LITERATURRECHERCHE ZU HUMAN- TOXIKOLOGISCHEN … · Prüfung), dann ist ein „Read-Across ^ von Thiophen vermutlich angemessen. Ableitung einer GFS für Thiophen ist erforderlich

LITERATURRECHERCHE ZU HUMAN-

TOXIKOLOGISCHEN EIGENSCHAFTEN VON

KURZKETTIGEN ALKYLPHENOLEN UND

NSO-HETEROZYKLEN

erstellt im Auftrag von

Land Mecklenburg-Vorpommern, Schwerin, Ministerium für Landwirtschaft, Umwelt und Verbraucherschutz,

im Rahmen des Länderfinanzierungsprogramms „Wasser, Boden und Abfall“ 2016

Forschungs- und Beratungsinstitut Gefahrstoffe GmbH

Klarastraße 63 • 79106 Freiburg

Bearbeitung:

Dr. Martin Hassauer

Dr. Karin Heine

Dr. Fritz Kalberlah

Dr. Markus Schwarz

Freiburg, September 2016

ZUSAMMENFASSUNG

Die vorliegende Auswertung hatte zur Aufgabe, regulationsrelevante Literatur zur humantoxikologischen Bewertung von kurzkettigen Alkylphenolen und NSO-Heterozyklen zusammenzustellen und auf dieser Basis die Ableitbarkeit von humantoxikologisch begründete Geringfügigkeitsschwellen (GFS) für 10 Verbindungen einzuordnen. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengefasst.

Substanz Datenlage Vorschlag zum Vorgehen bei

der Ableitung einer human-

toxikologisch tolerierbaren

Dosis

2,4-Dimethylchinolin Zu 2,4-Dimethylchinolin ist die

Datenlage sehr begrenzt. Zu

Methylchinolinen (ausreichend) und

zu anderen Dimethylchinolinen (sehr

begrenzt) liegen Daten zur

Gentoxizität vor. Zu Chinolin ist

weitergehende Daten zur

Kanzerogenitätsbewertung vorhan-

den

Wenn Gentoxizität nicht

ausgeschlossen werden kann

(Prüfung), dann stellt

„Read-Across“ von Chinolin

(Krebsrisikobewertung) einen

konservativen Ansatz für die

Bewertung dar. Abwägung zum

TTC für gentoxische Substanzen

sollte vorgenommen werden.

2,3-Dimethylthiophen Zu 2,3-Dimethylthiophen sehr

begrenzte Datenlage. Zu anderen Di-

methylthiophenen unzureichende

Datenlage; für Methylthiophene und

insbesondere für Thiophen besteht

qualifiziertere Datenlage

Wenn Gentoxizität hinreichend

unwahrscheinlich (vermutet,

Prüfung), dann ist ein

„Read-Across“ von Thiophen

vermutlich angemessen.

Ableitung einer GFS für

Thiophen ist erforderlich

2,5-Dimethylthiophen Zu 2,5-Dimethylthiophen sehr be-

grenzte Datenlage. Zu anderen Di-

methylthiophenen unzureichende

Datenlage; für Methylthiophene und

insbesondere für Thiophen besteht

qualifiziertere Datenlage

Wenn Gentoxizität hinreichend

unwahrscheinlich (vermutet,

Prüfung), dann ist ein

„Read-Across“ von Thiophen

vermutlich angemessen.

Ableitung einer GFS für

Thiophen ist erforderlich

3-Methyl-

benzo(b)thiophen

Zu 3-Methylbenzo(b)thiophen keine

Daten; zu Benzo(b)thiophen Daten

und SAR zu Gentoxizität ausreichend;

auch subchronische tierexperimen-

telle Studie (systemische Toxizität)

liegt vor

„Read-Across“ zu

Benzo[b]thiophen (Basis

nichtkanzerogene Effekte),

Ableitung einer GFS zu

Benzo[b] thiophen ist

erforderlich

Substanz Datenlage Vorschlag zum Vorgehen bei

der Ableitung einer human-

toxikologisch tolerierbaren

Dosis

5-Methyl-

benzo(b)thiophen

Zu 5-Methylbenzo(b)thiophen keine

Daten; zu Benzo(b)thiophen Daten

und SAR zu Gentoxizität ausreichend;

auch subchronische tierexperimen-

telle Studie (systemische Toxizität)

liegt vor

„Read-Across“ zu

Benzo[b]thiophen (Basis

nichtkanzerogene Effekte),

Ableitung einer GFS zu

Benzo[b] thiophen ist

erforderlich

3-Methylbenzofuran Zu 3-Methylbenzofuran keine Daten;

zu 2 ,3- Dimethylbenzofuranen

begrenzte Daten;

Gentoxizitätshinweise widersprechen

positivem Kanzerogenitätsbefund bei

Benzofuran

„Read-Across“ zu Benzofuran

stellt konservativen Ansatz dar

(Krebsrisikoabschätzung ist zu

überprüfen), ist jedoch in der

Höhe vergleichbar dem TTC für

gentoxische Substanzen

2-Methyldibenzofuran Zu 2-Methyldibenzofuran keine

Daten. Begrenzte Literatur und SAR

zu Dibenzofuranen mit positivem

Hinweis auf Strukturverdacht

verfügbar.

Nicht vorliegende Literatur zu

Dibenzofuran auf nichtkanzero-

gene Wirkung zu prüfen, ver-

mutlich verbleibt jedoch (be-

grenzter) Strukturverdacht auf

Gentoxizität (Standardbewer-

tung mit GOW oder TTC für

gentoxische Substanzen)

2-Hydroxybiphenyl

(o-Phenylphenol)

Substanzspezifische Datenlage

ausreichend für eine Bewertung

Vorliegender ADI kann

wahrscheinlich für GFS

herangezogen werden, da

neuere Bewertungen keinen

gentoxischen Mechanismus der

Kanzerogenität annehmen

Indan Zu Indan sind nicht auf den Menschen

übertragbare tierexperimentelle

Daten vorhanden. Zu Indan und

Metaboliten jedoch SAR (begrenzter

Strukturverdacht auf Gentoxizität)

Strukturverdacht vermutlich

nicht auszuräumen (prüfen),

dann kein „Read across“ zu

Inden möglich. Demnach

vermutlich Standardbewertung

mit GOW oder TTC für

gentoxische Substanzen

Inden Zu Inden (vermutlich) ausreichend

qualifizierte Daten (Einzelstoff).

Zu Inden Übersetzung von

japanischen Originalstudien

nötig, vermutlich auf dieser

Basis Ableitung einer GFS

möglich

5

1 HINTERGRUND UND AUFGABENSTELLUNG

Im Rahmen des Länderfinanzierungsprogramms Wasser, Boden und Abfall (unter LABO) wurden bereits drei Studien (Module 1 – 3, Projekt-Nr. B 2.09, B 2.10, B 2.11 und B 2.11a) durchgeführt, welche eine human- und ökotoxikologische Bewertung von kurzkettigen Alkylphenolen (SCAP) und NSO-Heterocyclen (NSO-HET) beinhalteten.

Für die humantoxikologische Bewertung wurde in diesen Vorprojekten zunächst nur eine eingeschränkte Literaturbasis (Endpunkte Kanzerogenität und Mutagenität) herangezogen, nämlich vorwiegend Daten aus Blotevogel et al. (2008) und aus einem ARCADIS-Abschlussbericht zum Vorhaben „Heterocyclische Aromaten und andere teeröltypische Schadstoffe im Grundwasser - TP 1“ (Blotevogel et al., 2007). Die dort gewählte Recherchestrategie ist nicht erläutert.

Aus diesem Grund wurde FoBiG, ebenfalls im Rahmen des Länderfinanzierungsprogramms „Wasser, Boden und Abfall“, beauftragt, für die folgenden 10 Stoffe eine umfassende Recherche der humantoxikologisch relevanten Daten durchzuführen. Es zeigte sich, dass zusätzlich zu den o.g. Quellen weitere Literatur gefunden werden konnte, allerdings in den meisten Fällen nicht ausreichend für eine Bewertung der Einzelsubstanz mit substanzspezifischen Daten ohne zusätzliche Struktur- und Analogiebetrachtungen.

Substanz CAS-Nummer Strukturformel

2,4-Dimethylchinolin 1198-37-4

2,3-Dimethylthiophen 632-16-6

2,5-Dimethylthiophen 638-02-8

3-Methylbenzothiophen

(3-Methylbenzo(b)thiophen)

1455-18-1

5-Methylbenzothiophen

(5-Methylbenzo(b)thiophen)

14315-14-1

3-Methylbenzofuran

21535-97-7

6

Substanz CAS-Nummer Strukturformel

2-Methyldibenzofuran

7320-51-6

2-Hydroxybiphenyl

(2-Phenylphenol)

90-43-7

Indan

496-11-7

Inden

95-13-6

7

2 METHODIK

2.1 LITERATURRECHERCHE UND DOKUMENTATION NACH „STANDARD EVALUATION PROCEDURE“ (SEP)

Zunächst wurde auf eine Registrierung unter REACH geprüft (ECHA, 2016).

Im nächsten Schritt wurde für alle 10 Stoffe wurde eine Literaturrecherche nach der FoBiG-internen SEP (siehe Anhang I: Datenrecherche nach SEP) durchgeführt. Strategie und Protokolle dieser Recherchen finden sich im Anhang 4 (Datenrecherche nach SEP). Allgemein wurde dabei zunächst mit der CAS-Nummer gesucht, bei unzureichenden Treffern zusätzlich mit dem/den Substanznamen. Eine Einengung wegen zu vieler unspezifischer Treffer war nur selten nötig, z.B. bei Indan, wo in der PubMed-Datenbank die MESH-Terms zur Selektion herangezogen wurden. Nur für Hydroxybiphenyl und Inden konnte eine ausreichende Bewertungsgrundlage festgestellt werden. Für die restlichen Stoffe wurde zusätzlich kostenpflichtig in den Datenbanken DIMDI und STN recherchiert. Diese Recherchen lieferten keine zusätzlichen Informationen, die für eine Bewertung herangezogen werden könnten.

2.2 IDENTIFIKATION ÄHNLICHER VERBINDUNGEN UND LITERATURRECHERCHE

Im Falle ungenügender Daten zu einem der 10 Stoffe sollten Daten zu ähnlichen Verbindungen identifiziert werden, um einen Bewertungsansatz basierend auf „Read-across“ zu prüfen bzw. zu ermöglichen. Je nach Stoff erfolgte dies nach unterschiedlichen Ansätzen:

a) Suche nach ähnlichen Verbindungen über eine Struktursuche in ChemIDplus (NLM, 2016b) – zunächst mit 80 % Ähnlichkeit, je nach Ergebnis auch mit 70 %. Allerdings sind die Suchkriterien in ChemIDplus nicht eindeutig definiert und es zeigte sich, dass damit z.B. bei den Dimethylchinolinen und den Dimethylthiophenen nicht alle relevanten Isomere erfasst werden. In diesem Fall wurden weitere, plausibel erscheinende zusätzliche Substanzen ergänzt.

b) Verwendung einer übergreifenden chemischen Bezeichnung für die Substanzgruppe oder eines übergeordneten Trivialnamens – Beispiel: um Daten zu ähnlichen Verbindungen für 2,4-Dimethylchinolin zu finden, wurde nach „methylquinoline“ und „Methychinolin“ bzw. „dimethylquinoline“ und „Dimethylchinolin“gesucht.

Nach Ansatz a) wurden aus dem Ergebnis der Struktursuche in ChemIDplus nach chemisch-toxikologischem Sachverstand basierend auf der Struktur besonders vielversprechende ähnliche Verbindungen ausgewählt und ggf. durch weitere plausibel erscheinende strukturverwandte Substanzen ergänzt (üblicherweise maximal 5). Die Suche folgte hier nicht streng der der Suchstrategie nach SEP. Im Falle einer vielversprechenden Verbindung (nennenswerte Anzahl relevanter Treffer in einer wichtigen Datenbank, z.B. PubMed) wurde die Recherche so lange weiterverfolgt (in weiteren Datenbanken bzw. freier Internetrecherche), bis ausreichend Literatur identifiziert wurde. Entsprechend wurden Verbindungen, bei denen ungenügende Treffer in einer oder zwei wichtigen Datenbanken resultierten, wurden nicht weiterverfolgt und für einen „Read-across“-Ansatz verworfen.

Nach Ansatz b) resultieren direkt Treffer in bibliographischen Datenbanken bzw. Google Scholar, deren Relevanz geprüft wurde. Strategie, Suchprotokolle und kurze Anmerkungen

8

zum Ergebnis finden sich im Anhang 4. Die Suche zu den verwandten Substanzen folgte hier nicht streng der Suchstrategie nach SEP. Ein vielversprechender Ansatz (nennenswerte Anzahl Treffer bei genügender Spezifität) wurde so lange weiterverfolgt (in weiteren Datenbanken bzw. freier Internetrecherche), bis ausreichend Literatur identifiziert wurde. Ansätze, bei denen ungenügende Treffer in einer oder zwei wichtigen Datenbanken resultieren, wurden nicht weiterverfolgt und verworfen.

2.3 ORIENTIERENDE BEWERTUNG NACH DEM THRESHOLD OF TOXICOLOGICAL CONCERN-KONZEPT (TTC)

Bei Substanzen mit schlechter Datenlage, bei denen auch mit einem „Read-across“-Ansatz keine Geringfügigkeitsschwelle ableitbar war, wurde die Ableitung einer tolerierbaren Körperdosis nach dem TTC-Konzept geprüft (ausgeführt mit Toxtree v.2.6.131 oder der OECD-Toolbox v.3.4.0 (OECD, 2016). Das TTC-Konzept wurde ursprünglich für Verpackungsmaterialien von Nahrungsmitteln entwickelt, findet aber mittlerweile auch auf Chemikalien in Nahrung, Kosmetika und Verbraucherprodukten Anwendung (siehe z.B. Barlow, 2005; Blackburn et al., 2005; EFSA, 2012; Kroes et al., 2005; Munro et al., 2008; SCCS/SCHER/SCENIHR, 2012). Für die unterschiedlichen Toxizitätsklassen (Cramer-Klassen) I, II und III wurden TTC von 1800, 540 und 90 μg/d abgeleitet, für gentoxische Substanzen ein TTC von 0,15 µg/d. Diesen Körperdosen entsprechen unter der Annahme von 2 L Trinkwasseraufnahme/d Trinkwasserkonzentrationen 900, 270, 45 und 75 ng/L. Bei fehlenden Daten zur Gentoxizität wurden nach dem TTC-Konzept die verschiedenen Kriterien eines Strukturverdachts für die Substanz und ergänzend auch für die strukturverwandten Verbindungen abgeprüft:

DNA binding by OASIS v1.4

DNA binding by OECD

DNA alerts for AMES by OASIS v.1.4

DNA alerts for CA and MNT by OASIS v.1.1

in vitro mutagenicity (Ames test) alerts by ISS

in vivo mutagenicity (Micronucleus) alerts by ISS

Carcinogenicity and genotoxicity rulebase by ISS

Bei positivem Strukturverdacht auf Gentoxizität und fehlenden Hinweisen auf sehr starke Gentoxizität könnte alternativ zum TTC-Werts für gentoxische Substanzen in Höhe von 75 ng/Liter das untere Abschneidekriterium der LAWA (LAWA, 2004), herangezogen werden, d.h. ein „Gesundheitlicher Orientierungswert“ (GOW) von 0,1 µg/Liter (100 ng/L) nach Dieter (2011).

1 Toxtree version 2.6.13 vom März 2015. Erhältlich unter: http://toxtree.sourceforge.net/index.html

http://toxtree.sourceforge.net/index.html

9

3 ERGEBNISSE

3.1 2,4-DIMETHYLCHINOLIN, CAS-NR. 1198-37-4

3.1.1 STRUKTURFORMEL

3.1.2 LITERATUR ZU 2,4-DIMETHYLCHINOLIN

Publikation Ergebnis/Bemerkung

(Hashimoto et al., 1979)

2,4-Dimethylchinolin negativ im Ames-Test in den S. typhimurium-

Stämmen TA 98 und TA 100 mit und ohne metabolische Aktivierung

pdf: https://www.jstage.jst.go.jp/article/cpb1958/27/8/27_8_1954/_pdf

(Madill et al., 1999)

Analytischer Nachweis von 2,4-Dimethylchinolin, jedoch keine Testung

im Mutatox oder Ames-Test

3.1.3 VERWANDTE SUBSTANZEN

Aus ChemID (NLM, 2016b) wurden mit einer 80 % Übereinstimmung der Struktur folgende weitere Substanzen identifiziert:

Ethylmethylchinolin (CAS-Nr. 76602-24-9)

2,7-Dimethylchinolin (CAS-Nr. 93-37-8)

2,4,6-Trimethylchinolin (CAS-Nr. 2243-89-2)

2,4,8-Trimethylchinolin (CAS-Nr. 18441-61-7)

Weiter wurden aus Plausibilitätsgründen noch einbezogen:




2,8- Dimethylchinolin (CAS-Nr. 1463-17-8)

Folgende bewertungsrelevante Literatur wurde identifiziert:

https://www.jstage.jst.go.jp/article/cpb1958/27/8/27_8_1954/_pdf

10


zu 2,7-Dimethylchinolin

(Kaden et al., 1979) Negativ im Ames-Test (S. typhimurium TM677)

The mutagenic activity of the polycyclic aromatic hydrocarbon-

containing fraction of several soot samples was measured in S.

typhimurium, using resistance to the purine analog 8-azaguanine as a

genetic marker. A postmitochondrial supernatant derived from livers of

phenobarbital- and/or Aroclor-pretreated male Sprague-Dawley rats was

incorporated into all assays to allow metabolism of promutagens to their

active forms. The mutagenic activity of the soot extracts ranged from 10-

20 times higher than could be accounted for by the amount of

benzo(a)pyrene present. The possibility that synergism occurs between

benzo(a)pyrene and some component in the soot extracts was

discounted by the finding of a simple additive relationship of

mutagenicity of a soot extract and added benzo(a)pyrene. To examine

the alternative explanation that other components of soot may have

undiscovered mutagenic activity, 70 polycylic aromatic hydrocarbons

were quantitatively assayed for their mutagenic potential; 34 of these

compounds induced a significant increase in the mutant fraction

resistant to 8-azaguanine. Of particular interest are the extreme

mutagenicities of perylene, cyclopenta(cd)pyrene and fluoranthene, all

of which exhibit greater mutagenicity than does benzo(a)pyrene at

equimolar concentrations. Using the measured activities of each

polycyclic aromatic hydrocarbon constituent in a kerosene soot, it is

possible to account for the mutagenic activity of the whole polycyclic

aromatic hydrocarbon fraction in terms of the additive mutagenicity of

its individual components.

Initial Submission:

Mutagenicity of kerosene

soot and associated

polycyclic aromatic

hydrocarbons to

salmonella typhimurium

with cover letter dated

08/24/92

EPA/OTS; Doc #88-

920009009

Keine weiteren Informationen, Beschaffung kostenpflichtig

zu 2,6-Dimethylchinolin

(Kaden et al., 1979) Negativ im Ames-Test (TM677)

Abstrakt siehe unter 2,7-Dimethylchinolin

(Blotevogel et al., 2007) Hinweis auf negatives Ergebnis im umu-Test (: Induktion von SOS-

REaktion auf DNA-Schäden in Salomella enterica serovar Typhimurium

11

TA1535/pSK1002), Originalquelle: Reineke, A.K.; Hollender, J. (2006):

Ausführliche Darstellung des 3. Zwischenberichts für das Projekt

Heterocyclische Aromaten und andere teeröltypische Schadstoffe im

Grundwasser - TP 2: Identifizierung, Quantifizierung und Untersuchung

der Metabolisierung. RWTH Aachen; Eawag

Dübendorf, CH

3.1.4 LITERATUR ZU METHYLCHINOLINEN

Es wurde zusätzlich eine Literaturrecherche zu monomethylierten Chinolinen durchgeführt. Folgende Literatur wurde identifiziert:


(Cal/EPA, 1997)

Daten zu Methylchinolinen: 2 Veröffentlichungen von LaVoie et al. zur

Mutagenität (siehe im Folgenden)

http://oehha.ca.gov/chemicals/quinoline-and-its-strong-acid-salts

(Cal/EPA, 2000)

There is evidence for the carcinogenicity of 4-methylquinoline, with

the development of liver tumors in male mice exposed as newborns

via three intraperitoneal injections and the initiation of skin tumors in

two studies in female mice. Further evidence of carcinogenic

potential is provided by clear evidence of mutagenicity in short-term

tests, induction of unscheduled DNA synthesis in rat hepatocytes in

vitro, and by strong chemical structural analogy with a known

carcinogen.

http://oehha.ca.gov/media/downloads/proposition-65/chemicals/4-

methylquinoline-final.pdf

(Debnath et al., 1992)

The mutagenicity of 33 quinolines in the Salmonella test using TA98 and

TA100 cells has been reported. Significant activity was found only with

TA100 cells. Quantitative structure-activity relationships (QSAR) could be

formulated using molecular orbital parameters or Hammett constants

and hydrophobic parameters for those compounds with substituents in

the 6, 7 and 8 positions. The QSAR points to the 2-position on the

quinoline ring as being the site for activation by S9 oxidation.

(Fukushima et al., 1981)

Ames-Test unter Bezug auf Nagao et al. (1977), s.u.

In Ames test, the quinoline derivatives, 6-nitroquinoline (6-NQ), 8-

nitroquinoline (8-NQ), 6-methylquinoline (6-NQ), 8-methylquinoline (8-

MQ) and 8-hydroxyquinoline (8-HQ) are mutagenic, whereas 5,7-

dibromo-quinoline (5,7-DQ) is not. These compounds were administered

to groups of male and female F344 rats in their diet for 104 weeks. 8-NQ

induced forestomach tumors in male and female rats: it induced

squamous cell papillomas in 28 (93.3%) of 30 males and in 36 (97.3%) of

http://oehha.ca.gov/chemicals/quinoline-and-its-strong-acid-salts

http://oehha.ca.gov/media/downloads/proposition-65/chemicals/4-methylquinoline-final.pdf

http://oehha.ca.gov/media/downloads/proposition-65/chemicals/4-methylquinoline-final.pdf

12

37 females, and squamous cell carcinomas in 20 (66.7%) of 30 males and

24 (64.9%) of 37 females. Thus there was no sex difference in its

carcinogenicity. 6-NQ induced only focal hyperplasia of the forestomach

at an incidence of 30.0% in male rats and 52.8% in female rats. These

results indicate a discrepancy between the mutagenicities of quinoline

derivatives and their carcinogenicities to rats: only 8-NQ was

carcinogenic to F344 rats.

http://www.cancerletters.info/article/0304-3835(81)90120-8/abstract

(Lavoie et al., 1991)

Quinoline in the presence of microsomal activation exhibits mutagenic

activity in Salmonella typhimurium TA100 and induces unscheduled DNA

synthesis (UDS) in rat hepatocytes. Structure-activity studies were

performed to determine those positions on quinoline critically

associated with its genotoxicity. In assays performed to determine the

ability of 2-, 4-, 6- and 8-methylquinoline to induce UDS, only 4- and 8-

methylquinoline produced a positive response. This represents an

improved correlation for these methylquinolines with tumorigenic

activity as compared to that previously observed with mutagenic activity

in S.typhimurium TA100. …. These data indicate that positions 1 - 3 in

quinolone are critical sites associated with its genotoxicity.

(LaVoie et al., 1984)

Quinoline and all 7 positional isomers of methylquinoline were assayed

for tumor-initiating activity on the skin of SENCAR female mice with

promotion by tetradecanoyl phorbol acetate. The total initiation dose of

either quinoline or the isomeric methylquinolines was 7.5 mg per mouse.

Quinoline induced tumors in 53% of the mice (0.73 tumors per animal).

While 2-, 3-, 5-, 6- and 7-methylquinoline did not exhibit significant

tumorigenic activity in this assay, 4-methylquinoline induced tumors in

45% of the mice (0.90 tumors per animal). 8-Methylquinoline induced

tumors in 45% of the mice (0.66 tumors per animal).

(Nagao et al., 1977)

Ames-Test in S. typhimurium TA100 und TA98 mit und ohne

metabolische Aktivierung:

positiv (nur ohne metabol. Aktivierung): Chinolin, 4-, 6-, 7- und 8-

Methylchinolin

negativ: 3-Methylchinolin

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0027510777800377

(NTP, 2002)

4-methylquinoline and 6-methylquinoline were more mutagenic than

quinoline. The mutagenicity of 7-methylquinoline was comparable to

quinoline; 2-, 3-, 5, and 8-Methylquinoline were less mutagenic than

quinoline

Weitere Daten zu:

2-Methylquinoline (Quinaldine) [91-63-4], metabolized to 2-

methylquinoline-5,6-dihydro-5,6-diol

3-Methylquinoline [612-58-8], metabolized to 3-methylquinoline-5,6-

http://www.cancerletters.info/article/0304-3835(81)90120-8/abstract

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0027510777800377

13

dihydro-5,6-diol

4-Methylquinoline (Lepidine) [491-35-0], metabolized to 4-

hydroxymethylquinoline; 3-hydroxy-4-hydroxy-methylquinoline; 4-

methylquinoline N-oxide; and 3-hydroxy-4-methylquinoline

5-Methylquinoline [7661-55-4]

6-Methylquinoline [91-62-3], metabolized to 5-hydroxy-

6methylquinoline; 6-methylquinoline 5,6-epoxide; 6methylquinoline 7,8-

epoxide; 6-methylquinolinylphenol and 6-(hydroxymethyl) quinoline

7-Methylquinoline [612-60-2]

8-Methylquinoline [611-32-5], metabolized to 8-methylquinoline N-

oxide; 5-hydroxy-8-methylquinoline; trans-3,4-dihydro-8-methyl3,4-

quinolinediol; trans-5,6-dihydro-8-methyl-5,6-quinolinediol and 8-

methylquinolinylphenol

pdf:

http://ntp.niehs.nih.gov/ntp/htdocs/chem_background/exsumpdf/meth

ylquinolines_508.pdf

(Reineke, 2008) Mutagenitätsuntersuchungen :

(umuC-Test: Induktion von SOS-REaktion auf DNA-Schäden in Salomella

enterica serovar Typhimurium TA1535/pSK1002)

(Saeki et al., 1996)

4-Methychinolin ist stark gentoxisch

4-Methylquinoline (4-MeQ) showed an extraordinarily potent

mutagenicity when compared to quinoline and isomeric

methylquinolines. The major metabolite of 4-MeQ was 4-

hydroxymethylquinoline, which was not mutagenic under the assay

condition employed. Deuteration of the methyl group of 4-MeQ resulted

in a decrease in the amount of the hydroxymethyl metabolite and an

increase in mutagenicity, indicating that hydroxylation of the substituent

methyl group is a detoxication process. A 3-chloro derivative of 4-MeQ

was proven to be non-mutagenic. 4-Ethyl-quinoline, as well as 4-

hydroxymethylquinoline, was much less mutagenic than 4-MeQ. Taking

account of the structure-mutagenicity relationship, a possible

mechanism is proposed for the potent mutagenic potential of 4-MeQ.

(Scharping et al., 1993)

Metabolismus von 8-Methychinolin

The hepatic microsomal metabolism of the carcinogenic 8-

http://ntp.niehs.nih.gov/ntp/htdocs/chem_background/exsumpdf/methylquinolines_508.pdf


14

methylquinoline (8MQ) and its noncarcinogenic isomer, 6-

methylquinoline (6MQ), were compared for preparations from control

rats and rats pretreated with phenobarbital or 3-methylcholanthrene.

For each compound the alcohol was the major metabolite, constituting

50-75% of 6MQ metabolites and 60-85% of 8MQ metabolites. Three

phenols for 6MQ and two for 8MQ were seen. The latter formed two

dihydrodiols which constituted 1-5% of metabolites while dihydrodiol

products were not identified for the nontumorigenic 6MQ. Epoxides

were observed for 6MQ while 8MQ afforded an N-oxide

(Sengoku et al., 1989)

Mechanistische Betrachtungen zur metabolischen Aktivierung

3-Fluoro, 2-chloro and 3-chloro derivatives of the potently mutagenic

quinoline were deficient in mutagenicity in Salmonella typhimurium

TA100, whereas all the other fluoro and chloro derivatives examined,

including 4-chloroquinoline, were mutagenic. These results suggest that

the ultimate structure of genotoxic quinoline may be the 2,3-dihydro-

2,3-epoxide of the 1,4-hydrate form of quinoline. This is supported by

the finding that, among methyl-substituted quinolines, the mutagenicity

of the 2-methyl isomer was weakest and that of the 4-methyl isomer

highest. The present study provides support for the view that a fluorine

substitution at the site of the oxidation leading to the genotoxic

metabolite may deprive the aromatic hydrocarbons of their genotoxicity

without affecting other biological properties of the parent hydrocarbons.

(Škarek et al., 2003)

Toxichromotest (Potenz Chinolin > 6-Methylquinolin) und

SOS Chromotest (Chinolin negativ, 6-Methylchinolin positiv)

https://www.researchgate.net/publication/255575245_ASSESSEMENT_

OF_TOXIC_AND_GENOTOXIC_EFFECTS_OF_N-

HETEROCYCLIC_POLYAROMATIC_HYDROCARBONS_WITH_MINIATURIZE

D_IN_VITRO_SCREENING_BIOASSAYS

(Blotevogel et al., 2007) Geringfügigkeitsschwelle von 0,01 µg/L (Untergrenze LAWA) für die

Methylchinoline

(LAWA AG, 2010) Aufgeführt, aber keine Ableitung einer Geringfügigkeitsschwelle (GFS),

der GOW (Dieter, 2011) auf Basis Humantoxizität wäre 0,1 µg/L

6-Methylchinolin

(Brinkmann et al., 2014) Östrogene Aktivität im CALUX-Assay (Reportergen-Assay in humaner

Karzinomzelllinie, welcher auch östrogene Aktivität von Metaboliten

erfasst), etwas höher als Chinolin

https://www.researchgate.net/publication/255575245_ASSESSEMENT_OF_TOXIC_AND_GENOTOXIC_EFFECTS_OF_N-HETEROCYCLIC_POLYAROMATIC_HYDROCARBONS_WITH_MINIATURIZED_IN_VITRO_SCREENING_BIOASSAYS




15

3.1.5 LITERATUR ZU CHINOLIN, CAS-NR. 91-22-5

Zu Chinolin liegen eine Risikobewertung der EPA, ein HSDB-Dokument sowie ein Registrierungsdossier vor, weiterhin die Ableitung einer Geringfügigkeitsschwelle der LAWA.


HSDB (NLM, 2016c) Übersicht relevanter toxikologischer Daten ohne Ableitung von

Richtwerten

Registrierungsdossier

(ECHA, 2016)

Aufstellung der toxikologischen Daten, welche als Grundlage für die

Registrierung im Tonnageband 100-1000 t/a dienen

Kritischer Endpunkt kanzerogen Wirkung: Ableitung eines DMEL, d.h.

risikobasierter Arbeitsplatzgrenzwert

EPA IRIS (EPA, 2016) Toxicological Review, Kritischer Endpunkt: quantitative Bewertung der

kanzerogenen Wirkung: slope Faktor 3 pro mg/kg x d, unit risk 9 x 10-5

pro µg/L

(LAWA AG, 2010) Ableitung einer Geringfügigkeitsschwelle (GFS) von 0,01 µg/L, auf Basis

Ökotoxizität: 0,4 µg/L, auf Basis Humantoxizität 0,002 µg/L (kanzerogene

Effekte, Basis Risikoabschätzung der EPA (s.o.) Wegen der erhöhten

Empfindlichkeit von Kindern gegenüber gentoxischen Kanzerogenen wird

bei gentoxischen kanzerogenen Stoffen ein die gesamte mittlere

Lebenserwartung von 70 Jahren abdeckender zusätzlicher Sicherheits-

faktor von 5,87 berücksichtigt.)



erfasst)

Eine Sichtung der Primärliteratur ab dem Jahr 2000 ergab keine neuen, bewertungsrelevanten Daten.

3.1.6 STRUKTUR-WIRKUNGSBEZIEHUNGEN

Zur Überprüfung der Struktur-Wirkungsbeziehungen wurde mittels der der Toxtree-Software2 die Toxizitätsklassen nach Cramer für Chinolin sowie die oben angeführten Dimethylchinoline und Ethylmethylchinolin abgeprüft. Für sämtliche Verbindungen ergab sich die Cramer-Klasse II (TTC: 900 µg/d, 450 µg/L). Weiterhin wurde mittels der ebenfalls in Toxtree enthaltenen „Carcinogenicity and genotoxicity rulebase by ISS“, der „In vitro mutagenicity alerts by ISS“ und der „Structure Alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents“ die Ähnlichkeit der verwandten Substanzen zu 2,4-Dimethylquinolin geprüft. Zwar ergaben sich keine positiven Hinweise (Alerts) für alle abgeprüften Strukturmerkmale auf mögliche Gentoxizität oder Kanzerogenität (was den experimentellen Beobachtungen widerspricht), jedoch zeigt diese Auswertung, dass alle Substanzen hinsichtlich ihrer Strukturmerkmale gleich beurteilt werden. Zur Absicherung wurde dies auch noch mit der

2 Toxtree version 2.6.13 vom März 2015. Verfügbar unter: http://toxtree.sourceforge.net/index.html


16

QSAR Toolbox v.3.4.0 (OECD, 2016) überprüft, hier ergaben sich ebenfalls keine positiven strukturellen Alerts für „DNA alerts for AMES by OASIS v.1.4“., „DNA alerts for CA and MNT by OASIS v.1.1“, „in vitro mutagenicity (Ames test) alerts“, „in vivo mutagenicity (Micronucleus) alerts by ISS“ und „Carcinogenicity and genotoxicity rulebase by ISS“. Ein positiver Alert zeigte sich für „DNA binding by OASIS v1.4 (direct acting epoxides formed after metabolic activation)“, nicht aber in „DNA binding by OECD“. Der Parameter DNA-Bindung ist nicht in toxtree enthalten. Der positive Alert (OASIS v1.4) steht in Einklang mit dem beobachteten Metabolismus (siehe im Folgenden).

Die niedrigere mutagene Aktivität von an der Position 2 methylsubstituierten Chinolinen geht möglicherweise darauf zurück, dass bei Chinolin eine Epoxidierung des Rings an den C-Atomen 2 und 3 zu gentoxischen Metaboliten führt (EPA, 2016), was durch die Methylierung in Position 2 zu sterischer Hinderung und damit weniger effizienter Aktivierung führen könnte.

3.1.7 SCHLUSSFOLGERUNG

Die Datenlage zu 2,4-Dimethylchinolin ist ungenügend für eine stoffspezifische Bewertung.

Es liegt ein Ames-Test mit einem negativen Ergebnis vor. Zu monomethylierten Isomeren konnten mehrere potentiell relevante Literaturstellen v.a. zur Kanzerogenität und Mutagenität gefunden werden. Die einfach methylierten Chinoline unterscheiden sich je nach Substitutionsposition in ihrer mutagenen Aktivität: nach NTP war die mutagene Aktivität des 4-Methylchinolin höher als bei Chinolin, andrerseits aber die des 2-Methylisomers geringer. Im Ames-Test waren 2,4-, 2,6- und 2,7 Dimethylchinolin nicht mutagen. Es ist unklar, ob bzw. wie sich Wirkungen der monomethylierten Spezies auf 2,4-Dimethylchinolin übertragen lassen. Offensichtlich unterschieden sich die methylierten Chinoline (hinsichtlich der mutagenen Wirkung) von den methylierten Benzolderivaten Toluol und Xylol, welche beide (im Gegensatz zu Benzol) keine gentoxischen und auch keine kanzerogenen Effekte zeigen (siehe z.B. EPA, 2016). Ein „Read-across“ würde angesichts der lückenhaften Datenlage ebenfalls keine Bewertung für das 2,4-Dimethylchinolin ermöglichen.

Bei dieser Sachlage ist eine Orientierung an der Toxizität von Chinolin zu diskutieren, d.h. der relevanten krebserzeugenden Wirkung, welche in allen vorliegenden Bewertungen als kritischer Endpunkt angesehen wird. Offensichtlich sind die nichtkanzerogenen Effekte weniger kritisch. Chinolin ist gut untersucht, es liegt eine lineare Krebsrisikoabschätzung der EPA vor, ein an dieser Risikoabschätzung orientierter Trinkwasserwert der LAWA und weiterhin im Registrierungsdossier ein DMEL (Derived Minimum Effect Level), d.h. ein risikobasierter Arbeitsplatzgrenzwert für kanzerogene Effekte auf Basis einer T25 (abgeschätzte Dosis, bei der 25 % Tumoren erwartet werden). Ob sich dieser nach vertiefter Betrachtung in ein Risiko bei oraler Exposition umrechnen lässt, muss anhand der verfügbaren Daten im Registrierungsdossier geprüft werden.

Die Risikoabschätzung der EPA in Höhe von 9 x 10-5 pro µg/L resultiert bei einem Risikoniveau von 10-6 in einer Trinkwasserkonzentration von 0,011 µg/L (11 ng/L), d.h. niedriger als der TTC für kanzerogene Effekte (75 ng/L). Angesichts der Unsicherheiten der Übertragung der Daten von Chinolin wäre deshalb auch denkbar, für die Bewertung von 2,4-Dimethylchinolin den TTC anzuwenden.

17

Zwar stellt die Annahme einer potenziellen krebserzeugenden Wirkung für 2,4-Dimethylchinolin eine konservative Vorgehensweise („worst-case“) dar, da es, im Gegensatz zu Chinolin, im Ames-Test eine negative Wirkung zeigte. Angesichts fehlender Daten zu weiteren gentoxischen Endpunkten (z.B. Mutagenität in Säugerzellen sowie Klastogenität in vitro und in vivo) scheint diese Vorgehensweise jedoch gerechtfertigt.

In die Bewertung nicht einbezogen werden kann der Endpunkt endokrine Wirkungen: sowohl Chinolin als auch 6-Methylchinolin zeigten im CALUX-Assay (Brinkmann et al., 2014) östrogene Aktivität, wobei 6-Methylchinolin eine etwas höhere Aktivität besaß als das Grundgerüst. 2,4-Dimethychinolin wurde nicht untersucht. Diese in vitro-Befunde ergeben Verdachtsmomente auf endokrine Wirkungen auch für 2,4-Dimethylchinolin, welche aber mangels geeigneter in vivo-Daten noch nicht in die Bewertung einfließen können.

18

3.2 2,3-DIMETHYLTHIOPHEN, CAS-NR. 632-16-6


3.2.2 LITERATUR ZU 2,3-DIMETHYLTHIOPHEN


Sicherheitsdatenblatt3 Moderate irritating to eyes of rabbit, orale Toxizität: LD50 Ratte: 980

mg/kg, LD50 Maus: 300 mg/kg

(Mosier et al., 2003) Untersuchungen von insgesamt 140 Thiophenderivaten, jedoch keine

hier relevanten Substanzen

Relevante Aussagen zum Metabolismus: Oxidation zum Sulfoxid oder zu

Epoxid, beide können DNA-Addukte bilden



2-Ethyl-3-methylthiophen (CAS-Nr. 31805-48-8)

2,3,5-Trimethylthiophen (CAS-Nr. 1795-05-7)

2,4-Dimethylthiophen (CAS-Nr. 638-00-6)

Bei einer Erweiterung auf 70 % Übereinstimmung ergab sich zusätzlich:

2,4-Dimethylthiophen (CAS-Nr. 638-00-6)

2,3,4-Trimethylthiophen (CAS-Nr. 1795-04-6)

Bei der Suche nach allen Variationen (Flexplus) wurde zusätzlich das Isomerengemisch Dimethylthiophene (CAS-Nummer 28632-15-7) erhalten.

Bemerkung: Die Substanzähnlichkeit von 2,5-Dimethylthiophen (siehe 3.3) wurde nicht angezeigt, ebenso nicht die monomethylierten Thiophene.

Es konnte keine bewertungsrelevante Literatur identifiziert werden. Studien von Mosier et al. (2003) und Du et al. (2008) umfassten zwar experimentelle Daten zu 140 Thiophenderivaten im SOS-Chromo-Test, jedoch keine der hier relevanten Verbindungen.

3 Material Safety Data Sheet Clearsynth, http://www.chemblink.com/MSDS/MSDSFiles/632-16-

6_Clear Synth.pdf Abfrage August 2016

http://www.chemblink.com/MSDS/MSDSFiles/632-16-6_Clear%20Synth.pdf

http://www.chemblink.com/MSDS/MSDSFiles/632-16-6_Clear%20Synth.pdf

19

3.2.4 LITERATUR ZU METHYLTHIOPHENEN

Es wurde weiterhin eine Literaturrecherche zu monomethylierten Thiophenen durchgeführt. Folgende bewertungsrelevante Literatur wurde identifiziert:


2- und 3-Methylthiophen

Chemical Biological

Coordination Center,

Summary Biological

Tests, National Research

Council, Table VIII.

Toxicity Tests

(Mammalian) Vol. 1,

pages 43-47, 1949

Experimental toxicity tests were conducted on mice to establish the

maximum tolerated dose of compounds. Intraperitoneal injections were

given of each compound not exceeding 0.5 ml. The highest dose causing

no fatalities was selected as the maximum tolerated dose. Compound

names and their maximum tolerated doses in mg/kg are: acetic-acid, p-

benzoylphenoxy--64; acetylene, bis(2-methoxyethylmercuri)--4; allyl-

sulfide (592881) 500; 1,3-benzodioxan-4-one,2,8-dimethyl 250; benzoic-

acid, 2,4,6-trihydroxy (83307) 500; 2,3',4,5',6-biphenylpentoldihydrate

500; 1,3-butadiene, hexachloro (87683) 31.25; 1-butene, 3,4-epoxy

(930223) less than 7.8; 1-buten-3-one (78944) 15.7; cyclohexane,

1,2,3,4,5,6-hexachloro (58899), (gamma-isomer) 31.3; 1,3-

cyclohexanedione (504029) less than 62.5; cyclopentanecarboxylic-acid

(16841193), 1-hydroxy 15.6; 1,3-dioxolane-4-one, 2-methyl-5-phenyl

(120581) less than 62.5; 2-indanacetic-acid, 1-hydroxy - 125.0; isosafrole

250; mercury, phenylpropionate (103275) 1.0; methyl-silicate (681845)

8; propene, hexachloro(1888717) 62.5; safrole (94597) 62.5; sulfide,

dodecylphenylmercuri 15.7; thiophene,2-chloro - 125; thiophene,2-

methyl (554143) 500; thiophene,3-methyl (616444) 500; thiophene,

2,3,4,5-tetrachloro (6012971) 62.5; and thiophene, tetrahydro-2,3,4,5-

tetrachloro-, (alpha-isomer) 7.6.

via Toxline

(Aeschbacher et al.,

1989)

Ames-Test in S. typhimurium TA 98, TA 100 und TA 102 mit und ohne

metabolische Aktivierung: beide Isomere negativ

About 40 coffee aroma constituents belonging to the classes of

dicarbonyls, sulphur-containing compounds, furfuryls, N-heterocyclics

and others were systematically evaluated in three Ames tester strains.

Only aliphatic dicarbonyl compounds showed notable direct mutagenic

activity, which mainly affected 'base-pair substitution' in Ames tester

strains TA100 and TA102. Very weak effects were also seen with some N-

heterocyclics, mainly affecting frameshift tester strain TA98 upon

metabolic activation. However, it was shown that these N-heterocyclics

do not contribute substantially to the mutagenicity in coffee. The

hydrogen peroxide and methylglyoxal contents of coffee were

determined up to 26 hr after preparation. Their concentrations tended

to decrease whereas mutagenic activity decreased significantly with time

in tester strains TA100 and TA102. It is concluded that several highly

labile coffee constituents contribute to the bacterial mutagenicity and

20

also that the synergism between hydrogen peroxide and methylglyoxal is

not the main factor. The absence of coffee mutagenicity/carcinogenicity

in rodents with these highly reactive coffee aroma compounds can be

explained in part by detoxification of microsomal enzyme systems.

(Lee et al., 1994) Ames-Test in S. typhimurium TA 98 und TA 100): beide Isomere negativ

EFSA, 2015

Scientific Opinion on

Flavouring Group

Evaluation 21, Revision 5

(FGE.21Rev5): Thiazoles,

thiophenes, thiazoline

and thienyl derivatives

from chemical groups 29

and 301

EFSA Panel on Food

Contact Materials,

Enzymes,

Flavourings and

Processing Aids (CEF)2, 3

2- und 3-Methylthiphen: Negative Befunde in Ames-Tests (Aeschbacher

et al., 1989; Lee et al., 1994)

Die Verwendung beider Substanzen als Aromastoffe wird von der

Industrie nicht mehr unterstützt

https://www.efsa.europa.eu/de/efsajournal/pub/4066

3.2.5 THIOPHEN, CAS-NR. 110-02-1

Zu Thiophen liegen ein umfangreiches Dossier der OECD, ein (wenig ergiebiges) Registrierungsdossier und ein HSDB-Dokument vor.


OECD Sids Initial

Assessment Profile und

SIDS Dossier, 2011

Daten zu allen relevanten toxikologischen Endpunkten außer

Kanzerogenitätsstudie (siehe im Folgenden)

http://webnet.oecd.org/Hpv/UI/Search.aspx

EFSA, 2015


Flavouring Group






and 30

Verweis auf die Studie nach OECD 422 (siehe OECD SIDS, oben)

Negative Befunde in Ames-Tests und zur Induktion von

Chromosomenaberrationen in Säugerzellen in vitro

Die Verwendung als Aromastoff wird von der Industrie nicht mehr

unterstützt


Registrierungsdossier

(ECHA, 2016)

Registrierung als Intermediate, nur Daten zu Reizwirkung und

Gentoxizität in vitro

HSDB (NLM, 2016c) Übersicht toxikologischer (v.a. älterer) Daten ohne Ableitung von


http://webnet.oecd.org/Hpv/UI/Search.aspx


21

Richtwerten, keine zusätzlichen Daten zu den o.g. Übersichtsarbeiten

(LAWA AG, 2010) Keine Ableitung einer Geringfügigkeitsschwelle (GFS), der GOW (Dieter,

2011) auf Basis Humantoxizität wäre 0,3 µg/L

Für die Bewertung der Toxizität nach wiederholter Exposition wurde im OECD-Dokument ein NOAEL von 25 mg/kg x d für Lebertoxizität in Ratten angegeben, diese Dosis stellt aber den LOAEL für Fertilitätseffekte in weiblichen Ratten dar (Studie nach OECD Guideline 422: Combined Repeated Dose Toxicity Study with the Reproduction / Developmental Toxicity Screening Test). In vitro Gentoxizitätstests (Ames-Test, Chromosomenaberrationstest in Hamsterlungenzellen) erbrachten negative Resultate, im Mauslymphomtest war Thiophen zwar mutagen, aber nur bei Konzentrationen, welche massive Zytotoxizität verursachten. OECD beurteilte die Substanz als nicht gentoxisch. In vivo-Tests und Kanzerogenitätsstudien liegen nicht vor.


Zur Überprüfung der Struktur-Wirkungsbeziehungen wurde mittels der der Toxtree-Software4 die Toxizitätsklassen nach Cramer für Thiophen sowie die oben angeführten Dimethylthiophene abgeprüft. Für sämtliche Verbindungen ergab sich die Cramer-Klasse III (TTC 90 µg/d, 45 µg/L). Diese Einstufung weicht von der in EFSA (2015, s.o.) berichteten ab, wo für 2,5-Dimethylthiophen, 2- und 3-Methythiophen eine Einordnung in Klasse II (540 mg/d, 270 mg/L) refereiert ist. Die Hintergründe für diese Abweichung liegen möglichweise darin begründet, dass sich die EFSA methodisch auf eine Veröffentlich von 1978 bezieht, also möglicherweise nicht auf der aktuellen Toxtree-Version. Weiterhin wurde mittels der ebenfalls in Toxtree enthaltenen „Carcinogenicity and genotoxicity rulebase by ISS“, der „In vitro mutagenicity alerts by ISS“ und der „Structure Alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents“ die Ähnlichkeit der verwandten Substanzen zu 2,3-Dimethylthiophen geprüft. Zwar ergaben sich keine positiven Hinweise (Alerts) für alle abgeprüften Strukturmerkmale auf mögliche Gentoxizität oder Kanzerogenität (was den experimentellen Beobachtungen entspricht). Diese Auswertung ergab, dass alle Substanzen hinsichtlich ihrer Strukturmerkmale gleich beurteilt werden. Zur Absicherung wurde dies auch noch mit der QSAR Toolbox v.3.4.0 (OECD, 2016) überprüft, hier ergaben sich ebenfalls keine positiven strukturellen Alerts für „DNA alerts for AMES by OASIS v.1.4“., „DNA alerts for CA and MNT by OASIS v.1.1“, „in vitro mutagenicity (Ames test) alerts“, „in vivo mutagenicity (Micronucleus) alerts by ISS“, „Carcinogenicity and genotoxicity rulebase by ISS“ und „DNA binding by OASIS v1.4 (direct acting epoxides formed after metabolic activation)“. Für „DNA binding by OECD“ (Michael Addition nach metabolischer Aktivierung) waren die Ergebnisse unterschiedlich: 2,5-Dimethylthiophen erbrachte einen negativen Alert, die 2,3- und 2,4-Isomere sowie 2- und 3-Methylthiophen und Thiophen hatten einen positiven Alert. Damit ergibt sich für das 2,3-Isomer und auch Thiophen ein Verdacht auf potenzielle Gentoxizität und Kanzerogenität. Dieser steht aber, im Gegensatz zu Chinolin (siehe 0), im Widerspruch zu Ames-Tests mit negativem Ergebnis. Auch die Gentoxizitätstests zu Thiophen stehen in Widerspruch zu dem strukturellen Verdachtsmoment. Insofern wird diesem Alert keine



22

entscheidende Bedeutung zugemessen und 2,3-Methylthiophen als vermutlich nicht gentoxisch bewertet.


Die Datenlage zu 2,3-Dimethylthiophen ist ungenügend für eine stoffspezifische Bewertung.

Zu 2,3-Dimethylthiophen konnten nur Daten zur akuten oralen Toxizität und Reizwirkung gefunden werden. 2- und 3-Methyltiophen waren in Ames-Tests nicht mutagen. Thiophen wird nach OECD-SIDS nicht als gentoxisch angesehen, Kanzerogenitätsstudien liegen nicht vor. Damit sollte in erster Betrachtung die Gentoxizität und Kanzerogenität für die Bewertung der methylierten Thiophene keine Rolle spielen. Nachdem sowohl Thiophen als auch 2,3-Dimethylthiophen nach der Toxtree-Software5 in Cramer-Klasse III (TTC 90 µg/d, 45 µg/L) eingeordnet werden, was auf eine ähnlich hohe Toxizität hinweist, wird angesichts mangelnder stoffspezifischer Daten hilfsweise eine Übernahme eines Richtwertes von Thiophen vorgeschlagen. Diese Ableitung würde eine ausführlichere Betrachtung erfordern.



23



3.3.2 LITERATUR ZU 2,5-DIMETHYLTHIOPHEN


(Lee et al., 1994) Ames-Test in S. typhimurium TA 98 und TA 100): beide Isomere negativ

(Mosier et al., 2003) Untersuchungen von insgesamt 140 Thiophenderivaten, jedoch keine

hier relevanten Substanzen

Relevante Aussagen zum Metabolismus: Oxidation zum Sulfoxid oder zu

Epoxid, beide können DNA-Addukte bilden

EFSA, 2015


Flavouring Group






and 301

EFSA Panel on Food

Contact Materials,

Enzymes,

Flavourings and

Processing Aids (CEF)2, 3

Negativer Befund im Ames-Test (Lee et al., 1994)

Die Verwendung der Substanz als Aromastoff wird von der Industrie

nicht mehr unterstützt




2-Methylthiophen (CAS-Nr. 554-14-3)

2-Methyl-5-propyl-thiophen (CAS-Nr. 33933-73-2)


2,4-Dimethylthiophen (CAS-Nummer 638-00-6)


24

Bei der Suche nach allen Variationen (Flexplus) wurde zusätzlich das Isomerengemisch Dimethylthiophene (CAS-Nummer 28632-15-7) erhalten.

Es konnte (mit Ausnahme des 2-Methylthiophen, siehe unter 3.2.4) keine bewertungsrelevante Literatur identifiziert werden.

Anmerkung: Ähnlich wie bei 3.2 wurde die Substanzähnlichkeit zu 2,3-Dimethylthiophen (siehe 3.2, dort 2,5-Dimethylthiophen) nicht angezeigt, ebenso nicht die anderen monomethylierten Thiophene.

Es konnte keine bewertungsrelevante Literatur identifiziert werden. Studien von Mosier et al. (2003) und Du et al. (2008) umfassten zwar experimentelle Daten zu 140 Thiophenderivaten im SOS-Chromo-Test, jedoch keine der hier relevanten Verbindungen.

3.3.4 LITERATUR ZU METHYLTHIOPHENEN

siehe unter 3.2.4

3.3.5 THIOPHEN, CAS-NR. 110-02-1

siehe unter 3.2.5


Zur Überprüfung der Struktur-Wirkungsbeziehungen wurde mittels der der Toxtree-Software6 die Toxizitätsklassen nach Cramer für Thiophen sowie die oben angeführten Dimethylthiophene abgeprüft. Für sämtliche Verbindungen ergab sich die Cramer-Klasse III (TTC 90 µg/d, 45 µg/L). Weiterhin wurde mittels der ebenfalls in Toxtree enthaltenen „Carcinogenicity and genotoxicity rulebase by ISS“, der „In vitro mutagenicity alerts by ISS“ und der „Structure Alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents“ die Ähnlichkeit der verwandten Substanzen zu 2,5-Dimethylthiophen geprüft. Zwar ergaben sich keine positiven Hinweise (Alerts) für alle abgeprüften Strukturmerkmale auf mögliche Gentoxizität oder Kanzerogenität (was den experimentellen Beobachtungen entspricht). Diese Auswertung ergab, dass alle Substanzen hinsichtlich ihrer Strukturmerkmale gleich beurteilt werden. Zur Absicherung wurde dies auch noch mit der QSAR Toolbox v.3.4.0 (OECD, 2016) überprüft, hier ergaben sich ebenfalls keine positiven strukturellen Alerts für „DNA alerts for AMES by OASIS v.1.4“., „DNA alerts for CA and MNT by OASIS v.1.1“, „in vitro mutagenicity (Ames test) alerts“, „in vivo mutagenicity (Micronucleus) alerts by ISS“, „Carcinogenicity and genotoxicity rulebase by ISS“ und „DNA binding by OASIS v1.4 (direct acting epoxides formed after metabolic activation)“. Für „DNA binding by OECD“ (Michael Addition nach metabolischer Aktivierung) waren die Ergebnisse unterschiedlich: 2,5-Dimethylthiophen erbrachte einen negativen Alert, die 2,3- und 2,4-Isomere sowie 2- und 3-Methylthiophen und Thiophen hatten einen positiven Alert. 2,5-Dimethylthiophen wird damit als vermutlich nicht gentoxisch bewertet.



25


Die Datenlage zu 2,5-Dimethylthiophen ist ungenügend für eine stoffspezifische Bewertung.

2,5-Dimethylthiophen und die monomethylierten Thiophene waren in Ames-Tests nicht mutagen. Thiophen wird nach OECD-SIDS nicht als gentoxisch angesehen, Kanzerogenitätsstudien liegen nicht vor. Damit sollte in erster Betrachtung die Gentoxizität und Kanzerogenität für die Bewertung von 2,5-Dimethylthiophen keine Rolle spielen. Nachdem sowohl Thiophen als auch 2,5-Dimethylthiophen nach der Toxtree-Software7 in Cramer-Klasse III (TTC 90 µg/d, 45 µg/L) eingeordnet werden, was auf in erster Näherung vergleichbare Toxizität hinweist, wird angesichts mangelnder stoffspezifischer Daten hilfsweise eine Übernahme eines Richtwertes von Thiophen vorgeschlagen. Diese Ableitung würde eine ausführlichere Betrachtung erfordern.



26

3.4 3-METHYLBENZO[B]THIOPHEN, CAS-NR. 1455-18-1


3.4.2 LITERATUR ZU 3-METHYLBENZO[B]THIOPHEN

Es konnte keine bewertungsrelevante Literatur identifiziert werden.


Aus ChemID (NLM, 2016b) wurden mit einer 80 % Übereinstimmung der Struktur folgende weitere Substanzen ausgewählt (Substanzen mit alleiniger Substituierung des Benzolringes wie z.B. 5-Methylbenzo[b]thiophen wurden nicht berücksichtigt):

3,5-Dimethylbenzo[b]thiophen (CAS-Nr. 1964-45-0)


Dimethylbenzo[b]thiophen (CAS-Nr. 30027-44-2)


2-Methylbenzo[b]thiophen (CAS-Nr. 1195-14-8)




3.4.4 LITERATUR ZU BENZO[B]THIOPHEN (CAS-NR. 95-15-8)

Zu Benzo[b]thiophen sind nur wenige Informationen verfügbar, u.a. eine Studie mit subchronischer oraler Exposition, weiterhin wurde von LAWA eine Geringfügigkeitsschwelle abgeleitet.

27


Sicherheitsdatenblatt8 LD50 oral , Ratte: 1700 mg/kg, LD50 dermal, Ratte: > 2000 mg/kg

Life time skin painting

study of test material A

on Swiss-Webster mice

with cover letter

Source: EPA/OTS; Doc

#878210495

Keine weiteren Informationen, vermutlich Benzo[b]thiophen-haltiges

Gemisch („Testmaterial A“), Beschaffung kostenpflichtig

(via Toxline)

(Poon et al., 1998)

The systemic and neurobehavioral effects of benzo(b)thiophene

(routinely referred to as benzothiophene) were studied in rats following

13-wk oral exposure. Male and female Sprague-Dawley rats (10 animals

per group) were fed diet containing 0.5, 5, 50, or 500 ppm

benzothiophene for 13 wk. Control animals were given rat feed plus

vehicle (corn oil) only. No clinical signs of toxicity and neurobehavioral

effects were observed using screening tests that included cage-side

observations, righting reflex, open field activities, and forelimb and

hindlimb grip strength. Elevated serum aspartate aminotransferase

activity and bilirubin level were observed in highest dose females. Except

for a statistically significant decrease in hematocrit in the highest dose

males, benzothiophene exerted no marked effects on hematological

parameters. Benzothiophene exposure did not result in alterations in

hepatic alkaline phosphatase activity, or the typical hepatic phase I

(aniline hydroxylase, ethoxyresorufin O -deethylase, pentoxyresorufin O

-dealkylase, aminopyrine N -demethylase) and phase II

(UDPglucuronosyltransferase, glutathione S -transferase) drug-

metabolizing enzyme activities. No significant elevation in urinary

ascorbic acid, protein, and N -acetylglucosaminidase activity was

detected in the treated animals. Peribiliary fibrosis was the most

significant histological change and occurred in the liver of females in the

50 and 500 ppm groups. Mild epithelial hyperplasia in the renal pelvis

was detected in the majority of 5 and 50 ppm females, with epithelial

hyperplasia in the urinary bladder observed in the 50 ppm females. In

males, increased incidence and severity of mild binucleation of

hepatocytes and mild thickening of the basement membrane in kidney

cortex were observed at 500 ppm. Benzothiophene was not detected in

the urine of high-dose animals at the termination of the experiment.

Based on the kidney, hepatic, and hematocrit changes, the no-observed-

adverse-effect level (NOAEL) in the diet was determined to be 0.5 ppm

(0.04 mg/kg/ d) for females and 50 ppm (3.51 mg/kg/ d) for males.

(Blotevogel et al., 2007) Hinweis auf negatives Ergebnis im Ames-Test, Originalquelle: Sagner, A.;

Tiehm, A.: unveröffentlichte Ergebnisse. TZW Karlsruhe, 2006

8 https://www.alfa.com/content/backup/German/German/A12328.pdf Abfrage August 2016

https://www.alfa.com/content/backup/German/German/A12328.pdf

28

(LAWA AG, 2010) Ableitung einer Geringfügigkeitsschwelle (GFS) von 0,3 µg/L auf Basis

Ökotoxizität, der GOW (Dieter, 2011) auf Basis Humantoxizität wäre 0,1

µg/L

(Brinkmann et al., 2014) Keine östrogene Aktivität im CALUX-Assay (Reportergen-Assay in

humaner Karzinomzelllinie, welcher auch östrogene Aktivität von

Metaboliten erfasst)


Die Überprüfung der Struktur-Wirkungsbeziehungen wurde mittels der QSAR Toolbox v.3.4.0 (OECD, 2016) durchgeführt (die bei den Stoffbewertungen 3.1 bis 3.3 zusätzlich verwendete Bewertung mittels Toxtree wurde nicht durchgeführt, da für die dort erfassten Parameter identische Ergebnisse erhalten wurden). Es ergaben sich für die dimethylierten Thiophene, die 2- und 3-Methylisomere sowie für Benzo[b]thiophen keine positiven strukturellen Alerts für „DNA alerts for AMES by OASIS v.1.4“., „DNA alerts for CA and MNT by OASIS v.1.1“, „in vitro mutagenicity (Ames test) alerts“, „in vivo mutagenicity (Micronucleus) alerts by ISS“, „Carcinogenicity and genotoxicity rulebase by ISS“, „DNA binding by OASIS v1.4 (direct acting epoxides formed after metabolic activation)“ und „DNA binding by OECD“ (Michael Addition nach metabolischer Aktivierung). Hinsichtlich der Einstufung in Cramer-Klassen wurden alle betrachteten Substanzen in Klasse III (TTC 90 µg/d, 45 µg/L) eingeordnet. Damit ergab die Auswertung, dass alle Substanzen hinsichtlich ihrer Strukturmerkmale gleich beurteilt werden und zudem keine strukturellen Verdachtsmomente für eine gentoxische Wirkung bestehen.


Die Datenlage zu 3-Methylbenzothiophen ist ungenügend für eine stoffspezifische Bewertung.

Im Rahmen einer vertieften Betrachtung könnte eine Bewertung auf Basis der Effekte der subchronischen Studie zu Benzothiophen durchgeführt werden. Dieses „Read-across“ scheint gerechtfertigt, da sowohl für 3-Methylbenzothiophen als auch Benzothiophen die gleiche Cramer-Klasse III (TTC 90 µg/d, 45 µg/L), also in erster Näherung eine vergleichbare Toxizität vorausgesagt wird und die Struktur-Wirkungsanalyse auch keine strukturellen Unterschiede hinsichtlich möglicher gentoxischer oder kanzerogener Wirkungen ergab.

29



3.5.2 LITERATUR ZU 5-METHYLBENZO[B]THIOPHEN



Aus ChemID (NLM, 2016b) wurden mit einer 80 % Übereinstimmung der Struktur folgende weitere Substanzen ausgewählt (Substanzen mit methyliertem Thiophenring wurden nicht berücksichtigt):

4-Methylbenzo(b)thiophen (CAS-Nr. 14315-11-8)



Methylbenzo(b)thiophen (CAS-Nr. 31393-23-4)


3.5.4 LITERATUR ZU BENZO[B]THIOPHEN (CAS-NR. 95-15-8)

Siehe unter 3.4.4


Die Überprüfung der Struktur-Wirkungsbeziehungen wurde mittels der QSAR Toolbox v.3.4.0 (OECD, 2016) durchgeführt (die bei den Stoffbewertungen 3.1 bis 3.3 zusätzlich verwendete Bewertung mittels Toxtree wurde nicht durchgeführt, da für die dort erfassten Parameter identische Ergebnisse erhalten wurden). Es ergaben sich alle der unter 3.5.3 gelisteten Thiophene und für Benzo[b]thiophen keine positiven strukturellen Alerts für „DNA alerts for AMES by OASIS v.1.4“., „DNA alerts for CA and MNT by OASIS v.1.1“, „in vitro mutagenicity (Ames test) alerts“, „in vivo mutagenicity (Micronucleus) alerts by ISS“, „Carcinogenicity and genotoxicity rulebase by ISS“, „DNA binding by OASIS v1.4 (direct acting epoxides formed after metabolic activation)“ und „DNA binding by OECD“ (Michael Addition nach metabolischer Aktivierung). Hinsichtlich der Einstufung in Cramer-Klassen wurden alle betrachteten Substanzen als hoch toxisch (Klasse III, TTC 90 µg/d, 45 µg/L) eingeordnet. Damit ergab die Auswertung, dass alle Substanzen hinsichtlich ihrer Strukturmerkmale gleich beurteilt werden und zudem keine strukturellen Verdachtsmomente für eine gentoxische Wirkung bestehen.

30


Die Datenlage zu 5-Methylbenzothiophen ist ungenügend für eine stoffspezifische Bewertung.

Im Rahmen einer vertieften Betrachtung könnte eine Bewertung auf Basis der Effekte der subchronischen Studie zu Benzothiophen durchgeführt werden. Dieses „Read-across“ scheint gerechtfertigt, da sowohl für 3-Methylbenzothiophen als auch Benzothiophen die gleiche Cramer-Klasse III (TTC 90 µg/d, 45 µg/L), also in erster Näherung eine vergleichbare Toxizität vorausgesagt wird und die Struktur-Wirkungsanalyse auch keine strukturellen Unterschiede hinsichtlich möglicher gentoxischer oder kanzerogener Wirkungen ergab.

31

3.6 3-METHYLBENZOFURAN, CAS-NR. 21535-97-7


3.6.2 LITERATUR ZU 3-METHYLBENZOFURAN



Aus ChemID (NLM, 2016b) wurden mit einer 70 % Übereinstimmung der Struktur folgende weitere Substanzen ausgewählt (Substanzen mit ausschließlich methyliertem Benzolring wurden nicht berücksichtigt):

2-Methylbenzofuran (CAS-Nr. 4265-25-2)

Methylbenzofuran (CAS-Nr. 25586-38-3)

3,5-Dimethylbenzofuran (CAS-Nr. 10410-35-2)

Es konnte folgende Literatur identifiziert werden:


2-Methylbenzofuran



erfasst)

Weiter wurde noch als verwandte Substanz ausgewählt:

2,3-Dimethylbenzofuran (CAS-Nr. 3782-00-1)

Hierzu fand sich folgende Information:


2,3-Dimethylbenzofuran

(WHO, 2009) NOAEL in 90-Tagesstudie an Ratten: 0,6 mg/kg x d (einzige getestete

Dosis)

Groups of 15 male and 15 female Sprague-Dawley-derived OFA rats 4–5

weeks of age were administered 2,3-dimethylbenzofuran (purity not

given) at 0.6 mg/kg bw per day in olive oil by gavage 7 days per week for

a period of 13 weeks. A concurrently maintained control was

administered the vehicle substance. Water and food were provided ad

32

libitum. Animals were subject to daily examination and observations of

behaviour. Body weights for each rat and food consumption for each

cage of four animals were measured weekly. Haematology and serum

biochemistry were performed for eight males and eight females at weeks

4 (serum biochemistry limited to blood urea nitrogen) and 13. At 13

weeks, 16 male and 16 female control and treated rats were necropsied.

The liver, kidneys, spleen, heart, adrenal glands, testes and ovaries were

weighed. Major tissue types were preserved for histopathological

examination. Clinical examinations revealed no differences in the

mortality, behaviour, body weight gain or food consumption for either

test group in comparison with the corresponding group of control

animals. Administration of 2,3-dimethylbenzofuran for 13 weeks showed

no effect on haematology tests. Serum biochemistry revealed a slight

increase in ALP activity in males and a slight increase in bilirubin levels in

males and females administered the substance. A decrease in the serum

glucose level of test group females was also observed. At necropsy,

pericarditis or an induration of the thymus was observed in three treated

and four control animals. In the opinion of the author, these findings

were likely a result of intubation error. All organ weights were

comparable between test and control animals, and histology revealed no

morphological changes that could be attributed to the administration of

2,3-dimethylbenzofuran.

(unveröffentlicht: Long, D.W. (1977a) TT 175 (2,3-dimethylbenzofuran):

Acute oral toxicity and 3 month oral toxicity in the rat. IFREB-R 770261.

Unpublished report by Institut Français de Recherches et Essais

Biologiques, Lyon, France, for the Flavour and Extract Manufacturers

Association, Washington, DC, USA.)

(Blotevogel et al., 2007) Hinweis auf negatives Ergebnis im Ames-Test, Originalquelle: Sagner, A.;

Tiehm, A.: unveröffentlichte Ergebnisse. TZW Karlsruhe, 2006



µg/L



erfasst), ca. doppelt so hoch wie 2-Methylbenzofuran

3.6.4 LITERATUR ZU BENZOFURAN (CUMARON, CAS-NR. 271-89-6)

Zu Benzofuran liegen einige Übersichtsarbeiten und Bewertungen vor: HSDB-Dokument, Review der ATSDR, qualitative Krebsbewertung durch IARC, quantitative Krebsrisikoabschätzung der kalifornischen Umweltbehörde und Ableitung einer Geringfügigkeitsschwelle der LAWA.

33



Richtwerten

Sensibilisierende Wirkung bei Copolymerisation mit Inden

Keine weiteren relevanten zusätzlichen Daten im Vergleich zu ATSDR und

IARC (siehe im Folgenden)

(ATSDR, 1992; 2012) Toxikologische Übersichtsarbeit ohne quantitative Bewertung (keine

Ableitung von Minimal Risk Levels), im Addendum weitere, aktuellere

Gentoxizitätstest in vitro in humanen und Rattennierenzellen

(IARC, 1995) Nicht mutagen in Ames-Tests, jedoch mutagen und klastogen in

Säugerzellen in vitro, keine in vivo-Daten

NTP- Kanzerogenitätsstudien in Ratten und Mäusen; seltene Nierenzell-

Adenokarzinome in weiblichen Ratten; hepatozelluläre Adenome und

Alveolar/bronchiolare Adenome in Mäusen beiderlei Geschlechts,

Hepatoblastome und Vormagenpapillome und –karzinome in

männlichen Mäusen. Bewertung der Kanzerogenität durch NTP:

Ratte: keine kanzerogene Aktivität der Substanz bei den männlichen

Tieren, „some evidence“ für kanzerogene Aktivität der Substanz bei

weiblichen Tieren; Maus: „clear evidence“ für kanzerogene Aktivität in

beiden Geschlechtern

IARC-Bewertung: sufficient evidence for carcinogenicity in animals bei

inadäquaten Humandaten: Gruppe 2 B (mögliches Humankanzerogen)

(OEHHA, 2002) Quantitative Krebsrisikoabschätzung auf Basis der kombinierten

Tumorinzidenzen in mehreren Organen bei männlichen Mäusen der

Studie des NTP (Mont-Carlo-Analyse): Risiko 0,63 pro mg/kg x d

(entspräche für Risiko von 10-6 einer Trinkwasserkonzentration von 56

ng/L)


Ökotoxizität, die GFS auf Basis Humantoxizität wäre 2,7 µg/L (Basis

kanzerogene Effekte in Ratten)

(Brinkmann et al., 2014) Keine östrogene Aktivität im CALUX-Assay (Reportergen-Assay in

humaner Karzinomzelllinie, welcher auch östrogene Aktivität von

Metaboliten erfasst)

Die Kanzerogenität von Benzofuran stellt den kritischen toxikologischen Endpunkt dar. Auf Basis der vorliegenden Daten ist in vertiefter Betrachtung eine quantitative Krebsrisikobewertung möglich.


Die Überprüfung der Struktur-Wirkungsbeziehungen wurde mittels der QSAR Toolbox v.3.4.0 (OECD, 2016) durchgeführt (die bei den Stoffbewertungen 3.1 bis 3.3 zusätzlich verwendete

34

Bewertung mittels Toxtree wurde nicht durchgeführt, da für die dort erfassten Parameter identische Ergebnisse erhalten wurden). Es ergaben sich für die einfach und dimethylierten Benzofurane und auch für Benzofuran durchgängig die Cramer-Klasse III (90 µg/d, 45 µg/L) sowie keine positiven strukturellen Alerts für „DNA alerts for AMES by OASIS v.1.4“., „DNA alerts for CA and MNT by OASIS v.1.1“, „in vitro mutagenicity (Ames test) alerts“, „in vivo mutagenicity (Micronucleus) alerts by ISS“, „Carcinogenicity and genotoxicity rulebase by ISS“, „DNA binding by OASIS v1.4 (direct acting epoxides formed after metabolic activation)“ und „DNA binding by OECD“ (Michael Addition nach metabolischer Aktivierung). Dies steht in Gegensatz zu den experimentellen Beobachtungen zum gentoxischen und kanzerogenen Benzofuran. Dennoch ergab die Auswertung, dass alle betrachteten Substanzen hinsichtlich ihrer Strukturmerkmale gleich beurteilt werden.


Die Datenlage zu 3-Methylbenzofuran ist ungenügend für eine stoffspezifische Bewertung.

Eine subchronische Studie zum 2,3-Dimethylbenzofuran mit einem NOAEL von 0,6 mg/kg x d genügt mit nur einer getesteten Dosis nicht heutigen Standards zur Ableitung eines Richtwertes.

Die Struktur-Wirkungsanalyse ergab für 3-Methylbenzofuran, strukturverwandte Verbindungen und Benzofuran in erster Näherung eine vergleichbare Toxizität (Cramer-Klasse III, 90 µg/d bzw. 45 µg/L). Hinsichtlich der Gentoxizität differierten die Aussagen der Struktur-Wirkungsanalyse und die experimentellen Befunde: keine Hinweise auf einen potenziell gentoxischen oder kanzerogenen Wirkungsmechanismus stehen im Gegensatz zu den experimentellen Befunden zu Benzofuran, die gentoxische und kanzerogene Effekte belegen. Insofern kann angenommen werden, dass auch die methylierten Derivate ähnliche Eigenschaften besitzen. Bei dieser Sachlage kann bei fehlenden stoffspezifischen Daten hilfsweise eine Bewertung auf Basis der quantitativen Krebsrisikoabschätzung zu Benzofuran durchgeführt werden. Die Qualität dieser Krebsrisikoabschätzung wäre in einer vertieften Betrachtung zu überprüfen, da sie auch Lebertumoren in B6C3F1-Mäusen einbezieht, welche generell als besonders sensitiv für die Entwicklung von Lebertumoren angesehen werden. Nach ATSDR erfolgt die metabolische Aktivierung über eine Epoxidierung der Doppelbindung des Furanringes. Es liegt die Vermutung nahe, dass die Methylierung der Doppelbindung bei 3-Methylbenzofuran zu einer sterischen Hinderung der Epoxidierung und damit einer geringeren oder verlangsamten metabolischen Aktivierung zu gentoxischen oder kanzerogenen Metaboliten führt. Insofern kann vermutet werden, dass die Übernahme der Risikoschätzung von Benzofuran zu keiner Risikounterschätzung führt. Der konservative Charakter dieses „Read-across“-Ansatzes kann nicht abgeschätzt werden. Aus der Risikoabschätzung der OEHHA ergäbe sich für ein Risiko von 10-6 eine korrespondierende Trinkwasserkonzentration von 56 ng/L, was in erster Näherung identisch mit dem TTC für gentoxische Substanzen in Höhe von 75 ng/l ist.

Allerdings zeigen sich auch bei Betrachtung des Endpunkts endokrine Wirkungen die Grenzen dieses „Read-across“-Ansatzes: während Benzofuran selbst im CALUX-Assay (Brinkmann et al., 2014) keine östrogene Aktivität besaß, zeigten 2-Methylbenzofuran und in noch höherem Ausmaß 2,3-Dimethylbenzofuran östrogene Aktivität. Diese in vitro-Befunde ergeben Verdachtsmomente auf endokrine Wirkungen, welche aber mangels geeigneter in vivo-Daten noch nicht in die Bewertung einfließen können.

35

3.7 2-METHYLDIBENZOFURAN, CAS-NR. 7320-51-6


3.7.2 LITERATUR ZU 2-METHYLDIBENZOFURAN



Aus ChemID (NLM, 2016b) wurden mit einer 80 % Übereinstimmung der Struktur folgende weitere Substanzen ausgewählt:

1-Methyldibenzofuran (CAS-Nr. 7320-50-5)

4-Methyldibenzofuran (CAS-Nr. 7320-53-8)

Methyldibenzofuran (CAS-Nr. 60826-62-2)

4,6-Dimethyldibenzofuran (CAS-Nr. 1136-77-2)

1,2-Dimethyldibenzofuran (CAS-Nr. 29062-95-1)

Zusätzlich wurde noch 2,3- Dimethyldibenzofuran (CAS-Nr. 17058-07-0) aufgenommen, dass in ChemID nicht enthalten ist.

Bei Blotevogel et al. (2007) wurde für die Methylbenzodifurane eine Geringfügigkeitsschwelle von 0,01 µg/L (Untergrenze LAWA) abgeleitet.

Es konnte keine weitere bewertungsrelevante Literatur identifiziert werden.

3.7.4 LITERATUR ZU DIBENZOFURAN (CAS-NR. 132-64-9)

Zu Dibenzofuran liegen vor: ein HSDB-Dokument, eine qualitative Krebsbewertung der EPA und die Ableitung einer Geringfügigkeitsschwelle der LAWA.



Richtwerten (häufiger Bezug auf EPA IRIS, siehe im Folgenden)

referiert: z.B. 3 negative Ames-Tests, keine Studien mit wiederholter

Exposition

CCRIS (NLM, 2016a) Verweis auf 2 weitere Ames-Tests mit negativem Resultat und einen

negativen Chromosomenaberrationstest (s. Galloway)

(Galloway et al., 1987) Chromosomenaberrationstest in CHO-Hamsterzellen in vitro mit und

ohne metabolische Aktivierung negativ

36

Daugherty ML; Faust RA;

Francis AA; Khanna KL; Lu

PYL (1992)

Drinking Water Toxicity Profiles.

Govt Reports Announcements & Index (GRA&I), Issue 04, 1993 (…short

summaries of selected mammalian health effects literature. They are not

intended to be comprehensive literature reviews.) NTIS/PB93122406

Keine Details, Beschaffung kostenpflichtig

via Toxline

EPA IRIS (EPA, 2016),

Stand 1990

keine Referenzdosen abgeleitet, Klassierung als Kanzerogen der Gruppe

D (not classifiable), keine quantitative Krebsrisikoabschätzung



µg/L

Die Substanz ist nicht bewertet von: ATSDR, Health Canada, IARC, IPCS, RIVM und weiteren Organisationen, siehe ITER (2016d). Bei der relativen Bewertung der Polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffe ist Dibenzofuran nicht berücksichtigt, siehe z.B. das US-amerikanische Risk Assessment Information System, RAIS 9.


Die Überprüfung der Struktur-Wirkungsbeziehungen wurde mittels der QSAR Toolbox v.3.4.0 (OECD, 2016) durchgeführt (die bei den Stoffbewertungen 3.1 bis 3.3 zusätzlich verwendete Bewertung mittels Toxtree wurde nicht durchgeführt, da für die dort erfassten Parameter identische Ergebnisse erhalten wurden). Es ergaben sich für die einfach und dimethylierten Dibenzofurane und auch für Dibenzofuran durchgängig die Cramer-Klasse III (90 µg/d, 45 µg/L) sowie keine positiven strukturellen Alerts für „DNA binding by OASIS v1.4 (direct acting epoxides formed after metabolic activation)“ „DNA binding by OECD“. „DNA alerts for AMES by OASIS v.1.4“ und „DNA alerts for CA and MNT by OASIS v.1.1“. Positive Alerts wurden erhalten für „in vitro mutagenicity (Ames test) alerts“ (Heterocyclic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons), „in vivo mutagenicity (Micronucleus) alerts by ISS“ (Heterocyclic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons) „Carcinogenicity and genotoxicity rulebase by ISS“ (Heterocyclic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons (genotoxic) and Structural alert for genotoxic carcinogenicity). Die positiven Alerts stehen im Gegensatz zu den experimentellen gentoxischen Befunden in vitro von Dibenzofuran. Gemäß der Auswertung werden aber alle Substanzen hinsichtlich ihrer Strukturmerkmale gleich beurteilt.


Die Datenlage zu 2-Methyldibenzofuran und auch der berücksichtigten anderen Methylisomere, Dimethylisomere und Dibenzofuran ist ungenügend für eine stoffspezifische Bewertung.

Die experimentellen Daten zu Dibenzofuran deuten darauf hin, dass die Substanz in vitro nicht mutagen wirkt, auch nicht bei metabolischer Aktivierung. Allerdings zeigt die Struktur-Wirkungsanalyse für 2-Methyldibenzofuran und die anderen betrachteten strukturverwandten Substanzen aufgrund der Zugehörigkeit zur Klasse der heterozyklischen

9 https://rais.ornl.gov/tutorials/toxvals.html Abfrage August 2016

https://rais.ornl.gov/tutorials/toxvals.html

37

PAK positive Alerts für in vitro und in vivo Mutagenität sowie Kanzerogenität. Nachdem keine in vivo-Daten vorliegen, kann dies nicht entkräftet werden. Dies würde in einem TTC für gentoxische Substanzen von 0,15 µg/d (75 ng/l) resultieren.

Bei Blotevogel et al. (2007) wurde für die Methylbenzodifurane eine Geringfügigkeitsschwelle von 0,01 µg/L, der Untergrenze bei LAWA (2004), abgeleitet. Bei Blotevogel et al. wird dies allerdings damit begründet, dass das unsubstituierte Dibenzofuran als mutagen und gentoxisch bekannt ist und für Methyldibenzofuran eine ähnlich hohe humantoxikologische Aktivität anzunehmen sei. Die Aussagen zum Dibenzofuran stehen im Gegensatz zu den bei der Recherche gefundenen experimentellen Ergebnissen. Zudem gilt dieser Wert von 0,01 µg/L unter humantoxikologischen Aspekten definitionsgemäß für stark gentoxische Substanzen, was anhand der vorliegenden Daten nicht wahrscheinlich ist (ökotoxikologische Aspekte, welche ebenfalls zu einer Untergrenze von 0,01 µg/L führen, gehen in die vorliegende Bewertung nicht ein). Bei dieser Sachlage wird bei fehlenden stoffspezifischen Daten hilfsweise eine Bewertung auf Basis des TTC-Ansatzes für gentoxische Substanzen vorgeschlagen. Dies würde eine Geringfügigkeitsschwelle von 75 ng/L bedeuten (0,15 µg/Person und Tag unter Berücksichtigung von 2 L Trinkwasseraufnahme). Alternativ könnte unter humantoxikologischen Aspekten der etwas höhere „Gesundheitliche Orientierungswert“ (GOW) von 0,3 µg/Liter (LAWA, 2004) verwendet werden.

38

3.8 2-HYDROXYBIPHENYL (2-PHENYLPHENOL, ORTHO-PHENYLPHENOL, BIPHENYL-2-OL), CAS-NR. 90-43-7


3.8.2 LITERATUR ZU 2-HYDROXYBIPHENYL

Zu 2-Hydroxybipheyl liegen mehrere Übersichtsarbeiten und Bewertungen vor, so ein Registrierungsdossier mit Ableitung von DNELs, ein HSDB-Dokument, eine qualitative Krebsbewertung der IARC, ADI-Ableitungen der EFSA, WHO und des Office of Prevention, Pesticides and Toxic Substances der EPA, von letzterer auch eine aktualisierte Bewertung des kanzerogenen Wirkmechanismus, eine Literaturübersicht des Scientific Committee on Consumer Safety, eine (ältere) MAK-Begründung und die Ableitung einer Geringfügigkeitsschwelle der LAWA.


ECHA (ECHA, 2016) Registrierungsdossier mit Ableitung eines oralen DNEL für die

Allgemeinbevölkerung: 0,4 mg/kg x d, basierend auf einer

unveröffentlichten Studie mit wiederholter Exposition (NOAEL 39 mg/kg

x d)


Richtwerten, keine relevanten zusätzlichen Daten im Vergleich zu den

anderen Übersichtsarbeiten

GSBL , Gemeinsamer

Stoffdatenpool Bund /

Länder

3 Ames-Tests mit positivem Ergebnis

http://www.gsbl.de/index.html

(IARC, 1999) There is inadequate evidence in humans for the carcinogenicity of ortho-

phenylphenol and sodium ortho-phenylphenate.

There is limited evidence in experimental animals for the carcinogenicity

of ortho-phenylphenol.

There is sufficient evidence in experimental animals for the

carcinogenicity of sodium ortho-phenylphenate.

ortho-Phenylphenol is not classifiable as to its carcinogenicity to humans

(Group 3).

Sodium ortho-phenylphenate is possibly carcinogenic to humans (Group

2B).

http://www.inchem.org/documents/iarc/vol73/73-16.html

http://www.gsbl.de/index.html

http://www.inchem.org/documents/iarc/vol73/73-16.html

39

EFSA Open Food Tox

Conclusion on pesticide

peer review regarding

the risk assessment of

the active substance 2-

phenylphenol

EFSA Scientific Report

(2008), 217, 1-67

In the DAR the rapporteur Member State proposed an ADI of 0.2 mg/kg

bw/day, based on the relevant NOAEL of 39 mg/kg bw/day, corrected by

a SF of 200, considering the unknown mechanism of tumour formation in

two species. At the PRAPeR meeting, the ADI was discussed: it was

agreed to start from the same NOAEL, but applying a SF of 100, leading

to an ADI of 0.4 mg/kg bw/day.

(Summary 5 Seiten)

http://www.efsa.europa.eu/de/efsajournal/pub/217r

(WHO, 2003) http://www.who.int/water_sanitation_health/dwq/chemicals/2phenylp

henol/en/

ADI of 0.4 mg/kg of body weight for 2-phenylphenol, on the basis of the

NOAEL of 39 mg/kg of body weight per day in the 2-year study of toxicity

(based on decreased body weight gain and hyperplasia of the urinary

bladder) and carcinogenicity of the urinary bladder in male rats and a

safety factor of 100. A health-based value of 1 mg/litre (rounded value)

can be calculated from the ADI of 0.4 mg/kg of body weight, based on an

allocation of 10% of the ADI to drinking water.

the presence of 2-phenylphenol in drinking-water is unlikely to represent

a hazard to human health. For this reason, the establishment of a

numerical guideline value for 2-phenylphenol is not deemed necessary.

(WHO, 1999) Umfangreiche Übersicht, auch über ältere Studien zu gentoxischen

Effekten, ADI-Ableitung 0,4 mg/kg x d auf Basis chronischer Studie

The Meeting concluded that the urinary bladder tumours observed in

male rats and the liver tumours observed in male mice exposed to 2-

phenylphenol are threshold phenomena that are species- and sex-

specific, and that 2-phenylphenol is therefore unlikely to represent a

carcinogenic risk to humans.

SCCS, Scientific

Committee on Consumer

Safety

Opinion on o-

Phenylphenol, Sodium o-

phenylphenate and

Potassium o-phenyl-

phenate, SCCS/1555/15

Revised version of 15

December 2015

Aktuelle Übersicht mit Qualitätsbewertungen der Studien, keine

Ableitung von Richtwerten, Margin of Safety-Betrachtungen auf Basis der

kritischen NOAEL (NOAEL 25 mg/kg x d in einer unveröffentlichten Studie

zur Entwicklungstoxizität)

Zur Gentoxizität: Based on the present results, SCCS concludes that

under normal physiological conditions OPP itself may be considered

without genotoxic potential.

http://ec.europa.eu/health/scientific_committees/index_en.htm

(Bomhard et al., 2002) Ortho-phenylphenol (OPP) and its sodium (SOPP) and potassium (POPP)

salts are used as fungicides and disinfectants. Due to the widespread use

of especially OPP and SOPP, the potential for consumer exposure and

some "critical" findings the toxicological database is quite extensive and

complex. In experimental animals toxicity after single oral and dermal

http://www.efsa.europa.eu/de/efsajournal/pub/217r

http://www.who.int/water_sanitation_health/dwq/chemicals/2phenylphenol/en/


http://ec.europa.eu/health/scientific_committees/index_en.htm

40

administration of these compounds is low. For the skin and mucous

membranes, OPP has to be considered as irritating, and SOPP and POPP

as corrosive. A large number of chronic toxicity and reproduction studies

did not show any indication of oestrogen-like or other endocrine effects

of OPP in the mammalian organism. No teratogenic effects were

observed after the administration of OPP or SOPP in rats, mice, and

rabbits. In two-generation studies in rats, OPP did not affect

reproduction. The available data do not suggest a relevant potential for

immunotoxic properties. The administration of high dietary

concentrations of OPP to mice up to 2 years induced hepatocellular

changes indicative of adaptations to metabolic demands, zonal

degeneration, focal hepatocellular necrosis, and/or pigmentation of the

liver. Only in male mice of one study, using a strain prone to develop

hepatocellular tumors at high spontaneous incidences, the incidence of

hepatocellular adenomas was increased. The incidence of hepatocellular

carcinomas was not affected by treatment. The urothel of the urinary

bladder (at very high doses also of the renal pelvis and the papilla) is the

main target tissue after the repeated oral exposure of rats. The changes

initially consist of increased mitosis, followed by simple epithelial

hyperplasia, developing to a papillary and/or nodular form, later on to

papillomas and transitional carcinomas. Crystals or stones in the bladder

do not play a decisive role in this cascade. SOPP is more effective than

OPP in this respect. Male rats are much more sensitive than females. In

mice, hamsters, guinea pigs, and dogs, urothelial lesions do not develop

even at very high oral dose levels. The findings in rats explain why there

is a large genotoxicity/mutagenicity data base not only for OPP and SOPP

but also for their metabolites on nearly all kinds of endpoints/targets.

The weight of evidence suggests that genotoxicity of OPP/SOPP or their

metabolites does not play a decisive role for the carcinogenicity at the

urothel. Among them are lack of DNA binding of OPP to the rat bladder

epithelium, the differences between OPP and SOPP, between male and

female rats, between rats and mice (despite roughly comparable

toxicokinetics), as well as the fact that tumors develop only at dose levels

inducing hyperplasias. In addition, the strong dependence of the

incidence and severity of the nonneoplastic and neoplastic bladder

changes on urinary pH values (modified by feeding of ammonium

chloride or sodium hydrogen carbonate) is consistent with the

hypothesis of a nongenotoxic mode of action. Finally, there is no

correlation between the urinary concentration of OPP or its metabolites

and the incidence of hyperplasias/tumors in the urinary bladder. Both

tumorigenic effects in rats and male mice are considered to represent

high-dose, sex- and/or species-specific phenomena, based on

nongenotoxic mechanisms of action and therefore allow the conclusion

that the conventional margin of safety approaches are appropriate when

assessing the risk of applications of OPP and its salts.

41

US-EPA, Office of

Prevention, Pesticides

and Toxic Substances

Reregistration Eligibility

Decision for 2-

phenylphenol and Salts

(Orthophenylphenol or

OPP)

739-R-06-004

July 2006

Richtwert Chronic Population Adjusted Dose (cPAD): 0,39 mg/kg x d

The Environmental Protection Agency (EPA or the Agency) has

completed the human health and environmental risk assessments for 2-

phenylphenol (orthophenylphenol or OPP) and its salts and is issuing its

risk management decision and tolerance reassessment. The risk

assessments, which are summarized below, are based on the review of

the required target database supporting the use patterns of currently

registered products and additional information received through the

public docket. After considering the risks identified in the revised risk

assessments, comments received, and mitigation suggestions from

interested parties, the Agency developed its risk management decision

for uses of OPP and salts that pose risks of concern. As a result of this

review, EPA has determined that OPP and salts-containing products are

eligible for reregistration, provided that risk mitigation measures are

adopted and labels are amended accordingly. That decision is discussed

fully in this document

https://www.epa.gov/pesticides

Chemicals Evaluated for

Carcinogenic Potential

Office of Pesticide

Programs

U.S. Environmental

Protection Agency

Annual Cancer Report

2015

Aktualisierte Krebsbewertung:

Not Likely to Be Carcinogenic to Humans (quantification of cancer risk is

not required since the NOAEL selected for the chronic Reference Dose

would address the concerns for the precursor events leading to

development of bladder and liver tumors)

http://www.npic.orst.edu/chemicals_evaluated.pdf

(Henschler, 1988) MAK-Begründung älteren Datums


Ökotoxizität, die GFS auf Basis Humantoxizität wäre 100 µg/L (basierend

auf ADI der WHO, s.o., mit zusätzlichem Faktor für Kanzerogenität)


Die vorliegenden Übersichtsarbeiten zeigen, dass ausreichend Daten für die Ableitung einer Geringfügigkeitsschwelle vorliegen. Neuere Bewertungen gehen von einem nichtgentoxischen Krebsmechanismus aus. In erster Sichtung dürfte eine tolerable Dosis von 0,4 mg/kg x d als Basis dienen.

https://www.epa.gov/pesticides

http://www.npic.orst.edu/chemicals_evaluated.pdf

42

3.9 INDAN (2,3-DIHYDRO-1H-INDENE), CAS-NR. 496-11-7


3.9.2 LITERATUR ZU INDAN


(Servé et al., 1990) Indan, a component of fuels, solvents, and varnishes, is metabolized in

male Fischer 344 rats to 1-indanol, 2-indanol, 5-indanol, 1-indanone, 2-

indanone, 2-hydroxy-1-indanone, cis-1,2-indandiol, and trans-1,2-

indandiol. The metabolites were identified using the techniques of gas

chromatography (GC) and gas chromatography/mass spectrometry

(GC/MS). The rats treated with indan demonstrated the classic lesions of

hydrocarbon-induced nephropathy. The kidney damage produced was

less than that found for tetralin and other branched-chain acyclic

hydrocarbons.


Aus ChemID (NLM, 2016b) wurden mit einer 80 % Übereinstimmung der Struktur folgende weitere Substanzen angezeigt:

Indan (alkane) mit identischer Struktur (CAS-Nr. 56573-11-6)


4-Methylindan (CAS-Nr. 824-22-6)

Weiterhin wurde die OECD-Toolbox hinsichtlich der in Serve et al. (1990) genannten Metaboliten (indan-5-ol, indan-1-ol; indan-2-one, indan-2-ol) ausgewertet.

Zum Metaboliten Indol fand sich folgende Literaturstelle


Indan-1-ol



erfasst)

Wegen der Strukturähnlichkeit wird auch Inden mit berücksichtigt.

43


Die Überprüfung der Struktur-Wirkungsbeziehungen wurde mittels der QSAR Toolbox v.3.4.0 (OECD, 2016) durchgeführt (die bei den Stoffbewertungen 3.1 bis 3.3 zusätzlich verwendete Bewertung mittels Toxtree wurde nicht durchgeführt, da für die dort erfassten Parameter identische Ergebnisse erhalten wurden). Es ergaben sich für Indan und seine Metaboliten (siehe 3.9.3) keine positiven strukturellen Alerts für „DNA alerts for AMES by OASIS v.1.4“., „DNA alerts for CA and MNT by OASIS v.1.1“, „in vitro mutagenicity (Ames test) alerts“, „in vivo mutagenicity (Micronucleus) alerts by ISS“, „Carcinogenicity and genotoxicity rulebase by ISS“, „DNA binding by OASIS v1.4 (direct acting epoxides formed after metabolic activation)“. Ein positiver Alert zeigte sich jedoch für „DNA binding by OECD“ (Michael Addition nach metabolischer Aktivierung). Damit ergab die Auswertung, dass Indan und seine Metaboliten gleich beurteilt werden. Inden zeigte dagegen für diesen (und auch alle anderen) Strukturparamater keine positiven Alerts.


Die Datenlage zu Indan ist ungenügend für eine stoffspezifische Bewertung.

In der Strukturanalyse mittels der OECD Toolbox ergab sich ein einziger struktureller Alert für potenzielle Gentoxizität. Bei dieser Sachlage wird bei fehlenden stoffspezifischen Daten hilfsweise eine Bewertung auf Basis des TTC-Ansatzes für gentoxische Substanzen vorgeschlagen. Dies würde eine Geringfügigkeitsschwelle von 75 ng/L bedeuten (0,15 µg/Person und Tag unter Berücksichtigung von 2 L Trinkwasseraufnahme). Alternativ könnte unter humantoxikologischen Aspekten der praktisch identische „Gesundheitliche Orientierungswert“ (GOW) von 0,1 µg/Liter für nicht stark gentoxische Substanzen (LAWA, 2004) verwendet werden. Einer Übernahme der Geringfügigkeitsschwelle des strukturverwandten Indens (möglich aufgrund ausreichend stoffbezogener Daten) steht ohne weitere experimentelle Daten entgegen, dass nur für Indan, nicht aber Inden, ein positiver Alert für potenzielle Gentoxizität existiert. Bei ausreichender Absicherung fehlender Gentoxizität des Indans wäre dagegen eine solche Übernahme in Betracht zu ziehen.

In die Bewertung nicht einbezogen werden kann der Endpunkt endokrine Wirkungen: der Indan-Metabolit Indanol zeigte im CALUX-Assay (Brinkmann et al., 2014) östrogene Aktivität. Indan selbst wurde nicht getestet, aber die in vitro-Befunde zu Indanol ergeben Verdachtsmomente auf endokrine Wirkungen auch für die Muttersubstanz, welche aber mangels geeigneter in vivo-Daten noch nicht in die Bewertung einfließen können.

44

3.10 INDEN, CAS-NR. 95-13-6


3.10.2 LITERATUR ZU INDEN

Zu Inden liegen 4 bislang in Bewertungen nicht berücksichtigte japanische Studienberichte vor, weiterhin ein HSDB-Dokument und zwei Begründungen zur Ableitung von Arbeitsplatzgrenzwerten der US-amerikanischen ACGIH und des Health Council der Niederlande


Studie zur akuten

Toxizität (Japanisch),

2006

aus Auswertung der englisch verfassten Tabellen:

Limit-Test mit 2000 mg/kg an weiblichen Ratten, Mortalität 1/3, d.h.

LD50 > 2000 mg/kg

http://dra4.nihs.go.jp/mhlw_data/jsp/FileListPageENG.jsp?parameter_cs

no=95-13-6 (alle Studien)

Ames-Test (Japanisch) aus Auswertung der englisch verfassten Tabellen:

in S. typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 und E. coli WP2uvrA

keine mutagene Wirkung (bei hohen Konzentrationen stark zytotoxisch)

In vitro Test zu

Chromosomenaberration

en (Japanisch), 2006


6 h Exposition und 18 h Recovery +/- metabolische Aktivierung: negativ,

höchste Konzentration zytotoxisch

24 und 48 h ohne metabolische Aktivierung: negativ

Combined Repeated

Dose Toxicity Study with

Reproduction/Developm

ental Toxicity Screening

Test (Japanisch), 2012


Exposition 14 Tage vor Verpaarung , während der Verpaarung und

Trächtigkeit bis Laktationstag 4, Dosierung 4, 20 und 100 mg/kg x d,

Satellitengruppe mit 14 Tagen Recovery (Kontrolle und 100 mg/kg x d)

Dosisabhängige Effekte:

100 mg/kg x d: Köpergewichtszunahme bei beiden Geschlechtern

signifikant reduziert, signifikant verringerte Griffstärke bei Männchen

(nicht nach Recovery), erhöhte Retikulozytenzahlen bei Männchen und

bei Weibchen der Satellitengruppe (nicht nach Recovery) , bei diesen

auch verminderter Harnstoff-Stickstoff und verlängerte Prothrombinzeit,

Satelliten weiblich nach Recovery: erhöhtes Albumin und

Albumin/Globulin-Verhältnis; Männchen nach Recovery: erhöhte

Epididymisgewichte, vermindert: Prostata und Samenblase;

Satellitengruppe Weibchen: erhöhte relative Leber- und Gehirngewichte

http://dra4.nihs.go.jp/mhlw_data/jsp/FileListPageENG.jsp?parameter_csno=95-13-6

http://dra4.nihs.go.jp/mhlw_data/jsp/FileListPageENG.jsp?parameter_csno=95-13-6

45

(Körpergewichtsreduktion, nicht nach Recovery), verringerte

Herzgewichte (auch nach Recovery), Uterusgewichte nach Recovery

absolut und relativ erhöht, Männchen Prostataentzündung , aber ohne

klare Dosis-Wirkungsbeziehung

Keine Effekte auf Reproduktionsleistung und Nachkommen

Wertung nach erster Sichtung: marginaler LOAEL 100 mg/kg x d, NOAEL

20 mg/kg x d

Unsicher, erst nach Übersetzung zu klären: möglicherweise werten die

Autoren die Studie mit einem NOAEL von 100 mg/kg x d

(ACGIH, 2011) nicht mutagen in Ames-Tests (Curvall et al., 1982; Florin et al., 1980),

keine verlässlichen Langzeitstudien


Richtwerten, Bezug überwiegend auf ACGIH (2011)

Sensibilisierende Wirkung bei Copolymerisation mit Cumaron

(Benzofuran)

Health Council of the

Netherlands

(Gezondheidsraad)

Vol:15 OSH/035 (2000)

Health-based

reassessment of

administrative

occupational exposure

limits

The committee did not find human data on the effects of indene

following exposure by inhalation. Oxidation of indene either or not

followed by glutathione conjugation, has been demonstrated to be a

major route of detoxification in rats and guinea pigs. In guinea pigs, up to

9% of an intraperitoneally administered dose of indene was excreted

within 24 hours as the metabolite 2-hydroxy-l-methylthioindane. In rats,

urinary excretion of mercapturic acids of indene has been described.

Indene was not irritating to the skin of rats and guinea pigs. The

committee did not find data on the potential eye irritating or sensitising

properties of indene. Indene does not need classification on the basis of

its acute inhalation toxicity (4-hour LC50: >5000 mg/m3) or acute oral

toxicity (LD50 rat: 2300 mg/kg). There are no data available on acute

dermal toxicity of indene. indene was negative in mutagenicity, tests in

S. typhimurium strains TA98, TA100, TA1535, and TA1537 with and

without metabolic activation. The committee did not find adequate data

on toxicity following intermittent repeated exposure by inhalation nor on

carcinogenicity or reproduction toxicity. The committee considers the

toxicological data base on indene too poor to justify recommendation of

a health-based occupational exposure limit. The committee concludes

that there is insufficient information to comment on the level of the

present MAC value.

https://www.gezondheidsraad.nl/sites/default/files/0015035osh.pdf

(Curvall et al., 1982) Ames-Test in S. typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535 und TA1537 mit

und ohne metabolische Aktivierung: negativ

(Florin et al., 1980) Ames-Test in S. typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535 und TA1537 mit

und ohne metabolische Aktivierung: negativ

https://www.gezondheidsraad.nl/sites/default/files/0015035osh.pdf

46

NSF International

Standard /American

National Standard

NSF/ANSI 60 - 2015

Drinking Water

Treatment Chemicals -

Health Effects

Trinkwasserwert: 3 µg/L (Wert in Tabelle, ohne weitere Details)

https://www.nsf.org/newsroom_pdf/NSF-

ANSI_60_watemarked.pdf


Aus ChemID (NLM, 2016b) wurden mit einer 80 % Übereinstimmung der Struktur folgende weitere Substanzen angezeigt:

Indenyl radical (CAS-Nr. 71551-80-9)


5-Methyl-1H-indene (CAS-Nr. 7480-80-0)



Es konnte keine weitere bewertungsrelevante Literatur identifiziert werden.


Wegen ausreichender stoffspezifischer Literatur wurde keine Struktur-Wirkungsanalyse durchgeführt.


Anhand der vorliegenden stoffspezifischen Daten kann auf Basis der Studie mit wiederholter Exposition eine Geringfügigkeitsschwelle abgeleitet werden. Für eine fundierte Bewertung muss aber eine Übersetzung aus dem Japanischen erfolgen.

https://www.nsf.org/newsroom_pdf/NSF-ANSI_60_watemarked.pdf

https://www.nsf.org/newsroom_pdf/NSF-ANSI_60_watemarked.pdf

47

4 ANHANG I: DATENRECHERCHE NACH SEP

Standard Evaluation Procedure (SEP) Data searches

Date: 16 February 2015

Version: 16

Author: Jan Oltmanns

Approved by FoBiG Management (Klaus Schneider, General Manager): 16 February 2015 (modifications compared to v15: specific link to IARC evaluations added)

1 Subject

This standard evaluation procedure is part of the quality assurance programme installed at FoBiG following principles as outlined by Malmfors et al. (2004) (Tox. Letters, 35, 19-23) for Good Evaluation Practice.

The SEP describes principles for performing data searches for the purpose of working out a technical dossier under Regulation (EC) No 1907/2006 (REACH)

2 Database searches

Relevance of hits found in databases depends on the parts of the technical dossier to be worked out (see Terms of Reference in the Final Evaluation Report). In bibliographic databases relevance is scrutinized generally based on contents of titles and abstracts. If relevance of a document remains unclear after this step, the original document is ordered.

2.1 First step: publicly available databases

1 Identity of the substance is verified by a search using the database CHEMIDplus at http://toxnet.nlm.nih.gov/

2 Entries in Toxline and other bibliographic databases at TOXNET are searched by checking titles and abstracts for relevant data.

3 Pubmed (Medline) is searched at http://www.ncbi.nlm.nih.gov by checking titles and abstracts for relevant data. To this end, CAS numbers and suitable names (chemical names, trade names, colour index names or others) are used as search terms. Suitable terms have to be selected case by case and documented.

2.2 Second step: internet search

1. Again, CHEMIDplus at http://toxnet.nlm.nih.gov/ is used as a starting point.

2 Selected internet locators identified in CHEMIDplus containing information on the substance are checked for relevance.

3 The following resources are used as an additional starting point:

http://toxnet.nlm.nih.gov/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/

http://toxnet.nlm.nih.gov/

48

o eChemPortal at http://www.echemportal.org/ (provided by OECD) returning links to important documents (e.g. SIDS documents; U.S. HPV data) and databases (e.g. ACTOR at http://actor.epa.gov/actor/faces/ACToRHome.jsp)

o ChemView at : http://java.epa.gov/chemview#, containing data submitted to US EPA in the context of the Toxic Substances Control Act (TSCA),

o INCHEM website at http://www.inchem.org listing important documents by international organisations (INCHEM is also included in eChemPortal but is restricted to a CAS number search; searching full texts at the INCHEM website sometimes returns more relevant hits, in particular if the substance in question is assessed in a group evaluation)

o IARC evaluations, searchable with internal list under …downloads/IARC/… o Other monographs such as BG Chemie, MAK or NTP reports are searched with the

reference software (endnote check.enl) of the contractor, which contains a database with important reviews.

4 More specialised searches include the following: o ECOTOX database at http://cfpub.epa.gov/ecotox/ (provided by U.S. EPA)

specifically for data on ecotoxicity o search for ecotoxicity data in database of Umweltbundesamt: ETOX:

Informationssystem Ökotoxikologie und Umweltqualitätsziele (http://webetox.uba.de/webETOX/public/basics/test.do?id=91365)

o Search for aquatic toxicity data in Japanese Ministry of Environment database CHRIP (http://www.safe.nite.go.jp/english/db.html)

o Search for aquatic toxicity data in OECD QSAR toolbox (database on existing data integrated in toolbox) (in case of relevant hits with source ECETOC database, which is included in the toolbox, check this source for additional information)

o TSCATS search for human health, environmental fate and ecotoxicity studies under the U.S. Toxic Substances Control Act at http://yosemite.epa.gov/oppts/epatscat8.nsf/ReportSearch?OpenForm

o Screening documents of the Cosmetic Ingredients Review at http://www.cir-safety.org/ingredients/glossary/all in the case of substances used in cosmetics

As the latter example exemplifies, more specific searches may become necessary if the uses of a substances are known.

5 As a final step in the internet search, the following searches are carried out: o A general search using Google at http://www.google.com with the CAS number

and/or the name or a name fragment as a phrase (also in German to identify German literature!), together with terms for the respective endpoints

o Google Scholar search at http://scholar.google.com/ usually with CAS registry number and/or name or name fragment

In all these cases, the search strategy (“and/or” options above) will primarily depend on the amount of information available and refinement of the search strategy will be made on a case-by-case basis.

2.3 Third step: databases at DIMDI

1 Databases are selected depending on the parts of the Technical Dossier to be worked out.

http://www.echemportal.org/

http://actor.epa.gov/actor/faces/ACToRHome.jsp

http://java.epa.gov/chemview

http://www.inchem.org/

http://cfpub.epa.gov/ecotox/

http://webetox.uba.de/webETOX/public/basics/test.do?id=91365

http://www.safe.nite.go.jp/english/db.html

http://yosemite.epa.gov/oppts/epatscat8.nsf/ReportSearch?OpenForm

http://www.cir-safety.org/ingredients/glossary/all

http://www.cir-safety.org/ingredients/glossary/all

http://www.google.com/

http://scholar.google.com/

49

2 A standard selection of databases for searching for environmental (ecotoxicity and environmental fate) data and for toxicological data is the following: SciSearch (Science Citation Index Expanded) CAB Abstracts, BIOSIS, EMBASE

3 Database selection has to be agreed with the client or is in the responsibility of FoBiG.

4 A search strategy is developed based on the results of the searches in Toxline and Pubmed. A superbase search (searching simultaneously in several databases) is employed. Hits are checked for doublets and relevant bibliographic data are ordered electronically.

5 Based on contents of titles/abstracts hits are screened and documents considered relevant are retrieved in original by bibliographic services.

2.4 Fourth step: databases at STN

1 A search for relevant toxicological and ecotoxicological data is performed in Chemical Abstracts at STN-Karlsruhe (STN/ZCAplus).

2 A search strategy is developed based on the results of previous searches. Typically a search using roles (“adverse effects”) is combined with the registry number.

6 Based on contents of abstracts hits are screened and documents considered relevant are retrieved in original by bibliographic services.

3 Documentation

3.1 Documentation of search histories

Search histories for all bibliographic databases are annexed to the Good Evaluation Report.

3.2 Documentation of relevant information

Paper copies of relevant publications are delivered to the client after finalisation of activities.

50

5 ANHANG II: DATENRECHERCHE

5.1 2,4-DIMETHYLCHINOLIN, CAS-NR. 1198-37-4

5.1.1 TOXNET

51

5.1.1.1 Relevante Quellen

5.1.2 PUBMED

Keine relevanten Ergebnisse

5.1.3 ECHEMPORTAL AND OTHER INTERNET LOCATORS AT CHEMIDPLUS


5.1.4 WEITERE INTERNET-SUCHE NACH SEP


5.1.5 2,4-DIMETHYLCHINOLIN – ÄHNLICHE VERBINDUNGEN

5.1.5.1 Methylquinoline

5.1.5.2 PubMed

52

5.1.5.3 Relevante Quellen

5.1.5.4 Toxline

Search term: methylquinoline

97 items found (10 pages)

19 potentiell relevante Literaturstellen v.a. zur Kanzerogenität und Mutagenität unterschiedlicher Methyl-Isomere


Keine relevanten Ergebnisse.


13 Ergebnisse, relevant vor allem NTP-Reports zu Methylquinolines.


5.2.1 TOXNET

5.2.2 PUBMED





53

5.2.5 2,3-DIMETHYLTHIOPHEN – ÄHNLICHE VERBINDUNGEN

5.2.5.1 Toxlnet

5.2.5.2 PubMed

Dimethylthiophene sind bereits erfasst unter der Recherche unter 5.2.2


5.3.1 TOXNET

54

5.3.1.1 Relevante Ergebnisse:

Lee H; Bian SS; Chen YL

Genotoxicity of 1,3-dithiane and 1,4-dithiane in the CHO/SCE assay and the Salmonella/microsomal test.

Mutat Res 1994 Jun;321(4):213-8

5.3.2 PUBMED






5.3.5 2,5-DIMETHYLTHIOPHEN – ÄHNLICHE VERBINDUNGEN

5.3.5.1 Toxlnet

keine relevanten zusätzlichen Ergebnisse gegenüber 5.3.1

5.3.5.2 PubMed

Dimethylthiophene sind bereits erfasst unter der Recherche unter 5.3.2

5.3.5.3 eChemPortal and other Internet Locators at ChemIDplus


55

5.3.5.4 Weitere Internet-Suche nach SEP



5.4.1 TOXNET


5.4.2 PUBMED






5.4.5 3-METHYLBENZO[B]THIOPHEN – ÄHNLICHE VERBINDUNGEN

5.4.6 TOXNET


56

5.4.7 PUBMED







5.5.1 TOXNET


5.5.2 PUBMED






57

5.5.5 5-METHYLBENZO[B]THIOPHEN – ÄHNLICHE VERBINDUNGEN

5.5.5.1 Toxnet


5.5.5.2 PubMed






58

5.6 3-METHYLBENZOFURAN, CAS-NR. 21535-97-7

5.6.1 TOXNET


5.6.2 PUBMED

ohne Filter Toxicology:

(Brinkmann et al., 2014)





5.6.5 3-METHYLBENZOFURAN – ÄHNLICHE VERBINDUNGEN

5.6.5.1 Toxnet


59

5.6.5.2 PubMed

Bereits erfasst unter der Recherche unter 5.6.2





5.7 2-METHYLDIBENZOFURAN, CAS-NR. 7320-51-6

5.7.1 TOXNET

5.7.2 PUBMED





60

5.7.5 2-METHYLDIBENZOFURAN – ÄHNLICHE VERBINDUNGEN

5.7.5.1 Toxnet


5.7.5.2 PubMed





Blotevogel et al. (2007), siehe 3.7.3

5.8 2-HYDROXYBIPHENYL (2-PHENYLPHENOL, ORTHO-PHENYLPHENOL, BIPHENYL-2-OL), CAS-NR. 90-43-7

5.8.1 TOXNET

61


5.8.2 PUBMED



HSDB (NLM, 2016c)

GSBL , Gemeinsamer Stoffdatenpool Bund / Länder

(IARC, 1999)

EFSA Open Food Tox


(WHO, 2003)

(WHO, 1999)

SCCS, Scientific Committee on Consumer Safety (2015)

Opinion on o-Phenylphenol, Sodium o-phenylphenate and Potassium o-phenylphenate, SCCS/1555/15

(Bomhard et al., 2002)

US-EPA, Office of Prevention, Pesticides and Toxic Substances (2006)

Reregistration Eligibility Decision for 2-phenylphenol and Salts (Orthophenylphenol or OPP)

739-R-06-004

U.S. Environmental Protection Agency, Office of Pesticide Programs (2015)

Chemicals Evaluated for Carcinogenic Potential

Annual Cancer Report 2015

(Henschler, 1988)

(LAWA AG, 2010)

62

5.9 INDAN, CAS-NR.496-11-7

5.9.1 TOXNET

Relevant:

(Servé et al., 1990)

5.9.2 PUBMED

Außer Serve et al. (s.o.) keine bewertungsrelevanten hits





5.9.5 INDAN – ÄHNLICHE VERBINDUNGEN

5.9.5.1 Toxnet


5.9.5.2 PubMed

Für Indol: (Brinkmann et al., 2014)



63



5.10 INDEN

5.10.1 TOXNET

Relevant: Health Council of the Netherlands (2000): Health-based reassessment of administrative occupational exposure limits

(Florin et al., 1980)

(Curvall et al., 1982)

5.10.2 PUBMED



aus Japan Existing Chemical Data Base: 4 Studien (Akuttox, Ames-Test, Chromosomenaberrationstest, Repeated Dose Study with Reproductive/Developmental Screening, HSDB-Dokument; GSBL-Datenbank Verweis auf 3 Ames-Tests, Näheres siehe 3.10.2


Direkter Link zu Health Council of the Netherlands (2000), keine weiteren relevanten Ergebnisse

64

5.10.4 INDEN – ÄHNLICHE VERBINDUNGEN

5.10.4.1 Toxnet


5.10.4.2 PubMed






5.11 KOSTENPFLICHTIGE RECHERCHEN

5.11.1 DIMDI

Willkommen bei DIMDI ClassicSearch am 07.09.2016, 08:48:37

Kunden-Nummer ist XKFBG001; Kunden-Name ist Forschungs- und

Beratungsinstitut

Usercode zuletzt benutzt am 04.08.2016 at 13:55:24

Aktivieren Sie die Id mit SET ID=

Bitte geben Sie ein Kommando ein

?

sbas me65; cv72; ba90; em74; is74

Die Datenbank ME65 ist nicht vorhanden.

-----------------------------------------------------------------------

-

?

sbas me95; cv72; ba90; em74; is74

Dieses SBAS-Kommando wird voraussichtlich 5.95 EUR (inkl. MwSt. ohne

Rabatt) kosten.

Bitte SBAS-Kommando bestaetigen mit J oder abbrechen mit N

= J:

j

5 Datenbank(en) mit 109833709 Dokumenten ausgewaehlt

ME95 MEDLINE NLM

New MeSH 2016 and Class-Maintained Database

CV72 CAB Abstracts CAB

BA90 BIOSIS Previews Thomson Reuters

65

EM74 EMBASE 2015 Elsevier B.V.

IS74 SciSearch Thomson Reuters

?

f cr=1198-37-4

2 : Anzahl Hits 2

?

s f=ti

2/1 von 2 DIMDI: BIOSIS Previews (BA90) © Thomson Reuters -

Datenbankdokumentpreis: 5,94 ?

TI: Determination of basic pharmaceuticals in human serum by

hydrophilic

interaction capillary electrochromatography.

Bitte MORE oder neues Kommando eingeben :

?



TI: Transformation of N-, O-, and S-heterocycles (NOSHs) in estuarine

sediments: Effects of redox potential and sediment particle size

*** SHOW Ende ***

?

f cr=632-16-6

3 : Anzahl Hits 1

?

s f=ti



TI: Flavor formation in fried shallot slice via thermal reactions of

nonvolatile flavor precursors of shallot

*** SHOW Ende ***

?

f cr=638-02-8

4 : Anzahl Hits 8

?

s f=ti



TI: Application of headspace solid-phase microextraction to the

determination of sulphur compounds with low volatility in wines


?

4/2 von 8 DIMDI: EMBASE (EM74) © 2015 Elsevier B.V. -


TI: A tetracyclic thiophene trimer synthesis and mechanism of

formation


?



TI: Palladium-catalysed direct 3- or 4-arylation of thiophene

derivatives

66

using aryl bromides


?



TI: Electrogenerated chemiluminescence reaction of tris(2,2 prime

-bipyridine)ruthenium(II) with 2,5-dimethylthiophene as co-reactant in

aqueous solution


?



TI: Rapid determination of volatile compounds in Toona sinensis (A.

Juss.) Roem. by MAE-HS-SPME followed by GC-MS


?



TI: Inverse GC investigation of the adsorption of thiophenic compounds

on

zeolites


?



TI: A new NMR approach for the assignment of symmetric isomers


?



TI: Determination of sulfur-containing compounds in diesel oils by

comprehensive two-dimensional gas chromatography with a sulfur

chemiluminescence detector

*** SHOW Ende ***

?

f cr=1455-18-1

5 : Anzahl Hits 3

?

s f=ti



TI: Bacterial transformations of benzothiophene and

methylbenzothiophenes


?


67


TI: AEROBIC MICROBIAL COMETABOLISM OF BENZOTHIOPHENE AND 3

METHYLBENZOTHIOPHENE


?



TI: MICROBIAL OXIDATION OF BENZOTHIOPHENE AND 3 METHYLBENZOTHIOPHENE

BY

BACTERIAL CULTURES GROWN ON 1 METHYLNAPHTHALENE

*** SHOW Ende ***

?

f cr=14315-14-1

6 : Anzahl Hits 1

?

s f=ti



TI: Bacterial transformations of benzothiophene and

methylbenzothiophenes

*** SHOW Ende ***

?

f cr=21535-97-7

7 : Anzahl Hits 0

?

f cr=7320-51-6

8 : Anzahl Hits 0

?

f cr=496-11-7

9 : Anzahl Hits 126

?

f 9 not (synthesi? or stereoselect? or stereochem? or stereoenant?)

10 : Anzahl Hits 80

?

ch dup

Diese Duplikateliminierung wird voraussichtlich 1.90 EUR (inkl. MwSt.

ohne

Rabatt) kosten.

Bitte CH DUP-Kommando bestaetigen mit J oder Return-Taste, abbrechen

mit N

= J:

j

80 Dokumente bearbeitet

6 Duplikate entfernt

11: 74 check duplicates: unique in s=10

?

f 11 and base=me95

12 : Anzahl Hits 11

?

f 11 not 12

68

13 : Anzahl Hits 63

?

s f=ti; r=1-10



TI: Odor-Structure Relationship Studies of Indan, Tetralin, and

Isochroman

Musks


?



TI: Structure-activity relationship (SAR) studies of nitro free

polycyclic

aromatic musks


?



TI: Infrared and Raman spectra and theoretical calculations for

benzocyclobutane in its electronic ground state


?



TI: Adsorption and Desorption of Mixtures of Organic Vapors on Beaded

Activated Carbon


?



TI: Differential Degradation of Bicyclics with Aromatic and Alicyclic

Rings by Rhodococcus sp Strain DK17


?



TI: Development of a New Predictive Model for Interactions with Human

Cytochrome P450 2A6 Using Pharmacophore Ensemble/Support Vector Machine

(PhE/SVM) Approach


?



TI: Enantioselective benzylic microbial hydroxylation of indan and

tetralin

69


?



TI: Potassium channel inhibitors and method


?



TI: Indane derivatives


?



TI: Occupational exposure to aromatic hydrocarbons at a coke plant:

Part

II. Exposure assessment of volatile organic compounds

*** SHOW Ende ***

?

s f=ti; r=11-30



TI: Microbial degradation of tar oil compounds under different redox

conditions.


?



TI: Efficacy and tolerability of donepezil in vascular dementia:

Positive

results of a 24-week, multicenter, international, randomized,

placebo-controlled clinical trial.


?



TI: Spectroscopic identification of carbene and carbenoid

intermediates.


?



TI: Indane or dihydroindole derivatives


?

70



TI: Indane derivatives


?



TI: Modulation of antibiotic efflux in bacteria.


?



TI: Indane or dihydroindole derivatives


?



TI: Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase

inhibitors


?



TI: Substituted diphenyl indanone, indane and indole compounds and

analogues thereof useful for the treatment of prevention of diseases

characterized by abnormal cell proliferation


?



TI: Endothelin receptor antagonists


?



TI: Dopamine D4 ligands with action on 5-HT receptors and/or 5-HT-

uptake

sites within a series of indanes and indolines


?



TI: Antibacterial activity of two alkylamines integrated an indan

scaffold: Mimicry of a complementary unit on magainin 2

71


?



TI: A conformational toolbox of oxazoline ligands


?



TI: In vitro permeability screening for identification of orally

bioavailable endothelin receptor antagonists


?



TI: Studies on preparation, packaging and storage of Ghewar - an Indan

traditional sweet


?



TI: The toxicity of selected gasoline components to glucose

methanogenesis

by aquifer microorganisms


?



TI: Variations on radical cascades of vinyl radicals generated from

bromomethyldimethylsilyl propargyl ethers


?



TI: Cyclic-fused azomethine-, imidate-, and thioimidate methylides: An

efficient regiocontrolled entry into spiro-fused pyrrolidines


?



TI: Immunotoxicity of a reconstituted polynuclear aromatic hydrocarbon

mixture in B6C3F1 mice


?

72



TI: Comparative molecular field analysis of compounds with CYP2A5

binding

affinity

*** SHOW Ende ***

?

s f=ti; r=31-63



TI: Tetralin, indan and nitrobenzene compound structure-musk odor

relationship using neural networks


?



TI: Fluoride-catalyzed intramolecular denitrocyclization of

nitrotoluenes

to indans


?



TI: Emission of aromatic hydrocarbons and aldehydes into the water by

a

four-stroke outboard motor: Quantitative measurements


?



TI: Structure-musk odor relationships for tetralins and indans using

neural networks (on the contribution of descriptors to the

classification)


?



TI: 2,4-dinitroluene dioxygenase genes from Pseudomonas sp. strain

DNT:

Homology to naphthalene dioxygenase genes


?



TI: Characteristics of phenanthrene degrading bacteria isolated from

various PAH contaminated soils


73

?



TI: Fluorine-18 labelled indanones and indandiones: Intermediates for

the

production of indan radiopharmaceuticals


?



TI: Stereospecific hydroxylation of indan by Escherichia coli

containing

the cloned toluene dioxygenase genes from Pseudomonas putida F1


?



TI: THE ADDITION OF ORGANOLITHIUMS TO KETENETHIOACETALS A NEW

CYCLOPENTANNULATION SEQUENCE LEADING TO INDANES


?



TI: THE MITSUNOBU REACTION OF SOME INDAN AMINO ALCOHOLS


?



TI: A SIMPLE RAPID AND SIMULTANEOUS ANALYSIS OF COMPLEX VOLATILE

HYDROCARBON MIXTURES IN BLOOD USING GAS CHROMATOGRAPHY-MASS

SPECTROMETRY

WITH A WIDE-BORE CAPILLARY COLUMN


?



TI: METABOLISM AND NEPHROTOXICITY OF INDAN IN MALE FISCHER 344 RATS


?



TI: Gas chromatography-mass spectrometry analysis of bioactive

components

from the rhizome extract of Nardostachys jatamansi DC


74

?



TI: Using the column wall itself as resistive heater for fast

temperature

gradients in liquid chromatography


?



TI: Oxone-acetone mediated Wacker-type oxidation of benzo-fused

olefins


?



TI: Palladium/ClickFerrophos-catalyzed asymmetric domino

allylstannylation-heck reaction of o -formylaryl triflate


?



TI: Production of aromatic compounds in the heavy naphtha and light

cycle

oil ranges: Catalytic cracking of aromatics and C 10 naphthenic-

aromatics


?



TI: Pollutant emissions during pyrolysis and combustion of waste

printed

circuit boards, before and after metal removal


?



TI: Aldosterone synthase inhibitors as promising treatments for

mineralocorticoid dependent cardiovascular and renal diseases


?



TI: Amino alcohol-mediated enantioselective syntheses of

alpha-substituted indanones and tetralones, ammonium enolates as key

intermediates

75


?



TI: Incorrect installation and use of materials as the cause of a

severe

air pollution incident in a school building


?



TI: Modeling competitive adsorption of mixtures of volatile organic

compounds in a fixed-bed of beaded activated carbon


?



TI: Induction of Cyp1a-1 and Cyp1a-2 gene expression by a

reconstituted

mixture of polynuclear aromatic hydrocarbons in B6C3F1 mice


?



TI: Gas chromatographic/mass spectrometric studies of the urinary

metabolites of male rats given indan


?



TI: PHOTOREAKTIONEN VON STICKSTOFFDIOXID MIT INDAN IN LOSUNG

Photoreaction of nitrogen dioxide with indane in solution


?



TI: Reactions of chlorite with activated carbon and with vanillic acid

and indan adsorbed on activated carbon


?



TI: Quantum chemical study on the cytochrome P-450-catalyzed

hydroxylation of 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and indane

76


?



TI: Petroleum hydrocarbon toxicity studies. XII. Animal and human

response to vapors of '40 Thinner'


?



TI: Petroleum hydrocarbon toxicity studies. XI. Animal and human

response

to vapors of deodorized kerosene


?



TI: Petroleum hydrocarbon toxicity studies. IX. Animal and human

response

to vapors of '80 Thinner'


?



TI: Partition coefficients and surface areas of some alkylbenzenes


?



TI: The concept of hydrophobic fragmental constants (f values). II.

Extension of its applicability to the calculation of lipophilicities of

aromatic and heteroaromatic structures


?



TI: LES TRAITEMENTS ANTICOAGULANTS CHEZ LES PERSONNES AGEES. RESULTATS

D'UNE ENQUETE EFFECTUEE EN 1972 AUPRES D'UN GROUPE DE MEDECINS DE

L'OUEST

Anticoagulant therapy in the aged

*** SHOW Ende ***

?

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77

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Support PatentPak in STN

NEWS 87 Feb 10 Emtree in Classic STN Updated for 2016 with

Additional Thesaurus Fields and Expanded Terminology

NEWS 88 Mar 24 CHEMLIST Content Expanded with the Addition of

Information from Vermont

NEWS 89 Apr 27 Data Quality Improved in CNFULL and FRFULL

NEWS 90 Jun 16 Latest New STN Release Now Available

NEWS 91 Jun 27 May 2016 Update to Emtree in STN Provides Expanded

Terminology for Biomedical and Pharmacological

Searchers

NEWS 92 Jul 15 Non-conventional Patent Families for Chinese

Dual Filings in INPADOC on STN

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1

OR 21535-97-7 OR 7320-51-6)/ADV

=> d ti 1-5

80

L1 ANSWER 1 OF 11 ZCAPLUS COPYRIGHT 2016 ACS on STN

TI Methods for assigning confidence to toxicity data with multiple values

-

Identifying experimental outliers


TI Understanding the fate and transport of petroleum hydrocarbons from

coal

tar within gasholders


TI Chemical characterization of a dye processing plant

effluent-Identification of the mutagenic components


TI Toxic by-products from the combustion of Kraft lignin


TI Validation of Vibrio fischeri acute toxicity data: mechanism of

action-based QSARs for non-polar narcotics and polar narcotic phenols

=> d ti 6-11


TI Acute toxicity and aqueous solubility of some condensed thiophenes and

their microbial metabolites


TI Aquatic toxicology of alkyl-quinolines


TI The relationship between the chemical structure and the

carcinogenicity of

polycyclic aromatic compounds and heterocyclic nitrogen compounds, as

studied by carbon-13 NMR


TI Mutagenicity of quinoline derivatives and analogs-quinoxaline 1,4-

dioxide

is a potent mutagen

81


TI Water soluble extractives from petroleum oils: chemical

characterization

and effects on microalgae and marine animals


TI Effects of water-soluble components of petroleum oils and aromatic

hydrocarbons on barnacle larvae

=> d his

(FILE 'HOME' ENTERED AT 09:11:42 ON 07 SEP 2016)


L1 11 S (1198-37-4 OR 632-16-6 OR 638-02-8 OR 1455-18-1 OR 14315-

14-1

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3267 496-11-7

1238365 ADV/RL

L2 39 496-11-7/ADV

(496-11-7 (L) ADV/RL)

=> s l2 not chromatogr?

614101 CHROMATOGR?

L3 36 L2 NOT CHROMATOGR?

=> d ti 1-5


TI Chronic effects of non-weathered and weathered crude oil and

dispersant

associated with the Deepwater Horizon incident on development of

larvae of

the eastern oyster, Crassostrea virginica

82


TI An outbreak of acute delirium from exposure to the synthetic

cannabinoid

AB-CHMINACA


TI Insight into the Mechanism of the Thermal Reduction of Graphite Oxide:

Deuterium-Labeled Graphite Oxide Is the Key


TI The Influence of Common Plastics on the Identification of Gasoline

Studied

by GC-MS


TI Persistence Study on Gasoline Compound in Soil Matrix and its

Application

in Fire Investigation

=> d cost


ENTRY SESSION

CONNECT CHARGES 0,00 0,46

NETWORK CHARGES 0,99 1,08

SEARCH CHARGES 54,23 54,23

DISPLAY CHARGES 7,04 7,04

------- -------


IN FILE 'ZCAPLUS' AT 09:19:13 ON 07 SEP 2016

=> d ti 6-16


TI Evaluation of a Headspace Solid-Phase Microextraction Method for the

Analysis of Ignitable Liquids in Fire Debris

83


TI Natural sunlight and residual fuel oils are an acutely lethal

combination

for fish embryos


TI Dunkerque city air pollution particulate matter-induced cytotoxicity,

oxidative stress and inflammation in human epithelial lung cells

(L132) in

culture


TI Comparing the Performance of FLUFF-BALL to SEAL-CoMFA with a Large

Diverse

Estrogen Data Set: From Relevant Superpositions to Solid Predictions


TI Examination of the in vitro (anti)estrogenic, (anti)androgenic and

(anti)dioxin-like activities of tetralin, indane and isochroman

derivatives using receptor-specific bioassays


TI Quantitative molecular similarity methods in the property/toxicity

estimation of chemicals: a comparison of arbitrary versus tailored

similarity spaces


TI Xenoestrogenic gene expression: Structural features of active

polycyclic

aromatic hydrocarbons


TI Correlation of field-measured toxicity with chemical concentration and

pollutant availability


TI Risk Assessment for Polycyclic Aromatic Hydrocarbon NAPLs Using

Component

Fractions


TI The effect of temperature on the composition and relative toxicity of

84

the

water-soluble fraction of Kuwait crude oil (export) in the seawater


TI A comparison of the tumors induced by coal tar and benzo[a]pyrene in a

2-year bioassay

=> d ti 16-36


TI A comparison of the tumors induced by coal tar and benzo[a]pyrene in a

2-year bioassay


TI Genotoxicity of model and complex mixtures of polycyclic aromatic

hydrocarbons


TI Significant new uses of certain chemical substances


TI Immunotoxicity of a reconstituted polynuclear aromatic hydrocarbon

mixture

in B6C3F1 mice


TI Covalent Binding of Polycyclic Aromatic Hydrocarbon Components of

Manufactured Gas Plant Residue to Mouse Lung and Forestomach DNA


TI Emissions of two- and four-stroke outboard engines - II. Impact on

water

quality


TI Induction of Cyp1a-1 and Cyp1a-2 gene expression by a reconstituted

mixture of polynuclear aromatic hydrocarbons in B6C3F1 mice


85

TI Exposure of commuters to volatile aromatic hydrocarbons from petrol

exhaust


TI Metabolism and nephrotoxicity of indan in male Fischer 344 rats


TI Study of the nephrotoxicity and metabolism of tetralin and indan in

Fischer 344 rats


TI Estimating responses of fish populations to toxic contaminants


TI Phytotoxicity of aromatic hydrocarbons and of water-soluble oxidation

compounds after photooxidation of crude oil


TI An evaluation of the utility of four in vitro short term tests for

predicting the cytotoxicity of individual compounds derived from

tobacco

smoke


TI Exposure of phytoplankton to Ekofisk crude oil


TI The acute oral toxicity, repellency, and hazard potential of 998

chemicals

to one or more species of wild and domestic birds


TI Effects of tobacco smoke compounds on the ciliary activity of the

embryo

chicken trachea in vitro


TI Screening of tobacco smoke constituents for mutagenicity using the

Ames'

test


86

TI Effects of water-soluble components of petroleum oils and aromatic

hydrocarbons on barnacle larvae


TI Hygienic studies for substantiating the tolerable level of hydrindene

emission from polymeric building materials


TI Acute toxicity of selected organic compounds to fathead minnows


TI Effects of tobacco and tobacco smoke constituents on cell

multiplication

in vitro

=> d his

(FILE 'HOME' ENTERED AT 09:11:42 ON 07 SEP 2016)


L1 11 S (1198-37-4 OR 632-16-6 OR 638-02-8 OR 1455-18-1 OR 14315-

14-1

L2 39 S 496-11-7/ADV

L3 36 S L2 NOT CHROMATOGR?

=> d cost


ENTRY SESSION

CONNECT CHARGES 0,00 0,46

NETWORK CHARGES 1,53 1,62

SEARCH CHARGES 54,23 54,23

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------- -------


IN FILE 'ZCAPLUS' AT 09:22:50 ON 07 SEP 2016

87

=> logoff

ALL L# QUERIES AND ANSWER SETS ARE DELETED AT LOGOFF

LOGOFF? (Y)/N/HOLD:y


ENTRY SESSION


STN INTERNATIONAL LOGOFF AT 09:23:26 ON 07 SEP 2016

88

6 LITERATUR

ACGIH, American Conference of Governmental Industrial Hygienists (2011) Documentation of the Threshold Limit Values and Biological Exposure Indices, 7th Ed. Cincinnati, OH Aeschbacher, H.U.; Wolleb, U.; Löliger, J.; Spadone, J.C.; Liardon, R. (1989) Contribution of coffee aroma constituents to the mutagenicity of coffee Food and Chemical Toxicology, 27, 227-232 ATSDR, Agency for Toxic Substances and Disease Registry (1992) Toxicological Profile for 2,3-Benzofuran U.S. Department of Health and Human Services; Public Health Service ATSDR, Agency for Toxic Substances and Disease Registry (2012) Addendum to the Toxicological Profile for 2,3-Benzofuran U.S. Department of Health and Human Services; Public Health Service. http://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/2_3_benzofuran_addendum.pdf Barlow, S. (2005) Threshold of Toxicological Concern (TTC). A Tool for Assessing Substances of Unknown Toxicity Present at Low Levels in the Diet. ILSI Europe Concise Monograph Series ILSI Europe Brussels Belgium Blackburn, K.; Stickney, J.A.; Carlson-Lynch, H.L.; McGinnis, P.M.; Chappell, L.; Felter, S.P. (2005) Application of the threshold of toxicological concern approach to ingredients in personal and household care products Regulatory Toxicology and Pharmacology, 43, 249-259 Blotevogel, J.; Held, T.; Rippen, G.; Wiesert, P. (2007) Heterocyclische Aromaten und andere teeröltypische Schadstoffe im Grundwasser - TP 1: Bewertung der Stoffeigenschaften und des Vorkommens im Hinblick auf das Potenzial an natürlichem Rückhalt und Abbau. FKZ 02 WN 0355 im Auftrag des Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF), Bonn Blotevogel, J.; Reineke, A.-K.; Hollender, J.; Held, T. (2008) Identifikation NSO-heterocyclischer Prioritärsubstanzen zur Erkundung und Überwachung Teeröl-kontaminierter Standorte Grundwasser, 13, 147-157 Bomhard, E.M.; Brendler-Schwaab, S.Y.; Freyberger, A.; Herbold, B.A.; Leser, K.H.; Richter, M. (2002) O-Phenylphenol and its sodium and potassium salts: a toxicological assessment Critical Reviews in Toxicology, 32, 551-626 Brinkmann, M.; Maletz, S.; Krauss, M.; Bluhm, K.; Schiwy, S.; Kuckelkorn, J.; Tiehm, A.; Brack, W.; Hollert, H. (2014) Heterocyclic aromatic hydrocarbons show estrogenic activity upon metabolization in a recombinant transactivation assay Environmental Science & Technology, 48, 5892-5901 Cal/EPA, California Environmental Protection Agency (1997)

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LITERATURRECHERCHE ZU HUMAN- TOXIKOLOGISCHEN … · Prüfung), dann ist ein „Read-Across ^ von Thiophen vermutlich angemessen. Ableitung einer GFS für Thiophen ist erforderlich