La genetica della Sindrome di Prader-Willi

Dott.ssa Milan GabriellaLaboratorio Endocrino Metabolico

DIPARTIMENTO DI SCIENZE MEDICHE E CHIRURGICHEUniversità degli Studi di Padova

Clinica Medica 3

Prader, A.; Labhart, A.; Willi, H. : Ein Syndrom von Adipositas, Kleinwuchs, Kryptorchismus und Oligophrenie nach Myatonieartigem Zustand im Neugeborenenalter. Schweiz. Med. Wschr. 86: 1260-1261, 1956.

Ledbetter, D. H.; Riccardi, V. M.; Airhart, S. D.; Strobel, R. J.; Keenan, B. S.; Crawford, J. D. : Deletions of chromosome 15 as a cause of the Prader-Willi syndrome. New Eng. J. Med. 304: 325-329, 1981.

Butler, M. G.; Meaney, F. J.; Palmer, C. G. : Clinical and cytogenetic survey of 39 individuals with Prader-Labhart-Willi syndrome. Am. J. Med. Genet. 23: 793-809, 1986.

Nicholls, R. D.; Knoll, J. H. M.; Butler, M. G.; Karam, S.; Lalande, M. : Genetic imprinting suggested by maternal heterodisomy in non-deletion Prader-Willi syndrome. Nature 342: 281-285, 1989.

PRIMA DESCRIZIONE CLINICA COMPLETA

IDENTIFICAZIONE DELLA DELEZIONE q15

DELEZIONE DE NOVO DEL CROMOSOMA 15 PATERNO

DISOMIA MATERNA UNIPARENTALE E FENOMENO DELL’IMPRINTING

Mappatura citogenetica

Bandeggiamento:

� C-banding

� D-banding

� G-banding

� N-banding

� T-banding

Cromosoma 1

centromero

braccio lungo “q”

braccio corto “p”

telomero

telomero

CARATTERISTICHE GENETICHE IMPORTANTI DELLA SINDROME DI PRADER-WILLI

Sicuramente più di 1 gene è coinvolto nella SPW. Questi geni candidati si trovano nel cromosoma 15 , nella regione 15q11-13

I geni di questa regione per essere espressi e quindi funzionarecorrettamente devono essere contenuti nel cromosoma di origine paterna, poiché quelli presenti nella stessa regione del cromosoma di origine materna vengono inattivati mediante un processo di metilazione che fa parte di una regolazione detta imprinting.

Esistono 3 tipi di difetti genetici principali che costituiscono la causa della SPW. I due difetti più comuni (delezione del cromosoma paterno e disomia uniparentale) possono avvenire in ogni concepimento con la stessa probabilità (mutazione de novo). Solo in pochissimi casi i genitori possono avere un rischio del 50% di avere un altro figlio affetto.

DIFETTI GENETICI NELLA SINDROME DI PRADER-WILLI

Il determinarsi di questa delezione è un evento del tutto casuale che rarissimamente (rischio inferiore al 1%) si ripresenterà in una seconda gravidanza. Non c’è comunque nulla che il padre poteva fare o non fare per prevenire questa delezione cromosomica!

FISH

Duplicazione

visualizzata in

interfase

Delezione

visualizzata in

metafase

Fluorescent in situ hybridisation

Detection of PWS by FISH

DIFETTI GENETICI NELLA SINDROME DI PRADER-WILLI

Questo difetto nasce da un problema di non-disgiunzione dei cromosomi omologhi durante la formazione della cellula uovo (OOGENESI), difetto che è più frequente in cellule più vecchie. Quindi le madri di età avanzata hanno un rischio maggiore di concepire figli con anomalie cromosomiche gravi come questa.

DIFETTI GENETICI NELLA SINDROME DI PRADER-WILLI

In alcuni casi rari i geni della regione critica del cromosoma paterno sono di fatto presenti, ma non sono tuttavia funzionanti a causa di un problema al processo dell’imprinting. In questi casi è molto importante identificare con precisione il difetto genetico perché vi può essere un rischio elevato (50%) di avere altri figli affetti.

SOSPETTO CLINICODI SPW

FISH TEST

DIAGNOSI DI SPW DELEZIONE

TEST DI METILAZIONE

+-

- +

NON AFFETTOSTUDI DI POLIMORFISMO

UDP TEST

+-DIAGNOSI DI SPW

UDPDIAGNOSI DI SPW

DIFETTI DI IMPRINTINGda confermare con analisi

specializzate

Bittel DC and Butler MG, Expert Rev. Mol. Med., 2005

Geni candidati per la SPW sono geni espressi nel cromosoma paterno, silenziati in quello materno, che mappano nella regione15q11-q13 e che sono coinvolti direttamente o indirettamente nello sviluppo e nel funzionamento del cervello.

Gene bicistronico SNURF-SNRPNEsone 4-10 small nuclear ribonucleoprotein N codifica una proteina dello spliceosoma coinvolta nelo splicing di mRNA nel cervelloEsone 1-3 SNRPN upstream reading frame codifica una proteina di 71 aminoacidi ricca in Arg di funzione non nota.Il promotore e il primo esone fanno parte del centro dell’imprinting (IC)

Necdina (NDN) membro della famiglia di geni MAGE (melanoma-associated antigens) gioca un ruolo nella regolazione del ciclo cellulare e dell’apoptosi. E’ presente a livello neuronale dove sembra essenziale per lo sviluppo degli assoni

Bittel DC and Butler MG, Expert Rev. Mol. Med., 2005

Siti WEB utili

http://www.ipwso.org

International Prader-Willi Syndrome Organization

http://www.pwsausa.org

http://www.praderwilli.it

http://www.genetests.org/

http://www.genetests.org/

Grazie a tutti per l’attenzione!