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Ein Leitfaden für klinisch-relevante Arzneimittel-Interaktionen in der

Onkologie

Masha S.H. LamRobert J. Ignoffo

Autorisierte Übersetzung der englischsprachigen Originalarbeit erschienen in

Journal of Oncology Pharmacy Practice 2003, Vol 9: No 2-3, 45-85

©Copyright 2003 by Arnold, Hodder Headline Group, London, UK

Deutsche Bearbeitung:

Jessica Lachmuth

Januar 2004

Bernd Meibohm (Hrsg.)Institut für Angewandte Gesundheitswissenschaften e.V.

Hamburg

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Anschriften

Masha S.H. Lam, Pharm.D., BCOPClinical Pharmacist in Hematology/OncologyShands at the University of FloridaGainesville, FL 32610, U.S.A.

Robert J. Ignoffo, Pharm.D., FASHP School of PharmacyDepartment of Clinical PharmacyUniversity of CaliforniaSan Francisco, CA 94901, U.S.A.

Bernd Meibohm, Ph.D., F.C.P.College of PharmacyDepartment of Pharmaceutical SciencesUniversity of Tennessee Health Science Center Memphis, TN 38163, U.S.A.

Institut für Angewandte Gesundheitswissenschaften (IFAHS) e.V.c/o Krankenhausapotheke und Klinische PharmazieSt. Franziskus HospitalWaldstraße 17D - 24939 Flensburg

Wichtiger Hinweis:Forschung und klinische Erfahrung erweitern täglich unsere Kenntnisse im medizinischen Bereich, insbesondere was Behandlung und medikamentöse Therapie anbelangt. Soweit in dieser Arbeit Do-sierungen oder Applikationen erwähnt sind, entsprechen diese dem Wissensstand zum Zeitpunkt der Verfassung des englischsprachigen Originaltextes. Daher ist jeder Benutzer aufgefordert, die Beipackzettel und Fachinformationen der verwendeten Präparate zu prüfen, um in eigener Verant-wortung festzustellen, ob die dort gegebene Empfehlung für Dosierungen oder der Beachtung von Kontraindikationen gegenüber der Angabe in dieser Arbeit abweicht. Ferner sind Anwendungsbe-schränkungen des Bundesamtes für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfAM) oder äquivalenter Arzneimittelzulassungsbehörden zu beachten.

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Vorwort

Arzneimittelsicherheit ist ein Thema, das in den letzten Jahren nicht nur in Fachkreisen, sondern auch in der Laienpresse und angeschlossenen Medien verstärkte Aufmerksamkeit erhalten hat. Schädigungen der Gesundheit des Patienten durch Mängel in der Arzneimittelsicherheit stellen ein unerträgliches Problem in Gesundheitssystemen weltweit dar. Dennoch ist die Arzneimittel-sicherheit auch in den vergangenen Jahren ein wesentliches Qualitätsmanagementproblem in der Arzneimittelversorgung sowohl im niedergelassenen als auch im klinischen Bereich geblieben.

Die Vermeidung von Wechselwirkungen zwischen gleichzeitig eingesetzten Pharmaka stellt neben Verordnungsicherheit und pharmazeutischer Qualität einen wesentlichen Bestandteil der Arz-neimittelsicherheit dar. Das potentielle Auftreten von Arzneimittelinteraktionen ist dabei insbeson-dere in der onkologischen Chemotherapie von besonderer Bedeutung, da onkologische Patienten häufig mit einer Vielzahl von Zytostatika und supportiven Pharmaka behandelt werden. Ferner werden zahlreiche Chemotherapeutika, insbesondere in den sogenannten Hochdosisschemata, im Bereich der maximal tolerierten Dosis des Patienten appliziert. Schon relative geringfügige Ver-änderungen der systemischen Exposition oder der Empfindlichkeit gegenüber dem Zytostatikum, also Veränderungen in der Pharmakokinetik und/oder Pharmakodynamik, können daher bereits in nichttolerable Arzneimitteltoxizität resultieren, die zu Schädigungen des Patienten führen kann.

Dem onkologisch-tätigen Apotheker als Arzneimittelexperten kommt dank seiner Ausbildung und Erfahrung eine exponierte Position in der Vermeidung, aber auch dem Management von Arzneimittelinteraktionen zu. Die Bedeutung von Arzneimittelwechselwirkungen in der pharma-zeutischen Praxis spiegelt sich auch in der Aufnahme des Themas ‚Arzneimittelinteraktionen’ in den Inhaltskatalog zur Weiterbildung zum Onkologischen Pharmazeuten wieder.

Das Institut für Angewandte Gesundheitswissenschaften e.V. (IFAHS) hat als Veranstalter des jährlichen Norddeutschen Zytostatika Workshops (NZW) die Thematik der Arzneimittelwech-selwirkungen in der Onkologie in den vergangenen Jahren bereits mehrfach aufgegriffen. Zum diesjährigen 12. NZW nun möchte IFAHS allen Mitgliedern der DGOP mit dem „Leitfaden für klinisch-relevante Arzneimittel-Interaktionen in der Onkologie“ ein Hilfsmittel für die Praxis zur Verfügung stellen, dass es onkologisch-tätigen Pharmazeuten im Krankenhaus sowie im niedergelas-senen Bereich erlaubt, bekannte Arzneimittelinteraktionen zu identifizieren sowie Strategien zu de-ren Management bereitzustellen. Dieser Leitfaden beruht auf der deutschen Bearbeitung einer kürz-lich erschienenen englischsprachigen Originalarbeit von Masha S.H. Lam und Robert J. Ignoffo und stellt eine umfassende und prägnante Zusammenstellung von Arzneimittelwechselwirkungen in der Onkologie dar, die in ihrer Aktualität und Praxisnähe einzigartig ist. Mit der Herausgabe dieses Leitfadens erhofft IFAHS, einen Beitrag leisten zu können, um das vorhandene Informationsdefizit über Arzneimittelinteraktionen im Bereich der Onkologie in Deutschland zu schließen sowie die Arzneimittelsicherheit in der Onkologie zu erhöhen.

Hamburg, im Januar 2004 Bernd Meibohm

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1. EinleitungPublikationen über Arzneimittel-Interaktionen von Zytostatika sind mit zunehmender Häu-

figkeit in der wissenschaftlichen Literatur veröffentlicht worden und werden dies auch in Zukunft werden, je weiter die Liste neuer Chemotherapeutika und Begleitmedikationen anwächst, die gleichzeitig in der Therapie von Krebspatienten angewendet werden. Nach Schätzungen treten diese Wechselwirkungen in Nordamerika bei 3 bis 5 % aller Patienten auf, die mit einer geringen Anzahl von mehreren Arzneimitteln gleichzeitig behandelt werden, wobei die Wechselwirkungshäufigkeit bei zunehmender Zahl der gleichzeitig eingesetzten Arzneimittel weiter ansteigt.1 In der Onkologie ist die Inzidenz von Arzneimittel-Interaktionen aufgrund der gleichzeitigen Verwendung zahlrei-cher Medikamente zusammen mit komplexen Chemotherapie-Regimen wahrscheinlich höher als gemeldet. Ferner ist ein großer Teil der Krebspatienten im fortgeschrittenen Lebensalter, welches einen bekannten Risikofaktor für unerwünschte Arzneimittel-Interaktionen darstellt. In vielen Fäl-len in der Onkologie sind Arzneimittel-Interaktionen beabsichtigt (Steigerung des Therapieerfolgs) und stellen eine Rationale für bestimmte Kombinationen von Arzneimitteln dar.2 Folglich sollten bei Krebspatienten beobachtete Arzneimittel-Interaktionen in positive (nützliche) und negative (unerwünschte) Interaktionen unterteilt werden. Positive Arzneimittel-Interaktionen sind Kombina-tionen, die eine Steigerung der Antitumorwirksamkeit (eine synergistische Wirksamkeit) oder eine verminderte Toxizität beabsichtigen und können daher als erwünscht angesehen werden. Eine nicht erwünschte oder negative Arzneimittel-Interaktion liegt vor, sofern ein Arzneimittel (Zytostatikum oder sonstiges) die Antitumorwirkung eines Zytostatikums vermindert oder, ohne die Antitumor-aktivität zu beeinflussen, eine signifikante Erhöhung der Toxizität bedingt. Dem Kliniker mag nicht notwendigerweise bewusst sein, dass eine negative Arzneimittel-Interaktion stattgefunden hat.

Der Schwerpunkt dieser Arbeit ist es, negative Arzneimittel-Interaktionen in der Onkologie auf-zuzeigen, die entweder in Form erhöhter Toxizität oder in Form verringerter Antitumorwirksamkeit, Überlebenszeit oder Lebensqualität zu Schäden für den Patienten geführt haben oder wahrschein-lich führen werden.

2. MethodenWir führten eine Literatursuche mit der Strategie durch, zuerst alle gegenwärtig auf dem US-

Markt erhältlichen Zytostatika aufzulisten (Tabelle 1). Anschließend durchsuchten wir die Daten-bank PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/) unter Verwendung des Freinamens und/oder Handelsnamens der in Tabelle 1 aufgeführten Zytostatika als Hauptsuchwort und den zusätzlichen Sucheingaben “drug interactions”, “oncology”, “anticancer drug”, “drug metabolism”, “antineo-plastic agent”, “toxicities”, “pharmacokinetic interactions” und “pharmacodynamic interactions”. Informationen aus Packungsbeilagen und der MedWatch online Website3 von 1996 bis November 2002 wurden zusätzlich als Quellen für einige nicht publizierte Arzneimittelinteraktionen benutzt.

3.) ErgebnisseWir fanden über 200 spezifische Verweise für Arzneimittel-Interaktionen von Zytostatika und

verwendeten 196 davon für diese Arbeit. Tabelle 2 führt Zytostatika auf, für die klinisch relevante Arzneimittel-Interaktionen gemeldet wurden, zusammen mit einem mutmaßlichen Mechanismus, daraus resultierenden Effekten, sowie Empfehlungen für das Monitoring oder die Behandlung schädlicher Interaktionen.4-200

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4. DiskussionArzneimittel-Interaktionen im Zusammenhang mit Zytostatika können in die folgenden Katego-

rien eingeteilt werden: Pharmakokinetische, pharmakodynamische oder pharmazeutische Interakti-onen.201

4.1. Pharmakokinetische InteraktionenPharmakokinetische Interaktionen beinhalten die Veränderung von Absorption, Verteilung,

Metabolismus oder Ausscheidung eines Arzneimittels durch ein anderes. Diese Interaktionen können häufig zu Veränderungen der Serumkonzentrationen bei gleichbleibender Dosierung des Arzneimittels und somit zu klinisch ungünstigen Konsequenzen führen. Interindividuelle Variabili-tät verkompliziert das pharmakokinetische Profil vieler Zytostatika, und kann letzten Endes sowohl die therapeutische Wirksamkeit als auch das Toxizitätsprofil im einzelnen Patienten beeinflussen.202 Die Anwendung hoher Dosen von Cyclophosphamid und Carmustin, wie sie im Rahmen von Knochenmarkstransplantationen vorkommt, kann zum Beispiel die Absorption von als Tablette oral appliziertem Digoxin um 20 bis 45 % reduzieren.35 Eine Substitution durch eine entweder intrave-nöse oder flüssige orale Applikationsform von Digoxin sollte in diesem Fall erwogen werden, um die schlechte intestinale Absorption des Arzneistoffes bei Hochdosis-Chemotherapie zu umgehen. In ähnlicher Weise kann die gleichzeitige Anwendung von Breitspektrum-Antibiotika die mikrobielle Darmflora verändern und dadurch die intestinale Absorption von oral appliziertem Methotrexat vermindern.145

Eine verminderte Plasmaproteinbindung kann eine Folge von Mangelernährung, Krankheits-prozessen oder eben von einigen Arzneistoffen sein, welche schädigend für die Leberfunktion sind. Obwohl man von einigen Zytostatika mit einer hohen Plasmaproteinbindung erwarten könnte, dass sie mit um die gleichen Bindungsstellen konkurrierenden Arzneistoffen interagieren, so sind bisher keine klinisch relevanten Interaktionen berichtet worden. Im Gegensatz dazu kann die gleichzeitige Anwendung von Warfarin und Bicalutamid, die beide eine hohe Plasmaproteinbindung aufweisen, die Proteinbindung von Warfarin reduzieren, welches in eine erhöhte gerinnungshemmende Wir-kung resultieren kann.19 Ein anderes Zytostatikum, Asparaginase, verändert indirekt die Proteinbin-dung durch Hemmung der Proteinsynthese in der Leber, welches zum Beispiel die Serumalbumin-konzentration verringert, wie auch andere metabolische Veränderungen der Leberfunktion.203 Eine signifikante Zunahme von ungebundenem Teniposid wurde bei Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie beobachtet.18

Eine hohe pharmakokinetische Variabilität ist möglicherweise die wichtigste Ursache für Arzneimittel-Interaktionen in der Onkologie. Arzneimittel-Interaktionen, die auf hepatischen Metabolismus beruhen, erhöhen oder vermindern in den meisten Fällen die Fläche unter der Blutspiegel-Zeitkurve (AUC) des Zytostatikums und/oder des interagierenden Wirkstoffes durch einen Effekt auf die Clearance des Arzneistoffes. Von einigen Zytostatika, z.B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Busulfan, Epipodophyllotoxin, Vinca-Alkaloiden, Irinotecan, Taxanen und hormonellen Substanzen (Tamoxifen, Toremifen) ist bekannt, dass sie über das Cytochrome P-450 Isoenzym 3A4 (CYP3A4) metabolisiert werden.204-219 In der Literatur wurden viele klinisch signifikante Arznei-mittel-Interaktionen beschrieben, die das CYP-System involvieren25,61,94,116-117,122-126,192-197. Potente CYP3A4-Inhibitoren wie Itraconazol, Erythromycin und Grapefruit-Saft können die Serum-Arz-neistoffspiegel von Vinca-Alkaloiden signifikant erhöhen, was zu einem erhöhten Risiko schwerer

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Neurotoxizitäten führen kann.191-194,200 Rodman et al. berichteten, dass der gleichzeitige Gebrauch enzym-induzierender Antikonvulsiva wie Phenytoin oder Phenobarbital die Clearance von Etoposid um 170 % erhöht.94 Murry et al. beschrieben kürzlich einen Fall, bei dem die gleichzeitige Applika-tion von Phenytoin in einer deutlichen Verminderung der AUC von Irinotecan (63%) und SN-38 (60%) resultierte.124 SN-38, der durch eine Carboxylesterase in der Leber gebildete wichtigste aktive Metabolit von Irinotecan, ist sowohl für die Antitumoraktivität als auch für die gastrointes-tinalen Nebenwirkungen verantwortlich.220 Induktion von CYP3A4 durch Phenytoin bewirkt eine verstärkte Metabolisierung von SN-38 zu dem weitaus weniger aktiven Metaboliten Aminopentan-carboxylsäure (APC).124 Diese klinisch relevante Arzneimittel-Interaktion wurde ebenso in anderen pharmakokinetischen Studien von Mathijssen et al. und Kuhn beobachtet.125-126 Um adäquate Spie-gel von Irinotecan und SN-38 zu erzielen, empfehlen die Autoren daher eine Dosissteigerung von Irinotecan um 50 % bei Patienten, die gleichzeitig enzym-induzierende Antikonvulsiva erhalten.

Außer für Irinotecan konnte auch für Vincristin und Paclitaxel gezeigt werden, dass die AUC und Clearance durch enzym-induzierende Antikonvulsiva signifikant verringert wird.168, 197 Da es keine Beweise für den Erfolg einer prophylaktischen Behandlung von neu diagnostizierten Gehirn-tumorpatienten mit Antikonvulsiva gibt, und außerdem Antikonvulsiva eine hohe Nebenwirkungs- und Interaktionsrate haben, empfiehlt die American Academy of Neurology, dass Antikonvulsiva nur dann eingesetzt werden, wenn die Patienten zum Zeitpunkt der Gehirntumordiagnose bereits einen ersten Krampfanfall erlitten haben.253 Andere therapeutische Situationen, für die eine mögli-che Beeinträchtigung der Irinotecan-Wirksamkeit durch Verringerung der AUC von SN38 durch CYP3A4 Induktion berichtet wurde, umfassen die Langzeitgabe von Dexamethason sowie der weitverbreitete Gebrauch von Johanniskraut-Präparaten.67,123 Ebenso sollte die Dosis von Irinotecan in Anwesenheit potenter P450-Inhibitoren wie Ketoconazol auf 25 % reduziert werden.122 Obwohl die meisten Zytostatika Substrate des CYP P450-Systems darstellen, sind einige Zytostatika wie Imatinibmesylat (Gleevec®) sehr potente Inhibitoren von CYP3A4, CYP2C9 und CYP2D6.117 Andere nicht-zytostatische Medikamente, die bekannte Substrate dieser Enzyme darstellen, sind u.a. Statine (CYP3A4), Warfarin (CYP2C9) und Betablocker (CYP2D6).204 Rhabdomyolyse bzw. supratherapeutische Prothrombinzeit und mögliche Blutungen bzw. Herzblock sind mögliche Zwischenfälle, wenn die o.g. Wirkstoffe Patienten verordnet werden, die gleichzeitig Imatinibme-sylat erhalten.117 Andere CYP-Isoenzyme, die den Metabolismus weiterer chemotherapeutischer Wirkstoffe beeinflussen, sind in Tabelle 3 aufgeführt.221

In der Onkologie können Arzneimittel-Interaktionen, welche eine verminderte Ausscheidung eines Arzneistoffes bei einem Krebspatienten zur Folge haben, problematisch sein und eine gestei-gerten Morbidität und sogar Mortalität bedingen.20,42,50 Unter allen Zytostatika zeigt ungefähr ein Drittel eine renale Ausscheidung als aktive oder toxische Verbindungen von 30 % oder höher.222 Eines der relevantesten Beispiele ist Methotrexat, das zu mehr als 80 % unverändert über die Niere ausgeschieden wird.223 Es ist sehr gut dokumentiert, dass schon eine geringe Verminderung der Nie-renfunktion einen schwerwiegenden Einfluss auf die renale Clearance von Methotrexat haben kann und zu einer signifikanten Toxizität führen kann.224 Einige Zytostatika sind bekannte Nephrotoxi-ne.222 Cisplatin, ein Platin-Analogon zur Therapie verschiedener Tumorarten, wird im allgemeinen mit renaler proximaler und distaler Tubulusschädigung am häufigsten in Verbindung gebracht.225 Yee et al. berichteten, dass bei einer kumulativen Dosis von Cisplatin größer als 300 mg/m2 die

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Gesamtplasmaclearance von Bleomycin um 50 % vermindert ist.20 Tödliche pulmonale Toxizität wurde mit verzögerter Bleomycin-Elimination als Folge einer Cisplatin-induzierten Niereninsuf-fizienz in Verbindung gebracht.21-22 Folglich sollte bei Patienten, welche gleichzeitig Cisplatin und Bleomycin erhalten, eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion durchgeführt werden. Weiterhin sollte die Bleomycin-Dosis reduziert werden, falls die Kreatinin-Clearance geringer als 60 ml/min ist.222

In ähnlicher Weise können Arzneistoffe, die den hepatischen Metabolismus oder die biliäre Exkretion beeinträchtigen, die Arzneistoff-Exposition einiger Zytostatika steigern. Daher ist die Überwachung von Leberfunktion und Toxizität unerlässlich für eine sichere Applikation bei Pati-enten, die sowohl hepatotoxische Arzneistoffe erhalten als auch Zytostatika, welche biliär eliminiert werden.82-83 Biliäre Exkretion ist der Haupteliminationsweg von Anthrazyklinen, Vinca-Alkaloiden und Taxanen.226-228 Holmes et al. berichteten eine höhere Inzidenz von Neutropenie, Stomatitis und/oder Kardiomyopathie in Patienten mit Mammakarzinom, die aufeinanderfolgend eine 24-stündige Infusion von Paclitaxel sowie eine 48-stündige Dauerinfusion von Doxorubicin erhielten, verglichen mit einer umgekehrten Infusionsreihenfolge.74 Dieses Phänomen wurde dadurch erklärt, dass Paclitaxel mit Doxorubicin um den gleichen biliären Exkretionsmechanismus konkurriert, was in eine um 30 % verminderte Clearance von Doxorubicin resultierte.74 Diese, von der Reihenfolge der Applikation abhängige Toxizität im Zusammenhang mit der Kombination von Paclitaxel und Anthrazyklinen in Patienten mit Mammakarzinom wurde nachfolgend von anderen Forschern bestätigt. Gianni et al. zeigten, dass nach einer dreistündigen Infusion von Paclitaxel, welche vor einem Doxorubicin-Bolus verabreicht wurde, sowohl die Spitzenspiegel als auch die AUC von Do-xorubicin und Doxorubicinol signifikant erhöht waren.75 Venturini et al. berichteten ebenso, dass bei aufeinanderfolgender Applikation von Paclitaxel als 3-Stunden-Infusion gefolgt von Epirubicin als intravenösem Bolus verglichen mit der umgekehrten Reihenfolge eine gesteigerte AUC sowie eine verminderte Clearance von Epirubicin um 37 % bzw. 25 % auftrat.85 Basierend auf diesen Daten wird bei Kombination beider Arzneistoffe empfohlen, dass die Gabe von Anthrazyklinen vor Paclitaxel erfolgen sollte, um eine erhöhte Toxizität der Anthrazykline zu vermeiden.

Da Nieren und Leber die wichtigsten Organe für die Clearance vieler Zytostatika darstellen, lässt sich somit zusammenfassend sagen, dass eine sorgfältige Überwachung der renalen und hepatischen Funktion regelmäßig durchgeführt werden sollte. Tabelle 4 enhält Dosierungsempfehlungen bei Leber- und Nierenfunktionsstörungen, welche die in der Onkologie häufig gestellte Frage nach Dosisanpassungen ansprechen.229-239

4.2. Pharmakodynamische InteraktionenPharmakodynamische Interaktionen können vorkommen, wenn zwei oder mehr Arzneistoffe,

die an einer gemeinsamen Rezeptor-Bindungsstelle angreifen, ihre pharmakologische Wirkung gegenseitig behindern, ohne einen Einfluss auf die Pharmakokinetik eines jeden interagierenden Wirkstoffes zu haben. Die Wirkung von pharmakodynamischen Interaktionen kann additiv, syn-ergistisch oder antagonistisch sein. Es ist bekannt, dass Leukovorin die Aktivität von Fluorouracil in der Therapie des kolorektalen Karzinoms über eine Stabilisierung des tertiären Komplexes von Fluorouracil und Thymidylatsynthetase steigert.99

Im Gegensatz dazu ist die Gabe eines Glukokortikoids mit dem biologischen Wirkstoff Interleu-kin-2 ein Beispiel für eine antagonistische Interaktion.4 Es wird postuliert, dass Glukokortikoids die

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Produktion von Interleukin-1 hemmen, welches weiterhin die Freisetzung von Interleukin-2 (IL-2) und Tumornekrosefaktor blockiert. In der Therapie von Melanomen oder Nierentumoren, bei der IL-2 eine große pharmakologische Rolle spielt, ist der Gebrauch von Glukokortikoiden daher kon-traindiziert. Da Dexamethason im allgemeinen als Ergänzung zu Serotoninrezeptor-Antagonisten in der Behandlung und Therapie von Chemotherapie-induziertem Erbrechen und Übelkeit eingesetzt wird, sollten andere antiemetische Alternativen in Betracht gezogen werden.

Ein Beispiel für additive Toxizität, die in der onkologischen Therapie beobachtet wurde, ist die gleichzeitige Applikation von Trastuzumab und Doxorubicin. Im Vergleich zur Trastuzumab-Mo-notherapie bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom hat die Kombinationstherapie ein 4-fach erhöhtes Risiko kardialer Toxizität.60 Pharmakodynamische Interaktionen zwischen zwei Arzneistoffen müssen jedoch nicht immer in einem nachteiligen Toxizitätsprofil resultieren. Kearn et al. beobachteten, dass bei der Verwendung von Carboplatin und Paclitaxel in Kombination mitein-ander die Inzidenz einer Thrombozytopenie tatsächlich geringer ist als bei einer Monotherapie mit Carboplatin.30 Daraus wurde geschlossen, dass Paclitaxel den Grad einer Carboplatin-induzierten Thrombozytopenie moduliert, was in einer Plättchen-sparenden Wirkung resultiert.

4.3. Pharmazeutische InteraktionenEine andere Art von Arzneimittel-Interaktion, die pharmazeutische Interaktion, betrifft Inkom-

patibilitäten von Arzneistoffen, die in einer Lösung kombiniert oder während der Infusion ver-mischt werden. Ein Arzneistoff kann die physikalische oder chemische Kompatibilität eines anderen Arzneistoffes verändern. Eine physikalische Inkompatibilität kann stattfinden, wenn sich durch die Vermischung von Arzneistoffen das Aussehen einer Lösung verändert (Niederschläge, Trübung oder Farbveränderungen).201 Eine chemische Inkompatibilität ereignet sich, wenn die Wirksamkeit eines Arzneistoffes durch Inaktivierung oder Abbau vermindert wird.201 Zum Beispiel resultiert die Beimischung von Mesna zu einem Cisplatin-Infusionsbeutel in einer Inaktivierung von Cisplatin.240 Der Leser sei auf die exzellente Literatur von Trissel240 über Interaktionen parenteraler Arzneistoff-mischungen verwiesen.

4.4. Andere spezielle Arzneistoff-Interaktionen in der Onkologie4.4.1. Methotrexat

Aufgrund der weit verbreiteten Anwendung von Methotrexat in der Onkologie, der Abhängig-keit seiner zytotoxischen Wirkung vom Folat-Metabolismus, sowie einer überwiegenden Metaboli-sierung und Elimination über die Leber bzw. Niere, ist das Potential für Arzneimittel-Interaktionen hoch. Salicylate, Penicilline, Sulfonamide und Probenecid konkurrieren alle mit Methotrexat um die tubuläre Exkretion, was zu erhöhten Methotrexat-Spiegeln und nachfolgender Toxizität führt. Weiterhin verdrängen sie Methotrexat aus Proteinbindungsstellen am Albumin, wobei dieser Effekt jedoch relativ gering ist. Diese Arzneistoffe sollten daher aus Vorsicht vor gesteigerter Toxizität nicht gleichzeitig mit Methotrexat gegeben werden.

Eine Beeinflussung der Pharmakodynamik oder Pharmakokinetik anderer Arzneistoffe durch Methotrexat wurde nur in wenigen Fällen beschrieben.134-137, 149 Zum Beispiel wird die orale Biover-fügbarkeit von 6-Mercaptopurin durch orales Methotrexat in einer Dosierung von über 20 mg/m2 oder durch gleichzeitige Infusion von Hochdosis-Methotrexat gesteigert. Hochdosis-Methotrexat wurde ebenso mit einer erhöhten Phenytoin-Elimination über einen unbekannten Mechanismus

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in Verbindung gebracht.149 Orale Antibiotika und Cholestyramin können möglicherweise die Ab-sorption von oralem Methotrexat vermindern, was eine verminderte Wirksamkeit nach sich ziehen kann.143-145 Es wird empfohlen, die Einnahme von Methotrexat und jedem dieser Arzneistoffe um zwei bis vier Stunden voneinander zu trennen. Engmaschiges therapeutisches Drug Monitoring wird bei gleichzeitiger Verwendung von Methotrexat mit Ciclosporin empfohlen.144 Tabelle 5 zeigt klinische Arzneimittel-Interaktionen zwischen Methotrexat und anderen Arzneistoffen.16, 134-158, 204

Bei Arzneimittel-Interaktionen, die in einer verzögerten Methotrexat-Clearance resultieren, ist die genaue Überwachung der Methotrexat-Spiegel und die Verordnung von Leukovorin (Folsäure) in einer adäquaten Dosis (s. Tabelle 6) entscheidend, um eine ausgeprägte Toxizität auf Knochen-mark, Mukosa oder Leber zu verhindern.242, 254-265

4.4.2. WarfarinDie Thromboembolie ist eine der häufigsten Komplikationen und die zweithäufigste Todesursa-

che bei Krebspatienten.242-243 Warfarin hat eine gute Wirksamkeit in der Prävention und Therapie von Thromboembolien bei Krebspatienten gezeigt.244-247 Nach oraler Absorption wird mehr als 90 % des Warfarins im Gastrointestinaltrakt schnell absorbiert.248 Warfarin hat eine hohe Bindungsaf-finität zu Plasmaproteinen und wird zum überwiegenden Teil durch die Leber über die CYP P450-Isoenzyme 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 und 3A4 metabolisiert.248

In Anbetracht dieser pharmakokinetischen Charakteristika von Warfarin können Arzneistoffe, die das Ausmaß der Absorption, den hepatischen Metabolismus über die o.g. Isoenzyme oder die Proteinbindung von Warfarin beeinflussen, möglicherweise zu einer Veränderung seiner antikoa-gulativen Wirkung führen. Es ist zum Beispiel gut dokumentiert, dass Tamoxifen die Wirkung von Warfarin über die Hemmung seines Metabolismus über CYP 3A4 potenzieren kann.182-184 Ande-rerseits konnten Yates et al. keine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen 1 mg Anastrozol (einem bekannten Inhibitor von CYP 1A2, 2C9, und 3A4) und Warfarin in einer Einzeldosisstudie feststellen. Chemotherapie-bedingte gastrointestinale Toxizität (Stomatitis, Diarrhoe) kann die Absorption von Warfarin beeinträchtigen und somit in einer subtherapeutischen Wirkung resul-tieren.249 Von Arzneistoffen mit einer hohen Proteinbindung, wie z.B. Bicalutamid und Flutamid, wurde berichtet, dass sie die Prothrombinzeit unter Warfarintherapie durch Verdrängung von Warfarin aus seiner Proteinbindung erhöhen.19,111 Zusätzlich können Faktoren wie Chemotherapie-bedingte Thrombozytopenie oder der Erkrankung selbst (z.B. akute promyelotische Leukämie) das Blutungsrisiko von Krebspatienten erhöhen.250

Andererseits haben Krebspatienten, die einen hyperkoagulativen Status haben oder sich in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium befinden und Patienten, welche eine Hormonbehandlung oder Chemotherapie erhalten, auch ein höheres Risiko eine Thrombose zu entwickeln.251-252 Aus diesem Grund ist es bei Hochrisiko-Patienten, die Warfarin und Chemotherapie erhalten, wichtig, klinisch signifikante Arzneimittel-Interaktionen zu erkennen, um subtherapeutische Wirkungen von Warfarin oder Blutungskomplikationen zu vermeiden. Tabelle 7 enthält eine Liste mit Zytostatika, von denen Interaktionen mit Warfarin berichtet wurden, sowie mögliche zugrundeliegende Mecha-nismen.

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5. EmpfehlungenArzneimittel-Interaktionen kommen bei Krebspatienten wahrscheinlich häufig vor, aber bleiben

auch häufig unbemerkt. In Anbetracht der interindividuellen Variabilität, welche die Pharmakoki-netik beeinträchtigen kann, sowie der verschiedenen Grade und Arten von Toxizitätsprofilen von Chemotherapien in Krebspatienten ist es nicht überraschend, dass die Inzidenz von onkologischen Arzneimittel-Interaktionen zunimmt. Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln können in einem günstigen oder ungünstigen klinischen Ergebnis resultieren. Die Mechanismen von solchen Arznei-mittel-Interaktionen kann man ganz allgemein in pharmakokinetische, pharmakodynamische und pharmazeutische unterteilen. Basierend auf allen in dieser Arbeit behandelten Interaktionen wird geschätzt, dass 40 % der ungünstigen Arzneimittel-Interaktionen vorhersehbar sind, falls der Klini-ker sie erkennt. Mit dem Ziel, das Vorkommen dieser Arzneimittel-Interaktionen zu minimieren, sollten daher sowohl der Kliniker (Arzt/Apotheker) als auch der Patient dafür Verantwortung über-nehmen, miteinander die Medikamentenanamnese des Patienten zu besprechen. Alle onkologisch-tätigen Kliniker sollten ein fundiertes Wissen über die Pharmakologie von Zytostatika und anderer Arzneimittel sowie relevanter Erkrankungen haben, welche die Wirksamkeit der Pharmakotherapie positiv oder negativ beeinflussen können. Der onkologische Pharmazeut kann durch das Erkennen jeglicher Arzneimittel-Interaktionen in Hochrisiko-Patienten eine wichtige Rolle im onkologischen Team einnehmen. Die vorliegende Arbeit trägt hoffentlich dazu bei, dass sich Kliniker mit häufigen Arzneimittel-Interaktionen in der Onkologie vertraut machen und liefert Richtlinien für den bestmöglichen Umgang mit der großen Anzahl in der Praxis therapeutisch eingesetzter Zytostatika. Letzten Endes sollte auch der Patient im Umgang mit allen seinen Medikamenten unterwiesen werden und eine komplette persönliche Medikamentenanamnese aufrecht erhalten.

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WIRKSTOFFE (INN) Präparate®(beispielhaft)

INFO WIRKSTOFFE(INN)

Präparate®(beispielhaft)

INFO

Aldesleukin (rIL-2) Proleukin® D Imatinib mesilat Glivec® DAlemtuzumab MabCampath® D Interferon alfa-2a Roferon-A® DAltretamin Hexalen® S Interferon alfa-2b Intron-A® DAminoglutethimid Orimeten® D Interleukin-2

(IL-2)Proleukin D

Anastrozol Arimidex® D Irinotecan (CPT-11)

Campto® D

Arsenic trioxid Trisenox® D Letrozol Femara® DAsparaginase Erwinase®/

Asparaginase®D Leuprorelin depot Enantone® D

Bexaroten Targretin® D Levamisol Ergamisol® B,CDN,I,NL,USA

Bicalutamid Casodex® D Calciumfolinat Rescuvolin® USABleomycin Bleomycin Mack® D Lomustin

(CCNU)Cecenu® D

Busulfan Myleran® D Chlormethin hydrochlorid

Mustargen® A,CDN,CH,CZ,USA

Capecitabin Xeloda® D Medroxyprogeste-ronacetat

Clinovir® D

Carboplatin (CBDCA) Carboplat®, Ribo-carbo®

D Megestrolacetat Megestat® D

Carmustin (BCNU) Carmubris® D Melphalan Alkeran® DChlorambucil Leukeran® D Mercaptopurin

(6-MP)Puri-Ne-thol®

D

Cisplatin (CDDP) Platinex® D Methotrexat Lantarel® DCladribin (2-CdA) Leustatin® D Methylpredni-

solonUrbason® D

Cyclophosphamid Endoxan® D Mitomycin-C Amétycine® DCytarabin (Ara-C) Alexan® D Mitoxantron Novantron® DDacarbazin (DTIC) Detimedac® D Nilutamid Nilandron® USADactinomycin Lyovac-Cosmegen® D Paclitaxel Taxol® DDaunorubicin Daunoblastin® D Pentostatin Nipent® DDaunorubicin (liposo-mal)

DaunoXome® D Porfimer natrium Photofrin® A,CDN,GB,J,NL, USA

Denileukin diftitox Ontak® USA Prednison Decortin® DDexamethason Fortecortin® D Procarbazin Natulan® DDocetaxel Taxotere® D Rituximab MabThera® D

Tabelle 1: Wirkstoffe (INN)> Zytostatika-Präparate und andere antineoplastische Arzneimittel

19

Doxorubicin Adriblastin® D Streptozocin Zanosar® CDN,CZ,F,GR,USA

Doxorubicin HCL liposomal

Caelyx® D Tamoxifen Nolvadex® D

Epirubicin Farmorubicin® D Temozolomid Temodal® DEstramustin Estracyt® D Teniposid VM 26-Bris-

tol®D

Etoposid (VP-16) Vepesid® D Testolacton Teslac® USAExemestan Aromasin® D Thalidomid Thalomid® USAFloxuridin Fudr® USA Thioguanin Thioguanin

Wellcome®D

Fludarabin Fludara® D Thiotepa Thiotepa® DFluorouracil (5-FU) 5-FU...® D Topotecan Hycamtin® DFluoxymesteron Halotestin® GR,

CH,B,ZA

Toremifencitrat Fareston® D

Flutamid Fugerel® D Tositumomab Iodine I-131

Bexxar® USA

Fulvestrant Faslodex® USA Trastuzumab Herceptin® DGemcitabin Gemzar® D Tretinoin (ATRA) Vesanoid® DGemtuzumab zogamicin Mylotarg® USA Trimetrexatglu-

conatNeutrexin® CDN,

E,F,I,T,USA

Goserelinacetat Zoladex® D Triptorelinacetat Decapep-tyl®

D

Hydroxyurea Litalir® D Vinblastin Velbe® DIbritumomab tiuxetan Zevalin® USA Vincristin Cellcristin® DIdarubicin Zavedos® D Vinorelbin Navelbine® DIfosfamid Holoxan® D

Abkürzung Land Ab-kürzg.

Land

A Österreich GR GriechenlandB Belgien I ItalienCDN Kanada J JapanCH Schweiz NL NiederlandeCZ Tschechische Rep. S SchwedenD Deutschland T ThailandE Spanien USA Vereinigte Staaten

von AmerikaF Frankreich ZA SüdafrikaGB Grossbritannien

20

Lit.Zytostatikum GleichzeitigeVerwendung mit

Effekt Mögliche Mechanismen derWechselwirkung falls vorhanden

Therapieoptionen

Corticoste-roide

d Antitumor-wirk-samkeit von IL-2

Dexamethason (DEX) inhibiert die IL-2 indu-zierte Freisetzung von Tumor-Nekrose-Faktor b antagonisiert die phar-makologische Wirkung von IL-2.

Wenn möglich, gleichzeitige Anwendung vermeiden; Falls DEX als Antieme-tikum verwendet werden soll, ist der Gebrauch anderer Alternativen zu empfehlen.

4

Protease-in-hibitoren a

(PI)

c Toxizität der PIs IL-2 induziert die Bildung von IL-6 b inhibiert den Metabolismus der Prote-aseinhibitoren (PI) über CYP3A4 bc AUC um 75% (z.B. bei Indinavir).

Zu Beginn und nach Beendigung einer Inter-leukin-Therapie kann eine Anpassung der PI-Dosis nötig sein.

5

Dacarbazin(DTIC)

Kann Wirksamkeit von DTIC d

d AUC von DTIC durch c seiner Clearance.

Klinische Signifikanz schwierig einzuschätzen, da beide Arzneistoffe im Rahmen der Melanom-Behandlung eingesetzt werden.

6

Phenobar-bital(kann auch für andere CYP3A4-Induktoren zutreffen.) c

d Antitumor-wirk-samkeit

c Metabolismus von HXM über CYP 450.

Kombination wenn möglich vermeiden oder andere, nicht enzym-in-duzierende Antikonvulsiva verwenden.

7

Cimetidin c HXM Toxizität Hemmung von P450-En-zymenbc t1/2 und letale Dosis wurde in einer Stu-die am Tier beobachtet.

Gebrauch von Cimeti-din vermeiden. Andere H2-Rezeptorenblocker können verwendet werden (Ranitidin).

8

Tamoxifen d Tamoxifen-konzentration b kann Antitumor-Wirksamkeit von Tamoxifen d

c Metabolismus über P450 Enzyme.

Klinische Signifikanz dürfte minimal sein, da beide Arzneistoffe selten gleichzeitig in der klini-schen Praxis verwendet werden.

9

Medroxy-Progesteron

d antitumor Wirk-samkeit

c Metabolismus über P450 Enzyme.

Klinische Signifikanz dürfte minimal sein, da beide Arzneistoffe selten gleichzeitig in der klini-schen Praxis verwendet werden.

10

Warfarin Siehe Tabelle 7 11-12

Aldesleukin (IL-2)

Altretamin(HXM)

Aminoglute-thimid/Me-droxyproges-teron

21

Lit.Zytostatikum GleichzeitigeVerwendung mit

Effekt Mögliche Mechanismen derWechselwirkung falls vorhanden

Therapieoptionen

Theophyl-lin

d Wirksamkeit von Theophyllin

c Theophyllin-Clea-rance um 32% durch Induktion des hepatischen Metabolismus über P450 Enzyme.

Überwachung des bron-chodilatatorischen Anspre-chens und Kontrolle der Theophyllin-Plasmaspie-gel, falls klinisch indiziert.

13

Dexame-thason

d biologische Aktivität von Dexamethason b

kannd Antitu-mor-Wirksamkeit, Wirksamkeit bei Hirnödem, antie-metischen Effekt

dEliminations-Halb-wertszeit um das zwei-fache und c Dexame-thason-Clearance durch Induktion des hepatischen Metabolismus über P450 Enzyme.

c der Dosis von Dexame-thason kann nötig sein, um adäquate therapeutische Wirkung zu erzielen (z.B. bei Anwendung zur Reduk-tion von Hirnödemen, sowie bei antitumor oder antieme-tischer Anwendung).

14

Warfarin Siehe Tabelle 7 15

Methot-rexat(MTX)

Verabreichung von ASP vor oder gleichzeitig mit MTX kann d

MTX Wirksamkeit

ASP inhibiert Proteinsyn-these und verhindert den Eintritt in die S-Phase des Zellzyklus b d MTX-Wirksamkeit.

Applikation von ASP kurz nach MTX oder 9-10 Tage vor MTX.

16

Vincristin (VCR)

Verabreichung von ASP gleichzeitig mit oder bevor VCR: c Risiko von VCR Neurotoxi-zität.

Möglicherweise verursacht durch einen herabgesetz-ten Metabolismus von Vincristin aufgrund einer Beeinflussung der Leber-funktion durch ASP.

Applikation von VCR vor ASP.

17

Teniposid Zunahme von ungebundenem Teniposid b c Toxizität

ASP d die Albuminpro-duktion b d Plasma-eiweißbindung von Teniposid.

Überwachung potentieller Arzneimitteltoxizität, evtl. kann es nötig sein die Dosis von Teniposid zu modifizieren.

18

Warfarin Siehe Tabelle 7 19

Cisplatin (CDDP) (wenn kumulative Dosis von CDDP >300 mg/m2 gegeben wurde)

c Risiko pulmona-ler Toxizität

CDDP kann die Elimi-nation von BLM durch d GFR verzögern.

Nierenfunktion überwa-chen und Bleomycin Dosis gemäß CrCl anpassen (siehe Tabelle 7); engma-schige Überwachung auf Zeichen/Symptome einer pulmonalen Toxizität .

20-22

Aminoglute-thimid

Anastrozol

Bicalutamid

Bleomycin(BLM)

Asparaginase(ASP)

22

Lit.Zytostatikum GleichzeitigeVerwendung mit

Effekt Mögliche Mechanismen derWechselwirkung falls vorhanden

Therapieoptionen

Cyclophos-phamid (CTX) (wenn CTX weniger als 24 h nach der letzten Dosis BUS appliziert wurde)

c Inzidenz venöser Verschlusskrankhei-ten und Mukositis; d Wirksamkeit von CTX

Applikation von CTX < 24 h nach BUS bd Clearance und c Eli-minationshalbwertszeit von CTX, weiterhin d Konversion zu aktiven Metaboliten von 4-Hy-droxycyclophophamid.

Applikation von CTX mindestens 24 h nach der letzten Dosis BUS.

23

Fospheny-toin oder Phenytoin

Kann BUS-Kon-zentration um K

15% d

Zurückzuführen auf eine Induktion der Glutathi-on-S-transferase

Unsichere klinische Signifi-kanz, da beide Arzneistoffe gleichzeitig im Rahmen von Transplantations-Pro-tokollen eingesetzt werden. Klinische Wirksamkeit überwachen.

24

Itracona-zol (kann ebenso auf andere potente CYP3A4 Inhibitoren zutreffen) b

Kann c toxische Nebenwirkungen von BUS wie z.B. venöse Verschluss-krankheiten oder Lungenfibrosen

d BUS Clearance um bis zu 25% und c Busulfan AUCs > 1500 µmol/L/min in einigen Patienten, zurückzuführen auf eine Hemmung des CYP3A4-Metabolismus.

Überwachung der klini-schen Toxizität wie z.B. venöse Verschlusskrankhei-ten & pulmonale Toxizität in Transplantations-Pro-tokollen; Überwachung der BUS Plasmaspiegel kann erwogen werden; zur Vermeidung übermäßiger Toxizität muss eine AUC <1500 µmol/L/min sicher-gestellt sein.

25

Thioguanin c Risiko nodulärer regenerativer Hy-perplasie der Leber, Ösophagusvarizen und Pfortaderhoch-druck

Unbekannt Überwachung von Leber-funktionstests, Anzeichen/Symptome auf Lebertoxi-zität (Pfortaderhochdruck, Ösophagusvarizen, Aszites, Splenomegalie, gastro-intestinale Blutungen). Gabe der Arzneimittel bei Toxizität einstellen.Anm.: klinische Signifi-kanz dürfte gering sein, da die Kombination beider Arzneistoffe bei chronisch myeloischer Leukämie nur selten verwendet wird.

26

Warfarin Siehe Tabelle 7 27

Busulfan(BUS)

Capecitabin (CAP)

23

Lit.Zytostatikum GleichzeitigeVerwendung mit

Effekt Mögliche Mechanismen derWechselwirkung falls vorhanden

Therapieoptionen

Cyclophos-phamid (CTX) (wenn CTX weniger als 24 h nach der letzten Dosis BUS appliziert wurde)

c Inzidenz venöser Verschlusskrankhei-ten und Mukositis; d Wirksamkeit von CTX

Applikation von CTX < 24 h nach BUS bd Clearance und c Eli-minationshalbwertszeit von CTX, weiterhin d Konversion zu aktiven Metaboliten von 4-Hy-droxycyclophophamid.

Applikation von CTX mindestens 24 h nach der letzten Dosis BUS.

23

Fospheny-toin oder Phenytoin

Kann BUS-Kon-zentration um K

15% d

Zurückzuführen auf eine Induktion der Glutathi-on-S-transferase

Unsichere klinische Signifi-kanz, da beide Arzneistoffe gleichzeitig im Rahmen von Transplantations-Pro-tokollen eingesetzt werden. Klinische Wirksamkeit überwachen.

24

Itracona-zol (kann ebenso auf andere potente CYP3A4 Inhibitoren zutreffen) b

Kann c toxische Nebenwirkungen von BUS wie z.B. venöse Verschluss-krankheiten oder Lungenfibrosen

d BUS Clearance um bis zu 25% und c Busulfan AUCs > 1500 µmol/L/min in einigen Patienten, zurückzuführen auf eine Hemmung des CYP3A4-Metabolismus.

Überwachung der klini-schen Toxizität wie z.B. venöse Verschlusskrankhei-ten & pulmonale Toxizität in Transplantations-Pro-tokollen; Überwachung der BUS Plasmaspiegel kann erwogen werden; zur Vermeidung übermäßiger Toxizität muss eine AUC <1500 µmol/L/min sicher-gestellt sein.

25

Thioguanin c Risiko nodulärer regenerativer Hy-perplasie der Leber, Ösophagusvarizen und Pfortaderhoch-druck

Unbekannt Überwachung von Leber-funktionstests, Anzeichen/Symptome auf Lebertoxi-zität (Pfortaderhochdruck, Ösophagusvarizen, Aszites, Splenomegalie, gastro-intestinale Blutungen). Gabe der Arzneimittel bei Toxizität einstellen.Anm.: klinische Signifi-kanz dürfte gering sein, da die Kombination beider Arzneistoffe bei chronisch myeloischer Leukämie nur selten verwendet wird.

26

Warfarin Siehe Tabelle 7 27

Paclitaxel (TAX)

Verglichen mit Patienten die CBDCA als Monotherapie erhielten, konnte in Patienten, welche eine Kombination von CBDCA und TAX erhielten, eine verminderte Inzidenz von Thrombozytopenie beobachtet werden.

Unbekannt; in der Studie wurden keine Veränder-ungen der Pharmakoki-netik beider Arzneistoffe beobachtet.

Auswahl der Arzneistoffe abhängig von verschie-denen Krebsarten und unterschiedlichen Toxizi-tätsprofilen (z.B. CBDCA Monotherapie im Ver-gleich zu Kombination von CBDCA und TAX erreicht beim Ovarialkarzinom gleiches Gesamt-Überle-ben, allerdings mit einem niedrigeren nicht-hämato-logischen Toxizitätsprofil.)

28-31

Cimetidin c Myelosuppressi-on und Antitumor-wirksamkeit

Cimetidin beeinträchtigt BCNU-Clearance durch Hemmung des Metabo-lismus über CYP P450 Enzyme.

Gebrauch von Cimeti-din vermeiden. Andere H

2-Rezeptorenblocker

können verwendet werden (Ranitidin).

32-34

Digoxin d Digoxin-Serum-spiegel b kann Wirksamkeit von Digoxin d

Hochdosistherapie mit BCNU d Absorption von Digoxin in Tablettenform um 45%.

Digoxin Tabletten durch flüssige Applikationsform ersetzen; Überwachung von Herzfrequenz, CHF-Symptome & Digoxin-Spiegel, falls klinisch indiziert.

35

Etoposid-Hochdosis-therapie im Rahmen eines Trans-plantation-protokolls

c Risiko einer Lebertoxizität(toxische Wirkung beginnt 1-2 Monate nach Beginn der Behandlung ohne die Tumor-Re-sponse zu verbes-sern)

Mögliche additive Wir-kungen.

Diese Kombination vermeiden, da keine ver-besserte Tumor-Response beobachtet wurde, die Toxizität jedoch gesteigert wird.

36

Phenobar-bital(chronische orale Gabe)

d Antitumor-wirksamkeit von Carmustin im Tiermodell

Möglicherweise verursacht durch Herbeiführung einer Veränderung der Leberen-zyme durch chronische ora-le Gabe von Phenobarbital b c Clearance of BCNUAnm.: In der Studie konnte keine Interaktion zwischen BCNU und Phenytoin, Dexamethason oder Me-thylprednisolon beobachtet werden.

Gebrauch dieser Kombina-tion vermeiden! Phenytoin kann als antikonvulsive Alternative verwendet werden.

37

Carboplatin(CBDCA)

Carmustin(BCNU)

24

Lit.Zytostatikum GleichzeitigeVerwendung mit

Effekt Mögliche Mechanismen derWechselwirkung falls vorhanden

Therapieoptionen

Bleomycin (BLM)(wenn kumulative Dosis von CDDP >300 mg/m2 gege-ben wurde)

c Risiko pulmona-ler Toxizität

CDDP kann die Elimina-tion von BLM durch d

GFR verzögern.

Nierenfunktion überwa-chen und Bleomycin Dosis gemäß CrCl anpassen (siehe Tabelle 7); engma-schige Überwachung auf Zeichen/Symptome einer pulmonalen Toxizität.

20-22

Docetaxel(wenn Do-cetaxel nach CDDP gegeben wird)

Beobachtung von stärker ausgeprägter Myelosuppression. Gleichzeitiger Gebrauch c Risiko peripherer Neuro-pathien.

Infusion von Docetaxel nachfolgend auf CDDP führt zu d Clearance von Docetaxel.Mögliche additive Wir-kungen.

Zuerst Applikation von Docetaxel, gefolgt von CDDP.Engmaschige Überwa-chung der Patienten auf c

Zeichen/Symptome einer Neuropathie.

38-40

Vinorelbin c Inzidenz von Granulozytopenie Grad III & IV.

Mögliche additive Wir-kungen.

Engmaschige Überwa-chung des Blutbildes.

41

Ifosfamid c Risiko von Neurotoxizität, Hämatotoxizität, und tubulärer Nephrotoxizität von Ifosfamid.

Cisplatin-induzierte Nierenschädigung b

verschlechterte Clearance von Ifosfamid-Metaboli-tenb c Toxizität.

Nierenfunktion überwa-chen und Ifosfamid Dosis gemäß CrCl anpassen; starke Hydratisierung und Mesna-Gabe zur Vermei-dung von Urotoxizität.

42-44

Topotecan(TOPO)

Bei Gabe einer TOPO Dosis von >0.75 mg/m2 Tag 1-5 plus CDDP Dosis von >50 mg/m2, verursachte die Reihenfolge mit CDDP an Tag 1 vor TOPO eine stärkere Myelosuppression als die Reihenfolge, in der CDDP an Tag 5 gegeben wurde.

Zurückzuführen auf eine durch CDDP verursachte d TOPO Clearance und subklinische Nephroto-xizität.

Applikation von CDDP an Tag 5 nach TOPO wenn eine Dosis von TOPO > 0.75mg/m2 plus CDDP >50 mg/m2 gegeben wird, unter zu Hilfenahme von G-CSF.

45

Rituximab oder andere als nephrotoxisch bekannte Substanzen (z.B. Amino-glykoside, Am-photericin B, Ciclosporin, Tacrolimus)

c Risiko der Entwicklung einer Niereninsuffizienz

Additive Schädigung der Nieren

Engmaschige Überwa-chung der Nierenfunktion; Vor, während & nach Applikation mit mindes-tens 2 Litern Flüssigkeit hydratisieren; K+ & Mg2+ - Defizite vor Applika-tion beider Substanzen ausgleichen.

46-49

Cisplatin(CDDP)

25

Lit.Zytostatikum GleichzeitigeVerwendung mit

Effekt Mögliche Mechanismen derWechselwirkung falls vorhanden

Therapieoptionen

Bleomycin (BLM)(wenn kumulative Dosis von CDDP >300 mg/m2 gege-ben wurde)

c Risiko pulmona-ler Toxizität

CDDP kann die Elimina-tion von BLM durch d

GFR verzögern.

Nierenfunktion überwa-chen und Bleomycin Dosis gemäß CrCl anpassen (siehe Tabelle 7); engma-schige Überwachung auf Zeichen/Symptome einer pulmonalen Toxizität.

20-22

Docetaxel(wenn Do-cetaxel nach CDDP gegeben wird)

Beobachtung von stärker ausgeprägter Myelosuppression. Gleichzeitiger Gebrauch c Risiko peripherer Neuro-pathien.

Infusion von Docetaxel nachfolgend auf CDDP führt zu d Clearance von Docetaxel.Mögliche additive Wir-kungen.

Zuerst Applikation von Docetaxel, gefolgt von CDDP.Engmaschige Überwa-chung der Patienten auf c

Zeichen/Symptome einer Neuropathie.

38-40

Vinorelbin c Inzidenz von Granulozytopenie Grad III & IV.

Mögliche additive Wir-kungen.

Engmaschige Überwa-chung des Blutbildes.

41

Ifosfamid c Risiko von Neurotoxizität, Hämatotoxizität, und tubulärer Nephrotoxizität von Ifosfamid.

Cisplatin-induzierte Nierenschädigung b

verschlechterte Clearance von Ifosfamid-Metaboli-tenb c Toxizität.

Nierenfunktion überwa-chen und Ifosfamid Dosis gemäß CrCl anpassen; starke Hydratisierung und Mesna-Gabe zur Vermei-dung von Urotoxizität.

42-44

Topotecan(TOPO)

Bei Gabe einer TOPO Dosis von >0.75 mg/m2 Tag 1-5 plus CDDP Dosis von >50 mg/m2, verursachte die Reihenfolge mit CDDP an Tag 1 vor TOPO eine stärkere Myelosuppression als die Reihenfolge, in der CDDP an Tag 5 gegeben wurde.

Zurückzuführen auf eine durch CDDP verursachte d TOPO Clearance und subklinische Nephroto-xizität.

Applikation von CDDP an Tag 5 nach TOPO wenn eine Dosis von TOPO > 0.75mg/m2 plus CDDP >50 mg/m2 gegeben wird, unter zu Hilfenahme von G-CSF.

45

Rituximab oder andere als nephrotoxisch bekannte Substanzen (z.B. Amino-glykoside, Am-photericin B, Ciclosporin, Tacrolimus)

c Risiko der Entwicklung einer Niereninsuffizienz

Additive Schädigung der Nieren

Engmaschige Überwa-chung der Nierenfunktion; Vor, während & nach Applikation mit mindes-tens 2 Litern Flüssigkeit hydratisieren; K+ & Mg2+ - Defizite vor Applika-tion beider Substanzen ausgleichen.

46-49

Aminogly-koside(AMGs) oder Schlei-fendiuretika

c Risiko von Ototoxizität wenn Cisplatin während einer Therapie mit AMGs zu früh verabreicht wurde.

Zunahme der Gehörschä-digung

Behandlung mit Cisplatin sollte bis zur Beendigung der Therapie mit AMGs warten. Engmaschige Überwachung der Gehör-funktion.

50-52

Paclitaxel (TAX) Infusion über 24 h(wenn TAX als Infusion über 24 h nach CDDP appliziert wird)

Verursacht stärker ausgeprägte Neu-tropenie.

Applikation von CDDP vor Paclitaxel d TAX Clearance um 25%.

Applikation von Paclitaxel gefolgt von CDDP.

53

Antikonvul-siva(Phenytoin, Valpro-insäure, Carbamaze-pin)

d Serumkonzentra-tion der Antikon-vulsiva b c Risiko von Krampfanfällen

Möglicherweise zurückzu-führen auf eine d Absorp-tion der Antikonvulsiva.

Engmaschige Überwa-chung der Krampfaktivität und wenn nötig Dosisan-passung der Antikonvul-siva, um therapeutische Spiegel aufrecht zu erhalten.

54-55

Busulfan (BUS)(wenn CTX weniger als 24 h nach der letzten Dosis BUS appliziert wird.)

c Inzidenz venöser Verschlusskrankhei-ten und Mukositis; d Wirksamkeit von CTX

Applikation von CTX < 24 h nach BUS b

d Clearance und c Eliminationshalbwertszeit von CTX, weiterhin d

systemische Exposition gegenüber aktiven Meta-boliten von 4-Hydroxycy-clophosphamid.

Applikation von CTX mindestens 24 h nach der letzten Dosis BUS.

23

Digoxin d Digoxin-Serum-spiegel b kann Wirksamkeit von Digoxin d

Hochdosistherapie mit CTX d Absorption von Digoxin in Tablettenform um 45%.

Digoxin Tabletten durch flüssige Applikationsform ersetzen; Überwachung von Herzfrequenz, CHF-Symptome und Digo-xin-Spiegel, falls klinisch indiziert.

35

Cimetidin c Myelotoxizität von CTX.

Gleichzeitige Anwendung mit Cimetidin in Tier-studien c t

1/2 und AUC

des aktiven Metaboliten von CTX über andere Mechanismen als P450 Inhibition.

Gebrauch von Cimeti-din vermeiden. Andere H2-Rezeptorenblocker können verwendet werden (Ranitidin).

56-57

Cisplatin(CDDP)

Cyclophos-phamid(CTX)

26

Lit.Zytostatikum GleichzeitigeVerwendung mit

Effekt Mögliche Mechanismen derWechselwirkung falls vorhanden

Therapieoptionen

Paclitaxel(wenn TAX Infusion über 24 oder 72 h vor CTX appliziert wurde)

c Schweregrad von Neutropenie, Thrombozytopenie und Mukositis

Es ist bei keinem von beiden Arzneistoffen eine Veränderung der pharma-kokinetischen Parameter bei sequentieller Applika-tion beider Arzneistoffe festgestellt worden.

Zuerst Applikation von CTX, gefolgt von TAX.

58-59

Trastu-zumab

Über c Kardioto-xizität ist berichtet worden

Mögliche additive Wir-kungen.

Engmaschige Überwa-chung der Herzfunktion.

60

Phenobar-bital

c Biotransforma-tionsrate zu einem aktiven Metaboliten, 4-Hydroxy-cyclo-phosphamid um das 2-3-fache, aber keine Zunahme der Gesamtmenge an Metaboliten

Induktion des Metabolis-mus von Cyclophospha-mid über CYP3A4.

Die klinische Signifi-kanz dürfte nicht von Bedeutung sein, da die Gesamtmenge an gebil-deten Metaboliten nicht verändert ist.

61

Pentostatin Gleichzeitige Anwendung mit CTX-Hochdosis-therapieb tödliche kardiale Toxizität

Möglicherweise zu-rückzuführen auf eine Beeinträchtigung des Adenosin-Metabolismus.

Kombination vermeiden. 62

Digoxin d Digoxin Serumspiegel b d Wirksamkeit

Hochdosis Cytarabin d Absorption von Digoxin in Tablettenform um 45%.

Digoxin Tablette durch flüssige Applikationsform ersetzen; Überwachung von Herzfrequenz, Herz-insuffizienz-Symptomen und Digoxin-Spiegeln, falls klinisch indiziert.

35

Trastu-zumab

c Kardiotoxizität mit Trastuzumab

Mögliche additive Wir-kungen.

Engmaschige Überwa-chung von Herzfunktion und Zeichen/Symptomen einer kardialen Toxizität.

60

Interleu-kin-2(IL-2)

d Antitumorwirk-samkeit von IL-2

Dexamethason (DEX) inhibiert die IL-2 indu-zierte Freisetzung von Tumornekrosefaktor b antagonisiert die phar-makologische Wirkung von IL-2.

Wenn möglich, gleichzeiti-ge Anwendung vermeiden. Falls DEX als Antieme-tikum verwendet werden soll, ist der Gebrauch anderer Alternativen zu empfehlen.

4

Cyclophosha-mid (CTX)

Cytarabin

Dauno-rubicin

Dexametha-son (DEX)

27

Lit.Zytostatikum GleichzeitigeVerwendung mit

Effekt Mögliche Mechanismen derWechselwirkung falls vorhanden

Therapieoptionen

Paclitaxel(wenn TAX Infusion über 24 oder 72 h vor CTX appliziert wurde)

c Schweregrad von Neutropenie, Thrombozytopenie und Mukositis

Es ist bei keinem von beiden Arzneistoffen eine Veränderung der pharma-kokinetischen Parameter bei sequentieller Applika-tion beider Arzneistoffe festgestellt worden.

Zuerst Applikation von CTX, gefolgt von TAX.

58-59

Trastu-zumab

Über c Kardioto-xizität ist berichtet worden

Mögliche additive Wir-kungen.

Engmaschige Überwa-chung der Herzfunktion.

60

Phenobar-bital

c Biotransforma-tionsrate zu einem aktiven Metaboliten, 4-Hydroxy-cyclo-phosphamid um das 2-3-fache, aber keine Zunahme der Gesamtmenge an Metaboliten

Induktion des Metabolis-mus von Cyclophospha-mid über CYP3A4.

Die klinische Signifi-kanz dürfte nicht von Bedeutung sein, da die Gesamtmenge an gebil-deten Metaboliten nicht verändert ist.

61

Pentostatin Gleichzeitige Anwendung mit CTX-Hochdosis-therapieb tödliche kardiale Toxizität

Möglicherweise zu-rückzuführen auf eine Beeinträchtigung des Adenosin-Metabolismus.

Kombination vermeiden. 62

Digoxin d Digoxin Serumspiegel b d Wirksamkeit

Hochdosis Cytarabin d Absorption von Digoxin in Tablettenform um 45%.

Digoxin Tablette durch flüssige Applikationsform ersetzen; Überwachung von Herzfrequenz, Herz-insuffizienz-Symptomen und Digoxin-Spiegeln, falls klinisch indiziert.

35

Trastu-zumab

c Kardiotoxizität mit Trastuzumab

Mögliche additive Wir-kungen.

Engmaschige Überwa-chung von Herzfunktion und Zeichen/Symptomen einer kardialen Toxizität.

60

Interleu-kin-2(IL-2)

d Antitumorwirk-samkeit von IL-2

Dexamethason (DEX) inhibiert die IL-2 indu-zierte Freisetzung von Tumornekrosefaktor b antagonisiert die phar-makologische Wirkung von IL-2.

Wenn möglich, gleichzeiti-ge Anwendung vermeiden. Falls DEX als Antieme-tikum verwendet werden soll, ist der Gebrauch anderer Alternativen zu empfehlen.

4

CYP3A4 Inhibitorenb

Können c suppres-sive Wirkung auf die Nebennieren

Kann c Spiegel von DEX durch eine Hemmung des hepatischen Metabolismus über CYP3A4.

Überwachung des Plasma-Cortisolspiegels kann nötig sein. Bei längerfristigem Gebrauch Überwachung von klinischen Toxizitä-ten und c Inzidenz von Infektionen.

63

Potente CYP3A4 Induktorenc

Können d suppres-sive Wirkung auf die Nebennieren oder d abschwel-lende Aktivität beim Hirnödem

Kann d Spiegel von DEX b durch eine Induktion des hepatischen Metabo-lismus über CYP3A4.

Falls DEX zur Therapie bei Hirnödem/Entzündung eingesetzt wird, kann es nötig sein, die Dosis zu c.

64-66

Irinotecan (CPT-11)

c CPT-11 Clea-rance b d klini-sche Wirksamkeit

Möglicherweise zurückzu-führen auf eine potentielle c der biliären Exkretion des Arzneistoffes und seines Metaboliten SN-38 oder auf eine Induktion des Metabolismus von CPT-11 über CYP3A4

Überwachung der Antitumor-wirksamkeit und c Dosis von CPT-11 kann nötig werden, falls gleichzeitige Anwendung nicht vermeidbar ist (z.B. Gehirntumor).Falls DEX als Antiemeti-kum verwendet werden soll, wird der Gebrauch anderer Alternativen empfohlen.

67

Cisplatin (CDDP)

Höhere Inzidenz einer stärker ausge-prägten Myelosup-pression c Risiko peripherer Neuropathien

Infusion von Docetaxel nachfolgend auf CDDP führt zu d Clearance von Docetaxel.Mögliche additive Wir-kungen

Empfohlen wird eine Ap-plikation von Docetaxel, gefolgt von CDDP.Engmaschige Überwa-chung der Neurotoxizität (Kribbeln in Extremitäten, Schmerzen)

38-40

Topotecan Applikation von Topotecan an Tag 1 bis 4 und Doceta-xel (DOC) an Tag 4 verglichen mit demselben Schema außer DOC an Tag 1 c Inzidenz von Neutropenien.

Zurückzuführen auf 50% d der Clearance von DOC, möglicherweise Hemmung des hepati-schen Metabolismus von DOC durch Topotecan über CYP3A4

Gabe von DOC an Tag 1 & Topotecan an Tag 1-4

68

CYP 3A4 Inhibitorenb

c Risiko einer Myelosuppression

Möglicherweise zurück-zuführen auf eine d des Metabolismus von DOC über P450 CYP3A

Überwachung auf c Inzi-denz von Myelosuppressi-on, peripherer Neuropa-thie, Myalgie, Fatigue

69

Dexametha-son (DEX

Docetaxel(DOC)

28

Lit.Zytostatikum GleichzeitigeVerwendung mit

Effekt Mögliche Mechanismen derWechselwirkung falls vorhanden

Therapieoptionen

Doxoru-bicin (DOXO)

Applikation von Docetaxel nach DOXO verglichen mit Docetaxel Mo-notherapie bAUC von Docetaxel c um 50-70 % b kann c sowohl kli-nische Wirksamkeit als auch Toxizität

Möglicherweise auf eine Störung der mikrosoma-len Leberenzym-Spiegel zurückzuführen.

Engmaschige Überwa-chung auf c Inzidenz klinischer Toxizität, einschließlich Myelosup-pression, Neurotoxizität, Myalgie und Fatigue.

70

Vinorelbin(NAV)

Aufeinanderfol-gende Applikation von Docetaxel nach NAV b c NAV Plasmaspiegel b c Schweregrad einer Neutrope-nie verglichen mit umgekehrter Reihenfolge

NAV’s Plasmaspiegel c zurückzuführen auf eine geringere NAV-Clearance. Kein Unterschied in Veränderungen der Cmax, Clearance oder AUC von Docetaxel zwischen beiden Protokollen.

Zuerst Applikation von Doxetaxel, gefolgt von NAV.

71

Ciclospo-rin-Hoch-dosisthe-rapie

c AUC von DO-XO um 48% und AUC von Doxoru-bicinol um 443%, DOXO Clearance d um 37% b c Schweregrad der Myelosuppression, Neurotoxizität wurde ebenfalls beobachtet.

Ciclosporin interferiert mit dem Transporter P-Glykoprotein und hemmt selektiv das Cytochrom P-450 Enzymsystem.

d Dosis von DOXO kann nötig sein, um ausgepräg-te Myelosuppression zu vermeiden. Überwachung von Zei-chen/Symptomen einer c Neurotoxizität (Verwir-rung, Kopfschmerzen, Koma, Krampfanfälle).

72-73

Paclitaxel c Risiko von Neu-tropenie, Stomatitis und Kardiomyo-pathie.

Aufeinanderfolgende Applikation von Infusion TAX über 24 h gefolgt von 48 h DOXO b d DOXO Clearanceb möglicherwei-se durch Konkurrieren um die biliäre Exkretionsme-chanismen.

DOXO sollte vor Pac-litaxel gegeben werden. Kumulative DOXO Dosen sollten bei gleichzeitigem Gebrauch mit Paclitaxel auf 360 mg/m2 begrenzt sein.

74-76

Docetaxel Applikation von Docetaxel nach DOXO verglichen mit Docetaxel Mo-notherapie b AUC von Docetaxel c um 50-70% b kann c sowohl kli-nische Wirksamkeit als auch Toxizität

Möglicherweise durch Wechselwirkungen auf der Stufe der mikrosoma-len Leberenzyme.

Engmaschige Überwa-chung auf c Inzidenz klinischer Toxizität, einschließlich Myelosup-pression, Neurotoxizität, Myalgie und Fatigue.

70

Docetaxel(DOC)

Doxorubici-on (DOXO)

29

Lit.Zytostatikum GleichzeitigeVerwendung mit

Effekt Mögliche Mechanismen derWechselwirkung falls vorhanden

Therapieoptionen

Doxoru-bicin (DOXO)

Applikation von Docetaxel nach DOXO verglichen mit Docetaxel Mo-notherapie bAUC von Docetaxel c um 50-70 % b kann c sowohl kli-nische Wirksamkeit als auch Toxizität

Möglicherweise auf eine Störung der mikrosoma-len Leberenzym-Spiegel zurückzuführen.

Engmaschige Überwa-chung auf c Inzidenz klinischer Toxizität, einschließlich Myelosup-pression, Neurotoxizität, Myalgie und Fatigue.

70

Vinorelbin(NAV)

Aufeinanderfol-gende Applikation von Docetaxel nach NAV b c NAV Plasmaspiegel b c Schweregrad einer Neutrope-nie verglichen mit umgekehrter Reihenfolge

NAV’s Plasmaspiegel c zurückzuführen auf eine geringere NAV-Clearance. Kein Unterschied in Veränderungen der Cmax, Clearance oder AUC von Docetaxel zwischen beiden Protokollen.

Zuerst Applikation von Doxetaxel, gefolgt von NAV.

71

Ciclospo-rin-Hoch-dosisthe-rapie

c AUC von DO-XO um 48% und AUC von Doxoru-bicinol um 443%, DOXO Clearance d um 37% b c Schweregrad der Myelosuppression, Neurotoxizität wurde ebenfalls beobachtet.

Ciclosporin interferiert mit dem Transporter P-Glykoprotein und hemmt selektiv das Cytochrom P-450 Enzymsystem.

d Dosis von DOXO kann nötig sein, um ausgepräg-te Myelosuppression zu vermeiden. Überwachung von Zei-chen/Symptomen einer c Neurotoxizität (Verwir-rung, Kopfschmerzen, Koma, Krampfanfälle).

72-73

Paclitaxel c Risiko von Neu-tropenie, Stomatitis und Kardiomyo-pathie.

Aufeinanderfolgende Applikation von Infusion TAX über 24 h gefolgt von 48 h DOXO b d DOXO Clearanceb möglicherwei-se durch Konkurrieren um die biliäre Exkretionsme-chanismen.

DOXO sollte vor Pac-litaxel gegeben werden. Kumulative DOXO Dosen sollten bei gleichzeitigem Gebrauch mit Paclitaxel auf 360 mg/m2 begrenzt sein.

74-76

Docetaxel Applikation von Docetaxel nach DOXO verglichen mit Docetaxel Mo-notherapie b AUC von Docetaxel c um 50-70% b kann c sowohl kli-nische Wirksamkeit als auch Toxizität

Möglicherweise durch Wechselwirkungen auf der Stufe der mikrosoma-len Leberenzyme.

Engmaschige Überwa-chung auf c Inzidenz klinischer Toxizität, einschließlich Myelosup-pression, Neurotoxizität, Myalgie und Fatigue.

70

Trastu-zumab

4x c Risiko kardialer Toxizität verglichen mit Trastuzumab Monotherapie

Mögliche additive Wir-kungen

Gebrauch dieser Kombina-tion außerhalb klinischer Studien vermeiden!

60

Streptozo-cin

c t1/2

von DOXO und d DOXO Clearance b c Risiko von Leuko-penie und Throm-bozytopenie.

Möglicherweise auf eine Hemmung des hepati-schen Metabolismus von Doxorubicin zurückzu-führen

d der Dosis von DOXO, falls Streptozocin und Doxorubicin gleichzeitig angewendet werden.

77

Valspodar(PSC-833)

d Clearance von DOXO und seines aktiven Metaboli-ten b c Toxizität von DOXO.

Möglicherweise auf eine Blockade des Transporters P-Glykoprotein zurück-zuführen.

d der DOXO Dosis um bis zu 75% kann nötig sein, wenn es zusammen mit Valspodar angewendet wird.

78-79

Thalidomid c Risiko von tiefen Venenthrombosen > 6-fach bei Patienten mit multiplen Myelom, verglichen mit Patienten, die eine Chemotherapie ohne Doxorubicin erhielten.

Unbekannt; Möglicherweise additive thrombogene Aktivität von Doxorubicin.

Gebrauch dieser Kombina-tion außerhalb klinischer Studien vermeiden.

80-81

Mercapto-purin(6-MP)

Doxorubicin c Risiko einer Hepato-toxizität von 6-MP

Möglicherweise auf eine vorausgegangene Behandlung mit 6-MP zurückzuführen.

Überwachung von Leberfunk-tionswerten und Zeichen/Symptomen einer Leberto-xizität während und nach gleichzeitiger Anwendung.

82-83

Cimetidin c mittlere AUC von EPI um 50% b d Plasma-Clea-rance von EPI um 30%.b c Risiko einer Toxizität von EPI

Möglicherweise auf eine Hemmung des hepatischen Metabolis-mus durch Cimetidin zurückzuführen.

Gebrauch von Cimetidin während Therapie mit EPI vermeiden. Andere H

2-Rezeptorenblocker

können verwendet werden (Ranitidin).

84

Paclitaxel (TAX)

Aufeinanderfolgende Applikation von TAX gefolgt von EPI c AUC & d Clearance von EPI um 37% bzw. 25%, verglichen mit der umgekehrten Reihenfolge b Ver-längerte Neutropenie

Möglicherweise zurückzu-führen auf1) veränderte Verteilung von Epirubicin im Plasma2) Hemmung des Transpor-ters P-Glykoprotein durch Cremophor, einen Hilfsstoff der Paclitaxel-Zubereitung b d Elimination von EPI.

EPI sollte in der klinischen Praxis immer vor TAX verabreicht werden.

85

Doxorubici-on (DOXO

Epirubicin(EPI)

30

Lit.Zytostatikum GleichzeitigeVerwendung mit

Effekt Mögliche Mechanismen derWechselwirkung falls vorhanden

Therapieoptionen

Calcium und Milch-produkte

d Therapeutische Wirksamkeit von EST.

d Absorption von Est-ramustin durch Bildung eines Calcium-Phosphat-Komplex.

Einnahme von Estra-mustin 1 h vor oder 2 h nach Zufuhr von Milch-produkten oder Calcium

86

Ciclosporin-Hochdosis-therapie(5-21 mg/kg/Tag) oderCiclospo-rin-Spiegel >2000 ng/ml)

80% c der AUC & 38% d der Clearance von ETO b c Leuko-penie

Zurückzuführen auf eine Hemmung des Transpor-ters P-Glykoprotein im normalen Gewebe durch Ciclosporin.

Eine Dosisreduktion von ETO um 40% bei Kindern & um 50% bei Erwachse-nen wird für eine gleichzei-tige Anwendung mit einer Ciclosporin-Hochdosisthe-rapie empfohlen.

87-90

Carmustin im Rahmen eines Kno-chenmark-Transplan-tations s-Protokolls

c Risiko einer Lebertoxizität(toxische Wirkung beginnt 1-2 Monate nach Beginn der Behandlung ohne die Antitumorwirksam-keit zu verbessern)

Mögliche additive Wir-kungen

Diese Kombination vermeiden, da keine ver-besserte Tumor-Response beobachtet wurde, die Toxizität jedoch gesteigert wird.

36

Valspodar(PSC-833)

Gleichzeitige Anwendung b d Clearance von ETO um 40-60%b c ETO Toxizität.

Zurückzuführen auf eine Hemmung des Arzneimit-teltransporters P-Glyko-protein im Gewebe durch Ciclosporin

Dosisreduktion von ETO um bis zu 66% kann bei gleichzeitiger Verwendung mit Valspodar nötig sein.

91-93

CYP3A4- induzieren-de Antikon-vulsiva(Phenytoin, Pheno-barbital) c

Signifikante c ETO Clearance auf 170% in der Pädiatrie b d therapeutische Wirksamkeit von ETO

Zurückzuführen auf eine potente Induktion des hepatischen Metabolismus von ETO über CYP3A4

Wenn möglich, andere Antikonvulsiva ohne CYP3A4-induzierende Eigenschaften verwenden.

94

Warfarin Siehe Tabelle 7 95-96

Pentostatin Schwere oder tödliche pulmonale Toxizität wurden berichtet

Unbekannt Gebrauch dieser Kombina-tion außerhalb klinischer Studien vermeiden.

97-98

Leukovorin c zytotoxische Wirkung, aber ebenso c Inzidenz einer Toxizität

c Zytotoxizität auf Tumorzellen durch maximierte Bindung als Thymidylatsynthetase-Fluorouracil-Komplex b c Hemmung der Thymi-dylatsynthetase

Üblicherweise gemeinsam zur c zytotoxischen Akti-vität angewendet. Überwachung von c My-elosuppression, Diarrhoe, Hand-Fuß-Syndrom.

99

Estramustin

Etoposid(ETO)

Fludarabin

Fluorouracil(5-FU)

31

Lit.Zytostatikum GleichzeitigeVerwendung mit

Effekt Mögliche Mechanismen derWechselwirkung falls vorhanden

Therapieoptionen

Calcium und Milch-produkte

d Therapeutische Wirksamkeit von EST.

d Absorption von Est-ramustin durch Bildung eines Calcium-Phosphat-Komplex.

Einnahme von Estra-mustin 1 h vor oder 2 h nach Zufuhr von Milch-produkten oder Calcium

86

Ciclosporin-Hochdosis-therapie(5-21 mg/kg/Tag) oderCiclospo-rin-Spiegel >2000 ng/ml)

80% c der AUC & 38% d der Clearance von ETO b c Leuko-penie

Zurückzuführen auf eine Hemmung des Transpor-ters P-Glykoprotein im normalen Gewebe durch Ciclosporin.

Eine Dosisreduktion von ETO um 40% bei Kindern & um 50% bei Erwachse-nen wird für eine gleichzei-tige Anwendung mit einer Ciclosporin-Hochdosisthe-rapie empfohlen.

87-90

Carmustin im Rahmen eines Kno-chenmark-Transplan-tations s-Protokolls

c Risiko einer Lebertoxizität(toxische Wirkung beginnt 1-2 Monate nach Beginn der Behandlung ohne die Antitumorwirksam-keit zu verbessern)

Mögliche additive Wir-kungen

Diese Kombination vermeiden, da keine ver-besserte Tumor-Response beobachtet wurde, die Toxizität jedoch gesteigert wird.

36

Valspodar(PSC-833)

Gleichzeitige Anwendung b d Clearance von ETO um 40-60%b c ETO Toxizität.

Zurückzuführen auf eine Hemmung des Arzneimit-teltransporters P-Glyko-protein im Gewebe durch Ciclosporin

Dosisreduktion von ETO um bis zu 66% kann bei gleichzeitiger Verwendung mit Valspodar nötig sein.

91-93

CYP3A4- induzieren-de Antikon-vulsiva(Phenytoin, Pheno-barbital) c

Signifikante c ETO Clearance auf 170% in der Pädiatrie b d therapeutische Wirksamkeit von ETO

Zurückzuführen auf eine potente Induktion des hepatischen Metabolismus von ETO über CYP3A4

Wenn möglich, andere Antikonvulsiva ohne CYP3A4-induzierende Eigenschaften verwenden.

94

Warfarin Siehe Tabelle 7 95-96

Pentostatin Schwere oder tödliche pulmonale Toxizität wurden berichtet

Unbekannt Gebrauch dieser Kombina-tion außerhalb klinischer Studien vermeiden.

97-98

Leukovorin c zytotoxische Wirkung, aber ebenso c Inzidenz einer Toxizität

c Zytotoxizität auf Tumorzellen durch maximierte Bindung als Thymidylatsynthetase-Fluorouracil-Komplex b c Hemmung der Thymi-dylatsynthetase

Üblicherweise gemeinsam zur c zytotoxischen Akti-vität angewendet. Überwachung von c My-elosuppression, Diarrhoe, Hand-Fuß-Syndrom.

99

Levamisol c Zytotoxizität, aber ebenso c

Inzidenz von Hepatotoxizität & Neurotoxizität

Antiphosphatase-Aktivität von Levamisol kann 5-FU Zytotoxizität c.

Überwachung von c Myelosuppression, Diarrhoe, Hand-Fuß-Syn-drom, Neurotoxizität & Zeichen/Symptomen einer Hepatotoxizität.

100

Methot-rexat(MTX)

d Zytotoxische Wirksamkeit von MTX wenn 5-FU vor MTX gegeben wird.

Umwandlung von reduzierten Folaten zu Dihydrofolat ist blockiert

Applikation von MTX vor 5-FU

101

Metroni-dazol

c Risiko einer 5-FU Toxizität um 27%. (Knochen-marksuppression, orale Ulzeration, Übelkeit/Er-brechen). Es wurde keine c der Antitumoraktivität beobachtet.

Zurückzuführen auf eine d 5-FU Clearance

Gleichzeitige Anwendung wenn möglich vermeiden.

102

Warfarin Siehe Tabelle 7 103-107

Hydroxy-urea

Hohe Inzidenz (21%) einer Neurotoxizität. Es wurde keine Tu-morresponse in der Studie beobachtet.

Möglicherweise verursacht durch das Unvermögen, 5-FU in seinen aktiven Metaboliten umzuwan-deln und eine Akkumula-tion von Neurotoxinen.

Gebrauch dieser Kombina-tion vermeiden!

108

Cimetidin (oral)

c Risiko einer 5-FU Toxizität

c AUC von 5-FU, möglicherweise durch eine Hemmung des hepatischen Metabolis-mus und des hepatischen Blutflusses

Verwendung anderer H2-Blocker, wie z.B. Ranitidin oder Famotidin.

109

Thalidomid c Risiko venöser Thromboembolien

Unbekannt, möglicher-weise zurückzuführen auf eine vermehrte endothe-liale Gefäßschädigung durch 5-FU b führt zu einer Thalidomid-vermit-telten Thrombose

Anwendung dieser Kombi-nation vermeiden, da keine verbesserte Antitumor-wirksamkeit unter 5-FU, Gemcitabin und Thalido-mid beobachtet wurde.

110

Warfarin Siehe Tabelle 7 111

Warfarin Siehe Tabelle 7 112

Fluorouracil(5-FU)

Flutamid

Gemcitabin

32

Lit.Zytostatikum GleichzeitigeVerwendung mit

Effekt Mögliche Mechanismen derWechselwirkung falls vorhanden

Therapieoptionen

Paclitaxel Kann Antitumor-wirksamkeit bei Brustkrebs d

In Kulturen von Brust-krebs-Tumorzellen konnte eine antagonistische Interaktion beobachtet werden

Gebrauch dieser Kom-bination in der Therapie von Brustkrebs außerhalb von klinischen Studien vermeiden.

113

Didanosinund/oder Stavudin

Kann das Risiko einer Pankreatitis und schwerer pe-ripherer Neuropa-thien c

Hydroxyurea c die Wirkung von Nukleosida-naloga b potenziert die intrazelluläre Toxizität von Didanosin oder Stavudin, wie z.B. Pankreatitis.

Engmaschige Überwa-chung auf Zeichen/Sym-ptome einer Pankreatitis und Kontrolle der Lipa-se/Amylase-Spiegel falls klinisch indiziert; Überwachung auf Zei-chen/Symptome peripherer Neuropathien (Kribbeln, Taubheitsgefühl, Nerven-schmerzen)

114

Fluorou-racil (5-FU)

Hohe Inzidenz (21%) einer Neurotoxizität. Es wurde keine Tu-morresponse in der Studie bestimmt.

Möglicherweise verursacht durch das Unvermögen, 5-FU in seinen aktiven Metaboliten umzuwan-deln & eine Akkumulati-on von Neurotoxinen.

Gebrauch dieser Kombina-tion vermeiden!

108

Trastu-zumab

Kann das Risiko einer Kardiotoxi-zität c

Mögliche additive Wir-kungen

Gebrauch dieser Kombina-tion außerhalb klinischer Studien vermeiden

60

Cisplatin(CDDP)

c Risiko von Neurotoxizität, Hämatotoxizität, und tubulärer Nephrotoxizität von Ifosfamid.

Cisplatin-induzierte Nierenschädigung b

verschlechterte Clearance von Ifosfamid-Metaboli-ten b c Toxizität

Nierenfunktion über-wachen und Ifosfamid Dosis gemäß Kreatinin-Clearance anpassen; starke Hydratation und Mesna-Gabe zur Vermeidung von Urotoxizität.

42-44

Warfarin Siehe Tabelle 7 115

Ketocona-zol(CYP3A4 Inhibito-ren) b

Kann die Spiegel von 4-Hydroxyi-fosfamid, einem ak-tiven Metaboliten von Ifosfamid d.

Zurückzuführen auf eine Hemmung der hepati-schen Umwandlung zu aktiven Metaboliten.

Überwachung der klini-schen Wirksamkeit/To-xizität.

116

Rifampicin(CYP3A4Induk-toren)c

c Biotransformati-onsrate von Ifosfa-mid zu 4-Hydroxy-ifosfamid (aktiver Metabolit) b aber keine Veränderung der AUC von Hy-droxyifosfamid.

Zurückzuführen auf eine verstärkte Ifosfamid-Clea-rance durch Induktion von CYP3A4 und CYP2B6

Klinische Arzneimittelin-teraktion ist wahrschein-lich kaum signifikant.

116

Gemcitabin

Hydroxyurea

Idarubicion

Ifosfamid

33

Lit.Zytostatikum GleichzeitigeVerwendung mit

Effekt Mögliche Mechanismen derWechselwirkung falls vorhanden

Therapieoptionen

Paclitaxel Kann Antitumor-wirksamkeit bei Brustkrebs d

In Kulturen von Brust-krebs-Tumorzellen konnte eine antagonistische Interaktion beobachtet werden

Gebrauch dieser Kom-bination in der Therapie von Brustkrebs außerhalb von klinischen Studien vermeiden.

113

Didanosinund/oder Stavudin

Kann das Risiko einer Pankreatitis und schwerer pe-ripherer Neuropa-thien c

Hydroxyurea c die Wirkung von Nukleosida-naloga b potenziert die intrazelluläre Toxizität von Didanosin oder Stavudin, wie z.B. Pankreatitis.

Engmaschige Überwa-chung auf Zeichen/Sym-ptome einer Pankreatitis und Kontrolle der Lipa-se/Amylase-Spiegel falls klinisch indiziert; Überwachung auf Zei-chen/Symptome peripherer Neuropathien (Kribbeln, Taubheitsgefühl, Nerven-schmerzen)

114

Fluorou-racil (5-FU)

Hohe Inzidenz (21%) einer Neurotoxizität. Es wurde keine Tu-morresponse in der Studie bestimmt.

Möglicherweise verursacht durch das Unvermögen, 5-FU in seinen aktiven Metaboliten umzuwan-deln & eine Akkumulati-on von Neurotoxinen.

Gebrauch dieser Kombina-tion vermeiden!

108

Trastu-zumab

Kann das Risiko einer Kardiotoxi-zität c

Mögliche additive Wir-kungen

Gebrauch dieser Kombina-tion außerhalb klinischer Studien vermeiden

60

Cisplatin(CDDP)

c Risiko von Neurotoxizität, Hämatotoxizität, und tubulärer Nephrotoxizität von Ifosfamid.

Cisplatin-induzierte Nierenschädigung b

verschlechterte Clearance von Ifosfamid-Metaboli-ten b c Toxizität

Nierenfunktion über-wachen und Ifosfamid Dosis gemäß Kreatinin-Clearance anpassen; starke Hydratation und Mesna-Gabe zur Vermeidung von Urotoxizität.

42-44

Warfarin Siehe Tabelle 7 115

Ketocona-zol(CYP3A4 Inhibito-ren) b

Kann die Spiegel von 4-Hydroxyi-fosfamid, einem ak-tiven Metaboliten von Ifosfamid d.

Zurückzuführen auf eine Hemmung der hepati-schen Umwandlung zu aktiven Metaboliten.

Überwachung der klini-schen Wirksamkeit/To-xizität.

116

Rifampicin(CYP3A4Induk-toren)c

c Biotransformati-onsrate von Ifosfa-mid zu 4-Hydroxy-ifosfamid (aktiver Metabolit) b aber keine Veränderung der AUC von Hy-droxyifosfamid.

Zurückzuführen auf eine verstärkte Ifosfamid-Clea-rance durch Induktion von CYP3A4 und CYP2B6

Klinische Arzneimittelin-teraktion ist wahrschein-lich kaum signifikant.

116

CYP3A4- Inhibitorenb

Können Imatinib-Spiegel c b c Toxizität, wie z.B. Neutropenie

Hemmung des hepati-schen Metabolismus von Imatinib über CYP3A4

Überwachung der klini-schen Wirksamkeit/Toxi-zität und Dosisanpassung falls nötig.

117-119

CYP3A4- Induktorenc

Können Imatinib-Spiegel d b d kli-nische Wirksamkeit

Induktion des hepatischen Metabolismus von Imati-nib über CYP3A4

Überwachung der klini-schen Wirksamkeit/Toxi-zität und Dosisanpassung falls nötig.

117-119

Warfarin Siehe Tabelle 7 117-119

Simvastatin und andere Statine (Atorvas-tatin, Ce-rivastatin, Lovastatin)

c mittlere cmax

und AUC von Simvasta-tin b c Risiko einer Rhabdomyolyse & anderer Toxizitäten im Zusammenhang mit Statinen.

Hemmt den hepatischen Metabolismus von Sim-vastatin über CYP3A4.

Überwachung von CK, Harnstoffstickstoff/Se-rumkreatinin, Zeichen von Muskelschwäche, Lethargie.

117-119

Arznei-stoffe, die Substrate von CYP 2C9 sindi

kann c Spiegel der interagieren-den Arzneistoffe b c Risiko von Toxizität

Imatinib ist ein potenter CYP 2C9 Inhibitor b

hemmt den hepatischen Metabolismus.

Überwachung der klini-schen Wirksamkeit/Toxi-zität und Dosisanpassung falls nötig.

117-119

Arznei-stoffe, die Substrate von CYP 2D6 sindh

kann c Spiegel der interagieren-den Arzneistoffe b c Risiko von Toxizität

Imatinib ist ein potenter CYP 2D6 Inhibitor b

hemmt den hepatischen Metabolismus.

Überwachung der klini-schen Wirksamkeit/Toxi-zität und Dosisanpassung falls nötig.

117-119

Theophyl-lin

100% c des Theo-phyllin-Spiegels b c Risiko einer Toxizität von Theophyllin, speziell in Patienten welche ‚fast metaboli-zers’ von Theophyllin sind

Unbekannt. Interferone können die Aktivität der hepatischen P450 Enzyme hemmen.

Überwachung der klinischen Wirksamkeit/Toxizität von Theophyl-lin. Überwachung der Theophyllin-Spiegel und Dosisanpassung falls klinisch indiziert.

120

Zidovudin c Risiko einer hämatologischen Toxizität

Additive hämatologische Wirkung.

Dosisreduktion von IFN oder Beendigung der The-rapie kann bei Anwendung mit Zidovudin nötig sein.

121

Ketoconazol(kann auch fürandere potente CYP3A4-Inhibitoren zutreffent werden)b

c AUC von SN-38 um 109% b c To-xizität von CPT-11.

Hemmt den Metabolis-mus von CPT-11 über CYP3A4.

Eine Dosisreduktion von CPT-11 um das 4-fache wird bei Co-Applikation mit potenten CYP-3A4-Inhibitoren empfohlen.

122

Imatinib (mesylat)

Interferon-α(IFN)

Irinotecan(CPT-11)

34

Lit.Zytostatikum GleichzeitigeVerwendung mit

Effekt Mögliche Mechanismen derWechselwirkung falls vorhanden

Therapieoptionen

Johan-niskraut (kann auch für andere potente CYP3A4-Induktoren zutreffen werden)c

d CPT-11-Kon-zentration um 40% und diese Wirkung hält >3 Wochen an b d Wirksamkeit von CPT-11.

Zurückzuführen auf eine starke Induktion des he-patischen Metabolismus über CYP3A4.

Einnahme von Johannis-kraut-Präparaten während einer Therapie mit CPT-11 vermeiden.

123

Phenytoin(kann auch auf andere CYP3A4-Induktoren oder Anti-konvulsiva angewendet werden)

d AUC von CPT-11 & SN38 um 63% bzw. 60%.

Zurückzuführen auf eine starke Induktion des he-patischen Metabolismus über CYP3A4.

Wenn enzyminduzierende Antikonvulsiva benötigt wer-den, kann eine Dosis c von CPT-11 um vermutlich 50% nötig sein. Andernfalls sollte die Verwendung nicht-enzy-minduzierender Antikonvulsi-va erwogen werden, um diese signifikante Wechselwirkung zu vermeiden.

124-126

Dexame-thason

c CPT-11 Clea-rance b d klini-sche Wirksamkeit

Möglicherweise zurückzu-führen auf c der biliären Exkretion des Arzneistof-fes und seines Metaboli-ten SN-38 oder auf eine Induktion des Metabo-lismus von CPT-11 über CYP3A4.

Überwachung der Antitumor-wirksamkeit und c Dosis von CPT-11 kann nötig werden, falls gleichzeitige Anwendung nicht vermeidbar ist (z.B. Gehirntumor).Falls DEX als Antiemetikum verwendet werden soll, wird der Gebrauch anderer Alter-nativen empfohlen.

67

Tamoxifen d Letrozol-Kon-zentration um 38% b kann Wirksam-keit von Letrozol d

Möglicherweise zurückzu-führen auf eine Induktion Letrozol-metabolisie-render Enzyme durch Tamoxifen.

Gebrauch dieser Kombina-tion außerhalb von klini-schen Studien vermeiden.

127

Fluorou-racil(5-FU)

c Zytotoxizität, aber ebenso c Inzidenz von Hepatotoxizität & Neurotoxizität

Antiphosphatase-Aktivität von Levamisol kann 5-FU Zytotoxizität c.

Überwachung von c Myelosuppression, Diarrhoe, Hand-Fuß-Syn-drom, Neurotoxizität und Zeichen/Symptomen einer Hepatotoxizität.

100

Rifampicin d klinische Wirksamkeit von Rifampicin

Levamisol verdrängt Rifampicin aus seiner Plasmaeiweiß-Bindungb c freier Anteil von Rifampicin um das 3-fache b c Clearance von Rifampicin

Gebrauch dieser Kom-bination wenn möglich vermeiden.

128

Irinotecan(CPT-11)

Letrozol

Levamisol(LEV)

35

Lit.Zytostatikum GleichzeitigeVerwendung mit

Effekt Mögliche Mechanismen derWechselwirkung falls vorhanden

Therapieoptionen

Johan-niskraut (kann auch für andere potente CYP3A4-Induktoren zutreffen werden)c

d CPT-11-Kon-zentration um 40% und diese Wirkung hält >3 Wochen an b d Wirksamkeit von CPT-11.

Zurückzuführen auf eine starke Induktion des he-patischen Metabolismus über CYP3A4.

Einnahme von Johannis-kraut-Präparaten während einer Therapie mit CPT-11 vermeiden.

123

Phenytoin(kann auch auf andere CYP3A4-Induktoren oder Anti-konvulsiva angewendet werden)

d AUC von CPT-11 & SN38 um 63% bzw. 60%.

Zurückzuführen auf eine starke Induktion des he-patischen Metabolismus über CYP3A4.

Wenn enzyminduzierende Antikonvulsiva benötigt wer-den, kann eine Dosis c von CPT-11 um vermutlich 50% nötig sein. Andernfalls sollte die Verwendung nicht-enzy-minduzierender Antikonvulsi-va erwogen werden, um diese signifikante Wechselwirkung zu vermeiden.

124-126

Dexame-thason

c CPT-11 Clea-rance b d klini-sche Wirksamkeit

Möglicherweise zurückzu-führen auf c der biliären Exkretion des Arzneistof-fes und seines Metaboli-ten SN-38 oder auf eine Induktion des Metabo-lismus von CPT-11 über CYP3A4.

Überwachung der Antitumor-wirksamkeit und c Dosis von CPT-11 kann nötig werden, falls gleichzeitige Anwendung nicht vermeidbar ist (z.B. Gehirntumor).Falls DEX als Antiemetikum verwendet werden soll, wird der Gebrauch anderer Alter-nativen empfohlen.

67

Tamoxifen d Letrozol-Kon-zentration um 38% b kann Wirksam-keit von Letrozol d

Möglicherweise zurückzu-führen auf eine Induktion Letrozol-metabolisie-render Enzyme durch Tamoxifen.

Gebrauch dieser Kombina-tion außerhalb von klini-schen Studien vermeiden.

127

Fluorou-racil(5-FU)

c Zytotoxizität, aber ebenso c Inzidenz von Hepatotoxizität & Neurotoxizität

Antiphosphatase-Aktivität von Levamisol kann 5-FU Zytotoxizität c.

Überwachung von c Myelosuppression, Diarrhoe, Hand-Fuß-Syn-drom, Neurotoxizität und Zeichen/Symptomen einer Hepatotoxizität.

100

Rifampicin d klinische Wirksamkeit von Rifampicin

Levamisol verdrängt Rifampicin aus seiner Plasmaeiweiß-Bindungb c freier Anteil von Rifampicin um das 3-fache b c Clearance von Rifampicin

Gebrauch dieser Kom-bination wenn möglich vermeiden.

128

Cimetidin c Myelosuppres-sion

Möglicherweise auf eine Hemmung des Lomustin- Metabolismus zurückzu-führen.

Gebrauch von Cimeti-din vermeiden. Andere H2-Rezeptorenblocker können verwendet werden (Ranitidin).

129

Phenobar-bital

d Wirksamkeit von Lomustin

Induktion des hepatischen Metabolismus über P450 Enzyme.

Gebrauch dieser Kom-bination vermeiden oder die Dosis von Lomustin steigern. Überwachung der klinischen Wirksamkeit.

130

Aminoglu-thethimid

d Wirksamkeit von MDP

Zurückzuführen auf eine c hepatischen Metabolis-mus von MDP über P450 Enzyme.

Überwachung der klini-schen Wirksamkeit und falls nötig Dosisanpassung.

10

Cimetidin Cimetidin d orale Bioverfügbarkeit von MEL um 30% b d Wirksamkeit von MEL

Zurückzuführen auf einen veränderten pH-Wert des Magens.

Die gleichzeitige Anwen-dung beider Arzneistoffe vermeiden oder Über-wachung der klinischen Wirksamkeit und falls nötig Dosisanpassung von Melphalan.

131

Digoxin d Serumspiegel von Digoxin b d Wirksamkeit

Melphalan-Hochdosisthe-rapie d Absorption von Digoxin in Tablettenform um 45%.

Digoxin Tablette durch flüssige Applikationsform ersetzen; Überwachung von Herzfrequenz, CHF-Symptomen und Digoxin-Spiegeln falls klinisch indiziert.

35

Allopurinol c 6-MP-Kon-zentration b c Toxizität

Hemmt Metabolismus von oralem 6-MP über Xanthin-Oxidase b Ak-kumulation von toxischen Metaboliten.

Dosis von oralem 6-MP sollte um 25-33% der üblichen Dosis d werden, wenn es in der klinischen Praxis gemeinsam mit Allopurinol gegeben wird.

132-133

Warfarin Siehe Tabelle 7 134

Methotre-xat (oral) (20 mg/m2) oder MTX-Hochdosis-therapie

c der AUC um 31% und c der Peakkonzentratio-nen von 6-MP um 26% b c Risiko einer Myelotoxi-zität.

MTX c orale Bioverfüg-barkeit von 6-MP.

Dosis von oralem 6-MP sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit MTX oral >20 mg/m2 oder intrave-nöser MTX-Hochdosisthe-rapie reduziert werden.

135-137

Lomustin

Medroxy-progesteron(MDP)

Melphalan(MEL)

Mercaptopu-rin (6-MP)

36

Lit.Zytostatikum GleichzeitigeVerwendung mit

Effekt Mögliche Mechanismen derWechselwirkung falls vorhanden

Therapieoptionen

Doxoru-bicin(DOXO)

c Risiko einer stärker ausgepräg-ten myelosuppres-siven Wirkung von DOXO.

Möglicherweise verursacht durch eine Leberfunktionsstörung b beeinträchtigter Arzneistoffmetabolismus b verspätete Elimination von DOXO

Engmaschige Überwa-chung auf Zeichen einer Myelosuppression und des Risikos einer Infektion infolge der stärker ausge-prägten Neutropenie

82-83

Siehe Tabelle 5

135-158

CYP3A4 Inhibitorenb

Können c suppres-sive Wirkung auf die Nebennieren .

Kann c Spiegel von MPD durch eine Hem-mung des hepatischen Metabolismus über CYP3A4.

Überwachung des Plasma-Cortisolspiegels kann nötig sein; Überwachung von klinischer Wirksamkeit und Toxizität.

63

CYP3A4 Induktorenc

Können d suppres-sive Wirkung auf die Nebennieren und d Antitumor-wirksamkeit.

Kann c Spiegel von MPD durch eine Indukti-on des hepatischen Meta-bolismus über CYP3A4,

Gleichzeitige Anwendung mit Enzym-induzieren-den Antikonvulsiva sollte vermieden werden, wenn MPD als Zytostatikum verwendet wird (z.B. in der Lymphom-Therapie).

161

Vinblastin (ebenso berichtet für andere Vinca-Alka-loide, z.B. Vinorelbin)

Plötzliche pulmonale Toxizität bei 3 bis 6% der Patienten. Diese Toxizität steht im Zusammenhang mit K

2 Zyklen einer Kom-binations-Therapie.

Unbekannt, mögliche additive Wirkung.

Bei gemeinsamer Anwen-dung dieser Arzneistoffe engmaschige Überwa-chung auf pulmonale Toxizität (Kurzatmigkeit, Bronchospasmus).

162-165

Tamoxifen c Inzidenz von Anämie, Throm-bozytopenie und des Risikos eines Hämolytisch-Urä-mischen Syndroms

Mitomycin verursacht subklinische Endothel-schäden zusätzlich zu der thrombotischen Wirkung von Tamoxifen auf Blut-plättchen b Hämolytisch-Urämisches Syndrom

Überwachung auf Zeichen/Symptome einer Blutung und engmaschige Kontrolle der Nierenfunk-tion.

166

Valspodar(PSC-833)

c Eliminations-Halbwertszeit und AUC b schwere Mukositis und Hy-perbilirubinämie.

Zurückzuführen auf eine Hemmung des Arzneistofftransporters P-Glykoprotein durch PSC-833.

Für eine gleichzeitige Therapie von Mitoxantron mit Valspodar wurden erforderliche Dosisreduk-tionen um 20% bis 66% berichtet.

93

Mercaptopu-rin (6-MP)

Methotrexat(MTX)

Methyl-prednisolon (MPD)

Mitomycin-C

Mitoxantron (MIT)

37

Lit.Zytostatikum GleichzeitigeVerwendung mit

Effekt Mögliche Mechanismen derWechselwirkung falls vorhanden

Therapieoptionen

Doxoru-bicin(DOXO)

c Risiko einer stärker ausgepräg-ten myelosuppres-siven Wirkung von DOXO.

Möglicherweise verursacht durch eine Leberfunktionsstörung b beeinträchtigter Arzneistoffmetabolismus b verspätete Elimination von DOXO

Engmaschige Überwa-chung auf Zeichen einer Myelosuppression und des Risikos einer Infektion infolge der stärker ausge-prägten Neutropenie

82-83

Siehe Tabelle 5

135-158

CYP3A4 Inhibitorenb

Können c suppres-sive Wirkung auf die Nebennieren .

Kann c Spiegel von MPD durch eine Hem-mung des hepatischen Metabolismus über CYP3A4.

Überwachung des Plasma-Cortisolspiegels kann nötig sein; Überwachung von klinischer Wirksamkeit und Toxizität.

63

CYP3A4 Induktorenc

Können d suppres-sive Wirkung auf die Nebennieren und d Antitumor-wirksamkeit.

Kann c Spiegel von MPD durch eine Indukti-on des hepatischen Meta-bolismus über CYP3A4,

Gleichzeitige Anwendung mit Enzym-induzieren-den Antikonvulsiva sollte vermieden werden, wenn MPD als Zytostatikum verwendet wird (z.B. in der Lymphom-Therapie).

161

Vinblastin (ebenso berichtet für andere Vinca-Alka-loide, z.B. Vinorelbin)

Plötzliche pulmonale Toxizität bei 3 bis 6% der Patienten. Diese Toxizität steht im Zusammenhang mit K

2 Zyklen einer Kom-binations-Therapie.

Unbekannt, mögliche additive Wirkung.

Bei gemeinsamer Anwen-dung dieser Arzneistoffe engmaschige Überwa-chung auf pulmonale Toxizität (Kurzatmigkeit, Bronchospasmus).

162-165

Tamoxifen c Inzidenz von Anämie, Throm-bozytopenie und des Risikos eines Hämolytisch-Urä-mischen Syndroms

Mitomycin verursacht subklinische Endothel-schäden zusätzlich zu der thrombotischen Wirkung von Tamoxifen auf Blut-plättchen b Hämolytisch-Urämisches Syndrom

Überwachung auf Zeichen/Symptome einer Blutung und engmaschige Kontrolle der Nierenfunk-tion.

166

Valspodar(PSC-833)

c Eliminations-Halbwertszeit und AUC b schwere Mukositis und Hy-perbilirubinämie.

Zurückzuführen auf eine Hemmung des Arzneistofftransporters P-Glykoprotein durch PSC-833.

Für eine gleichzeitige Therapie von Mitoxantron mit Valspodar wurden erforderliche Dosisreduk-tionen um 20% bis 66% berichtet.

93

Ciclospo-rin-Hoch-dosis-the-rapie (CSA Spiegel 3000-5000 ng/ml)

42% d der MIT-Clearance und c der terminalen t1/2 um 58% b dennoch wurde keine Toxizität beobachtet.

Zurückzuführen auf eine Hemmung des Arzneistofftransporters P-Glykoprotein durch PSC-833.

Überwachung der AUC von MIT und Dosisre-duktion um 40% in der Pädiatrie ist nach wie vor empfohlen, um gleiche Arzneistoff-Exposition zu erreichen.

90

Phenytoin Kann c Pheny-toin-Spiegel b

c Risiko einer Toxizität.

Nilutamid kann die Aktivität der hepatischen Cytochrom-P450 Isoenzy-men hemmen.

Phenytoin-Toxizität über-wachen (Nystagmus, Ata-xie, Müdigkeit, Schwindel, Vigilanzstörungen)und Kontrolle der Pheny-toin-Spiegel wenn klinisch indiziert.

167

Warfarin Siehe Tabelle 7 167

Carboplatin(CBDCA)

Verglichen mit Patienten die CBDCA als Monotherapie erhielten, konnte in Patienten, welche eine Kombination von CBDCA und TAX erhielten, eine verminderte Inzidenz von Thrombozytopenie beobachtet werden.

Unbekannt; in der Studie wurden keine Verände-rungen der Pharmakoki-netik beider Arzneistoffe beobachtet

Auswahl der Arzneistoffe abhängig von verschie-denen Therapieschemata und unterschiedlichen Toxizitätsprofilen (z.B. für Carboplatin Monothera-pie bei Ovarialkarzinom konnte gezeigt werden, dass verglichen mit einer Kombination von CBDCA und TAX gleiches Gesamt-Überleben erreicht wird, allerdings mit einem niedrigeren nicht-hämato-logischen Toxizitätsprofil.)

28-31

Cisplatin(CDDP)(wenn TAX als Infusion über 24h nach CDDP appliziert wird)

Verursacht stärker ausgeprägte Neu-tropenien

Applikation von CDDP vor Paclitaxel d TAX Clearance um 25%.

Applikation von Paclitaxel gefolgt von CDDP.

53

Gemcitabin Kann Antitumor- Wirksamkeit bei Brustkrebs d

In Kulturen von Brust-krebs-Tumorzellen konnte eine antagonistische Inter-aktion beobachtet werden

Gebrauch dieser Kom-bination in der Therapie von Brustkrebs außerhalb von klinischen Studien vermeiden.

113

Vinorelbin Kann Antitumor- Wirksamkeit bei Brustkrebs d

In Kulturen von Brust-krebs-Tumorzellen konnte eine antagonistische Interaktion beobachtet werden.

Gebrauch dieser Kom-bination in der Therapie von Brustkrebs außerhalb von klinischen Studien vermeiden.

113

Mitoxantron (MIT)

Nilutamid

Paclitaxel(TAX)

38

Lit.Zytostatikum GleichzeitigeVerwendung mit

Effekt Mögliche Mechanismen derWechselwirkung falls vorhanden

Therapieoptionen

Cyclophos-phamid (CTX)(wenn TAX Infusion über 24 oder 72 h vor CTX appliziert wird)

c Schweregrad von Neutropenie, Thrombozytopenie und Mukositis

Es ist bei keinem von beiden Arzneistoffen eine Veränderung der pharma-kokinetischen Parameter bei Applikation beider Arzneistoffe nacheinander festzustellen.

Zuerst Applikation von CTX, gefolgt von TAX.

58-59

Doxoru-bicin(DOXO)

c Risiko von Neu-tropenie, Stomatitis und Kardiomyo-pathie.

Aufeinanderfolgende Applikation von Infusion TAX über 24 h gefolgt von 48 h DOXO b d DOXO Clearance b möglicher-weise zurückzuführen auf das Konkurrieren beider Substanzen um biliäre Exkretionsmechanismen.

DOXO sollte vor Pac-litaxel gegeben werden. Kumulative DOXO Dosen sollten bei gleichzeitigem Gebrauch mit Paclitaxel auf 360 mg/m2 limitiert werden.

74-76

Trastu-zumab

c Risiko einer Kardiotoxizität verglichen mit einer Trastuzumab-Monotherapie.

Mögliche additive Wir-kungen.

Engmaschige Überwa-chung auf Kardiotoxizität, wenn die gleichzeitige Verwendung beider Arz-neistoffe nötig ist.

60

Epirubicin(EPI)

Aufeinanderfolgende Applikation von TAX gefolgt von EPI c

AUC & d Clearance von EPI um 37% bzw. 25%, verglichen mit der umgekehrten Reihenfolge b Ver-längerte Neutropenie

Möglicherweise zurückzu-führen auf1) veränderte Verteilung von Epirubicin im Plasma2) Hemmung des Transpor-ters P-Glykoprotein durch Cremophor, einen Hilfsstoff der Paclitaxel-Zubereitung b

d Elimination von EPI.

EPI sollte in der klinischen Praxis immer vor TAX verabreicht werden.

85

CYP3A4-Induktorenc

Kann c Metabolis-mus von TAX b d Wirksamkeit von TAX.

Induktion des hepatischen Metabolismus von TAXl über CYP 3A4

Klinische Wirksamkeit überwachen; Dosis c von TAX kann nötig sein.

168

Valspodar c TAX-Konzentra-tion und AUC von TAX b c hämato-logische Toxizität

Zurückzuführen auf eine Hemmung des Arzneistofftransporters P-Glykoprotein durch PSC-833.

Dosisreduktion von TAX um bis zu 50-60% in Kombination mit Valspodar.

169

Vinblastin d Antitumorwir-kung und geringere Toxizität wurden bei der kombinier-ten Verwendung beobachtet.

Antagonistische Inter-aktion zwischen den Arzneistoffen.

Eine Kombination von Vinblastin und Paclitaxel wird nicht empfohlen.

170

Paclitaxel(TAX)

39

Lit.Zytostatikum GleichzeitigeVerwendung mit

Effekt Mögliche Mechanismen derWechselwirkung falls vorhanden

Therapieoptionen

Cyclophos-phamid (CTX)(wenn TAX Infusion über 24 oder 72 h vor CTX appliziert wird)

c Schweregrad von Neutropenie, Thrombozytopenie und Mukositis

Es ist bei keinem von beiden Arzneistoffen eine Veränderung der pharma-kokinetischen Parameter bei Applikation beider Arzneistoffe nacheinander festzustellen.

Zuerst Applikation von CTX, gefolgt von TAX.

58-59

Doxoru-bicin(DOXO)

c Risiko von Neu-tropenie, Stomatitis und Kardiomyo-pathie.

Aufeinanderfolgende Applikation von Infusion TAX über 24 h gefolgt von 48 h DOXO b d DOXO Clearance b möglicher-weise zurückzuführen auf das Konkurrieren beider Substanzen um biliäre Exkretionsmechanismen.

DOXO sollte vor Pac-litaxel gegeben werden. Kumulative DOXO Dosen sollten bei gleichzeitigem Gebrauch mit Paclitaxel auf 360 mg/m2 limitiert werden.

74-76

Trastu-zumab

c Risiko einer Kardiotoxizität verglichen mit einer Trastuzumab-Monotherapie.

Mögliche additive Wir-kungen.

Engmaschige Überwa-chung auf Kardiotoxizität, wenn die gleichzeitige Verwendung beider Arz-neistoffe nötig ist.

60

Epirubicin(EPI)

Aufeinanderfolgende Applikation von TAX gefolgt von EPI c

AUC & d Clearance von EPI um 37% bzw. 25%, verglichen mit der umgekehrten Reihenfolge b Ver-längerte Neutropenie

Möglicherweise zurückzu-führen auf1) veränderte Verteilung von Epirubicin im Plasma2) Hemmung des Transpor-ters P-Glykoprotein durch Cremophor, einen Hilfsstoff der Paclitaxel-Zubereitung b

d Elimination von EPI.

EPI sollte in der klinischen Praxis immer vor TAX verabreicht werden.

85

CYP3A4-Induktorenc

Kann c Metabolis-mus von TAX b d Wirksamkeit von TAX.

Induktion des hepatischen Metabolismus von TAXl über CYP 3A4

Klinische Wirksamkeit überwachen; Dosis c von TAX kann nötig sein.

168

Valspodar c TAX-Konzentra-tion und AUC von TAX b c hämato-logische Toxizität

Zurückzuführen auf eine Hemmung des Arzneistofftransporters P-Glykoprotein durch PSC-833.

Dosisreduktion von TAX um bis zu 50-60% in Kombination mit Valspodar.

169

Vinblastin d Antitumorwir-kung und geringere Toxizität wurden bei der kombinier-ten Verwendung beobachtet.

Antagonistische Inter-aktion zwischen den Arzneistoffen.

Eine Kombination von Vinblastin und Paclitaxel wird nicht empfohlen.

170

Cyclophos-phamid-Hochdo-sistherapie (CTX)

Tödliche kardiale Toxizität wurde berichtet.

Möglicherweise zurück-zuführen auf eine Beein-trächtigung des Adenosin Metabolismus mit CTX.

Gebrauch dieser Kombina-tion außerhalb klinischer Studien VERMEIDEN.

62

Fludarabin Schwere oder tödliche pulmonale Toxizität wurde berichtet.

Unbekannt, möglicher-weise additive Toxizität.

Gebrauch dieser Kombina-tion außerhalb klinischer Studien VERMEIDEN.

97-98

Photosensi-bilisierende Substanzen (Phenothiazi-ne, Sulfonyl-harnstoffe, Thiaziddiu-retika, Sulfo-namide)

Können c Schweregrad von Photosensibilitäts-Reaktionen und Gewebeschäden.

Additive Effekte Exposition von Augen und Haut mit direktem Sonnenlicht nach Therapie mit Porfimer für 30 Tage meiden.

171

CYP3A4-Inhibitorenb

Können c suppres-sive Wirkung auf die Nebennieren

Kann c Spiegel von Prednisolon durch eine Hemmung des hepati-schen Metabolismus über CYP3A4.

Überwachung des Plasma-Cortisolspiegels kann nötig sein; Überwachung von klinischer Wirksamkeit und Toxizität.

63

CYP3A4-Indukto-ren c

Können d Im-munsuppressive Wirkung.

c Elimination von Pred-nisolone, zurückzuführen auf eine Induktion des hepatischen Metabolismus über CYP3A4.

Klinische Wirksamkeit überwachen; Dosis c von Prednisolon kann nötig sein, um eine immun-suppressive Wirkung zu erreichen, insbesondere bei der Verwendung in Trans-plantations-Protokollen.

173-176

Methot-rexat-Hochdo-sistherapie (HDMTX)

Infusion von Me-thotrexat innerhalb von 48 h nach der Applikation von Procarbazin c Risiko einer Nie-renschädigung.

Procarbazin hat eine vorübergehende Wirkung auf die Nieren. Wird HDMTX gegeben bevor sich die Nieren von dieser Veränderung erholt haben b verzögerte renale Exkretion von MTX und prolongierte Exposition der Nieren mit MTX.

Infusion von Methotrexat nicht früher als mindestens 72 h nach der letzten Gabe von Procarbazin starten. Starke Hydratation, alka-lisieren des Urins auf pH >7.0, engmaschige Über-wachung der Nierenfunk-tion (Harnstoffstickstoff, Serumkreatinin, Flüssig-keitsstatus) vor, während und nach der Infusion von MTX so lange bis MTX-Spiegel < 0.05 Lmol/dl.

177-178

MAO-Hemmer

c Risiko einer hyper-tensiven Krise oder von Krampfanfällen

Additive Wirkungen Gleichzeitige Verwendung mit anderen MAO-Hem-mern vermeiden.

177-178

Pentostatin

Porfimer

Prednisolon

Procarbazin

40

Lit.Zytostatikum GleichzeitigeVerwendung mit

Effekt Mögliche Mechanismen derWechselwirkung falls vorhanden

Therapieoptionen

SSRIs Können c Risiko eines Serotonin- Syndromse und ZNS-Toxizität.

Additive Wirkungen Engmaschige Überwa-chung von Blutdruck und ZNS-Nebenwirkungen.

177,179

CYP3A4- induzieren-de Anti-konvulsiva (Phenytoin, Carbama-zepin, Phe-nobarbital, Valproin-säuer)

c Risiko von Überempfindlich-keitsreaktionen auf Procarbazin in Patienten mit Hirntumoren.

Möglicherweise zurück-zuführen auf die Bildung eines reaktiven Zwischen-produkts durch Induktion der CYP3A Isoform; star-ke Korrelation zwischen therapeutischem Spiegel der Antikonvulsiva und den Überempfindlich-keitsreaktionen.

In Patienten, welche Procarbazin erhalten, sollte die Verwendung nicht-enzyminduzierender Antikonvulsiva erwogen werden.

180

Sympatho-mimetika

Können c Risiko einer Hypertonie

Additive Wirkungen Engmaschige Überwa-chung von Blutdruck, be-sonders bei Patienten mit hypertensiver Anamnese

177

Tyramin-enthaltende Nahrung

Kann c Risiko von Flush-Reaktion, Exanthem, Kopf-schmerz, intracra-nialer Blutung und hypertensiver Krise.

Hohe Tyramin-Kon-zentrationen setzen Noradrenalin und andere Katecholamine aus präsynaptischen Speicher-Granula frei b MAO-Inhibitoren wie Procarbazin hemmen den Metabolismus dieser Katecholamine b starke hypertensive Reaktion

Die Aufnahme Tyramin-haltiger Nahrung mini-mieren, insbesondere bei Patienten mit hypertensi-ver Anamnese.

177

Cisplatin c Risiko der Entwicklung einer Niereninsuffizienz

Unbekannt, möglicher-weise durch Auswirkun-gen eines Tumorlysesyn-droms.

Engmaschige Überwa-chung der Nierenfunktion; vor, während und nach Applikation mit mindes-tens 2 Litern Flüssigkeit hydratisieren, K+ & Mg2+ - Defizite vor Applika-tion beider Substanzen ausgleichen.

49

Phenytoin Insulin-Freisetzung d b d Wirksam-keit von Strepto-zocin

Unbekannt; Phenytoin schützt die Betazellen vor der Zytotoxizität von Streptozocin.

Den Gebrauch dieser Kombination vermeiden oder, wenn klinisch durch-führbar, andere nicht-enzy-minduzierende Antikon-vulsiva zur Vermeidung von Krampfanfällen verwenden.

181

Procarbazin

Rituximab

Streptozocin

41

Lit.Zytostatikum GleichzeitigeVerwendung mit

Effekt Mögliche Mechanismen derWechselwirkung falls vorhanden

Therapieoptionen

SSRIs Können c Risiko eines Serotonin- Syndromse und ZNS-Toxizität.

Additive Wirkungen Engmaschige Überwa-chung von Blutdruck und ZNS-Nebenwirkungen.

177,179

CYP3A4- induzieren-de Anti-konvulsiva (Phenytoin, Carbama-zepin, Phe-nobarbital, Valproin-säuer)

c Risiko von Überempfindlich-keitsreaktionen auf Procarbazin in Patienten mit Hirntumoren.

Möglicherweise zurück-zuführen auf die Bildung eines reaktiven Zwischen-produkts durch Induktion der CYP3A Isoform; star-ke Korrelation zwischen therapeutischem Spiegel der Antikonvulsiva und den Überempfindlich-keitsreaktionen.

In Patienten, welche Procarbazin erhalten, sollte die Verwendung nicht-enzyminduzierender Antikonvulsiva erwogen werden.

180

Sympatho-mimetika

Können c Risiko einer Hypertonie

Additive Wirkungen Engmaschige Überwa-chung von Blutdruck, be-sonders bei Patienten mit hypertensiver Anamnese

177

Tyramin-enthaltende Nahrung

Kann c Risiko von Flush-Reaktion, Exanthem, Kopf-schmerz, intracra-nialer Blutung und hypertensiver Krise.

Hohe Tyramin-Kon-zentrationen setzen Noradrenalin und andere Katecholamine aus präsynaptischen Speicher-Granula frei b MAO-Inhibitoren wie Procarbazin hemmen den Metabolismus dieser Katecholamine b starke hypertensive Reaktion

Die Aufnahme Tyramin-haltiger Nahrung mini-mieren, insbesondere bei Patienten mit hypertensi-ver Anamnese.

177

Cisplatin c Risiko der Entwicklung einer Niereninsuffizienz

Unbekannt, möglicher-weise durch Auswirkun-gen eines Tumorlysesyn-droms.

Engmaschige Überwa-chung der Nierenfunktion; vor, während und nach Applikation mit mindes-tens 2 Litern Flüssigkeit hydratisieren, K+ & Mg2+ - Defizite vor Applika-tion beider Substanzen ausgleichen.

49

Phenytoin Insulin-Freisetzung d b d Wirksam-keit von Strepto-zocin

Unbekannt; Phenytoin schützt die Betazellen vor der Zytotoxizität von Streptozocin.

Den Gebrauch dieser Kombination vermeiden oder, wenn klinisch durch-führbar, andere nicht-enzy-minduzierende Antikon-vulsiva zur Vermeidung von Krampfanfällen verwenden.

181

Doxoru-bicin(DOXO)

c t1/2

von DOXO und d DOXO Clea-rance b c Risiko von Leukopenie und Thrombozytopenie.

Möglicherweise auf eine Hemmung des hepati-schen Metabolismus von Doxorubicin zurückzu-führen.

d der Dosis von DOXO, falls Streptozocin und Doxorubicin gleichzeitig angewendet werden.

77

Warfarin Siehe Tabelle 7 182-184

Letrozol d Letrozol-Kon-zentration um 38% b kann Wirksam-keit von Letrozol d

Möglicherweise zurückzu-führen auf eine Induktion Letrozol-metabolisie-render Enzyme durch Tamoxifen.

Gebrauch dieser Kombina-tion außerhalb von klini-schen Studien vermeiden.

127

Mitomy-cin C

c Inzidenz von Anämie, Throm-bozytopenie und des Risikos eines Hämolytisch-Urä-mischen Syndroms

Mitomycin verursacht subklinische Endothel-schäden zusätzlich zu dem thrombotischen Effekt von Tamoxifen auf Blut-plättchen b Hämolytisch-Urämisches Syndrom

Überwachung auf Zeichen/Symptome einer Blutung und engmaschige Kontrolle der Nierenfunk-tion.

166

Rifampicin (kann auch auf andereCYP3A4-Induktoren zutreffen)c

d Tamoxifen-Kon-zentration durch Rifampicin

Möglicherweise zurückzu-führen auf eine Induktion des Metabolismus über CYP3A-Enzyme.

Gebrauch dieser Kombi-nation vermeiden; Dosi-sanpassung von Tamoxifen und Überwachung der klinischen Wirksamkeit von Tamoxifen.

185

Phenytoin oder Phe-nobarbital (kann auch auf andere potente CYP3A4-Induktoren zutreffen)c

c Clearance von Teniposid um das 2-3fache b d Wirksamkeit von Teniposid

Zurückzuführen auf eine Induktion des Metabo-lismus über CYP3A-En-zyme.

Überwachung der Wirk-samkeit; Dosis c von Teniposid kann nötig sein, wenn Antikonvulsiva gleichzeitig appliziert werden

186

Asparagi-nase(ASP)

Zunahme von ungebundenem Teniposid b c Myelotoxizität

ASP d die Albuminpro-duktion b d Plasma-eiweißbindung von Teniposid

Überwachung der Tenipo-sid-Toxizität; evtl. kann es nötig sein die Dosis von Teniposid zu reduzieren.

18

Doxoru-bicin(DOXO)

c Risiko von tiefen Venenthrombo-sen > 6-fach bei Patienten mit mul-tiplen Myelomen, verglichen mit Patienten, die eine Chemotherapie ohne Doxorubicin erhielten.

Unbekannt; möglicher-weise additive throm-bogene Aktivität von Doxorubicin.

Gebrauch dieser Kombina-tion außerhalb klinischer Studien vermeiden.

80-81

Streptozocin

Tamoxifen

Teniposid

Thalidomid

42

Lit.Zytostatikum GleichzeitigeVerwendung mit

Effekt Mögliche Mechanismen derWechselwirkung falls vorhanden

Therapieoptionen

Fluorou-racil

c Risiko venöser Thromboembolien

Unbekannt, möglicher-weise zurückzuführen auf eine vermehrte endothe-liale Gefäßschädigung durch 5-FU b führt zu Thalidomid-vermittelten Thrombosen

Anwendung dieser Kombi-nation vermeiden, da keine verbesserte Antitumor-wirksamkeit unter 5-FU, Gemcitabin und Thalido-mid beobachtet wurde.

110

Busulfan c Risiko nodulärer regenerativer Hy-perplasie der Leber, Ösophagusvarizen, gastrointestinalen Blutungen und Pfortaderhoch-druck

Unbekannt Überwachung von Leber-funktionstests, Anzeichen/Symptome auf Lebertoxi-zität (Pfortaderhochdruck, Ösophagusvarizen, Aszites, Splenomegalie, gastro-intestinale Blutungen). Gabe der Arzneimittel bei Toxizität einstellen.Anm.: klinische Signifi-kanz dürfte gering sein, da die Kombination beider Arzneistoffe bei chronisch myeloischer Leukämie nur selten verwendet wird.

26

Cisplatin (CDDP)

Bei Gabe einer TOPO Dosis von >0.75mg/m2 Tag 1-5 plus CDDP Dosis von >50 mg/m2 verursachte die Reihenfolge mit CDDP an Tag 1 vor TOPO eine stärkere Myelosuppression als die Reihenfolge, in der CDDP an Tag 5 gegeben wurde.

Zurückzuführen auf eine durch CDDP verursachte d TOPO Clearance und subklinische Nephroto-xizität.

Applikation von CDDP an Tag 5 nach TOPO, wenn eine Dosis von TOPO > 0.75mg/m2 plus CDDP >50 mg/m2 gegeben wird, unter zu Hilfenahme von G-CSF.

45

Phenytoin c Clearance von Topotecan-Lac-ton und seines Metaboliten um das 1.5-fache b kann d TOPO Wirksamkeit.

Möglicherweise zurück-zuführen auf gesteigerten hepatischen Metabolismus über CYP3A4.

Dosis c von Topotecan kann bei gleichzeitiger Applikation mit Phenytoin nötig sein.

187

Thalidomid

Thioguanin

Topotecan(TOPO)

43

Lit.Zytostatikum GleichzeitigeVerwendung mit

Effekt Mögliche Mechanismen derWechselwirkung falls vorhanden

Therapieoptionen

Fluorou-racil

c Risiko venöser Thromboembolien

Unbekannt, möglicher-weise zurückzuführen auf eine vermehrte endothe-liale Gefäßschädigung durch 5-FU b führt zu Thalidomid-vermittelten Thrombosen

Anwendung dieser Kombi-nation vermeiden, da keine verbesserte Antitumor-wirksamkeit unter 5-FU, Gemcitabin und Thalido-mid beobachtet wurde.

110

Busulfan c Risiko nodulärer regenerativer Hy-perplasie der Leber, Ösophagusvarizen, gastrointestinalen Blutungen und Pfortaderhoch-druck

Unbekannt Überwachung von Leber-funktionstests, Anzeichen/Symptome auf Lebertoxi-zität (Pfortaderhochdruck, Ösophagusvarizen, Aszites, Splenomegalie, gastro-intestinale Blutungen). Gabe der Arzneimittel bei Toxizität einstellen.Anm.: klinische Signifi-kanz dürfte gering sein, da die Kombination beider Arzneistoffe bei chronisch myeloischer Leukämie nur selten verwendet wird.

26

Cisplatin (CDDP)

Bei Gabe einer TOPO Dosis von >0.75mg/m2 Tag 1-5 plus CDDP Dosis von >50 mg/m2 verursachte die Reihenfolge mit CDDP an Tag 1 vor TOPO eine stärkere Myelosuppression als die Reihenfolge, in der CDDP an Tag 5 gegeben wurde.

Zurückzuführen auf eine durch CDDP verursachte d TOPO Clearance und subklinische Nephroto-xizität.

Applikation von CDDP an Tag 5 nach TOPO, wenn eine Dosis von TOPO > 0.75mg/m2 plus CDDP >50 mg/m2 gegeben wird, unter zu Hilfenahme von G-CSF.

45

Phenytoin c Clearance von Topotecan-Lac-ton und seines Metaboliten um das 1.5-fache b kann d TOPO Wirksamkeit.

Möglicherweise zurück-zuführen auf gesteigerten hepatischen Metabolismus über CYP3A4.

Dosis c von Topotecan kann bei gleichzeitiger Applikation mit Phenytoin nötig sein.

187

Docetaxel (DOC)

Applikation von TOPO an Tag 1 bis 4 und Docetaxel (DOC) an Tag 4 verglichen mit demselben Schema außer DOC an Tag 1 c Inzidenz von Neutropenien.

Zurückzuführen auf 50% d der Clearance von DOC, möglicherweise Hemmung des hepati-schen Metabolismus von DOC durch TOPO über CYP3A4.

Gabe von DOC an Tag 1 und TOPO an Tag 1-4.

68

CYP3A4-Inhibitorenb

Können c Toremi-fen-Spiegel

Zurückzuführen auf eine Hemmung des hepati-schen Metabolismus über CYP3A4.

Klinische Bedeutung ist nicht bekannt; klinische Toxizität überwachen.

188

Rifampicin (kann auch auf andereCYP3A4-Induktoren zutreffen)c

Rifampicin d AUC von Toremifen um 87%, d C

max

um 55% und t1/2

um 44% b kann d antiöstrogene Wirkung.

Zurückzuführen auf eine Induktion des hepati-schen Metabolismus über CYP3A4.

Wenn möglich, Gebrauch enzym-induzierender Anti-konvulsiva vermeiden; eng-maschige Überwachung der klinischen Wirksam-keit von Toremifen; Dosis c falls indiziert und die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin unver-meidbar ist.

185,188

Warfarin Siehe Tabelle 7 188

Paclitaxel c Risiko einer Kardiotoxizität verglichen mit einer Trastuzumab-Monotherapie.

Unbekannt; mögliche additive Wirkungen.

Engmaschige Überwa-chung auf Kardiotoxizität.

60

Cyclophos-phamid(CTX)

Über c Kardioto-xizität ist berichtet worden

Unbekannt; mögliche additive Wirkungen.

Engmaschige Überwa-chung auf Kardiotoxizität.

60

Doxorubicin (kann auch auf andere Anthrazykli-ne zutreffen)

4x c Risiko kardialer Toxizität verglichen mit Trastuzumab Monotherapie

Unbekannt; mögliche additive Wirkungen.

Gebrauch dieser Kombina-tion außerhalb klinischer Studien vermeiden.

60

Phenytoin, Phenobar-bital, und andere CYP3A4-Indukto-renc

d ATRA-Spiegel b d Antitumor- Wirksamkeit

Zurückzuführen auf eine c des hepatischen Meta-bolismus über Induktion von CYP3A4.

Gebrauch dieser Kombination wenn möglich vermeiden, besonders bei kurativem Therapieansatz (z.B. akuter Promyelozytenleukämie). Empfohlen wird der Ge-brauch nicht-enzyminduzie-render Antikonvulsiva.

189

Topotecan(TOPO)

Toremifen

Trastuzumab

Tretinoin(ATRA)

44

Lit.Zytostatikum GleichzeitigeVerwendung mit

Effekt Mögliche Mechanismen derWechselwirkung falls vorhanden

Therapieoptionen

Azol-Anti-mykotika(Ketocona-zol, Fluco-nazol)

Kann c Trimetre-xat-Spiegel b c Toxizitätsrisiko

Zurückzuführen auf eine d des hepatischen Meta-bolismus über Hemmung von CYP3A4.

Überwachung der klinischen Wirkung und Toxizität;Dosisanpassung von Tri-metrexat falls nötig.

190

Erythromy-cin (kann auch auf andere potenteCYP3A4-Inhibitoren zutreffen)b

c Risiko von Myelotoxizität, Neurotoxizität und Ileus

Erythromycin kann den hepatischen Metabolis-mus VLB über CYP3A4 und/oder den Arzneistoff-transport von VLB über P-Glykoprotein hemmen.

Gebrauch dieser Kombina-tion vermeiden.Die Verwendung anderer Makrolide (z.B. Azithro-mycin statt Erythromycin) kann erwogen werden.

191-192

CYP3A4-Induktorenc

Können d VLB-Spiegel b d Wirksamkeit von VLB.

Induktion des hepati-schen Metabolismus über CYP3A4.

Überwachen der klinischen Wirksamkeit; Dosis c von VLB kann nötig sein, falls klinisch indiziert.

192

Mitomy-cin-C

Plötzliche pulmona-le Toxizität bei 3 bis 6% der Patienten. Diese Toxizität steht im Zusammenhang mit K 2 Zyklen einer Kombinati-ons-Therapie.

Unbekannt Patient sollte am Tag der Applikation der Chemo-therapie unter Beobach-tung stehen. Wenn 30 min nach VLB/Mitomycin Gabe akute Atemnot oder Bronchospasmus auftreten, kann mit Aminophyllin behandelt werden.

162-165

Paclitaxel d zytotoxische Wir-kung und geringere Toxizität wurden bei der kombinier-ten Verwendung beobachtet

Antagonistische Inter-aktion zwischen den Arzneistoffen.

Eine Kombination von Vinblastin und Paclitaxel wird nicht empfohlen

170

Itraconazol(kann auch auf andere potenteCYP3A4-Inhibitoren zutreffen) b

Kann c VCR-Spiegel b c Risiko peripherer Neuro-pathien

Verursacht durch eine Hemmung des hepatischen Metabo-lismus von Vincristin über CYP3A4 und/oder durch Hemmung des Arzneistofftransportes über P-Glykoprotein b hemmt VCR Transport in Tumorzellen.

Überwachung auf Symp-tome einer Neurotoxizität von VCR (Schmerzen, Taubheit, Kribbeln in Fingern & Zehen, Schmer-zen in der Kieferregion, abdominelle Schmerzen, Verstopfung, Ileus).

193-194

Trimetrexat

Vinblastin(VLB)

Vincristin(VCR)

45

Lit.Zytostatikum GleichzeitigeVerwendung mit

Effekt Mögliche Mechanismen derWechselwirkung falls vorhanden

Therapieoptionen

Azol-Anti-mykotika(Ketocona-zol, Fluco-nazol)

Kann c Trimetre-xat-Spiegel b c Toxizitätsrisiko

Zurückzuführen auf eine d des hepatischen Meta-bolismus über Hemmung von CYP3A4.

Überwachung der klinischen Wirkung und Toxizität;Dosisanpassung von Tri-metrexat falls nötig.

190

Erythromy-cin (kann auch auf andere potenteCYP3A4-Inhibitoren zutreffen)b

c Risiko von Myelotoxizität, Neurotoxizität und Ileus

Erythromycin kann den hepatischen Metabolis-mus VLB über CYP3A4 und/oder den Arzneistoff-transport von VLB über P-Glykoprotein hemmen.

Gebrauch dieser Kombina-tion vermeiden.Die Verwendung anderer Makrolide (z.B. Azithro-mycin statt Erythromycin) kann erwogen werden.

191-192

CYP3A4-Induktorenc

Können d VLB-Spiegel b d Wirksamkeit von VLB.

Induktion des hepati-schen Metabolismus über CYP3A4.

Überwachen der klinischen Wirksamkeit; Dosis c von VLB kann nötig sein, falls klinisch indiziert.

192

Mitomy-cin-C

Plötzliche pulmona-le Toxizität bei 3 bis 6% der Patienten. Diese Toxizität steht im Zusammenhang mit K 2 Zyklen einer Kombinati-ons-Therapie.

Unbekannt Patient sollte am Tag der Applikation der Chemo-therapie unter Beobach-tung stehen. Wenn 30 min nach VLB/Mitomycin Gabe akute Atemnot oder Bronchospasmus auftreten, kann mit Aminophyllin behandelt werden.

162-165

Paclitaxel d zytotoxische Wir-kung und geringere Toxizität wurden bei der kombinier-ten Verwendung beobachtet

Antagonistische Inter-aktion zwischen den Arzneistoffen.

Eine Kombination von Vinblastin und Paclitaxel wird nicht empfohlen

170

Itraconazol(kann auch auf andere potenteCYP3A4-Inhibitoren zutreffen) b

Kann c VCR-Spiegel b c Risiko peripherer Neuro-pathien

Verursacht durch eine Hemmung des hepatischen Metabo-lismus von Vincristin über CYP3A4 und/oder durch Hemmung des Arzneistofftransportes über P-Glykoprotein b hemmt VCR Transport in Tumorzellen.

Überwachung auf Symp-tome einer Neurotoxizität von VCR (Schmerzen, Taubheit, Kribbeln in Fingern & Zehen, Schmer-zen in der Kieferregion, abdominelle Schmerzen, Verstopfung, Ileus).

193-194

Ciclospo-rin-Hoch-dosisthe-rapie(7.5 mg-10 mg/kg/d IV)

Kann c VCR-Spiegel b Kann c Risiko peripherer Neuropathien und muskuloskelettaler Schmerzen

Verursacht durch eine Hemmung des hepatischen Metabo-lismus von Vincristin über CYP3A4 und/oder durch Hemmung des Arzneistofftransportes über P-Glykoprotein b hemmt VCR-Transport in Tumorzellen.

Überwachung auf Symp-tome einer Neurotoxizität von VCR (Schmerzen, Taubheit, Kribbeln in Fingern & Zehen, Schmer-zen in der Kieferregion, abdominelle Schmerzen, Verstopfung, Ileus).

195-196

CYP3A4-Induktoren(Carbama-zepin oder Phenytoin)c

d AUC von VCR um 43%, die Eliminations-Halb-wertszeit um 35% und die Clearance um 63% in Patienten mit Hirntumor b kann möglicherweise d Antitumorwirk-samkeit, wie bei Hirntumor-Patienten beobachtet.

Induktion des hepatischen Metabolismus von Vin-cristin über CYP3A4.

Überwachung der klinischen Wirksamkeit von VCR bei Patienten mit Hirntumor, möglich ist auch eine Erhöhung der Dosis von VCR falls klinisch indiziert.

197

Nifedipin d Metabolismus von VCR b c t

1/2 und AUC von

VCRb c Risiko einer Neurotoxizi-tät von VCR.

Zurückzuführen auf Hemmung des Arzneistofftransportes über P-Glykoprotein b hemmt VCR-Transport in Tumorzellen.

Überwachung auf Symp-tome einer Neurotoxizität von VCR (Schmerzen, Taubheit, Kribbeln in Fingern & Zehen, Schmer-zen in der Kieferregion, abdominelle Schmerzen, Verstopfung, Ileus).

198

Koloniesti-mulierende Faktoren (CSFs)

Hohe Inzidenz schwerer atypischer Neuropathien (quälende Schmer-zen in den Füßen verbunden mit auf-fälliger motorischer Schwäche) wurde in einer Studie beobachtet.

Neuropathie wird verursacht durch eine synergistische Wirkung bei der Applikation von CSFs & Vincristin; am stärksten assoziiert mit der kumulativen Dosis von Vincristin (Höhe der individuellen Dosen, Anzahl der verabreichten Dosen im ersten Zyklus der Studie).

- Modifizieren des Studien-protokolls, welches nun nur noch 2 Dosen VCR (Gabe an Tag 1 & 8) vorsieht, statt wie in der Studie 3 Dosen VCR an Tag 1, 8 & 15 des ersten Zyklus zu geben.- VCR-Dosis von 2 mg sollte als limitierende maximale Individualdosis angesehen werden- Überwachung auf Zeichen/Symptome einer Neurotoxi-zität (Schmerzen, Taubheit, Kribbeln in Fingern & Zehen, Schmerzen in der Kieferregi-on, abdominelle Schmerzen, Verstopfung, Ileus).

199

Vincristin(VCR

46

Lit.Zytostatikum GleichzeitigeVerwendung mit

Effekt Mögliche Mechanismen derWechselwirkung falls vorhanden

Therapieoptionen

Paclitaxel Kann d Antitu-morwirksamkeit bei Brustkrebs.

Antagonistische Wechsel-wirkung in Brustkrebs-Zelllinien.

Gebrauch dieser Kombina-tion außerhalb klinischer Studien vermeiden.

113

Asparagi-nase(ASP)

Verabreichung von ASP gleichzeitig mit oder bevor VCR c Risiko der Neurotoxizität von VCR.

Möglicherweise verursacht durch einen herabgesetz-ten Metabolismus von Vincristin aufgrund einer Beeinflussung der Leber-funktion durch ASP.

Applikation von VCR vor ASP

17

CYP3A4-Inhibitorenb

Können c Vino-relbin-Spiegel b Können c Risiko von Neuro- und Knochenmarksto-xizität

Hemmen hepatischen Metabolismus von Vin-cristin über CYP3A4

Überwachung der klini-schen Wirksamkeit und Toxizität von VCR und Dosisanpassung falls nötig.

192,200

CYP3A4-Induktorenc

Können d Vino-relbin-Spiegel b Können d Antitu-morwirksamkeit.

Induzieren hepatischen Metabolismus von Vin-cristin über CYP3A4

Gebrauch problematischer Arzneistoffe wenn möglich vermeiden oder auf nicht-en-zyminduzierende Antikonvul-siva umstellen. Überwachung der klinischen Wirksamkeit von VCR und Dosisanpas-sung falls nötig.

192

Cisplatin(CDDP)

c Inzidenz von Granulozytopenie Grad III und IV.

Mögliche additive Effekte Engmaschige Überwa-chung der c Inzidenz einer Neutropenie und Primärprophylaxe mit koloniestimulierendem Faktor erwägen.

41

Docetaxel Aufeinanderfol-gende Applikation von Docetaxel nach NAV b c NAV Plasmaspiegel b c Schweregrad einer Neutropenie vergli-chen mit umgekehr-ter Reihenfolge

NAV’s Plasma-Spiegel c, zurückzuführen auf eine geringere NAV-Clearance. Kein Unterschied in Veränderungen der Cmax, Clearance oder AUC von Docetaxel zwischen beiden Protokollen.

Zuerst Applikation von Doxetaxel, gefolgt von NAV.

71

Paclitaxel Kann Antitumor- wirksamkeit bei Brustkrebs d

In Kulturen von Brust-krebs-Tumorzellen konnte eine antagonistische Interaktion beobachtet werden.

Gebrauch dieser Kom-bination in der Therapie von Brustkrebs außerhalb von klinischen Studien vermeiden.

113

Vincristin(VCR)

Vinorelbin(NAV)

47

Paclitaxel Kann d Antitu-morwirksamkeit bei Brustkrebs.

Antagonistische Wechsel-wirkung in Brustkrebs-Zelllinien.

Gebrauch dieser Kombina-tion außerhalb klinischer Studien vermeiden.

113

Asparagi-nase(ASP)

Verabreichung von ASP gleichzeitig mit oder bevor VCR c Risiko der Neurotoxizität von VCR.

Möglicherweise verursacht durch einen herabgesetz-ten Metabolismus von Vincristin aufgrund einer Beeinflussung der Leber-funktion durch ASP.

Applikation von VCR vor ASP

17

CYP3A4-Inhibitorenb

Können c Vino-relbin-Spiegel b Können c Risiko von Neuro- und Knochenmarksto-xizität

Hemmen hepatischen Metabolismus von Vin-cristin über CYP3A4

Überwachung der klini-schen Wirksamkeit und Toxizität von VCR und Dosisanpassung falls nötig.

192,200

CYP3A4-Induktorenc

Können d Vino-relbin-Spiegel b Können d Antitu-morwirksamkeit.

Induzieren hepatischen Metabolismus von Vin-cristin über CYP3A4

Gebrauch problematischer Arzneistoffe wenn möglich vermeiden oder auf nicht-en-zyminduzierende Antikonvul-siva umstellen. Überwachung der klinischen Wirksamkeit von VCR und Dosisanpas-sung falls nötig.

192

Cisplatin(CDDP)

c Inzidenz von Granulozytopenie Grad III und IV.

Mögliche additive Effekte Engmaschige Überwa-chung der c Inzidenz einer Neutropenie und Primärprophylaxe mit koloniestimulierendem Faktor erwägen.

41

Docetaxel Aufeinanderfol-gende Applikation von Docetaxel nach NAV b c NAV Plasmaspiegel b c Schweregrad einer Neutropenie vergli-chen mit umgekehr-ter Reihenfolge

NAV’s Plasma-Spiegel c, zurückzuführen auf eine geringere NAV-Clearance. Kein Unterschied in Veränderungen der Cmax, Clearance oder AUC von Docetaxel zwischen beiden Protokollen.

Zuerst Applikation von Doxetaxel, gefolgt von NAV.

71

d = Abnahme, Senkung; c = Zunahme, Erhöhung

R = renal; H = hepatisch; B = biliär; F = fäkal; L= Lunge

GFR = glomeruläre Filtrationsrate; CrCl = Kreatinin-Clearance

CHF = congestive heart failure (Herzinsuffizienz); IL-6 = Interleukin 6; PK = Pharmakokinetik; t1/2=Halbwertszeit;

Cmax=Peak-Plasmakonzentration; AUC= area under the curve (Fläche unter der Blutspiegel-Zeit-kurve)

a Protease-Inhibitoren, z.B. Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir

b CYP3A4-Inhibitoren, z.B. Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Imatinib(mesylate), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Cimetidin, Clarithromycin, Erythromycin, Grapefruitsaft, Ritonavir, und Efavirenz

c CYP3A4-Induktoren, z.B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Dexamethason, Johanniskraut

d CYP2B6-Induktoren, z.B. Phenytoin, Phenobarbital, Primidon

e Serotonin-Syndrom ist ein hyperserotonerger Status charakterisiert durch Symptome wie Ruhelo-sigkeit, Myoklonus, Veränderung des mentalen Zustands, Hyperreflexie, Diaphorese, Zittern und Tremor, kann zum Tod führen.

f Sympathomimetika, z.B. Amphetamin, Dextroamphetamin, Kokain, Diethylpropion, Ephedrin, Metaraminol, Methylphenidat, Phenylephrin, Phenylpropanolamin und Pseudoephedrin.

g Tyramin-reiche Nahrung, z.B. gealterter Käse, gesalzener Hering, Chianti Wein, Bier (alkoholi-sches und nicht-alkoholisches), Hefeextrakt, Geflügel-/Rinder-(nicht frische)Leber, Avocado und Bananen.

h CYP2D6-Substrate, z.B. Beta-Blockers, Clozapin, Codein, Cyclobenzaprin, Dexfenfluramin, Dextromethorphan, Donepezil, Flecainid, Fluoxetin, Haloperidol, Hydrocodon, Maprotilin, Me-peridin, Methadon, Methamphetamin, Mexiletin, Morphin, Oxycodon, Paroxetin, Perphenazin, Propafenon, Risperidon, Thioridazin, Tramadol, Trazodon, Trizyklische Antidepressiva, Venlafa-xin.

i CYP2C9 Substrate, z.B. Celecoxib, Diclofenac, Dronabinol, Fosphenytoin, Losartan, Omeprazo-le, Phenytoin, Piroxicam, Sertralin, Tolbutamid, Topiramat und S-Warfarin.

48

SubstratCYP Enzym Induktor Inhibitor

Tabelle 3. Eigenschaften ausgewählter Zytostatika, welche mit Cytochrom-P450-Enzymen interagieren 204-219, 221

1A2

2A6

3A4

3A5-7

2B6

2C82C9

2C192D6

2E1

Anastrozol

KetoconazolLetrozol

AnastrozolDexamethason

ExemestanImatinib (mesylat)

KetoconazolTopotecan

AnastrozolAnastrozol

Imatinib (mesylat)Letrozol

DoxorubicinImatinib (mesylat)

LomustinVinblastinVincristinVinorelbin

DexamethasonMethylprednisolon

Prednison

TamoxifenTestosteron

LetrozolTamoxifenAnastrozolBexarotenBusulfan

CyclophosphamidDexamethason

DocetaxelDoxorubicin

EtoposidExemestanFlutamidIfosfamid

Irinotecan (CPT-11)VinblastinVincristin

CyclophosphamidIfosfamidTamoxifenPaclitaxel

CyclophosphamidTamoxifen

Tamoxifen

KetoconazolLetrozolPaclitaxel

ProgesteronTamoxifenTeniposid

TestosteronToremifenTretinoinVinblastinVincristinVinorelbin

TretinoinTretinoin

49

Bleomycin H, GI-Trakt

R (62%) a

ND ● CrCl >60 ml/min b100% der normalen Dosis.● CrCl 30-60 ml/min b 50% der normalen Dosis.● CrCl <30 ml/min b nicht verabreichen.

Capecita-bin

H (ausge-prägt)

R (95%) a

ND ● CrCl >50 ml/min b100% der normalen Dosis.● CrCl 30-50 ml/min b 50% der normalen Dosis.● CrCl <30 ml/min b nicht verabreichen.

Carbopla-tin

ND R (66%) a

ND ● CrCl >50 ml/min b 100% der normalen Dosis.● CrCl 10-50 ml/min b 50% der normalen Dosis.● CrCl <10 ml/min b25% der normalen Dosis.● Alternative Methode b Dosisberechnung nach der Calvert-Formel

Cisplatin ND R (30%) a

ND ● CrCl 46—60 ml/min b 50% der normalen Dosis.● CrCl 31—45 ml/min b 25 % der normalen Dosis.● CrCl ≤ 30 ml/min: nicht Cisplatin, sondern ein alternatives Zytostatikum verabreichen.

Cyclophos-famid

H (ausge-prägt)

R (16%) a

● T. bili < 1.5 mg/dl oder AST < 60 IU/L b100% der normalen Dosis.● T. bili 1.5-3.0 mg/dl oder AST 60-180 IU/L b 100% der normalen Dosis.● T. bili >3.1-5.0 mg/dl oder AST > 180 IU/L b75% der normalen Dosis.● T. bili > 5.0 mg/dl b nicht verabreichen

● CrCl >10 ml/min v 100% der normalen Dosis.● CrCl <10 ml/min b 50% der normalen Dosis.

Cytarabin H, GI R (80%) a

ND

Anmerkung: Patienten mit einer Leberinsuffizi-enz welche Cytarabin erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden und die Dosisanpassung sollte auf Basis der klinischen Beurteilung erfolgen.

● CrCl > 60ml/min b 100% der normalen Dosis.● CrCl 40-60ml/min: Ist Dosis >2 g/m2/ED bd auf 1g/m2/ED.Ist Dosis =0.75-1g/m2/ED bd auf 0.5gm/m2/ED.● CrCl <40ml/min: Ist Dosis >0.75gm/m2/ED b Gabe von 200mg/m2/Tag

Dacarba-zine(DTIC)

H (ausge-prägt)B (ausge-prägt)

R (40%) a

NDAnmerkung: Patienten mit einer Leberinsuffizienz welche DTIC erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden und die Dosisanpassung sollte auf Basis der klinischen Beurteilung erfolgen.

● CrCl >60 ml/min b 100% der normalen Dosis.● CrCl 30-60 ml/min b 75% der normalen Dosis.● CrCl 10-30 ml/min b 50% der normalen Dosis.● CrCl <10 ml/min b nicht verabreichen

Daunoru-bicin

H R (<18%) aB (40%)

● T. bili <1.5 mg/dl oder AST <60 IU/L b 100% der normalen Dosis. ● T. bili 1.5-3.0 mg/dl oder AST 60-180 IU/L b75% der normalen Dosis.● T. bili >3.1-5.0 mg/dl oder AST >180 IU/Lb 50% der normalen Dosis.● T. bili >5.0 mg/dl b nicht verabreichen

● Serumkreatinin >3mg/dl b 50% der normalen Dosis.

Tabelle 4. Richtlinien zur Dosierung ausgewählter Zytostatika bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz 229-239

Dosisanpassungfür Leberinsuffizienz

Arzneistoff Metaboli-

siert über

Eliminiert

überDosisanpassungfür Niereninsuffizienz

50

Docetaxel H R (<5%), B (75-80%) a

● Nach Empfehlungen des Herstellers soll-te Doxetaxel nicht appliziert werden, wenn: ● T. bili >ULN oder AST oder ALT >1.5 x ULN in Verbindung mit Spiegeln der alkal. Phosphatase >2.5 x ULN;● Anmerkung: Bei Patienten mit tumor-bedingter Leberinsuffizienz sollte die Anwendung von Docetaxel nur mit großer Vorsicht erfolgen und eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden.

ND

Doxoru-bicin

H (ausge-prägt)

R (9%), B (40%) a

● T. bili <1.5 mg/dl oder AST <60 IU/Lb 100% der normalen Dosis.● T. bili 1.5-3.0 mg/dl oder AST 60-180 IU/L b 50% der normalen Dosis.● T. bili >3.1-5.0 mg/dl oder AST >180 IU/L b 25% der normalen Dosis.● T. bili >5.0 mg/dl b nicht verabreichen.

· CrCl K10 ml/min b 100% der normalen Dosis.· CrCl <10 ml/min b 75% der normalen Dosis.

Epirubicin H (ausge-prägt)

R (9%), B (ausge-prägt) a

● T. bili <1.2 mg/dl b100% der normalen Dosis● T. bili 1.2-3.0 mg/dl oder AST 2-4x ULN b50% der normalen Dosis.● T. bili >3.0 mg/dl oder AST >4x ULN b

25% der normalen Dosis.

· Serumkreatinin >5mg/dl b niedrigere Dosen sollten in Erwägung gezogen werden.

Etoposid H R (30-50%), B (<2%) a

● Albumin <3.5 g/dl: Dosisreduktion sollte in Abhängigkeit der Schwere der Hypoal-buminämie erwogen werden.● Dosisreduktion bei Patienten mit Hyper-bilirubinämie ist umstritten: Keine pros-pektiven, validierten Studien verfügbar, die eine Dosisreduktion unterstützen● Anm.: Patienten mit Leberfunktionsstö-rung, die Etoposid erhalten, sollten sorg-fältig überwacht werden und die Dosirung sollte gemäss dem klinischen Zustand des Patienten angepasst werden.

· CrCl >50 ml/min b 100 % der normalen Dosis.· CrCl 10-50 ml/min b 75% der normalen Dosis.· CrCl <10 ml/min b50% der normalen Dosis.

Fludarabin intra-zellulär

R (44%) a

ND · CrCl >60 ml/min b 100% der normalen Dosis.· CrCl 30-60 ml/min b 75% der normalen Dosis.· CrCl 10-30 ml/min b 50% der normalen Dosis.· CrCl <10 ml/min b nicht verabreichen

Fluorou-racil

H R (<8%) a

● T. bili J 5 mg/dl b normale Dosis● T. bili > 5 mg/dl b nicht verabreichen

ND

Hydroxy-urea

H (ausge-prägt)

R (35%) a

● T. bili 1.5-5.0 mg/dl oder AST 60-180 IU/L b 50% der normalen Dosis.● T. bili > 5.0 mg/dl oder AST >180 IU/L b nicht verabreichen

· CrCl >60 ml/min b 100% der normalen Dosis.· CrCl 10-60 ml/min b 75% der normalen Dosis.· CrCl <10 ml/min b 50% der normalen Dosis.

Idarubicin H (ausge-prägt)

R (<6%) a

● T. bili 2.5-5.0 mg/dl b 50% der norma-len Dosis.● T. bili >5.0 mg/dl b nicht verabreichen

· Serumkreatinin K 2.5 mg/dl b Dosisre-duktion wird empfohlen

Dosisanpassungfür Leberinsuffizienz

Arzneistoff Metaboli-

siert über

Eliminiert

überDosisanpassungfür Niereninsuffizienz

51

Liposo-males Doxoru-bicin

H (ausge-prägt)

R (5%) ● T. bili 1.2-3.0 mg/dl oder AST 60-180 IU/L b 50% der normalen Dosis.● T. bili > 3.0 mg/dl oder AST >180 IU/L b 25% der normalen Dosis.

ND

Melphalan Plasma (ausge-prägt)

R (12%), F (20-50%) a

NA ● CrCl >50 ml/min b 100% der normalen Dosis.● CrCl 10-50 ml/min b 75% der normalen Dosis.● CrCl <10 ml/min b 50% der normalen Dosis.

Methot-rexat

Intra-zellulär H

R (77%), B (10%) a

● T. bili <1.5 mg/dl oder AST <60 IU/L b 100% der normalen Dosis.● T. bili 1.5-3.0 mg/dl oder AST 60-180 IU/L b 100% der normalen Dosis.● T. bili >3.1-5.0 mg/dl oder AST >180 IU/L b 75% der normalen Dosis.● T. bili >5.0 mg/dl b nicht verabreichen

● CrCl >60 ml/min b 100% der normalen Dosis.● CrCl 30-60 ml/min b 50% der normalen Dosis.● CrCl <30 ml/min b nicht verabreichen

�Mitomy-cin C

H R (5%) a

● T. bili 1.5-3.0 mg/dl b 50% der norma-len Dosis.● T. bili >3.0 mg/dl oder Leberenzyme > 3x UNL b 25% der normalen Dosis.

● CrCl >60 ml/min b 100% der normalen Dosis.● CrCl 30-60 ml/min b 75% der normalen Dosis.● CrCl 10-30 ml/min b 50% der normalen Dosis.● CrCl <10 ml/min b nicht verabreichen

Mitoxan-tron

H R (8%), B (18%)

● T. bili <1.5 mg/dl oder AST <60 IU/L b

100% der normalen Dosis.● T. bili 1.5-3.0 mg/dl b 50% der norma-len Dosis.● T. bili >3.0 mg/dl b 25% der normalen Dosis.

ND

Paclitaxel H (ausge-prägt)

R (7%) B (ausge-prägt) a

● T. bili <1.5 mg/dl oder AST <60 IU/L b

100% der normalen Dosis.● T. bili 1.6-2.9 mg/dl b 40% der normalen Dosis.● T. bili >3.0 mg/dl b 25% der normalen Dosis.

ND

Pentos-tatin

ND R (65%) a NA

NA ● CrCl >60 ml/min b 100% der normalen Dosis.● CrCl 45-60 ml/min b 75% der normalen Dosis.● CrCl 30-45 ml/min b 60% der normalen Dosis.● CrCl <30 ml/min b wenn möglich Anwendung von medikamentösen Alternativen erwägen.

Procarba-zin

HR

R (<5%)B (84%) a

● T. bili >3.0 mg/dL b Dosisreduktion sollte erwogen werden

· Serumkreatinin >2.0 mg/dL b Dosisreduktion sollte erwogen werden

Topotecan H (ausge-prägt)

R (39% in Erwach-senen; 65% in Kindern) a

Keine Dosisanpassung ● CrCl >60 ml/min b 100% der normalen Dosis.● CrCl 30-60 ml/min b 75% der normalen Dosis.● CrCl 10-30 ml/min b 50% der normalen Dosis.● CrCl <10 ml/min b nicht verabreichen.

Vinblastin H R (10%)F (10%) a

● T. bili < 1.5 mg/dl oder AST <60 IU/L b 100% der normalen Dosis.● T. bili 1.5-3.0 mg/dl oder AST 60-180 IU/L b 50% der normalen Dosis.● T. bili > 3.1 mg/dl oder AST >180 IU/L b nicht verabreichen

ND

Dosisanpassungfür Leberinsuffizienz

Arzneistoff Metaboli-

siert über

Eliminiert

überDosisanpassungfür Niereninsuffizienz

52

a Prozentsatz der Arzneistoffdosis, welcher als aktiver oder toxischer Bestandteil im Urin ausgeschieden wirdCrCl = Creatinin Clearance (Kreatinin-Clearance); ULN = upper limit of normal (oberer Grenzwert des Normalbereichs); Scr = Serumkreatinin; T. bili = total bilirubin (Gesamtbilirubin); AST = alanine serum transaminases (Aspartataminotrans-ferase); ND = no data (keine Daten); NA = not applicable (nicht zutreffend); R = renal; H = hepatisch; B = biliär; F = fäkal; L = Lunge, GI = gastrointestinal

Vincristin H R (11%), B (80%) a

● T. bili <1.5 mg/dl oder AST <60 IU/L b 100% der normalen Dosis.● T. bili 1.5-3.0 mg/dl oder AST 60-180 IU/L b 50% der normalen Dosis.● T. bili >3.1 mg/dl oder AST >180 IU/L b nicht verabreichen

ND

Vinorelbin H (ausge-prägt)

R (14%)B (50%)

● T. bili <2.0 mg/dl b 100% der norma-len Dosis.● T. bili 2.1-3.0 mg/dl b 50% der norma-len Dosis.● T. bili >3.0 mg/dl b 25% der normalen Dosis.

ND

Dosisanpassungfür Leberinsuffizienz

Arzneistoff Metaboli-

siert über

Eliminiert

überDosisanpassungfür Niereninsuffizienz

53

Aspirin (ASS)/ nichts-teroidale Antirheuma-tika (NSAR)

ASS or NSAR können d Plasmaproteinbindung und renale tubuläre Sekretion von MTX-Hochdo-sistherapie bc Risiko einer MTX-Toxizität

Keine Applikation von ASS oder NSARs in den ersten 10 Tagen nach MTX-Hochdosistherapie.

138-142

Asparaginase(ASP)

Applikation von ASP bevor oder gleichzeitig mit MTX b Kann d Wirksamkeit von MTX.

Applikation von ASP kurz nach MTX oder 9-10 Tage vor MTX.

16

Cholestyramin Cholestyramin kann die nicht-renale Elimination von oralem Methotrexat durch Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs von Methotrexat steigern bd Wirksamkeit von MTX.

Getrennte Einnahme beider Arzneistoffe im Abstand von mindestens 2-4 Stunden.

143

Ciclosporin(CSA)

CSA kann die renale Elimination von MTX beeinflussen und umgekehrt bcRisiko von Toxi-zitäten beider Arzneistoffe

Wenn klinisch durchführbar MTX- und CSA-Spiegel überwachen. Überwachung auf Zeichen einer Toxizität beider Arzneistoffe.

144

Hepatotoxische Substanzen(Azathioprin, Reti-noide, Sulfasalazin)

Möglicherweise erhöhtes Risiko einer Hepatoto-xizität

Engmaschige Überwachung von Le-berfunktionstests, Zeichen/Symptome einer Leberinsuffizienz (grippeähnliche Symptome, abdominale Schmerzen, dun-kelgefärbter Urin, Pruritis, Gelbsucht, Aszites, Gewichtszunahme, Ikterus)

204

6-Mercaptopurin (6-MP)

Gleichzeitige Administration von 75 mg/m2 oralem 6-MP und 20 mg/m2 oralem MTX b31% c der AUC und 26% c Peakkonzentration von 6-MP. Mechanis-mus: MTX ist ein Hemmstoff der Xanthin-oxidase, welche die Umwandlung von 6-MP zu seinem unwirksa-men Metaboliten 6-Thioharnsäure katalysiert.

Dosisreduktion von oralem 6-MP kann bei Anwendung mit oralem MTX >20 mg/m2 oder bei Patienten mit intravenö-ser MTX-Hochdosistherapie nötig sein.

134-137

Orale Aminogly-koside (Neomycin, Paromomycin)

Gleichzeitige Applikation oraler Aminoglykoside vermindert die orale Absorption von MTX um 30-50%.

Einnahme beider Arzneistoffe so weit wie möglich voneinander trennen.

145

Penicilline (PCNs) Gleichzeitige Applikation von PCNs b kann die renale tubuläre Sekretion von MTX beeinträch-tigen bd Clearance von MTX bc Risiko einer MTX-Toxizität

Gleichzeitige Anwendung mit PCNs ver-meiden oder MTX-Spiegel und klinische Toxizität überwachen (Knochenmarksup-pression, Mukositis, Übelkeit/Erbrechen).

146-148

Phenytoin MTX-Hochdosistherapie b kann c Phenytoin-Elimination.

Phenytoin-Spiegel überwachen 149

Probenecid Gleichzeitige Applikation von MTX und Probene-cid bd MTX-Clearance durch Beeinträchtigung der tubulären Sekretion im proximalen Tubulus und d Plasmaproteinbindung bc MTX-Kon-zentrationb Risiko einer MTX-Toxizität

Gebrauch mit Probenecid vermeiden.MTX-Spiegel und klinische Toxizität überwachen.

150-152

Procarbazin MTX-Infusion während der ersten 48 h nach Applikation von Procarbazin c Risiko einer Nie-renschädigung. Procarbazin hat eine vorüberge-hende Wirkung auf die Nieren. Wird Hochdosis-MTX gegeben bevor sich die Nieren von dieser Veränderung erholt haben b verzögerte renale Exkretion von MTX und verlängerte Exposition der Nieren mit MTX.

Infusion von Methotrexat nicht früher als mindestens 72 h nach der letzten Gabe von Procarbazin starten. Starke Hydratation, alkalisieren des Urins auf pH >7.0, engmaschige Überwachung der Nierenfunktion (Harnstoffstickstoff, Serumkreatinin, Flüssigkeitsstatus) vor, während und nach der Infusion von MTX solange bis MTX < 0.05 mol/l.

153

Sulfamethoxazol/Trimethoprim(SMX/TMP)

Gleichzeitige Gabe von MTX mit SMX kann c freie MTX-Konzentration durch Verdrängen des MTX von seiner Plasmaproteinbindung oder d renale tubuläre Elimination b c MTX-Toxizität.TMP hemmt Dihydrofolat-Reduktasec additive Wirkung mit MTX b c MTX-Toxizität.

Kombinierte Anwendung der Arznei-stoffe vermeiden oder die Toxizität engmaschig überwachen.

154-158

Lit.ProblematischeArzneistoffe

Klinische Interaktionen /Mechanismen / Folgewirkungen

Empfehlungen, wenn der gleichzeitige Gebrauch mit interagierenden Arzneistoffen

nicht zu vermeiden ist.

Tabelle 5. Klinische Wechselwirkungen zwischen Methotrexat (MTX) und anderen Arzneistoffen

c = Zunahme, Erhöhung; d = Abnahme, Senkung

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24 Stunden Falls MTX als Kurzzeitinfusion verabreicht wurde (0.5-6 Stunden) und der MTX-Spiegel >5 µmol/L ist.

1) c LV-Dosis auf 100 mg/m2 IV alle 6 Stunden.2) c Flüssigkeit auf 4-6 l/Tag (LV-Dosierung kann wie ange-geben vermindert werden sofern MTX-Spiegel abnehmen).

48 Stunden Falls MTX als Dauerinfusion for 24 Stunden oder länger gegeben wurde, und der MTX-Spiegel >1 µmol/l 24 Stunden nach Infusi-onsende ist (d.h. 48 Stunden nach Infusionsbeginn).

Anpassung der LV-Therapie gemäß Empfehlungen b.

48 Stunden Falls <1 µmol/l

Falls 1-5 µmol/l

Falls 5-10 µmol/l

Falls 10-20 µmol/l

Falls >20 µmol/l

Unveränderte Fortführung der inital verwendeten Dosierung.1) Anpassung der LV-Dosis auf 50 mg IV/PO alle 6 Stunden.2) c Flüssigkeit auf 4-6 l/Tag.1) Anpassung der LV-Dosis auf 100 mg/m2 IV alle 6 Stunden (LV-Dosierung kann wie ange-geben vermindert werden sofern MTX-Spiegel abnehmen).2) c Flüssigkeit auf 4-6 l/Tag.1) Anpassung der LV-Dosis auf 200 mg/m2 IV alle 6 Stunden (LV-Dosierung kann wie ange-geben vermindert werden sofern MTX-Spiegel abnehmen).2) c Flüssigkeit auf 4-6 l/Tag.1) Anpassung der LV-Dosis auf 500 mg/m2 IV alle 6 Stunden. Erwäge Hämodialyse oder Hämo-perfusion.2) c Flüssigkeit auf 4-6 l/Tag.

72 Stunden

Falls Serumkreati-nin am Tag nach der MTX-Infusion um mehr als 50% vom Ausgangswert erhöht ist

Falls MTX als Dauerinfusion gegeben wurde, und der MTX-Spiegel >0.1 µmol/l, aber geringer als 1 µmol/l 48 Stunden nach Infusionsende ist.Falls MTX als Kurzzeitinfusion verabreicht wurde (0.5-6 Stunden), und der MTX-Spiegel >0.2 µmol/l, aber geringer als 1 µmol/l 48 Stunden nach Infusionsende ist.

Anpassung der LV-Dosis auf 50 mg IV/PO alle 6 Stunden bis MTX-Spiegel <0.05 µmol/l (LV-Dosierung kann wie angegeben vermindert werden sofern MTX-Spiegel abnehmen).2) c Flüssigkeit auf 4-6 l/Tag.

1) Anpassung der LV-Dosis auf 100 mg/m2 IV alle 6 Stunden bis MTX-Spiegel <0.05 µmol/l (LV-Dosierung kann wie angegeben vermindert werden sofern MTX-Spiegel abnehmen).2) c Flüssigkeit auf 4-6 l/Tag.

Tabelle 6. Allgemeine Richtlinien zur Dosisanpassung von Leukovorin (LV) nach Methotrexat (MTX)-Hochdosistherapie 242, 254-265

MaßnahmeZeit nach Infusions-BEGINN

Serumkreatinin MTX-Spiegel

55

Aminoglutethimid � � � 11-12

Anastrozol � 15

Bicalutamid � � 19

Capecitabin � � 27

Etoposid � � 95-96

Fluorouracil � � 103-107

Flutamid � � 111

Gemcitabin � Aus dem Fallbericht geht hervor, dass eine durch 112

Gemcitabin verursachte, reversible Hepatotoxizität

für die Arzneimittel-Interaktion verantwortlich ist

Ifosfamid � � 115

Imatinib (mesylat) � � 117-119

Mercaptopurin � Unbekannter Mechanismus 134

Nilutamid � 167

Tamoxifen � � 182-184

Toremifen � � 188

Keine Wirkung

Zytostatikum dWarfarin-Wirkung

cWarfarin-Wirkung

Möglicher Interaktionsmechanismus

Tabelle 7. Klinisch signifikante Arzneimittel-Interaktionen zwischen Warfarin und Zytostatika

Induktion/Inhibition von CYP P450-Isoenzymen

Verdrängung aus der Plasmaprotein-Bindung

Lit.

2C9 3A4 Unspezifisch

a Für kontinuierliche Infusionen mit Fluorouracil, aber nicht für Fluorouracil-Bolusgaben konnte eine Interakti-on mit Warfarin gezeigt werden.

a 2-3 Liter Flüssigkeit pro Tag mit Urinalkalizierung von 50-100 mEq/m2 pro Tag sollte vor und während der MTX-Infu-sion gegeben werden, um einen Urin-pH �7 zu gewährleisten. Die Hydratation sollte 24-48 Stunden nach Beendigung der MTX-Infusion weitergeführt werden.

b Die nachfolgenden Empfehlungen gelten sowohl für Dauer- als auch Kurzzeitinfusionen von Hochdosis-MTX: LV-Do-sen über 50 mg sollten intravenös appliziert werden aufgrund der verminderten oralen Bioverfügbarkeit von LV bei Dosen >50 mg. Überwachung von Anzeichen/Symptomen erhöhter MTX-Toxizität: Übelkeit/Erbrechen, Mukositis, geringer Urin-pH, geringer Urinfluss, erhöhtes Serumkreatinin, Neurotoxizität und Lebertoxizität. Folgende Patienten haben ein erhöhtes Risiko für MTX-Toxizität: vorbestehende Nierenfunktionsstörung, vorherige Cisplatin-Therapie, Flüssig-keitssequestration (Pleuraerguß, Aszites, etc.) oder gastrointestinale Obstruktion. Die Einnahme von Arzneimitteln wie Aspirin (ASS), Penicilline, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Probenecid, und Sulfamethoxazol/Trimethoprim sollte während MTX-Infusionen ausgesetzt werden und kann wieder aufgenommen werden, wenn der MTX-Spiegel unter 0.05 µmol/l gefallen ist.

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