Urologe 2007 · 46:1266–1271

DOI 10.1007/s00120-007-1516-1

Online publiziert: 18. Juli 2007

© Springer Medizin Verlag 2007

D. Tilki1 · B. Singer2 · M. Seitz1 · C.G. Stief1 · S. Ergün2

1 Urologische Klinik und Poliklinik, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität,  München2 Institut für Anatomie, Universitätsklinikum Essen, Essen

Molekulare Bildgebung der Tumorgefäße

Fernmetastasen – Originalien

Das Auflösungsvermögen moderner Bild­gebungstechniken wie MRT und PET reicht heute bis in die Mikrobereiche. Auch in der Ultraschalldiagnostik wurden große Forschritte erzielt. Allerdings sind Einblicke in das Mikroleben eines Tumors immer noch schwierig. Diese Techniken verursachen mit Ausnahme des Ultra­schalls erhebliche Kosten und sind nur in bestimmten Zentren verfügbar. Moleku­lare Bildgebung ist der Versuch, her­kömmliche Bildgebungstechniken an mo­lekulare tumorspezifische Marker zu kop­peln. Ziel dieser Übersicht ist, die Bedeu­tung der Tumorangiogenesemarker dies­bezüglich darzustellen.

Morphologische und molekulare Charakteristika der Tumorgefäße

Die Initiierung der Tumorangiogenese ist oft durch eine strukturelle Destabilisie­rung bestehender Blutgefäße markiert, wobei das bestehende Endothel fenestriert wird, die Endothelzellen den Kontakt zu­einander und zu der darunter liegenden Basallamina und schließlich auch zu den periendothelialen Zellen (Perizyten für Kapillaren und glatte Muskelzellen für große Blutgefäße) verlieren. Die Folge hiervon ist, dass nun die bis dahin reifen und ruhenden („quiescent“) Endothelzel­len anfangen zu migrieren und zu prolife­rieren. Durch die chemotaktischen Reize der von Tumorzellen sezernierten Gefäß­wachstumsfaktoren, wie VEGF und bFGF, kommt es zu einer auf die Tumorzellen hin gerichteten Migration von neuen En­dothelzellen, die sich dann zu neuen klei­nen Blutgefäßen formieren (. Abb. 1).

Funktionell resultieren diese Prozesse der vaskulären Destabilisierung und Neu­formierung in einer abnormal gesteiger­ten Gefäßdurchlässigkeit [9, 19]. Hierbei

geht auch die hierarchische Ordnung der Blutgefäße in große, mittelgroße und klei­ne Blutgefäße, wie man sie im normalen Gefäßsystem vorfindet, verloren. Daher ist allgemein akzeptiert, dass das Tumor­gefäßbett mehr oder weniger chaotisch organisiert ist [12].

Für lange Zeit wurden diese Befunde dahingehend interpretiert, als würde es ei­ne Umstrukturierung („vascular remode­ling“) der Blutgefäße in Form einer Resta­bilisierung neuformierter Blutgefäße im Tumorgefäßbett nicht geben. Erst die in den letzten Jahren erhobenen Befunde in mikroskopischen Analysen, aber auch in modernen bildgebenden Verfahren, bele­gen eindeutig, dass auch Tumorgefäße bis zu einem gewissen Grad der Umstruktu­rierung im Sinne einer Stabilisierung (. Abb. 2) unterliegen [7, 9]. Die antian­giogenetischen Therapiestudien zeigen wiederum, dass der Prozess der vaskulären Umstrukturierung in Tumoren unter der Therapie mit Angiogenesehemmern be­einflusst wird. Weiterhin ist das Tumorge­fäßbett aus Blutgefäßen unterschiedlichen morphologischen Zustands zusammenge­setzt [15]. Daher ist das Bild der Blutgefäße unter den verschiedenen Tumoren, aber auch innerhalb ein und desselben Tumors, heterogen. Elektronenmikroskopische Analysen belegen, dass es neben struktu­rell stabilisierten Blutgefäßen auch teilwei­se stabilisierte Blutgefäße gibt.

Auch auf der molekularen Ebene, d. h. hinsichtlich der Expression wichtiger Si­gnalmoleküle bzw. Rezeptoren oder aber Zelladhäsionsmoleküle, gibt es im Tumor­gefäßbett eine stellenweise stark ausge­prägte Heterogenität [9]. So stellt sich also die Frage, ob sich diese Eigenschaften der Tumorgefäße durch ausgeklügelte, mit molekularen Markern kombinierte Bild­gebungsverfahren erfassen lassen, die als

diagnostisches Werkzeug zur Verfügung gestellt werden können.

Umstrukturierung („remodeling“) der Tumorgefäße und ihre Bedeu­tung für das Tumorgewebe

Unter „remodeling“ der Blutgefäße werden im Allgemeinen die morphogenetischen Prozesse verstanden, die zu einer struktu­rellen Stabilisierung neuformierter Blutge­fäße führen (. Abb. 3 a–d). Die entschei­denden Parameter hierzu sind Aufbau der Zell­Zell­Kontakte zwischen den Endo­thelzellen und der Basallamina der Gefäß­wand sowie die Integration periendotheli­aler Zellen in die Gefäßwand (. Abb. 3 a–d). Insbesondere spielt die Integration der periendothelialen Zellen, der Perizyten bei Kapillaren und der glatten Muskelzellen bei größeren Gefäßen, hierbei eine entschei­dende Rolle [2].

Vor allem die zur Entdeckung von An­giopoietin­1 und ­2 (Ang1 und Ang2) füh­renden Arbeiten von Maisonpierre et al. [17, 18] im Jahre 1997 haben den entschei­denden Beweis erbracht, dass die ersten unreifen und nur aus dem Endothel beste­henden Blutgefäße der Regression (Rück­bildung) unterzogen werden, wenn keine periendothelialen Zellen in die Gefäß­wand integriert werden. Dabei spielen Ang1 und Ang2 eine zentrale Rolle. Ang1 fördert die Integration der periendothelia­len Zellen in die Gefäßwand, während Ang2, insbesondere zusammen mit VEGF und bei Abwesenheit von Ang1, zu einer Ablösung der periendothelialen Zellen aus der Gefäßwand und somit zu einem antagonistischen Effekt, nämlich zur De­stabilisierung der Gefäßwand führt. Ist al­lerdings der Spiegel an VEGF nicht ausrei­chend hoch, so führt Ang2 zur Regression neuer Blutgefäße.

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Wenige Jahre später konnte gezeigt werden, dass die durch Ang1 herbeige­führte vaskuläre Stabilisierung funktionell damit einhergeht, dass die durch VEGF induzierte hohe Gefäßdurchlässigkeit fast komplett blockiert wird [23].

Die entscheidende Frage ist, ob und in­wieweit ähnliche Prozesse auch im Tu­morgefäßbett stattfinden und welche Aus­wirkungen sich daraus für das Tumorge­webe ergeben. Neuere Analysen unserer und anderer Arbeitsgruppen belegen, dass ein Teil der Tumorgefäße im Zuge des Tu­morwachstums erhebliche strukturelle Änderungen ihrer Wand durchlaufen. Vor allem in den zentralen Abschnitten eines Tumors scheinen die Blutgefäße eine par­tielle Stabilisierung zu erfahren [9], die mit einer deutlichen Reduzierung der Ge­fäßdichte und einer ausgeweiteten Nekro­se des Tumorgewebes in diesen Tumorbe­reichen einhergeht (. Abb. 3 c). Unsere Analysen an experimentellen Tumormo­dellen zeigen, dass die Stabilisierung der Tumorgefäße dazu führt, dass in diesen Tumorarealen nur diejenigen Tumorzel­len überleben, die in wenigen Zellreihen (4–5) rings um das stabilisierte Blutgefäß organisiert sind, während die vom Blutge­fäß weiter entfernten Tumorzellen nekro­tisch werden. Dieser Prozess wird offen­sichtlich bei der Tumortherapie mit anti­angiogenetischen Substanzen erheblich beschleunigt und der Prozess der Tu­mornekrose verstärkt.

Daher wurde postuliert, dass es unter antiangiogenetischer Tumortherapie zu einer „Normalisierung“ der Tumorgefäße kommt und dies ein therapeutisches Fens­ter („therapeutic window“) eröffnen wür­de, das einen effektiveren Einsatz her­kömmlicher Therapiewege, wie Chemo­ oder Strahlentherapie, ermöglichen könnte [12, 13, 15]. Die hemmende Wir­kung der vaskulären Stabilisierung auf das Tumorwachstum wird auch dadurch deutlich, dass eine experimentelle Über­expression des gefäßstabilisierenden Fak­tors Ang1 zu einer erheblichen Verlangsa­mung des Tumorwachstums führte [11]. Übereinstimmend mit den experimentel­len Daten wurde auch in den klinischen Studien mit antiangiogenetischen Subs­tanzen eine Reduzierung der Gefäßper­meabilität, eine Zunahme des Durchmes­sers der Tumorgefäße sowie eine massive

Zusammenfassung · Abstract

Urologe 2007 · 46:1266–1271   DOI 10.1007/s00120-007-1516-1© Springer Medizin Verlag 2007

D. Tilki · B. Singer · M. Seitz · C.G. Stief · S. ErgünMolekulare Bildgebung der Tumorgefäße

ZusammenfassungIn den letzten 3 Dekaden wurden große An-strengungen unternommen, um die Mecha-nismen der Tumorvaskularisierung zu ver-stehen. Erst in den letzten Jahren wurden Er-kenntnisse aus diesem Gebiet in die Klinik übertragen. Die Einführung neuer anti-angio-genetischer Substanzen in die Tumorthera-pie und die Notwendigkeit zur Evaluation ih-rer Effizienz macht es klar, dass neue Metho-den insbesondere im Bereich der Bildgebung durch CT, MRT und Ultraschall dringend be-nötigt werden. Die herkömmlichen Krite-rien, wie die Bestimmung der Tumorgröße und des Durchmessers, sind nicht geeignet, die Wirksamkeit dieser Substanzen zu beur-

teilen. Denn die unter anti-angiogenetischer Therapie ausgeweitete Tumornekrose resul-tiert beispielsweise nicht in einer nachweis-baren Veränderung der Tumorgröße. Daher sind molekulare Marker, die spezifisch das En-dothel der Tumorgefäße erkennen und an Si-gnalstoffe für die Bildgebung gekoppelt sind, notwendig, um das Remodeling der Tumor-gefäße darstellen zu können.

SchlüsselwörterRestrukturierung der Tumorgefäße · Tu-mornekrose · Molekulare Bildgebung der Tu-morgefäße · Vaskuläre Stabilisierung · Angio-genese

Molecular imaging of tumor blood vessels

AbstractIn the past three decades many efforts have been undertaken to understand the mecha-nisms of tumor angiogenesis. The introduc-tion of the anti-angiogenic drugs in tumor therapy during the last few years necessitates the establishment of new techniques en-abling molecular imaging of vascular remod-eling. Tumor imaging by X-ray, CT, MRI and ultrasound has to be improved by coupling with molecular markers targeting the tu-mor vessels. The determination of tumor size as commonly used is not appropriate since the extended necrosis under anti-angiogen-ic therapy does not result in a reduction of tu-mor diameter. But remodeling of the tumor 

vessels under anti-angiogenic therapy obvi-ously occurs at an early stage and seems to be a convincing parameter for tumor imag-ing. Despite the enormous progress in this field during the last few years the resolution is still not high enough to evaluate the re-modeling of the microtumor vessels. Thus, new imaging approaches are needed to over-come this issue.

KeywordsTumor vascular remodeling · Tumor necrosis · Vascular stabilization · Angiogenesis · Mole-cular imaging

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Nekrose des Tumorgewebes beobachtet, ohne eine signifikante Änderung der her­kömmlichen Messparameter in der Bild­gebung, wie Tumorgröße oder Tumor­durchmesser [1, 21].

Die oben geschilderten Befunde lassen schlussfolgern, dass im Tumorgefäßbett auch ohne Therapie ein Remodeling (Um­bau) stattfindet, das aber unter antiangio­genetischer Therapie erheblich verstärkt wird, und dass dieser Prozess mit einer massiven Nekrose des Tumorgewebes ein­hergeht (. Abb. 4). Die Änderungen des Gefäßbettes können aber mit herkömm­lichen Methoden der Bildgebung nicht ausreichend erfasst und visualisiert wer­

den. Dies ist jedoch unerlässlich für eine effektivere Kombination der antiangioge­netischen Therapie mit den herkömm­lichen Therapieverfahren und darüber hinaus auch für eine Mikrobildgebung (Mikro­Imaging) in der Diagnostik sowie der Verlaufskontrolle von Tumoren.

Fortschritte in der Tumorbildgebung

In den letzten Jahren sind erhebliche An­strengungen unternommen worden, um das Auflösungsvermögen und die Spezifi­tät der herkömmlichen Bildgebungsver­fahren zu verbessern. Tatsächlich sind auch

große Fortschritte mit der Etablierung von „Dynamic­contrast­enhanced­MRT“ und ­CT (DCE­MRT and DCE­CT) sowie Ul­traschall und FDG­PET erzielt worden [1, 21]. Trotzdem bestehen nach wie vor große Einschränkungen in der Aussagefähigkeit dieser Techniken, die zu überwinden sind. Jedes dieser Bildgebungsverfahren hat Vor­ und Nachteile.

Die Messparameter bei der DCE-MRT bestehen in der Bestimmung der Gewebe­durchblutung, der Gefäßdurchlässigkeit und der Gefäßoberfläche. Obwohl in eini­gen Publikationen gezeigt wurde, dass man mit dieser Technik tatsächlich in der Lage ist, eine Korrelation zwischen der Gefäß­dichte und der Menge des aus dem Gefäß­system in das Gewebe ausgetretenen Kon­trastmittels herstellen oder die Intensität des im Tumorgewebe akkumulierten Kon­trastmittels mit der Expression des poten­testen Angiogenesefaktors VEGF korrelie­ren zu können, ist man mit dieser Metho­de noch nicht in der Lage, das Remodeling der Tumorgefäße exakt zu erfassen. Insge­samt ist anzumerken, dass die DCE­MRT gute semiquantitative Aussagen hinsicht­lich der Tumordurchblutung und Durch­lässigkeit der Tumorgefäße zulässt, wäh­rend die quantitativen Aussagen derzeit nicht ausreichend sind. Außerdem ist die­se Anwendung nicht exakt standardisiert. Die Anwendung in verschiedenen Zentren wird unterschiedlich gehandhabt, sodass anwenderunabhängige Vergleiche kaum möglich sind [1, 21]. Weiterhin ist es mit der DCE­MRT immer noch nicht möglich, ne­krotische Tumorareale von nichtnekro­tischen zu unterscheiden. Die Differenzie­rung zwischen malignen Tumoren und be­nignen Hyperplasien, wie z. B. die gutartige Prostatahyperplasie (BPH), ist mit der DCE­MRT ebenfalls nicht zufrieden stel­lend. Auch das Auflösungsvermögen be­darf einer Verbesserung, damit Oberflä­chen der Tumorgefäße präziser vor, wäh­rend und nach der Therapie bestimmt wer­den können.

Die DCE-CT ist integriert in die her­kömmliche CT und ist daher weiter ver­breitet als die MRT. Die DCE­CT misst ähnliche Parameter wie die DCE­MRT. Die Vorteile der DCE­CT liegen darin, dass damit die Gewebeperfusion, das rela­tive Blutvolumen und die kapillare Durch­lässigkeit ziemlich genau bestimmt wer­

Normales stabilisiertes reifes Blutgefäß

VEGF Ang2 FGF-2

Aussprossung neuer Blutgefäße

Angiogenetische Aktivierung

TZ

Abb. 1 8 Die Graphik zeigt eine stabilisierte Kapillare mit einem geschlossenen Endothel (grün), den dicht ans Endothel assoziierten Perizyten (rot) und der beide Zelltypen umfassenden Basalmembran (dunkelgrau). Durch die Wirkung der von den Tumorzellen (TZ) sezernierten proangiogenetischen Fak-toren, wie VEGF und FGF-2, wird die Wand dieser Kapillare fast völlig aufgelöst. Voneinander losgelös-te Endothelzellen (grün) fangen an, zu migrieren und zu proliferieren. Dies führt zu Aussprossung neu-er Blutgefäße aus bereits bestehenden Gefäßen, nämlich zur Angiogenese

Stabilisierung neuer Blutgefäße

Stabilisierungdes endothelialenGefäßrohres

Aufbau einerregulärenBasalmembrander Gefäßwand

Integration vonPerizyten oderglatten Muskel-zellen in dieGefäßwand

Abb. 2 9 Diese Gra-phik zeigt schema-tisch die Re-Stabilisie-rung der Endothelzell-schicht (grün) und Re-Integration von Peri-zyten (rot) in die Ge-fäßwand und den Wie-deraufbau der Basal-membran der Gefäß-wand

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Fernmetastasen – Originalien

Abb. 3 9 Histologische Schnitte von einem experi-mentellen Tumor. a Dichtes Netzwerk von unreifen Ka-pillaren (Pfeile) umgibt Tu-morzellgruppen (TZ) in der Tumorrandzone. b Elektro-nenmikroskopische Ana-lysen von solchen Arealen der Tumorrandzone zeigen nichtstabilisiertes Endothel (EZ) und keine Basallamina um das Endothel. c Im Ge-gensatz dazu dominieren Blutgefäße (Bg) mit größe-rem Durchmesser das Bild im Tumorzentrum. Die um solche stabilisierten Gefäße wie eine Korona organisier-ten Tumorzellen überleben, während weiter entfernt lie-gende Tumorzellen nekro-tisch (Nek) werden. d Elek-tronenmikroskopische Ana-lysen von solchen Arealen des Tumorzentrums zeigen mindestens 1–2 Schichten von glatten Muskelzellen (gMZ) um das Endothel (EZ; Ery Erythrozyten)

ReifeBlutgefäße

Angiogenetischaktive Gefäße

StabilisierteBlutgefäße

Tumor-Umgebung

Tumor-Rand

Tumor-Zentrum

Abb. 4 9 Diese Graphik zeigt zusammenfassend die Stabilisierung der Blut-gefäße im Tumorzentrum, die mit einer ausgeweitet-en Nekrose des Tumorge-webes assoziiert ist, wäh-rend im Tumorrand ein dichtes Netzwerk teilwei-se chaotisch organisierter und unreifer Blutgefäße in enger Beziehung zu den Tumorzell-Clustern steht. Dieses Remodeling der Ge-fäße gilt es mit den neuen Methoden der Bildgebung zu erfassen

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den können. Im Vergleich zur DCE­MRT und PET können die Ergebnisse mit der DCE­CT besser reproduziert werden. Die Einschränkungen dieser Technik liegen zum einen darin, dass die DCE­CT wegen Strahlenbelastung an demselben Pati­enten nicht beliebig wiederholt werden kann, was jedoch bei der Evaluation der antiangiogenetischen Therapie enorm wichtig ist. Zum anderen ist die Sensitivi­tät noch nicht ausreichend genug, sodass die Änderungen der Tumorperfusion un­ter antiangiogenetischer Therapie bisher nicht erfasst werden können. Sowohl Ver­besserungen im Softwarebereich als auch die verbesserte Anwendung der 3D­CT könnten diese Technik in nächster Zeit entscheidend voran bringen.

PET wird häufig an FDG (Fluorodeo­xyglukose) oder H2

15O gekoppelt ange­wendet. Mit der PET unter Verwendung von FDG als biologischem Stoffwechsel­marker des Tumormetabolismus oder von H2

15O wird vor allem der Blutfluss be­stimmt. Diese relativ komplizierte Tech­nik ist jedoch noch nicht ausgereift und nicht ausreichend validiert im Vergleich zu den zuvor genannten Methoden. Wei­terhin ist die Auflösung bei kleinen Tu­moren ziemlich limitiert. Außerdem gibt es Störungen durch die starken Signale in der Nähe von großen Gefäßen und Or­ganen, die normalerweise stark durchblu­tet sind, wie z. B. Herz, Leber, Lunge und Mediastinum [1, 21].

Schließlich gibt es auch große Anstren­gungen im Bereich der Bildgebung durch den Ultraschall. Sowohl bei dem herkömm­lichen als auch dem Doppler­Ultraschall wurden in den letzten Jahren große Fort­schritte erzielt. Insbesondere 3D­Ultra­schall und die Verwendung der Mikrobub­bles als Kontrastmittel steigern die Effizi­enz dieser Technik [3]. Neuere Ergebnisse aus den Analysen mit diesen Methoden des Ultraschalls lassen erhoffen, dass sie geeig­net sind, das Gefäßbett des Tumors und auch den Umbau (Remodeling) des Gefäß­bettes unter antiangiogenetischer Therapie darzustellen. Die wesentlichste Limitation dieses Verfahrens liegt in der Auflösung, die noch zu gering ist, um die kleinsten Tu­morgefäße, also das mikrovaskuläre Gefäß­bett des Tumors darzustellen. Vor allem bringt die Verwendung von Mikrobubbles, die im Wesentlichen intravaskulär bleiben

und nicht in das Gewebe übertreten, wie dies bei den in der DCE­MRT und DCE­CT verwendeten Kontrastmittelreagenzien der Fall ist, eine entscheidende Verbesse­rung für die Auflösung des Doppler­Ultra­schalls [1, 3]. Hinzu kommt, dass die Ver­wendung des Ultraschalls im Vergleich zu den zuvor genannten Methoden und Tech­niken viel einfacher und weit verbreitet ist sowie beliebig wiederholt werden kann, da es keine negative Nebenwirkungen für Pa­tienten mit sich bringt. Auch bezüglich der Kosten liegt der Ultraschall viel günstiger. Auf der anderen Seite stellen die neuen Verfahren im Bereich des Ultraschalls eine technisch hohe Herausforderung an Ärzte dar, was die Reproduzierbarkeit der Ergeb­nisse abhängig von dem Untersucher ein­schränken kann.

Zusammenfassend ist festzuhalten, dass die Kopplung herkömmlicher Bild­gebungsverfahren an geeignete Kontrast­mittel, aber auch die technischen Verbes­serungen, wie die 3D­Darstellungen im Ultraschall und mit der CT, diese Verfah­ren entscheidend verbessert haben. Den­noch ist die Entwicklung auf diesem Ge­biet noch nicht so weit fortgeschritten, dass uns die Bildgebung einen detaillier­ten Einblick in das Mikroleben des Tu­mors erlaubt. Was ist also zu tun?

Molekulare Bildgebung der Tumor­gefäße: Einblick in das Mikroleben des Tumors?

Direkt oder indirekt dient die Darstellung der Blutgefäße und deren Permeabilität sowie die Visualisierung des Blutflusses als Messparameter oder als Hilfsmittel, um in das Innenleben eines Tumors schauen zu können. Das größte Hindernis auf diesem Weg ist, dass keine der heute häufig verwendeten Techniken, wie DCE­MRT, DCE­CT und FDG­PET in der La­ge ist, das mikrovaskuläre Gefäßbett eines Tumors zuverlässig und reproduzierbar zu visualisieren und dabei wiederholt ein­setzbar sind, ohne erhebliche Nebenwir­kungen für den Patienten zu verursa­chen.

Wie zu Beginn dieser Übersicht be­schrieben, ist das Tumorgefäßbett sehr heterogen, sowohl strukturell als auch funktionell, wie beispielsweise hinsicht­lich der Gefäßpermeabilität. Das Endothel

der Tumorgefäße unterscheidet sich von dem Endothel der normalen Blutgefäße hinsichtlich einiger Oberflächenmarker, wie z. B. Rezeptoren für die Faktoren der VEGF­Familie (VEGF­A, ­C und ­D), VEGFR­1 und ­2 [4, 10], E­ [20] und P­Se­lectin [16], avβ3­Integrin [22] und CEA­CAM1 („carcinoembryonic antigen­rela­ted cell adhesion molecule­1; [8]), um nur einige Repräsentanten solcher Faktoren zu nennen. Das Endothel der Tumorge­fäße exprimiert die VEGF­Rezeptoren in deutlich höheren Mengen als das Endo­thel der normalen Blutgefäße. Weiterhin werden einige Zelladhäsionsmoleküle, wie E­Selectin, avβ3­Integrin und CEA­CAM1 [8] fast exklusiv an dem Endothel der kleinen Tumorgefäße exprimiert. Auch P­Selectin wird bei Aktivierung der Endothelzellen, wie beispielsweise bei ei­ner Entzündung, von intrazytoplasma­tischen Speichern an die Oberfläche der Endothelzellen transferiert und dient der Adhäsion von Leukozyten am Endothel. Gegen diese Oberflächenmarker gibt es Antikörper und synthetisch hergestellte Liganden, die als zielgerichtete Moleküle dazu dienen könnten, Tumorgefäße ge­zielt zu markieren und somit den Bildge­bungsverfahren besser zugänglich zu ma­chen. Tatsächlich wird beispielsweise in­tensiv an Mikrobubbles, die im Ultraschall nachweisbar sind, als Träger solcher ziel­gerichteten Moleküle gearbeitet [5].

Das Prinzip besteht darin, dass spezi­fische Antikörper oder Liganden, die mit hoher Spezifität am Endothel der Tumor­gefäße binden, an der Oberfläche der Mi­krobubbles immobilisiert werden, die an­schließend in das Gefäßsystem injiziert werden. Sie werden dann im Gefäßbett des Tumors oder des entzündlichen Ge­webes akkumuliert, nicht jedoch im Ge­fäßbett des normalen Gewebes. Die akku­mulierten Mikrobubbles können dann beispielsweise durch Ultraschall nachge­wiesen werden. Experimentelle Untersu­chungen unter Verwendung von P­ und E­Selectin [16] und mit avβ3­Integrin führ­ten bereits zu ermutigenden Ergebnissen [6, 14]. Noch sind weitere experimentelle Analysen notwendig, um zum einen die Eigenschaften der Träger und der Zielmo­leküle zu verbessern, zum anderen tumor­spezifische Unterschiede herauszuarbei­ten und die Sensitivität dieser Systeme un­

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Fernmetastasen – Originalien

ter verschiedenen Therapiestrategien zu testen. Weiterhin ist es notwendig, das Verhalten solcher zielgerichteter Kon­trastmittel während der Umbauprozesse des Tumorgefäßbettes genau zu studieren, um die oben beschriebene Heterogenität des Tumorgefäßbettes erfassen zu kön­nen. Dies würde wahrscheinlich erforder­lich machen, dass eine Kombination meh­rerer zielgerichteter Substanzen auf einem Träger oder unterschiedlichen Trägern verwendet werden muss.

Fazit für die Praxis

Die Verbesserung der herkömmlichen Bildgebungsverfahren ist ein essenzieller Aspekt der klinischen Behandlung von Tumoren. Ziel ist es, einen „gläsernen“ Tumor zu erreichen, sodass ohne Ver-wendung invasiver Methoden von außen in ihn hineingeschaut werden kann.  Dies kann offensichtlich am besten durch die Kombination molekularer Werkzeuge mit den Techniken der Bildgebung gelin-gen. Die Verwendung zielgerichteter kontrastgebender Reagenzien im Dopp-ler- und 3D-Ultraschall oder DCE-MRT und DCE-CT bzw. unter Kombination die-ser Techniken wird die Auflösung des Tu-morgefäßbettes deutlich verbessern und erlauben, nichtinvasiv jederzeit Einblick in das Innere des Tumors zu nehmen und den Umbau der Tumorgefäße unter anti-angiogenetischer Therapie engmaschig beobachten zu können. Noch liegen auf diesem Weg viele Hindernisse, vor allem dadurch, dass die Darstellung der Mikro-gefäße nicht so leicht zu erreichen sein wird. Die molekularen Bildgebungsver-fahren würden neue Instrumente in die Hand der Kliniker geben, um neue, viel effektivere, spezifisch auf den Tumor und das Individuum ausgerichtete Therapie-schemata ausarbeiten und deren Erfolg oder Versagen rechtzeitig festzustellen zu können.

KorrespondenzadresseProf. Dr. S. ErgünInstitut für Anatomie,  Universitätsklinikum EssenHufelandstraße 55, 45147 Essensueleyman.erguen@uk-essen.de

Interessenkonflikt.  Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur

  1.  Atri M (2006) New technologies and directed agents for applications of cancer imaging. J Clin Oncol 24: 3299–3308

  2.  Baluk P, Hashizume H, McDonald DM (2005) Cellu-lar abnormalities of blood vessels as targets in cancer. Curr Opin Genet Dev 15: 102–111

  3.  Brannigan M, Burns PN, Wilson SR (2004) Blood flow patterns in focal liver lesions at microbubble-enhan-ced US. Radiographics 24: 921–935

  4.  Carmeliet P (2003) Angiogenesis in health and di-sease. Nat Med 9: 653–660

  5.  Drevs J, Schneider V (2006) The use of vascular bio-markers and imaging studies in the early clinical deve-lopment of anti-tumour agents targeting angiogene-sis. J Intern Med 260: 517–529

  6.  Ellegala DB, Leong-Poi H, Carpenter JE et al. (2003) Imaging tumor angiogenesis with contrast ultrasound and microbubbles targeted to alpha(v)beta3. Circula-tion 108: 336–341

  7.  Ergun S, Kilic N, Wurmbach JH et al. (2001) Endostatin inhibits angiogenesis by stabilization of newly formed endothelial tubes. Angiogenesis 4: 193–206

  8.  Ergun S, Kilik N, Ziegeler G et al. (2000) CEA-related cell adhesion molecule 1: A potent angiogenic factor and a major effector of vascular endothelial growth factor. Mol Cell 5: 311–320

  9.  Ergun S, Tilki D, Oliveira-Ferrer L et al. (2005) Signifi-cance of vascular stabilization for tumor growth and metastasis. Cancer Lett 238: 180–187

10.  Ferrara N (2002) Role of vascular endothelial grow-th factor in physiologic and pathologic angiogenesis: therapeutic implications. Semin Oncol 29: 10–14

11.  Hawighorst T, Skobe M, Streit M et al. (2002) Activati-on of the tie2 receptor by angiopoietin-1 enhances tu-mor vessel maturation and impairs squamous cell car-cinoma growth. Am J Pathol 160: 1381–1392

12.  Jain RK (2001) Normalizing tumor vasculature with an-ti-angiogenic therapy: A new paradigm for combinati-on therapy. Nat Med 7: 987–989

13.  Jain RK (2005) Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. Science 307: 58–62

14.  Leong-Poi H, Christiansen J, Klibanov AL et al. (2003) Noninvasive assessment of angiogenesis by ultra-sound and microbubbles targeted to alpha(v)-inte-grins. Circulation 107: 455–460

15.  Lin MI, Sessa WC (2004) Antiangiogenic therapy: Crea-ting a unique „window“ of opportunity. Cancer Cell 6: 529–531

16.  Lindner JR, Song J, Christiansen J et al. (2001) Ultra-sound assessment of inflammation and renal tissue injury with microbubbles targeted to P-selectin. Circu-lation 104: 2107–2112

17.  Maisonpierre PC, Suri C, Jones PF et al. (1997) Angio-poietin-2, a natural antagonist for Tie2 that disrupts in vivo angiogenesis. Science 277: 55–60

18.  Maisonpierre PC, Suri C, Jones PF et al. (1997) Angio-poietin-2, a natural antagonist for Tie2 that disrupts in vivo angiogenesis [see comments]. Science 277: 55–60

19.  McDonald DM, Baluk P (2002) Significance of blood vessel leakiness in cancer. Cancer Res 62: 5381–5385

20.  Nguyen M, Strubel NA, Bischoff J (1993) A role for sia-lyl Lewis-X/A glycoconjugates in capillary morphoge-nesis. Nature 365: 267–269

21.  Rehman S, Jayson GC (2005) Molecular imaging of an-tiangiogenic agents. Oncologist 10: 92–103

22.  Ruegg C, Mariotti A (2003) Vascular integrins: plei-otropic adhesion and signaling molecules in vascu-lar homeostasis and angiogenesis. Cell Mol Life Sci 60: 1135–1157

23.  Thurston G, Rudge JS, Ioffe E et al. (2000) Angiopoi-etin-1 protects the adult vasculature against plasma leakage. Nat Med 6: 460–463

Urologe 2007 · 46:1271–1274 · DOI 10.1007/s00120-007-1452-0 · Online publiziert: 21. Juli 2007

© Springer Medizin Verlag 2007

P. Thelen1 · P. Burfeind2 · S. Schweyer3 · J.-G. Scharf4 · W. Wuttke5 · R.-H. Ringert1

1 Urologische Klinik, Georg-August-Universität, Göttingen2 Institut Humangenetik, Georg-August-Universität, Göttingen3 Abteilung Pathologie, Georg-August-Universität, Göttingen4 Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie, Georg-August-Universität, Göttingen5 Abteilung Experimentelle Endokrinologie, Georg-August-Universität, Göttingen

Molekulare Grundlagen alternativer Therapieansätze für das hormon­refraktäre Prostatakarzinom

Wie auch in anderen westlichen Gesell­schaften ist das Prostatakarzinom in Deutschland zzt. der häufigste Organ­krebs des Mannes. Nach aktuellen Anga­ben des Robert­Koch­Instituts erkranken daran jährlich fast 50.000 Patienten, wäh­rend die Mortalität bei 10.000 Fällen liegt. Die Pathogenese des Prostatakarzinoms

ist durch eine lange Latenzzeit gekenn­zeichnet, die Chancen zu Interventionen bietet. Bereits die Ernährungsweise kann eine Prävention des Prostatakarzinoms darstellen. So hat das Prostatakarzinom in asiatischen Ländern, wo die Ernährung weitgehend auf Sojaprodukten basiert, ei­nen deutlich geringeren Stellenwert, ohne

1271Der Urologe 9 · 2007  |