Knochenstruktur und Knochendichte

Hadji et al. Der Gynäkologe (2003)

Einfluß des Östrogenmangels auf die Knochenstruktur und Knochendichte

Baseline 1 Jahr Dufresne et al. OI 2002 World Congress on Osteoporosis

0

Chen Z, et al. Arch Intern Med 2005;165:552–8.

*Dashed lines indicate the crude estimate, and the solid lines indicate estimates from

models adjusted for age, weight, ethnicity, and geographic region of enrolment.

Brustkrebspatientinnen haben ein höheres Frakturrisiko

Breast cancer survivors had a significantly increased risk for all fractures except the hip, even after adjusting for age, ethnicity, body weight, and

region of enrolment

Breast cancer survivors had a significantly increased risk for all fractures except the hip, even after adjusting for age, ethnicity, body weight, and

region of enrolment

Hip Clinical vertebral

Lower arm or wrist

All other Total

Breast cancer survivors (n = 5298)

Women with no breast cancer history at baseline (n = 80, 848)

Hip

Lower arm or wrist

Clinical vertebral

All other

Total

1.08 (0.75–1.56)

0.93 (0.64–1.33)

1.50 (1.18–1.90)

1.31 (1.03–1.66)

1.44 (1.23–1.69)

1.36 (1.16–1.59)

1.35 (1.24–1.48)

1.31 (1.19–1.43)

1.38 (1.28–1.49)

1.31 (1.21–1.41)

Hazard ratio of fractures among breast cancer survivors vs reference group*

0.6 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.00.8

50

100

150

200

250

300

Age

-sta

ndra

dise

d fr

actu

re in

cide

nt r

ate

per

10,0

00 p

erso

n-ye

ars

• Frauen mit Mammakarzinom unter einer Therapie mit Aromatasehemmern – Über 1,5 bis 2-fach erhöhtes Wirbelfrakturrisiko.1,2

• Männer mit Prostatakarzinom unter einer hormonablativen Therapie (Androgendeprivation, ADT)

– Von 4 Männern unter Androgendeprivation treten bei schätzungsweise einem Mann innerhalb von 2 Jahren skelettbezogene Komplikationen auf, z. B. Fraktur.3,4

Sekundäre Osteoporose durch hormonablative Therapien in der Onkologie

Tamoxifen

LetrozoleAnastrozole

Placebo

Fra

ctur

es (

%)

11.0

7.7

5.7

4.0

5.34.6

P < 0.0001

P < 0.001

0

2

4

6

8

10

12

14

P = 0.25

Exemestane

ATAC1

(68 months)IES2

(58 months)BIG 1-983

(26 months)MA.174

(30 months)

1. Howell A, et al. Lancet 2005;365:60–2; 2. Coleman RE, et al. Lancet Oncol 2007;8:119–27; 3. Thürlimann B, et al. N Engl J Med 2005;353:2747–57; 4. Goss PE, et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:1262–71.

ATAC, Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination;IES, Intergroup Exemestane Study; BIG, Breast International Group.

Alle AI erhöhen das Frakturrisiko

7.0

5.0

P = 0.003

Sekundäre Osteoporose DVO-Leitlinie 2009

Ratingen

Monate nach Randomisierung

T-S

core

(S

tan

dar

dab

wei

chu

ng

)

p<0.0001

Tam+Z

Ana+Z

Tam

Ana

p<0.0001

12 24 360

Tamixofen und Zolendronat

nur Tamoxifen

Anastrozol und Zolendronat

nur Anastrozol

Gnant et al J Clin Oncol 2007

Knochendichte von Patientinnen unter totaler Östrogenblockade und Osteoprotektion mit

Zoledronsäure

ZO-FAST - Studie: ZOMETA + Femara Adjuvant Synergy Trials

Femara Zometa erst wenn folgende Ereignisse auftreten:

BMD T score < –2 SD • Knochenbruch mit Symptomen• Asymptomatische Fraktur 36

mo

Zielparameter:Primär: KnochendichteSekundär: Knochenmarker; Frakturen; Zeit bis zum Rezidiv

Femara + Zometa 4 mg alle 6 Monate (sofort)N= 2,195

Mamma-NPL I - IIIa

•Postmenopausal oder amenorrhoisch durch

die Tumortherapie•ER+ und/oder PR+

•T-score ≥ –2 SD

Behandlungsdauer 5 Jahre

R

ZO-FAST-Studie – 60 Monatsanalyse Signifikante Zunahme der

Knochendichte

DeBoer R., Bundred N., Eidtmann H. et al. Poster-Päsentation beim 33. SABCS 08.-10.12.2010 in San Antonio USA, Abstrakt # P5-11-01

p<0,0001

12 Monate 24 Monate 36 Monate 48 Monate 60 Monate

ZOL=Zoledronat; * Knochendichte an Lendenwirbelsäule L2-L4

Verä

nder

ung

der K

noch

endi

chte

(%)

ZO-FAST 48-Monatsanalyse:Krankheitsfreies Überleben um

41% verbessert

12 Monate 24 Monate 36 Monate

-13%n.s.

-35%n.s.

-40%p=0,0314

2,8%3,2%

3,9%

6,0%

4,9%

8,1%

DFS = Krankheitsfreies Überleben: Lokalrezidiv, distante Metastasen, Tod; n.s. = nicht signifikant

Pat

ien

tin

nen

mit

DF

S-E

reig

nis

* (%

)

Coleman et al. Poster Presented at 32th SABCS, December 09-13 2009; San Antonio, Texas USA; # 4082

48 Monate

6,0%

9,9%

-41%p=0,0175

Upfront; DFS-Ereignisse n=32 (6,0%)

Delayed; DFS-Ereignisse n=53 (9,9%)

HR = 0,59 (95% CI: 0,38 - 0,92)

Gnant M, Pfeiler G, Dubsky PC, et al on behalf of the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group.

Lancet 2015;386:433–43

Adjuvant denosumab in breast cancer (ABCSG-18): a multicentre, randomised, double-blind,

placebo-controlled trial

EUHQ-NP-162-0615-107661 June 2015DE-NP-162-0915-113868

ABCSG-18: study design

•

Gnant M, et al. Lancet 2015;386:433–43 (and supplementary appendix).

• *5 patients withdrew consent to use their data;†See next slide for definition;‡Oral BP treatment if taken for 3 years or longer continuously or if taken for between 3 months and 3 years unless the patient had a washout period of at least 1 year before randomisation, or any use during the 3 months before randomisation.BP, bisphosphonate; IV, intravenous; ER, oestrogen receptor; Q6M, every 6 months; PR, progesterone receptor; SC, subcutaneous; SERM, selective oestrogen receptor modulator.

EnrolledN = 3425*

Denosumab60 mg SC Q6M

n = 1711

PlaceboSC Q6Mn = 1709

RANDOMISATION

Daily supplementation with calcium (500 mg) and vitamin D (≥ 400 IU) were

recommended throughout study treatment

Key inclusion criteria• Postmenopausal women†

• Histologically confirmed non-metastatic ER+ and/or PR+ adenocarcinoma of the breast

• Receiving or due to receive adjuvant non-steroidalAI therapy

• Eastern Cooperative Oncology Group performancescore: 0 or 1

Key exclusion criteria• AI therapy for > 24 months before trial inclusion• Previous or concurrent treatment with SERMs• Evidence of metastatic disease• Ongoing or previous IV BPs; oral BPs‡

• Previous denosumab therapy• Known history of: Paget’s disease, Cushing’s disease,

hyperprolactinaemia, hypercalcaemia, hypocalcaemia or other active metabolic bone disease

• Major surgery or traumatic injury < 4 weeks before randomisation

ABCSG-18: denosumab significantly increased BMD in the lumbar spine, total hip and femoral neck

vs placebo

•

Gnant M, et al. Lancet 2015;386:433–43.• *Note: these data represent an exploratory endpoint of the study;

†Note: these data represent a secondary endpoint of the study.Error bars are 95% CIs.

5.75% difference at Month 12*8.28% difference at Month 24*10.02% difference at Month 36†



(n = 992) (n = 717) (n = 468)

12 24 36-6

-4

-2

0

2

4

6

8

10

-1,20 -2,15 -3,32

2,673,70

4,60

Lumbar spine Total hip Femoral neckPlaceboDenosumab

Ad

juste

d m

ean

ch

an

ge

in B

MD

(%

)

Months since randomisation

(n = 986) (n = 725) (n = 475)

12 24 36-6

-4

-2

0

2

4

6

8

10

-1,81 -2,44 -2,75

3,94

5,85

7,27

(n = 995) (n = 723) (n = 469)

12 24 36-6

-4

-2

0

2

4

6

8

10

-1,08 -2,33 -3,10

2,222,86 3,41

P < 0.0001 at all bone sites and time points

ABCSG-18: denosumab significantly delayed time to first clinical fracture vs placebo

• Percentage risk of fracture based on Kaplan–Meier time-to-event analysis within each treatment group at 6-month intervals. The HR and P value were calculated from a Cox model including treatment groups as the independent variable and stratified by the randomisation stratification factors. Error bars are 95% CIs. CI, confidence interval; HR, hazard ratio.

HR = 0.50 (95% CI: 0.39–0.65) P < 0.0001

Percentage risk of fracture

Placebo

Denosumab

3630 42126 18 2400

5

10

15

20

25

30

Ris

k o

f fr

ac

ture

(%

)

48Months since randomisation

54 60 66 72

Number at riskPlacebo 1709 1660 1470 1265 1069 921 785 637 513 384 275 185 112Denosumab 1711 1665 1488 1297 1118 965 823 688 549 432 305 221 116

Overall cumulative incidence of first clinical fractures

Placebo: n = 176

Denosumab: n = 92

•

Gnant M, et al. Lancet 2015;386:433–43.

Placebo: n = 84/775

Denosumab: n = 49/773

7266605448423630241812600

5

10

15

20

25

30

Ris

k o

f fr

ac

ture

(%

)


5050

8895

134137

187198

245248

300307

369370

423433

481494

563580

664660

754750

775773

Number at riskPlacebo

Denosumab

ABCSG-18: denosumab significantly reduced the incidence of clinical fractures vs placebo regardless

of baseline BMD

HR = 0.44 (95% CI: 0.31–0.64) P < 0.0001

Normal BMD(baseline T-score ≥ –1.0)


HR = 0.57 (95% CI: 0.40–0.82) P = 0.002


Osteopenia (baseline T-score < –1.0)

Placebo: n = 92/934

Denosumab: n = 43/938

7266605448423630241812600

5

10

15

20

25

30

Ris

k o

f fr

ac

ture

(%

)


6266

97126

141168

197234

268301

337381

416453

498532

588624

702717

806828

906915

934938

Number at riskPlacebo

Denosumab

Placebo

Denosumab

•

Gnant M, et al. Lancet 2015;386:433–43 (and supplementary appendix).

Osteoporose des Mannes

Epidemiolgie der Osteoporose

Ca. 20% der Osteoporose-Patienten sind

Männer!!

Prim. und Sek. Osteoporosen in

allen Alters-klassen

65 J. 84 J.

Osteoporotische Fraktur 1954

http://john-f-kennedy.de.tl/Der-Patient.htm

Spiegel: “Tatort-Kommissar leidet an Osteoporose”

“Zustand des kranken Schauspielers Hansjörg Felmy ist alarmierender als erwartet.”

“Er litt seit Jahren an Osteoporose. Zuletzt hatte die Krankheit Felmy mehr und mehr geschwächt, schon vor einem Jahr wog er nur noch einen knappen Zentner, doch ans Aufgeben dachte er nie.“

Bone is everybody´s business

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Knochengesundheit und Brustkrebs · • negative Effekte von Analgetika und Hypnotika Pathogenetische Faktoren: Tumor- und Tumortherapie-induzierte Osteoporose . Aromataseinhibitoren