Z Kardiol 87: Suppl 2, 205 – 209 (1998)© Steinkopff Verlag 1998

A. SteinmetzB. NollB. MaischJ. R. Schäfer

Lipidsenkende Therapie zur Primär-prävention der koronaren Herzkrankheit –Pro lipidsenkende Therapie

to treat in order to prevent one CADevent (56 in isolated hypercholesterole-mia) to 14–24 in high risk persons,approaching the number (n = 13)known for effective lipid lowering insecondary prevention of coronary heartdisease.

Given the fact that only one third ofpatients suffering from a myocardial islikely to survive the first year after theevent, its time for physicians to identifypatients at high risk for coronary arterydisease. This LDL-cholesterol loweringin primary prevention is an importantand successful approach in preventivemedicine. The high risk strategy forcoronary primary prevention hasshown to be cost effective more or atleast similar to the treatment of hyper-tension.

Key words Coronary primary preven-tion – lipid lowering – cholesterol

Zusammenfassung Der hohen Ratean kardiovaskulärer Mortalität, ins-besondere der koronaren Herzerkran-kung, müssen wir durch präventiveMaßnahmen begegnen. Es liegen meh-rere Studien vor, die zeigen, daß LDL-Cholesterinsenkung zu einer Reduktionder Koronarereignisse in der Primär-prävention führten. In der West of Scot-land Coronary Prevention Study kames im Durchschnitt zu einer Risiko-reduktion um etwa ein Drittel. Die

Umsetzung der vorliegenden Studien-ergebnisse bedeutet auch, nicht Patien-ten mit nur erhöhten Cholesterinwer-ten, sondern mit Hyperlipidämien undHochrisikokonstellationen für diekoronare Herzerkrankung einer Primär-prävention zuzuführen. Diese Hochrisi-kopatienten werden nach ihren weite-ren Risikofaktoren, wie z.B. positiveFamilienanamnese für frühe koronareEreignisse, arterielle Hypertonie,Rauchen, niedriges HDL-Cholesterin,Diabetes mellitus, erfaßt undbehandelt. Die Behandlung bestehtzunächst in diätetischen Maßnahmenund Lebensstiländerungen, wie dieRaucherentwöhnung und die Gewichts-reduktion, um LDL-Cholesterinwerteje nach Risikokonstellation zwischen115 und 175 mg/dl (3–4,5 mmol/L) zuerreichen. Durch diese Auswahlstrate-gie kann die Anzahl der zu behandeln-den Patienten, um ein Infarktereigniszu verhindern (Number Needed toTreat, NNT, 2) von 56 bei isolierterHypercholesterinämie auf 14–24 redu-ziert werden. Durch diese Auswahl-strategie kommen wir den 13 zu behan-delnden Patienten bei der Sekundär-intervention der koronaren Herzerkran-kung durch effektive Lipidsenkungsehr nahe.

Unsere ärztliche Aufgabe bestehtdarin, Hochrisikopatienten zu erkennenund einer Primärprävention zurVermeidung von Myokardinfarktenzuzuführen. Von den Patienten, die

Prof. Dr. A. Steinmetz (Y) · B. NollB. Maisch · J. R. SchäferKlinikum der Philipps-Universität MarburgZentrum Innere MedizinAbteilung KardiologieBaldingerstr.35043 Marburg

Arguments for a lipid loweringtherapy in coronary primaryprevention

Summary The high rate of coronaryartery disease (CAD) mortality needspreventive intervention. Several studieshave documented the effectiveness ofLDL-cholesterol lowering in CAD pri-mary prevention. The West of ScotlandPrevention Study resulted in risk reduc-tion by about one third through LDL-cholesterol lowering. The data indicatethat specifically patients at high riskbenefit from lipid reduction. High riskpatients have besides high LDL-choles-terol one or more additional risk factorssuch as family history of prematurecoronary artery disease, hypertension,smoking, low HDL-cholesterol or dia-betes. Therapy primarily aims at lifestyle changes, secession of smokingand weight reduction as well as dietarychanges to achieve LDL-cholesterollevels of 115–175 mg/dl (3–4.5 mmol/L), depending on the individual riskconstellation. This strategy allows toreduce the number of patients needed

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Nutzen der Sekundärprävention

Die Wirksamkeit, Effektivität und Sicherheit diätetischer undmedikamentöser LDL-Cholesterinsenkung in der Sekundär-prävention der koronaren Herzerkrankung hat sich nichtzuletzt durch zwei großangelegte Studien mit medikamentö-ser Unterstützung durch HMG-CoA-Reduktase Inhibitoren(Statine, CSE-Hemmer) nachweisen lassen (17, 19). In beidenStudien führte die drastische LDL-Cholesterinsenkung aufWerte von etwa 100 mg/dl zu einer deutlichen Verminderungkoronarer Ereignisse und zur Reduktion der Notwendigkeitvaskulärer Interventionen und Hospitalisationen. In der 4S-Studie wurde sogar eine Reduktion der Gesamtmortalitäterreicht (19). Pharmako-ökonomische Analysen konnten klarnachweisen, daß unter Einbeziehung der erzielten Ergebnisse,insbesondere der Verminderung von Interventionen wie PTCAoder Bypass-Operationen und der Hospitalisationsfrequenzen,auch bei dem derzeit hohen Preisniveau der hier verwendetenLipidsenker sich diese Maßnahmen als kostengünstig erwie-sen (8, 14).

Aus tierexperimentellen Daten und klinischen Unter-suchungen lassen sich zwischenzeitlich verschiedeneErklärungsansätze der lipidsenkenden Therapie definieren, diefür die eindrucksvollen klinischen Effekte der Lipidsenkungverantwortlich sein könnten (20). Ein Umdenkungsprozeßführte weg von morphologisch gefaßten Endpunkten in denfrühen Studien zur Sekundärintervention hin zur Definitionklinischer Endpunkte in den neueren Untersuchungen und hatdabei dem Verständnis des klinischen Nutzens der eingesetz-ten lipidsenkenden Therapie zum Durchbruch verholfen.

Nutzen der Primärprävention

Der klinische Nutzen lipidsenkender Therapie bei asympto-matischen Probanden in bezug auf die koronare Herzerkran-kung konnte in mehreren Untersuchungen zur Primärpräven-tion belegt werden. Schon im Lipid Research Clinics CoronaryPrimary Prevention Trial konnte an über 7000 Probandendurch Reduktion des LDL-Cholesterins mittels diätetischerMaßnahmen, unterstützt durch den Gallensäurebinder Cole-styramin, eine Reduktion koronarer Ereignisse erreicht wer-den (10, 11). Aus einer LDL-Cholesterinabsenkung von 1 %

errechnete sich eine 2 %ige Risikoreduktion. Diese ein-drucksvolle Risikoverminderung ließ sich auch in weiterenUntersuchungen nachweisen, zuletzt in der großangelegtenWest of Scotland Coronary Primary Prevention-Studie (18). InTabelle 1 ist die Reduktion der klinischen Ereignisse (z.B.Notwendigkeit zur Intervention mittels PTCA oder Bypass-Operation) bei Probanden die WOSCOP-Studie zusammen-gefaßt. Das gesamte Kollektiv wurde mit den Probanden ver-glichen, die eine 75 %ige Compliance zeigten. Dabei war einedeutlichere Reduktion der klinischen Ereignisse sowie derNotwendigkeit zu interventionellen Maßnahmen in derGruppe mit > 75 %iger Compliance zu beobachten. Die durchvorangegangene Studien aufgeworfenen Zweifel am Nutzenlipidsenkender Maßnahmen im Lichte von zum Teil unsach-lich und kontrovers diskutierten Nebenwirkungen konnten inder WOSCOP-Studie zerstreut werden. Dies gilt besonders imHinblick auf die erstmals erzielte, drastische LDL-Choleste-

Tabelle 1 Subgruppenanalyse der WOSCOP-Studie in bezug auf dieCompliance der Einnahme des HMGCoA-Reduktase-Inhibitors Prava-statin (40 mg). Vergleich der prozentualen Reduktion klinischer Ereig-nisse im Verum-Gesamtkollektiv mit der bei hoher Compliance (größer75 %) zu verzeichnenden prozentualen Verringerung. Die Gruppe mithoher Compliance profitierte deutlich mehr (18 und Shepherd: Vortragbei der American Heart Association Meeting 1996) von Medikation imVergleich zum Gesamtkollektiv.

klinische Ereignisse Gesamtkollektiv > 75 % Compliance

Myokardinfarkt – 31 % – 38 %Koronartod – 32 % – 37 %Gesamtmortalität – 22 % – 32 %PTCA-Bypass-Intervention – 34 % – 43 %

Tabelle 2 Absolutzahlen der vaskulären Ereignisse in der WOSCOP-Studie. Die Zahlen in Klammern schließen vermutete koronare Ereignissemit ein. 5400 Probanden wiesen bis zu zwei und nur 1194 Probandenmehr als zwei weitere Risikofaktoren auf (18).

Vaskuläre Ereignisse Placebo Verum

Myokardinfarkt 248 (295) 174 (215)Koronarangiographie 128 90PTCA-Bypass-Intervention 80 51Schlaganfall 51 46

einen Myokardinfarkt erleiden, überle-ben nur ein Drittel das erste Jahr undsind mit einer weiteren jährlichen Mor-talitätsrate von 3–6 % belastet. DieseHochrisikostrategie zur Primärpräven-

tion der koronaren Herzerkrankungkommt auch in der Kosten-Nutzen-Analyse – insbesondere im Bezug aufdie „NNT“ – zu günstigeren Ergebnis-sen als die Hypertonietherapie.

Schlüsselwörter Primärprävention –koronare Herzerkrankung – Cholesterin– Lipidsenkung

A. Steinmetz et al. 207Lipidsenkende Therapie zur Primärprävention der koronaren Herzkrankheit

rinreduktion (26 %). Allerdings wurde in der neuen WOS-COP-Studie ein Hemmer der Cholesterinbiosynthese (Prava-statin) verwendet, im Gegensatz zur WHO-Studie, in derClofibrat eingesetzt wurde. Die Reduktion der Gesamtmorta-lität verfehlte in der Pravastatin-behandelten Gruppe mit 22 %knapp das Signifikanzniveau (p = 0.051) war aber dennoch inder Tendenz klar zu erkennen. In Tabelle 2 sind die aufgetre-tenen klinischen Ereignisse bei den 6595 Männern zwischen45 und 64 Lebensjahren, die in der WOSCOP-Studie erfaßtwurden, weiter aufgeschlüsselt. Die Tabelle zeigt, daß beimRekrutierungskriterium „Hypercholesterinämie ohne Hin-weise auf koronare Herzerkrankung“ 5400 Männer mit bis zuzwei weiteren Risikofaktoren behaftet waren. Dabei muß dashöhere Infarktrisiko der untersuchten schottischen Bevölke-rung gegenüber dem in der Bundesrepublik beobachtetenRisiko mit bedacht werden. Unter Einschluß weiterer Risiko-faktoren können jedoch in Deutschland Risikogruppen mitvergleichbaren und auch deutlich höheren Ereignisratengefunden werden.

Behandlung von Hochrisikopatienten

Die Studien zur Primärprävention haben uns gelehrt, nichtden erhöhten LDL-Cholesterinspiegel generell, sondern Pati-enten mit hohem Risiko für die Entwicklung einer koronarenHerzerkrankung zu identifizieren und deren erhöhtes LDL-Cholesterin zu therapieren. So profitierten in der Helsinki-Herz-Studie (5) besonders die Patienten von einer Lipidsen-kung (mittels diätetischer Maßnahmen und Gemfibrocil),deren Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin-Verhältnis über5 und deren Triglyzeride über 200 mg/dl lagen. Weitere

kardiovaskuläre Risikofaktoren vermindern die Zahl derPatienten drastisch, die zu behandeln sind, um ein koronaresEreignis zu verhindern.

Erkennung von Risikopatienten

Epidemiologische Untersuchungen, allen voran die Framing-hamstudie, haben klar die Risikopotenzierung durch die Häu-fung von Risikofaktoren in einem Individuum für die koronareHerzerkrankung gezeigt. Für die Bundesrepublik liegenUntersuchungen aus Göttingen (GRIPS-Studie, 3) und ausMünster (PROCAM-Studie, 1) vor. Die bekannten Risikofak-toren sind klar identifiziert: Bluthochdruck, Rauchen, Diabe-tes mellitus, familiäre Belastung in bezug auf frühzeitige koro-nare Herzerkrankung, linksventrikuläre Hypertrophie u.a. Inbezug auf den Lipoproteinstoffwechsel sind niedrige HDL-Cholesterinwerte, die atherogene LDL-Subfraktion (kleine,dichte LDL-Partikel, 13) sowie Lipoprotein Lp(a) (9) als wei-tere Risikofaktoren bekannt. Unter Zuhilfenahme dieser Fak-toren lassen sich Hochrisikopatienten identifizieren, wodurchdie Anzahl der zu behandelnden Personen mit dem Ziel derVerhinderung eines koronaren Ereignisses reduziert werdenkann (22). Legt man die Daten aus der WOSCOP-Studie fürdie Gruppe der 55–64jährigen Patienten zugrunde, dannmüßten 56 Probanden mit isolierter Hypercholesterinämiebehandelt werden um ein Infarktereignis zu verhindern.Schließt man den Risikofaktor Hypertonie mit ein, so reduziertsich die Zahl der zu Behandelnden auf 24, bei positiver Fami-lienanamnese auf 23, bei Rauchen oder niedrigem HDL-Cho-lesterin auf 21, bei bestehender Gefäßerkrankung auf 16 undbei geringfügigen EKG-Anomalien zu Beginn der Therapieauf 14 Patienten. Diese stehen dann im Vergleich zur Sekun-därintervention (4S-Studie, 19; 35–70jährige Männer undFrauen), in der 13 Patienten zum Erreichen dieses Zielesbehandelt werden mußten, sehr günstig da. In der MedicalResearch Council-Studie (12), die zur Vermeidung von klini-schen Ereignissen durch Therapie der arteriellen Hypertonieausgelegt war, mußten 91 Patienten zwischen 55 und 84 Jah-ren behandelt werden, um ein durch Hypertonie bedingtesEreignis zu verhindern. Diese Daten sind in Tabelle 3 zusam-mengefaßt.

Bezieht man zudem eine bessere Compliance mit ein, wiein der Subgruppenanalyse der WOSCOP-Studie aus Tabelle 1ersichtlich, stellt sich der Nutzen der Lipidsenkung nochbesser dar. Die günstige Kosten-Nutzen-Analyse der Therapiemit Statinen wurde jetzt auch für die Primärinterventiongezeigt (15).

Unter Zuhilfenahme der Risikofaktoren Bluthochdruck,Rauchen, Diabetes mellitus und linksventrikuläre Hypertro-phie hat die Arbeitsgruppe um Ramsay (16) Versuche unter-nommen, Interventionsgrenzen für die Primärprävention der

Tabelle 3 Anzahl der zu behandelnden Personen (nummer needed totreat, NNT; Männer, 55–64 Jahre) zur Verhinderung eines koronarenEreignisses durch Lipidsenkung (Pravastatin 40 mg). Daten aus derWOSCOP-Studie (18), MRC-Studie (12) und der 4S-Studie (19).

Risikokonstellation Anzahl der zubehandelnden Personen

Isolierte Hypercholesterinämie 56Gesamtes WOSCOP-Kollektiv 40Hypercholesterinämie mit zusätzlich:– Hypertonie 24– positive Familienanamnese 23– Rauchen oder niedriges HDL-Cholesterin 21– bestehende Gefäßerkrankung 16– geringfügige EKG-Veränderung 14

MRC-Studie (Hypertoniebehandlung) 914S-Studie (Lipidsenkung, 35–70j.Männer + Frauen) 13

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koronaren Herzerkrankung zu definieren. Leider enthalten dievon dieser Gruppe zusammengestellten „Sheffield-Tabellen“neben Bluthochdruck, Rauchen, Diabetes mellitus und links-ventrikulärer Hypertrophie keine weiteren Risikoanalysen wiedie familiäre Häufung koronarer Herzerkrankung, niedrigesHDL-Cholesterin, Lp(a), kleine dichte LDL-Partikel u.a.Dennoch haben die Ergebnisse der WOSCOP-Studie einenenormen Einfluß auf die definierten Lipoprotein-Interven-tionsgrenzen der Sheffield-Tabellen gehabt. In den Tabellenvon Haq et al. (7) sollte eine Intervention bei einem 52jähri-gen Raucher mit zusätzlich bestehendem Bluthochdruck, Dia-betes mellitus und linksventrikulärer Hypertonie erst ab 9mmol/l ( 348 mg/dl) Gesamtcholesterin erfolgen. Nach Ein-schluß der WOSCOP-Daten ergibt sich in der neuen „Shef-field-Table“ (16) praktisch ein Quantensprung in der Beurtei-lung, da sich bei dem gleichen 52jährigen Patienten die Inter-

ventionsgrenze jetzt auf 5,5 mmol/l (= 212 mg/dl) verschiebt.Die uns zur Verfügung stehenden Daten belegen ganz klar,

daß die Primärintervention bei sorgfältiger Auswahl der Hoch-risikopatienten in einem hohen Prozentsatz das Auftretenkoronarer Ereignisse verhindern kann (6). Um dieses Ziel zuerreichen, sind nicht primär Medikamente einzusetzen,sondern Lebensstiländerung wie die Raucherentwöhnung,Gewichtsreduktion sowie fettmodifizierte Ernährung als Mit-tel der ersten Wahl einzusetzen. Zielwerte für LDL-Choleste-rin liegen je nach Risikofaktorenzahl zwischen 175 und 115mg/dl (4,5-3 mmol/L) (4, 21). Lassen sich diese Werte nichtmit den genannten Maßnahmen zur Umstellung der Lebens-gewohnheiten erreichen, sind lipidsenkende Medikamenteangebracht. Deren Effektivität ist in der Primärpräventionbewiesen für Gallesäurebinder, für Gemfibrozil sowie für denHemmer der Cholesterinbiosynthese Pravastatin.

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