Mikroverkapselung durch Zertropfen

Engelbert Graf und Werner Bothe Mikroverkapselung durch Zertropfen

Die 5 Vorgingc tlcr Zcrteilung cines Fliis- 1 Einleitung sigkeitsstrahls: Auslaufcn, .Ahtropfen, Zer- tropien, Zerwellen und Zerstiiiiben Mikrokapseln spielen im taglichen Leben ei-

ne immer gro8ere Rolle. Die Anwendungen reichen vom Reaktionsdurchschreibepapier bis zur Mikroverkapselung von Enzymen und lebenden Zellen. Mit der Bedeutung der Mikrokapseln nahm auch die Zahl der Her- stellungsverfahren zu, insbesondere deshalb, weil jeder zu verkapselnde Stoff und jeder Verwendungszweck eigene Anforderungen an die Kapselwand stellt. Besonders interes-

sant sind Verfahren, mit denen Mikrokapseln mit bestimmten Eigenschaften gezielt hergestellt werden konnen.

In diesem Artikel werden die theoretischen Grundlagen fur die Mikroverkapselung von Arzneistoffen durch Zertropfen von Fliissig- keitsstrahlen beschrieben, und es wird anhand des praktischen Versuchs gezeigt, wie Grofle, Fiillungsgrad und Kapseleigenschaf- ten durch das Wandmaterial und die Herstel- lungsparameter beeinfluflt werden konnen.

Herrn Apoth. Dr. Arinin Wankniiiller, Tubingen, dein Betreuer der I’harmazeuti- schen Zentralbibliothek Stut tgar t , niit den besten Wiinschen zu seinem 60. Geburts- tag am 15. Mai 1984 gewidniet.

Pharmazie in unserer Zeit / 13. Jahrg. 1984 / Nr. 3 0 Verlag Chemie GmbH, 0-6940 Weinheim, 1984 0048-3664/84/0304-0071 $ 02.50/0

2 Physikalische Grundlagen

2.1 Zerteifen von Ffiissigkeiten mit Diisen

Bei der Fliissigkeitszerteilung wird zwischen den fiinf verschiedenen Vorgangen

71

- Auslaufen - Abtropfen - Zertropfen - Zerwellen - Zerstauben

unterschieden. Der Funktionszustand, in dem eine Duse betrieben wird, ist abhangig von Grenzflachenspannung, Viskositat und Dichte der Fliissigkeit sowie von ihrer Aus- trittsgeschwindigkeit und vom Durchmesser der Diise. Bei grof3em Dusendurchmesser und kleiner Austrittsgeschwindigkeit ist nur ein Teil des Dusenquerschnitts rnit Flussig- keit gefullt; es kann Luft in die Diise eindrin- gen und die Flussigkeit lauft aus. Bei kleinen Diisen und kleiner Austrittsgeschwindigkeit ist immer der gesamte Querschnitt mit Fliis- sigkeit gefiillt und an der Dusenmiindung bildet sich ein Tropfen, der die ganze Duse benetzt und bei einem bestimmten Gewicht abtropft. Erhoht man die Stromungsge- schwindigkeit, so bildet sich ein glatter Strahl, der infolge von Einschniirungen, die in bestimmten Abstanden auftreten, in Trop- fen zerfallt. Dieses Zertropfen des Fliissig- keitsstrahls geht, wenn die Austrittsge- schwindigkeit immer weiter erhoht wird, in das Zerwellen und schlief3lich in das Zerstau-

ben uber. Eine Ubersicht iiber den Zertei- lungsvorgang [18] gibt ein Re,Oh-Diagramm (Abbildung 1). Die erste dimensionslose Darstellung der Erscheinungsformen des Strahlzerfalls lieferte Ohnesorge [29]. Er be- diente sich der Reynoldszahl,

v D e R e = -

v Stromungsgeschwindigkeit D Dusendurchmesser e Dichte q dynamische Viskositat

r

die das Verhaltnis von Tragheitskraft zu Rei- bungskraft der Fliissigkeit unmittelbar vor dem Austritt des Strahls aus der Diise beschreibt, und definierte die Kennzahl (Ohne- sorge- Kennzahl),

Oh=- 7 - um die Wirkung der Oberflachenspannung zu erfassen. Die Verwendung dieser Kenn- zahlen ermoglicht es, von Versuchen mit kleinen Modellen auf den Zerteilungsvorgang bei Diisen mit anderen Dimensionen und anderen Fliissigkeiten zu schliei3en.

Bei zwei Funktionszustanden ist es moglich, gleich grofle Tropfen zu erzeugen: beim Ab- tropfen und beim Zertropfen. Fur die Her- stellung von Mikrokapseln bietet sich das Zertropfen an, weil sich damit kleinere Trop- fen bei einer gegenuber dem Abtropfen ho- heren Tropfenfrequenz erzeugen lassen.

2.2 Zertropfen won Fliissigkeitsstrahlen

Beim Zertropfen stromt aus der Diise ein glatter Strahl, dessen Durchmesser an der Diisenmundung dem inneren Diisendurch- messer gleich ist. Auf Grund der Oberfla- chenspannung, die bestrebt ist, die Flussig- keitsoberflache so klein wie moglich zu halten, kommt es in bestimmten Abstanden von der Duse zu Einschnurungen und Strahlver- dickungen, und schliei3lich zerfallt der Strahl in einzelne Tropfen.

Ausschlaggebend fur den Strahlzerfall ist die Wellenbildung an der Flussigkeitsoberflache, und somit ist fur die Berechnung der Trop- fengroi3e die Wellenlange maflgebend. Fur reibungsfreie Fliissigkeiten und Strahlen mit rotationssymmetrischer Storung errechnet sich die optimale Wellenlange hopt nach [28] aus dem Diisendurchmesser D:

Abb. 1. Das Re,Oh-Diagramm gibt eine Ubersicht iiber die Fliissigkeitszerteilung mit Diisen. In dieser dimensionslosen Dar- stellung kennzeichnet die Reynoldszahl Re das Verhaltnis von Tragheitskraft zu Rei- bungskraft einer Fliissigkeit unmittelbar vor dem Austritt des Strahls aus einer Dii- se, wahrend die Ohnesorge-Kennzahl O h die Wirkung der Oberflachenspannung er- fafit. Die Verwendung dieser Kennzahlen ermoglicht es - rnit gewissen Einschran- kungen - von Versuchen mit kleinen Mo- dellen auf den Zerteilungsvorgang bei Dii- sen mit anderen Dimensionen und anderen Fliissigkeiten zu schliefien. Im Diagramm sind die Grenzen zwischen den Funktions- zustanden Auslaufen (a), Abtropfen (b), Zertropfen (c), Zerwellen (d), Zerstauben (e) eingezeichnet. Die durch farbige Schraf- fierung gekennzeichneten Felder geben den Abtropfbereich fur Wasser resp. Glycerin an. Alle Zahlen des Diagramms gelten fiir Erdbeschleunigung.

72 Pharmazie in unserer Zeit / 13. Jahrg. 1984 / Nr. 3

hopl = JC V2'D = 4,44 D (3)

Fur zahe Flussigkeiten gilt unter Einbezie- hung von Viskositat q, Dichte e und Ober- flachenspannung 0:

Da das Fliissigkeitsvolumen von zerfallen- dem Strahl und gebildeten Tropfen gleich bleibt, errechnet sich der Tropfendurchmes- ser d nach [32]:

3 --- d = V 1,s DZ hopr ' ( 5 )

Fur niedrigviskose Flussigkeiten gilt:

d = 1,89 D (6)

Der Tropfendurchmesser hangt beim Zer- tropfen hauptsachlich vom Dusendurchmes- ser und von der Viskositat der Flussigkeit ab.

Er ist begrenzt durch die Leistung der ver- wendeten Fordereinrichtung, durch die Ei- genschaften der zu verarbeitenden Substan- Zen und durch den kleinsten Diisendurch- messer, der technisch herstellbar ist. Aufler-

dem ist die Verstopfungsgefahr bei kleinen Diisen zu beachten.

2.3 EinfluJl von Storschwingungen auf die TYopfengroJle

Beim naturlichen Strahlzerfall streut die Zer- fallswellenlange um den Wert hopt, und damit streut auch der Tropfendurchmesser um einen bestimmten Wert. Auflerdem bilden sich noch Sekundartropfchen, deren Durchmes- ser ca. 1/10 des Durchmessers der Haupt- tropfen betragt [ 181.

Damit gleich grofle Tropfen entstehen, kann der Strahlzerfall durch Schwingungsanre- gung gefordert werden. Dies wird 2.B. durch axiale Vibration der Duse erreicht. Fur die Schwingungsanregung reicht eine Amplitude von 5 bis 10 pm [18].

Durch Anderung der Storfrequenz ist es nicht moglich, beliebige Tropfendurchmes- ser zu erzeugen. Vielmehr mug die Stor- schwingung auf die optimale Wellenlange abgestimmt werden, damit gleich grofle Trop- fen entstehen. Die Abhangigkeit der Fre- quenz f von Wellenlange hopt und Stromungs- geschwindigkeit v beschreibt Gleichung (7):

2.4 Druckabfall in der Diise

(7)

Der Druck, der notwendig ist, um im Gebiet des Zertropfens zu arbeiten, errechnet sich nach dem Hagen-Poiseuilleschen Gesetz.

3 2 q l v D*

Ap = -

Ap Druckabfall in der Dusenbohrung 1 Lange der Diisenbohrung D Durchmesser der Bohrung v Stromungsgeschwindigkeit q dynamische Viskositat

Der groflte Druckabfall findet an der engsten Stelle der Duse statt. Ihre Abmessungen sind fur die Berechnung relevant. Der Wert fur die Stromungsgeschwindigkeit wird aus dem Re,Oh-Diagramm (Abbildung 2 ) entnom- men.

Als Beispiel sol1 fur eine Diise mit einer Boh- rung von 0,2 mm Durchmesser (Lange 1 der Bohrung 2 mm) und Olivenol (q = 81,8 mPas, u = 0,0358 N/m, e = 0,918 g/cm3) der

Abb. 2. Ein Beispiel fur die Anwendung eines Re,Oh-Diagramrns ist die Bestimmung des Drucks, der notwendig ist, urn Oliven- 61 (TI= 81,8 mPas, o = 0,0358 N/m, 9 = 0,918 g/crn') mit einer Diise (D = 0,2 mm) zu zertropfen. Fur diese Bedingungcn wird die Ohnesorge-Kennzahl berechnet (Oh = 1,Ol) und als Gerade d in das Diagramm eingetragen. Die Gerade a [31] kennzeichnet den Obergang Abtropfen/Zertropfen, die Geraden b [31] bzw. c [29] den Ober- gang Zertropfen/Zerwellen (unterschiedli- che Angaben in der Literatur). Aus den Schnittpunkten der Geraden wertlen die Stromungsgeschwindigkeiten nach Glei- chung ( 1 ) errechnet, und mit Gleichung (8) der jeweilige Druckverlust in der Diisen- miindung. Die praktischen Versuche ergaben fur den Obergang Abtropfen-Zertrop- fen den Schnittpunkt 4.

Pharrnazie in unserer Zeit 1 13. Jahrg. 1984 / Nr. 3 73

Druckverlust in der Diisenmiindung berechnet werden. Diese Betriebsbedingungen werden mit der Ohnesorge-Kennzahl nach Glei- chung (2) beschrieben. Fur dieses Beispiel ist Oh = 1,01. Der Wert wird als Gerade d in das Re,Oh-Diagramm eingetragen. Die Ge- raden a und b miissen verlangert werden, damit sie sich mit der Geraden d schneiden.

Aus den Reynoldszahlen, die sich aus diesen Schnittpunkten ergeben, werden die Stro- mungsgeschwindigkeiten nach Gleichung ( I ) berechnet. Mit Gleichung (8) lai3t sich der jeweilige Druckverlust in der Diisenmiindung errechnen (s. Legende zur Abbildung 2 ) . Der Schnittpunkt 1 gibt einen Richtwert fur den Minimaldruck an, der notwendig ist, um diese Diise im Bereich des Zertropfens zu be- treiben. Die praktischen Versuche ergaben etwas hohere Werte (Schnittpunkt 4) fur den Obergang Abtropfen - Zertropfen. Dies liegt unter anderem daran, dai3 die Werte von Naefe und Mitarb. [31] fur andere Fliissig- keiten bestimmt wurden und ihre Angaben von uns extrapoliert wurden. Die Schnitt- punkte 2 und 3 geben die oberen Werte fur gleichmagigen Strahlzerfall nach [31] und [29] und damit fur den maximal notwendigen Druck an.

3 Gerate zur Herstellung der Mikrokapseln

Abbildung 3 zeigt eine Apparatur zur Her- stellung von Mikrokapseln mit einer Gelati- nehiille. Die zu verkapselnde Fliissigkeit und die Losung des Wandmaterials werden mit Pumpen zur Zweistoffdiise gefordert und zertropft. Mit einem Frequenzgenerator wird der Vibrator angesteuert und die Diise in axiale Schwingungen versetzt. Die Fre- quenz der Schwingung ist im Bereich von 7 H z bis 4 kHz, die Amplitude im Bereich von 0 bis 3 mm stufenlos regulierbar.

Um Mikrokapseln niit Hiille und Fiillung zu produzieren, werden Zweistoffdiisen (Abbil- dung 4) rnit innerer Mischung verwendet. Gegeniiber Diisen mit aui3erer Mischung haben sie den Vorteil, dai3 sie sich mit kleineren Bohrungen herstellen lassen. Es ist aber zu beachten, dai3 die beiden Phasen i.allg. mit unterschiedlichen Stromungsgeschwindig- keiten durch die Diise stromen. Ihr Verhalt- nis zueinander bestimmt oberhalb einer bestimmten Stromungsgeschwindigkeit, welche Fliissigkeit die innere und welche die aui3ere Phase bildet. Dabei ist es gleichgiiltig, welche der Fliissigkeiten aus der inneren Diise und

welche aus der aui3eren stromt. Die Fliissig- keit mit dem groi3eren Volumenstrom bildet dann die aui3ere Phase.

Die Mikrokapseln werden in einem Fall- oder Kiihlbad aufgefangen. Seine Behalter- form richtet sich u.a. danach, ob die Kapseln nach dem Eintropfen nach unten sinken, schweben oder nach oben steigen. Agglome- rieren kann durch Riihren verhindert werden. Die Mikrokapseln diirfen dabei nicht durch zu gro8e Schwerkrafte deformiert werden.

Mikrokapseln mit einer Gelatinehiille werden in Petrolather als Kiihlfliissigkeit getropft und sinken nach unten. Fur die Verfe- stigung der Hiille mu8 die Warme an das Kiihlbad abgefiihrt werden. Dafiir ist eine bestimmte Zeit notwendig. Diese Zeit und die Sinkgeschwindigkeit bestimmen die mini- male Hohe des Auffangbehalters.

4 Oberwachung des Herstellungs- prozesses

4.1 Messung der Tropfenbildungsfrequenz und der TropfengroJ3e

Im theoretischen Teil werden nur Fliissig-

Abb. 3. Apparatur zur Herstellung von Gelatinemikrokapseln.

Rechts: Abb. 4. Beim Zertropfen ist die Tropfen- groi3e vom Durchmesser der Rohrung abhangig. Zweistoffdiisen mit inncrer Mi- schung (a) lassen sich einfachrr mit kleineren Bohrungen herstellen als [Xisen mit aui3erer Mischung (b).

Abb. 5 . Gerate zur Oberwachung des S trahlzerfalls.

74 Pbarmazie iiz miserer Zeit / 13. jabrg. 1984 / Nu. 3

keitsstrahlen behandelt, die aus einer Phase bestehen. Bei der Herstellung von Mikro- kapseln durch Zertropfen besteht der Strahl aus zwei Phasen. Damit liegt ein System vor, das so komplex ist, dafi es mathematisch kaum zu beschreiben und zu losen ist. Es ist einfacher, die Tropfenbildungsfrequenz zu messen und damit die Frequenz der Stor- schwingung so einzustellen, dai3 der Strahl in Resonanz schwingt. Fur die Oberwachung des Strahlzerfalls wird ein LichtmeBverfah- ren (Abbildung 5) verwendet, mit dem sowohl die Tropfenbildungsfrequenz als auch die Groi3e der einzelnen Tropfen gemessen werden konnen. Das Mefiverfahren arbeitet mit einer Lichtschranke, die mit einer Foto- diode die Abschwachung des Lichtstrahls beim Durchtritt eines Tropfens mifit und einen elektrischen Impuls liefert, der propor- tional zur Tropfengroi3e ist. Dieses Signal wird verstarkt und mit verschiedenen Me& geraten ausgewertet.

Ein Frequenzmesser zahlt die elektrischen Impulse pro Sekunde und zeigt die Tropfen- bildungsfrequenz an. Sind Tropfenbildungs- frequenz und Frequenz der Storschwingung gleich grog, dann schwingt der Strahl in Re- sonanz, und es bilden sich gleich grofie Trop- ten.

Auf einem Oszilloskop kann das Signal dar- gestellt und der Strahlzerfall visuell verfolgt werden. Wenn der Flussigkeitsstrahl perio- disch zerfallt, erscheint auf dem Bildschirm ein stehendes Bild. Aus dem Bild kann beur- teilt werden, o b die Tropfen etwa gleich groi3 sind oder o b unregelmafiiger Zerfall stattfin- det. Oszillograph und Lichtschranke bieten die gleichen Moglichkeiten wie ein Strobo- skop und dienen zur direkten Oberwachung und Steuerung des Herstellungsprozesses.

Ober den Strahlzerfall kann eine genauere Aussage gemacht, z.B. ein Tropfenspektrum aufgestellt werden, wenn die elektrischen Impulse mit einem YT-Schreiber registriert oder mit einem Integrator ausgewertet werden. Um so schnelle Vorgange wie den Strahlzerfall mit diesen langsamen Geraten registrieren zu konnen, ist ein Transienten- speicher vorgeschaltet, der die Signale zeitlich dehnt.

Dazu werden die Mefisignale mit einer Am- plitudenauflosung von 8 Bit digitalisiert und in einem 1 kByte grofien Datenspeicher zwi- schengespeichert. Die zeitliche Auflosung hangt von der Aufnahmezeit ab. Wahrend

Pharmazce in umerer Zeit / 13. Jahrg. 1984 / Nr. 3 75

der Aufnahmezeit, die zwischen 30 ms und 6s in Stufen einstellbar ist, wird das Ein- gangssignal 1024mal abgetastet.

Durch den Datenspeicher wird das MeBsi- gnal mit einer niedrigeren Frequenz hin- durchgeschoben und vom nachgeschalteten DigitaUAnalog-Wandler wieder in ein analo- ges Signal umgesetzt. Fur die Wiedergabe der Daten werden 2 min verwendet, so dai3 das Ausgangssignal im Verhaltnis Wiedergabe- zur Aufnahmezeit zeitlich gedehnt wird. In dieser Form kann das MeBsignal vom YT- Schreiber oder Integrator aufgezeichnet werden. Nach den zwei Minuten steht der Tran- sientenrecorder wieder zur Aufnahme neuer Daten zur Verfugung.

Wegen der Verzogerung des Signals ist es nicht moglich, den Strahlzerfall auf dem Schreiber synchron mitzuverfolgen, und es konnen nicht standig Daten aufgenommen, sondern nur alle zwei Minuten ,,Proben" ge- zogen werden. Die GroBe der Probe hangt von der Aufnahmezeit ab. 1st die Aufnahme- zeit kurz, so werden wenige Tropfen mit hoher Genauigkeit erfaBt, ist sie lang, werden viele Tropfen ungenauer registriert. Integra- tor und Schreiber werden nur zur Dokumen- tation und zu statistischen Zwecken verwendet.

4 .2 Messung des Volumenstromes

Im Gegensatz zu anderen physikalischen GroBen 1aBt sich die DurchfluBgeschwindig- keit nur schwer messen [45]. Mechanische MeBverfahren haben den Nachteil, daB bei der Messung Druckverluste und Turbulen- Zen auftreten. Beruhrungslose MeBgerate sind induktive und opto-elektronische Durchflufiimpulsgeber und Gerate, welche die transportierte Warmemenge zwischen zwei Punkten oder den DurchfluB nach dem Ultraschallprinzip messen. Der DurchfluB laBt sich auch aus der Forderleistung der Pumpe berechnen.

Allen Verfahren ist gemeinsam, daB sie fur das spezielle Problem calibriert werden mus- sen. Dies bereitet bei der Verwendung von Diisen mit innerer Mischung Schwierigkei- ten, da der Druck in der Duse und damit der Ruckstau in den Leitungen von den Stro- mungsgeschwindigkeiten beider Phasen abhangt.

Eine Moglichkeit, den Volumenstrom sehr genau zu messen und auch DurchfluBmesser

zu calibrieren, ist die Messung der Gewichts- abnahme der Vorratsbehalter mit zwei elek- tronischen Waagen. Bei Fiussigkeiten, die sich nicht miteinander mischen, kann der Volumenstrom mit einem MeBzylinder grob gemessen werden.

4.3 Zertropfen von Fliissigkeiten rnit Hive von Einstoffdusen am Beispiel von Erdnufiol

Es werden Einstoffdusen rnit 0,3 und 0,8 mm Durchmesser verwendet. Der Flussigkeits- durchsatz wird so eingestellt, daB die Diisen im Bereich des Zertropfens arbeiten. Mit Hilfe des Oszillographen und des Frequenz- zahlers wird der Strahlzerfall verfolgt, und durch Nachregeln der Vibratorfrequenz und der Pumpen wird das System so eingestellt, dai3 es in Resonanz schwingt.

Abbildung 6 zeigt die Kurven, die vom YT- Schreiber und vom Integrator beim Zertrop- fen von Erdnuflol mit der kleineren Duse aufgenommen wurden. Immer, wenn ein Tropfen die Lichtschranke passiert, wird dies als ein Peak registriert. Dieses Signal ist pro- portional zur GroBe des Tropfens.

Fur die Auswertung der Kurven konnen verschiedene Merkmale dienen. Nach [39] wird die Peakhohe als MaB fur den Tropfendurch- messer herangezogen. Eine weitere GroBe ist die Peakbreite in halber Hohe. Wir haben uns bei der Auswertung fur die Peakflache (Area) als Mag fur die Projektionsflache der Tropfen entschieden und dafur die Mittel- werte und die rel. Standardabweichungen berechnet. Das Verhaltnis der einzelnen Peak- flachen A* zu ihrem Mittelwert &, ergibt die relative TropfengroBe TR.

(9)

Die Projektionsflache von kleinen Tropfen beim Strahlzerfall von Flussigkeiten rnit gro- Ber Oberflachenspannung und mittlerer Vis- kositat ist ein Kreis, denn dieser Strahl zerfallt in Kugeln [34]. Aus dem Volumenstrom V, der Zeit t und der Zahl der Tropfen n lassen sich das mittlere Tropfenvolumen und die - dazugehorende mittlere Projektionsflache AT berechnen.

- v t n

A T = -

Als Produkt aus relativer TropfengroBe und Projektionsflache des mittleren Tropfens er-

gibt sich die Projektionsflache des einzelnen Tropfens. Daraus lassen sich Tropfenvolu- men und Tropfendurchmesser errechnen.

Die Auswertung der Kurven ergibt, daB die Summe der berechneten Tropfenvolumina in den ersten vier Stellen mit dem Volumen ubereinstimmt, das in dem beobachteten Zeitraum durch die Duse flief3t.

Die mittleren Tropfendurchmesser werden mit den theoretischen Tropfendurchmessern verglichen, die sich nach Gleichungen (4) und (I) errechnen lassen. Bei der groBeren Duse (D = 0,8 mm) stimmt der gemessene Wert mit dem errechneten annahernd uber- ein, bei der kleineren (D = 0,3 mm) besteht eine grofle Differenz. Diese Abweichung kann weder mit geringen Toleranzen des Du- sendurchmessers noch mit Temperatur- schwankungen erklart werden. Vielmehr steht dieses Ergebnis im Einklang rnit Versu- chen von Haenlein [30]. Weber [28] und er fanden heraus, daB das Verhaltnis Wellenlan- ge zu Strahldurchmesser - ausgedruckt durch den Faktor JC p i n Gleichung (3) - nicht konstant ist, sondern von der Viskositat und vom Dusendurchmesser abhangt. Diese Ab- hangigkeit wird in Gleichung (4) berucksich- tigt. Trotzdem ergaben die von Haenlein 1301 durchgefiihrten Versuche hohere Werte als Gleichung (4) und damit auch grogere Trop- fendurchmesser.

Auf Grund dieser Untersuchung ist anzu- nehmen, daB beim Zertropfen viskoser Flus- sigkeiten rnit kleinen Dusen immer Tropfen entstehen, die groBer sind als nach den Glei- chungen (4) und (5 ) errechnet.

5 Stoffliche Grundlagen

I. 1 Auswahl und Verarbeitung der Wandmaterialien

Arzneistoffe verkapselt man entweder, um sie vor Zersetzung zu schutzen und Verluste durch Verfliichtigung zu verhindern, oder um ihre Freigabe zu steuern. Fur die Freiga- be durch Diffusion gilt das Ficksche Gesetz:

Die durch die Hulle hindurchdiffundierende Stoffmenge dm/dt (mol/s) ist abhangig von der Oberflache A der Mikrokapsel, dem

76 Pharmazie in unserer Zeit / 13. Jahrg. 1984 1 Nr. 3

MeGwert RT

1 2 3 4 5 6 7 8 9

10 11

.04

.16

.27

.39

.52

.63

.74

.87

.98 1.10 1 .22 1.33 1 .45

AREA Re]. Tropf Projekt. Durchm. AA TR AT2 dT

mm mm

1635200 1567800 1518100 1536100 1540600 15771 00 1555900 1521000 1545 100 1569800 1606300

1.047412 1.004239 .9724044 .9839341 .9868165 1.010196 .9966168 .9742619 .9896989 1.005520 1.028900

.7897793

.7572260

.7332216

.7419153

.7440888

.7617178

.7514784

.7346222

.7462622

.7581920

.7758210

1.002785 .9819012 .9662125 .9719238 .9733464 .9848092 .9781677 .9671350 .9747669 ,9825273 .9938843

Summe Zahl der MeBwerte Mittelwert

Standardabweichung

Rel. Standardabw. in %

171 73000 11 . 00000 8.294324 10.77746 1 1 11 11 1 1

,7540295 ,9797691

.0172093 .0111367

2.28231 1 1 .136664

~~ ~~

1561182.

35630.97

2.282308 ~~ ~~

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

Abb. 6. Zertropfen von Erdnufiol (Diise 0,3 mm 0) mit einer Frequenz von 565 Hz. Das Mefisignal wurde um den Faktor 4000 zeitlich gedehnt (WiedergabezeidAufnah- mezeit = 2 mid30 ms) und mit einem YT- Schreiber (a) und einem Integrator (b) aufgezeichnet. Der erste und der letzte Peak werden bei der Auswertung nicht beriick- sichtigt.

Volumen VT 1.11

.5279860

.4956808

.4722986

.4807234

.4828374

.5000978

.4900480

.4736526

.4849545

.4966296

.5140508

5.418959 11

.4926327

.0169314

3.436921

Aus den Peakflachen der Abbildung 6 lassen sich mit Hilfe des Volumenstroms Pro- jcktionsflache, Durchmesser und Volumen der einzelnen Tropfen berechnen, die beim Zertropfen von Erdnuflol (q = 80 mPas, o = 0,030 N/m, Q = 0,919 g/cm3) mit einer Diise (D = 0,3 mm) und einer Frcquenz von 565 Hz entstehen.

Volumen- strom: 16.8 ml/min = 280 kl/S Zeit: t =0.01935 s Volumen in diesem Zeitraum: V = 5.418 pl Mittleres Tropfvolumen: VT = 0.4925455 ELI Mittlere Projektionsflache: AT = 0.7540295 mm2 Mittlerer Tropfendurchmesser: d., = 0.9798266 mm

Der theoretische Tropfendurchmesser, der sich nach den Gleichungen (4 ) und (T) fur diesen Fall berechnen lafit, betragt 0,699 mm.

Pharmazie in umerer Zeit 1 13. Jahrg. 1984 1 Nr. 3 77

Konzentrationsgradienten dc/dw und dem Diffusionskoeffizienten D (cm2/s), der die stoffspezifischen Eigenschaften des Wand- materials - wie seine physikalisch-chemische Konstitution, seine Wechselwirkung mit der Umgebung (z. B. das Quellvermogen) und die Temperaturabhangigkeit dieser Wechsel- wirkungen - widerspiegelt. Der Konzentra- tionsgradient setzt sich zusammen aus der Konzentrationsdifferenz dc zwischen innerer und a d e r e r Phasengrenze der Kapselwand und deren Dicke dw. Das Verhaltnis Dldw ist der Permeabilitatskoeffizient oder die Per- meabilitat (cm/s) [ 11.

Neben dem Wandmaterial hat die Dicke dw der Kapselwand einen Einflufi auf die Per- meabilitat. Die Wanddicke dw kann aus dem Gewichtsverhaltnis w,/wk von Wandmate- rial (w) und Kernmaterial (k) berechnet werden. Fur kugelformige Teilchen gilt unter der Annahme gleicher Dichte (ew = ek) nach [l]:

Bei der Auswahl synthetischer Polymerer als Wandmaterial fur Mikrokapseln und fur die Herstellung ihrer Losungen stellen die Los- lichkeitsparameter von Hildebrand eine Hilfe dar. Flussigkeiten sind dann gut ineinander und Polymere in einem Losungsmittel loslich, wenn die Differenz der Loslichkeitspa- rameter klein ist; Mikrokapseln sind dicht, wenn die Differenz grog ist. Fur viele Kunst- stoffe und Losungsmittel sind die Loslich- keitsparameter tabellarisch erfaflt [52, 541, es konnen aber Falle [50, 52) - z.B. die Dimeri- sierung von Aceton - auftreten, die mit den Loslichkeitsparametern nicht beschrieben werden konnen.

5 . 2 Verfestigung der Kapselwand durch Fallung

Bei diesem Verfahren werden die Polymere in einem geeigneten Losungsmittel gelost

und anschliegend in ein Fallbad getropft, in dem das Polymer koaguliert. Dabei kann eine chemische Reaktion stattfinden oder auch fehlen. Bei einer chemischen Reaktion entsteht Warme, die durch die umgebende Flus- sigkeit verteilt werden mui3, aber fur das Ver- fahren von untergeordneter Bedeutung ist.

Der Mechanismus der Fallung [17] ist cha- rakterisiert durch Diffusion, begleitet von osmotischen Vorgangen. Die Diffusion kann in zwei Richtungen verlaufen, und zwar diffundiert einerseits das Losungsmittel in das Fallungsmittel; dies fuhrt zur Konzentra- tionssteigerung des Wandmaterials in seiner Losung und schliefllich zur Koagulation und Verfestigung der Kapselwand. Neben dem Losungsmittelverlust durch Diffusion ins Fallbad wird andererseits das Losungsmittel in der Kapselwand durch hineindiffundieren- des Fallungsmittel verdunnt und dadurch die Koagulation beschleunigt. Das Polymer erstarrt zu einem stark gequollenen Gel mit einer neuen Grenzflache, die durch die einwir- kenden Oberflachenkrafte die Kapseln stabilisiert.

Uni den Fallungsprozefl zu beschleunigen, kann die Polymerlosung mit einem Nichtlo- sungsmittel soweit verdunnt werden, dafl der Filmbildner gerade noch nicht ausfallt.

Wichtig fur die Kapselbildung sind die richti- ge Konzentration und Viskositat der Poly- merlosung. Wenn die Konzentration zu niedrig ist, diffundiert das Losungsmittel nach dem Eintropfen zu schnell in das Fall- bad und zerreiflt den Tropfen. Erst wenn die Viskositat der Losung genugend grofl ist, bleibt der Tropfen nach dem Eintropfen stabil und erstarrt.

Ein Vorteil der Fallungsverfahren ist, dai3 bei vielen Makromolekiilen die Reaktion bei Zimmertemperatur ablauft und dadurch auch thermolabile und leicht fluchtige Stoffe - z. B. atherische Ule - verkapselt werden konnen.

5.3 Verfestigung der Kapselwand durch Abkiihlen

Als Wandmaterialien, die durch Abkuhlung verfestigt werden, konnen die Schmelzen von Substanzen und thermoreversible Gele verwendet werden. Beispiele sind Hartfett, Ge- latine- und Agar-Agar-Gele. Bei thermore- versiblen Gelen ist sowohl die Sol-Gel- als auch die Gel-Sol-Umwandlung reversibel

und abhangig von der Temperatur des Sy- stems. Wichtig fur die Sol-Gel-Umwandlung und die Verfestigung der Kapselwand ist, dai3 die Warme durch das Kiihlbad abgefuhrt wird.

Beim Tropfkapselverfahren [I 11 wird als Kiihlfliissigkeit fur Gelatinekapseln Paraffin- ol verwendet. Praktische Versuche zeigen, dafl Paraffinol zum Auffangen von Mikro- kapseln ungeeignet ist, weil sich mehrere Kapseln im Kiihlbad zu einer groi3en zusam- menballen. Dieser Vorgang hat folgende Griinde: Die Sinkgeschwindigkeit der Kap- seln ist nach dem Stokesschen Gesetz u.a. abhangig von der Viskositat der Kuhlfliissig- keit und von der Groi3e der Kapseln. Durch hohe Viskositat werden die Kapseln abge- bremst und der Abstand zwischen den einzelnen Mikrokapseln verkleinert sich. Da die Grenzflachenspannung bestrebt ist, die Oberflache der Mikrokapseln auf ein Mini- mum zu verringern, kommt es zur Vereini- gung der Mikrokapseln, die nur geringen Abstand voneinander haben.

Der EinfluR der Grenzflachenspannung und der Sinkgeschwindigkeit auf die Kapselform wird anhand von Versuchen mit Gelatinelo- sung und verschiedenen Kiihlbadern untersucht. Fur die Gelbildung ist es gleichgultig, o b es sich bei der Kuhlflussigkeit urn Pa- raffinol von 5"C, um eiskaltes Wasser, um Athanol von -30°C oder flussigen Stickstoff handelt. Dagegen wird die entstehende Kap- selform hauptsachlich von der Grenzflachen- spannung Kiihlfliissigkeit/Mikrokapsel beeinfluflt. Dies kann mit Hilfe von Xthanol- Glycerin-Wasser-Mischungen beobachtet werden. Auf Grund der Reibungskrafte, die von der Sinkgeschwindigkeit abhangig sind, werden die Gelatinetropfen in der Kuhlflus- sigkeit deformiert. Durch Erhohung der Dichte des Kuhlbades konnen Sinkgeschwin- digkeit und Reibungskrafte vermindert werden. Trotzdem bilden sich keine Kugeln.

Runde Kapseln entstehen dann, wenn die Grenzflachenspannung zwischen Wandma- terial und Kuhlflussigkeit besonders groC ist und dadurch die Kugelform gegenuber De- formationen beim Sinken stabilisiert wird. Fur hydrophile Wandmaterialien wie Gelati- ne und Agar-Agar sind lipophile Kuhlbader zu empfehlen. Bei groi3en Kapseln wie beim Tropfkapselverfahren [ 111 kann Paraffinol verwendet werden, bei der Herstellung von Mikrokapseln ist Petrolather angezeigt. Fur lipophile Wandmaterialien - wie geschmol-

78 Pharmazie in unserer Zeit / 13. Jahrg. 1984 1 Nr. 3

Tabelle I . Rezcpturen verschiedener Wand- ma terialien.

1 . Gelatine Aqua demin.

2. Agar-Agar Aqua demin.

3. Natriumalginat Aqua demin.

4. Eudragit S 100 Xthanol96% Aceton Isopropanol Aqua demin.

5 . Xthylcellulose Aceton Aqua demin.

17,O ad 100,O

120 ad 100

1s,o 17,s 17,5 28,O 22,o

10 80 10

zenes Hartfett - sind hydrophile Kiihlbader vorteilhaft.

6 Herstellung der Mikrokapseln

Verschiedene Flussigkeiten werden mit den angegebenen Mandmaterialien (Tabelle 1) verkapselt und das Zusammenspiel von In- halt und Kapselwand untersucht. Die Rezep- turen sind absichtlich einfach gestaltet, und auf Hilfsstoffe wie Glycerin wurde verzich- tet, um die Zahl der Parameter moglichst klein zu halten und die Eigenschaften des rei- nen Wandmaterials herauszustellen.

Die Mikrokapseln werden durch Zertropfen der beiden Phasen mit der Zweistoffdiise (Abbildung 4) hergestellt. Die Stromungsge- schwindigkeiten werden iiber die Forder- mengen der Pumpen eingestellt, und mit Hil- fe des Oszillographen wird die Storschwin- gung so abgestimmt, dafi der Flussigkeits- strahl in Resonanz schwingt. Die Tropfen werden in einem geeigneten Kiihl- oder Fall- bad aufgefangen, gehartet und getrocknet.

6.1 Mikroverkapselung von fetten Ulen und Mineralolen

Gelatinekapseln

Gelatinelosung ist ein thermoreversibles Sy- stem, das unterhalb von 40°C ein Gel bildet. Die Verarbeitungstemperatur der luftblasen- freien Gelatinelosung betragt 65°C; die Ver- festigung der Gelatinekapseln wird durch Eintropfen in eine Kuhlfliissigkeit aus Petrol- ather als oberer Phase und Xthanol als unte- rer Phase erreicht. Der Petrolather hat die Aufgabe, die Kapseln abzukuhlen und durch die Grenzflachenspannung die Kugelform zu stabilisieren. Im Xthanol werden die Kapseln gehartet und der Petrolather sowie evtl. an- hangendes 01 abgewaschen. Standiges Riih- ren des Athanols verhindert Agglomerieren der Kapseln.

die Gelatinekapseln gewogen und zerklei- nert. Das Erdnufiol wird mit Petrolather aus- gewaschen, und anschliefiend werden die Wandfragmente eine Stunde bei 1OS"C getrocknet. Aus dem Gewicht der Kapselhiille ergibt sich der Fullungsgrad. Er betragt bei den gepruften Kapseln 72,9%.

Agar- Agar

Agar-Agar zeichnet sich durch hohe Gelier- fahigkeit aus, denn er bildet - je nach ver- wendeter Provenienz - bereits bei Konzen- trationen von 1% stabile Gele. In kaltem Wasser quillt Agar nur auf; erst nach dem Aufkochen entsteht ein gelierfahiges Sol. Wie bei Gelatine ist das System thermoreversibel; die Erstarrungstemperatur und damit auch die Verarbeitungstemperatur liegt hoher als bei der Gelatine.

Aus diesem Grunde konnen keine niedrigsie- denden Petrolather als Kiihlfliissigkeiten verwendet werden. Grofiere Kapseln konnen durch Abtropfen hergestellt werden; als Kuhlfliissigkeit dient dafur diinnfliissiges Pa- raffinol von 20°C. Die Kapseln erstarren sehr schnell. Sie werden abgenutscht, mit Xthanol gewaschen und getrocknet.

Nach dieser Vorschrift entstehen runde Mi- krokapseln (Abbildung 7) mit einem Form- faktor'b von 0,88. Da in der Rezeptur kein Glycerin verwendet wurde, sind die Kapseln nicht vollstandig dicht.

Zur Bestimmung des Fullungsgrads werden

::Der Formfaktor wurde rnit dem Bildanaly- sator IBAS (Kontron/Zeiss) mikroskopisch bestimmt. Bei diesem System ist der Form- faktor auf den Bereich von 0 bis 1 normiert und errechnet sich aus dem Verhaltnis 4 n Flache/Umfangz. Der Formfaktor 1 ent- spricht der Kugelform [41].

Abb. 7. Mikrokapseln, die mit Erdnuflol gefullt sind und eine Gelatinehulle besitzen, sind rund (Formfaktor 0,88), wenn sie in einem lipophilen Kiihlbad, z.B. Petrol- ather, aufgefangen wurden. Die abgebil- deten Mikrokapseln haben einen Durch- messer von 960 pm.

Pharniazie in unserer Zeit J 13. lahug. 1984 I Nr. 3 79

Da die Polymerkonzentration nur 1 % betragt, schrumpft die Kapselwand beim Trocknen stark zusammen. Die entstehenden Mikrokapseln sind wesentlich kleiner als die Tropfen. Ihre Grof3e richtet sich nach der Fullmenge, denn die Kapselwand schmiegt sich eng um den Oltropfen. Die entstehenden Kapseln haben beachtliche mechanische Stabilitat und sind dicht.

Alginate

Die Verwendung von Natriumalginat als Wandmaterial beruht auf der Gelbildung bei Zusatz kleiner Mengen an Calciumionen [37]. Die zu verkapselnde Substanz wird in diesem Gel eingeschlossen, und anschlieflend wird die Kapselwand durch einen Uberschufl an Calciumionen gehartet. Dazu wird als Fallbad 6'/0ige Calciumchloridlosung verwendet, in der die Kapseln 12 h bleiben. Da- nach werden die Mikrokapseln abgenutscht und bei Zimmertemperatur getrocknet. Ebenso wie die Mikrokapseln aus Gelatine und Agar-Agar schrumpfen diese beim Trocknen zusammen. Allerdings weicht die Form der Mikrokapseln stark von der Kugel- form ab (Abbildung 8).

Copolymerisate der Methacrylsaure und ihrer Ester

Fur die Herstellung magensaftresistenter, darmsaftloslicher Mikrokapseln bieten sich die Eudragite L und S an. Sie sind in polaren organischen Losungsmitteln - z.B. in Alko- holen und Ketonen - loslich, dagegen unloslich in Wasser und in unpolaren Losungsmit- teln wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorathylen, Toluol und Petrolather. Die meisten organischen Losungsmittel scheiden wegen ihrer hohen Toxizitat fur die Verwen- dung als Fallbad aus, Wasser bietet sich schon aus Kostengrunden an. Aus diesem Grunde wurden Rezepturen entwickelt, die auf die Verwendung von Wasser als Fallmit- tel abgestimmt sind. Fur die Wandmaterial- losung wird das Eudragit in den organischen Losungsmitteln gelost, anschlief3end wird der Wasseranteil portionsweise eingearbeitet und so lange geruhrt, bis eine homogene Lo- sung entstanden ist.

Als Fallbad dient schwach angesauertes Was- ser mit p H 4. Im Fallbad erstarren die Kap- seln und werden durch Abnutschen isoliert. Die Mikrokapseln konnen bei Zimmertem- peratur getrocknet werden. Im Gegensatz zu den naturlichen Polymeren schrumpfen die

Eudragitkapseln beim Trocknen nicht zusammen. Ein Schnitt durch die Mikrokapseln zeigt innen Hohlraume (Abbildungen 9, 10). Nachprufen ergab, dai3 diese Mikrokapseln trotz der groi3en Hohlraume 81,5% Olivenol enthalten.

In weiteren Versuchen mit unterschiedlichen Volumenstromen stellte sich heraus, dai3 die Kapseln bei niedrigem Fullungsgrad groi3e Hohlraume enthalten und das U1 von der Kapselwand aufgesaugt wird. 1st der Ful- lungsgrad der Kapseln groi3, sind die Kapseln auch innen mit Ul gefullt.

Die Diffusion des 0 1 s in die Kapselwand kann visuell verfolgt werden. Kurz nach dem Trocknen sind die Kapseln weii3, durch das U1 werden sie langsam durchsichtig. Gleich- zeitig verschlechtern sich die Fliegeigen- schaften. Werden die Mikrokapseln auf einer saugfahigen Unterlage - 2.B. Filterpapier - getrocknet, wird das U l aufgrund der Kapil- larkrafte aus der Wand herausgesaugt.

Mit dem Fullungsgrad sinkt die Stabilitat der trockenen Kapsel. Die Kapselwand hat die gunstigsten Eigenschaften, solange sie noch etwas Wasser enthalt. Durch das Wasser wird das Hinausdiffundieren des Uls verhindert und die Kapselwand stabilisiert.

Die Mikroverkapselung von Ulen rnit Eudra- git zur Erzielung frei fliei3ender Pulver ist bei Verwendung von Wasser fur Wandmaterial- losung und Fallbad nicht moglich. Die An- wendung dieser Mikrokapseln in wagrigen Liquida zum Schutz vor Zersetzung und In- kompatibilitaten wahrend der Lagerung und gleichzeitig zur Steuerung der Freigabe im Magen-Darm-Trakt ist denkbar.

Xthylcellulose

Als zweites Beispiel fur den Einfluf3 von Wasser auf die Stabilitat und Funktion der Kapselwand sol1 Xthylcellulose T 50 (Xth- oxylgehalt B 49,0%, Viskositat 50 cP in einer 5%igen Losung von To1uol:Xthanol 80/ 20) dienen. Die Eigenschaften von Xthylcel- lulosen sind abhangig vom Xthoxylgehalt. Mit 45,5-46,8% OC2Hs (K-Type) sind sie in organischen Losungsmitteln mit schwachen Wasserstoffbriickenbindungen unloslich. Die Loslichkeit in organischen Losungsmit- teln nimmt mit dem Xthoxylgehalt zu, bis ein Optimum im Substitutionsbereich der N- Type (47,5-49,0%) und T-Type (+ 49,0%) erreicht wird.

Auf Grund der Loslichkeitsparameter stellt z. B, Wasser ein Fallmittel fur Athylcellulose dar. Allerdings ist zu beachten, dai3 bereits geringe Mengen Wasser zu sproden Filmen fuhren [55]. Dies kann bei der Herstellung permeabler Kapseln erwunscht sein.

Nach Koagulation der Athylcellulose sind die Mikrokapseln so stabil, dai3 sie nicht mehr gehartet zu werden brauchen und di- rekt an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet werden konnen.

Solange die Kapselwand noch Wasser enthalt, ist sie stabil und undurchlassig fur das E r d n d o l . Wenn beim Trocknen der Wasser- gehalt der Hulle abnimmt, diffundiert das U1 in die Hulle und nach auf3en. Gleichzeitig quillt die Kapselwand, und innerhalb von 10 Tagen bildet sich aus der Xthylcellulose und dem Erdnuf361 ein Gel; die Mikrokapseln haben sich vollstandig aufgelost.

Das Beispiel zeigt, dai3 alle Komponenten der Hulle Einflui3 auf ihre mechanische Sta- bilitat und Permeabilitat haben, und dai3 durch Zertropfen von Flussigkeiten Mikro- kapseln hergestellt werden konnen, die mit anderen Methoden nicht herstellbar sind.

4.2 Mikroverkapselung von Nicotinraure- diatby lamid

Nicethamid liegt gewohnlich als olige Flus- sigkeit vor, da der Schmelzpunkt (22-24°C) bereits durch einen geringen Wasseranteil stark herabgesetzt wird. Nicethamid ist sehr leicht loslich in Wasser, loslich in Xthanol, Chloroform und Aceton. Gleichzeitig hat es gute Loseeigenschaften,

Auf Grund dieser Eigenschaften stellt Ni- cethamid hohe Anforderungen an das Wand- material und das Auffangbad. Nicethamid darf das Wandmaterial nicht losen und seibst wahrend der Verfestigung der Kapselwand darf es nicht zu schnell in die Wand oder gar in das Fall- bzw. Kuhlbad diffundieren.

Fur die Mikroverkapselung von Nicethamid wird eine 25%ige Gelatinelosung verwendet. Bei den entstehenden Kapseln kann nicht zwischen Hulle und Fullung unterschieden werden, sondern es sind Mikrokugeln, weil sich das Nicethamid wahrend des Zertrop- fens und Abkuhlens mit der Gelatinelosung vermischt. Beim Abkiihlen wird aber durch die fortschreitende Verfestigung der Kapsel- wand und die damit verbundene Erhohung

80 Pbarmazie U z unserer Zeit / 13. Jabrg. 1984 / Nr. 3

Abb. 8. Mikrokapseln haben zwei Grenz- flachen. Bei den frisch isolierten feuchten Alginatkapseln ist gut zu erkennen, daR der eingeschlossene Erdnufioltropfen wegen der hohen Grenzflachenspannung zum Alginatgel Kugelgestalt besitzt. Die aufiere Grenzflache der Mikrokapseln weicht dagegen von der Kugelform ab, weil im Fallbad die Grenzflachenspannung zwischen der Natriumalginat- und der Cal- ciumchloridlosung gering ist.

Abb. 9. REM-Aufnahme vom Schnitt durch eine Eudragitkapsel. In den groflen Hohlraumen in der Mitte der Kapsel war Erdnufiol vor dem Trocknen eingeschlossen. Die Mikrokapseln erscheinen leer, weil das 01 beim Trocknen von der Kapselwand aufgesaugt wurde.

Abb. 10. Die Kapselwand der Eudragitkap- seln ist von vielen Kapillaren durchzogen. Die aui3ere Grenzschicht, die sich nach dem Auffangen der Mikrokapseln im Fall- bad gebildet hat, ist hauchdiinn und bildet nur eine schwache Barriere. Werden diese mit Erdnufiol gefiillten Mikrokapseln auf einer saugfahigen Unterlage getrocknet, so wird das 01 aus den Kapseln herausgesaugt (REM-Aufnahme).

ihrer Viskositat ein Herausdiffundieren des Nicethamids ins Kiihlbad gehemmt. Die Mi- krokugeln haben hohe mechanische Stabilitat und gute Fliefleigenschaften.

Fur die Gehaltsbestimmung werden ca. 500 mg Mikrokapseln genau gewogen, in 10 ml Wasser gelost und viermal mit je 40 ml Chlo- roform ausgeschiittelt. Chloroform wird mit dem Rotavapor zuruckgewonnen. Die Titra- tion wird im Rundkolben nach der Vor- schrift des Europaischen Arzneibuches durchgefiihrt.

Vergleichstitrationen ergaben, dafi Niceth- amid mit Chloroform quantitativ ausge- schuttet werden kann.

Die Gehaltsbestimmung ergab, dafl die un- tersuchten Mikrokugeln 23,6 % Nicethamid enthalten.

6.3 Mikroverkapselung von athevischen Olen

Die Fluchtigkeit und die Losefahigkeit der atherischen Ule stellen bei der Mikroverkap- selung die groflten Probleme dar. Aus diesem Grund fallen viele synthetische Stoffe als Wandmaterialien aus. Fur die Mikroverkap- selung bietet sich Natriumalginat an, weil der Prozefl bei Zimmertemperatur ablaufen kann.

Kummelol und Thymianol wurden mit Na- triumalginat verkapselt. Nach dem Harten wurden die Kapseln mit Warmluft von ca. 50°C getrocknet.

Das atherische 0 1 in den Mikrokapseln wurde gaschromatographisch bestimmt. Die Ge- haltsbestimmung erfolgte 14 Tage nach Her- stellung der Mikrokapseln und offener Lage- rung bei Raumtemperatur. Nach dieser Zeit enthielten die Mikrokapseln noch 70% (V/V) Thymianol in freier Form. Dieses 01 lauft beim Zerdrucken aus den Kapseln. Mikro- kapseln mit einem niedrigeren Fullungsgrad - z.B. 20,5% (V/V) Kummelol - sind wesentlich stabiler, weil sie eine dickere Kapsel- wand besitzen.

8 Zusammenfassung

Die Moglichkeiten und Grenzen eines Ver- fahrens, Mikrokapseln durch Zertropfen von Flussigkeitsstrahlen herzustellen, werden beschrieben.

Pharmazie in unserer Zeit / 13. Jahrg. 1984 / Nr. 3

Aus den besprochenen physikalischen

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Grundlagen des Strahlzerfalls ergibt sich, dai3 durch Zertropfen Mikrokapseln einheitlicher GroSe hergestellt werden konnen. Der Dii- sendurchmesser bestimmt den Tropfen- durchmesser; dieser ist wenigstens das 1,89fache des Diisendurchmessers und nirnmt mit der Viskositat der Fliissigkeit zu. Durch Schwingungsanregung werden der Strahlzerfall und die Bildung gleich groi3er Tropfen gefordert. Dabei hat die Frequenz der Storschwingung kaum Einflufi auf die Tropfengrofie.

Mit einem Lichtmeflverfahren werden der Strahlzerfall iiberwacht und die einzelnen Tropfen mit einem Integrator registriert. Die Tropfengrofie wird aus der Peakflache und dern Volumenstrom berechnet.

Verschiedene Fliissigkeiten werden verkapselt und Rezepturen sowie Eigenschaften der Mikrokapseln verglichen. Fur die Mikrover- kapselung von fetten Cilen eignen sich Gela- tine und Agar-Agar. Nicethamid kann eben- falls mit Gelatine verkapselt werden. Xtheri- sche Ule lassen sich gut mit Alginaten verar- beiten.

Anhand von synthetischen Polymeren wie Eudragit und Xthylcellulose wird der Ein- fluR von Wasser auf die Permeabilitat und Stabilitat von Kapselwanden untersucht.

Die Mikroverkapselung durch Zertropfen von Fliissigkeitsstrahlen stellt ein Verfahren dar, bei dem die Groi3e der Mikrokapseln, ihr Fiillungsgrad und ihre Eigenschaften nicht voni Zufall abhangen, sondern geplant werden konnen.

Dem Fonds der Chemischen Industrie, FrankfurdMain, wird fur die Unterstutzung dieser Arbeit gedankt.

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Weitere Literaturstellen konnen beim Schriftleiter angefordert werden.

Dr. Werner Bothe, geb. 1954 in Gielde, stu- dierte von 1972-1975 Elektrotechnik an der Fachhochschule Braunschweig-Wolfenbiit- tel, anschliei3end Tatigkeit als Projektie- rungsingenieur bei der Siemens A G in Braunschweig. Pharmaziestudium von 1976-1979 in Tiibingen, 1980 Approbation als Apotheker, seit 1980 wissenschaftlicher Angestellter am Lehrstuhl fur Pharmazeuti- sche Technologie der Universitat Tiibingen. 1983 Promotion bei Prof. Dr. E. Graf uber Mikroverkapselung von Arzneistoffen durch Zertropfen von Fliissigkeitsstrahlen.

Prof. Dr. Engelbert Graf, Tubingen, geb. 1922 in Steinheim/Main, Studium der Phar- mazie als Wehrmachtsangehoriger in Frank- furt/Main und Jena 1942-1945, Approb. als Apotheker 1945, Apothekentatigkeit bis 1948, danach Assistent am Inst. fur Pharma- zie und Lebensmittelchernie der Univ. Wurzburg, Promotion 1950 bei Prof. R. Dietzel. Habilitation 1956 Wiirzburg (Ober die Alkaloide der Eibe), Priv.-Doz. 1957 Wiirzburg, ao. Prof. 1960 Univ. Tubingen, 0. Prof. 1967, Lehrstuhl fur Pharmazeutische Technologie. Hauptforschungsgebiete: Phar- maz. Technologie und Analytik, Naturstoff- chemie.

Anschrift:

Prof, Dr. Engelbert Graf, Pharmazeutisches Institut, Auf der Morgenstelle B, D-7400 Tiibingen.

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Mikroverkapselung durch Zertropfen