Morphologie der AML und Myelodysplasien Prinzipien der WHO-Klassifikation - welche Neuerungen sind zu beachten

Morphologie der AML und Myelodysplasien

Prinzipien der WHO-Klassifikation - welche Neuerungen sind zu

beachten

WHO-Klassifikation – Hohe Akzeptanz

• Primat der Biologie – das heißt biologisch definierte Entitäten

• Früher Primat der Mikroskopie

• Ausgangspunkt jeweils das beste bisherige Klassifizierungsystem (FAB für Leukämien, Kiel-Klassifikation für Lymphome)

• Beteiligung der relevanten Gruppen • Auch FAB-Gruppe• Transatlantische Kooperation der Lymphknoten-

Register

• WHO als Träger

Zwangsläufige Probleme

1. Biologisch definierte Entitäten: winzig kleiner Anteil

2. Grenzziehung zwischen mikroskopisch definierten Entitäten oft artefiziell

3. Klassifikation mit vielen Diagnosis-may-be-made-Kategorien

4. Häufig: "usually", "should"

Neoplasien der Hämopoese

1. Chronische myeloproliferative Erkrankungen

2. Zwischenformen Myeloproliferation/ Myelodysplasie

3. Myelodysplastische Syndrome

4. Akute myeloische Leukämien


























Myeloproliferative Erkrankungen

Prinzip: Ausreifende Zellen; aber zu viele davon. Alle Zellreihen meist normal funktionierend.

Proliferation: Proliferationsaktivität hoch aber ohne vitale Bedrohung, da die Zellen ausreifen und dann in Erfüllung ihrer Funktion zugrunde gehen.

Verlauf: Führen selten unmittelbar zum Tode. Übergang in Sekundärkrankheiten: Blastenkrise und Knochenmarks Verödung sowie kardiovaskuläre Komplikationen.

Myelodysplasien

Prinzip: Quantitative Ausreifungsstörung der Hämopoese. Alle Zellen reifen aus, aber zu langsam. Meist sehen die Zellen auch pathologisch aus.

Proliferation: Proliferationsaktivität eher niedrig aber dennoch bedrohlich, da die Zellen nicht richtig ausreifen und damit nicht zugrunde gehen. Normalhämopese ist meist nicht mehr nachweisbar.

Verlauf: Unmittelbar lebensbedrohlich durch die periphere Zytopenie. Übergang in akute myeloische Leukämie sehr häufig.

Akute myeloische Leukämien

Prinzip: Ausreifungsstörung wie bei MDS. Aber ein Teil Zellen reift gar nicht aus und bleibt im Blastenstadium hängen. Damit vergrößert sich der Pool teilungsfähiger Zellen.

Proliferation: Proliferationsaktivität ist meist deutlich höher als bei MDS

Verlauf: Unmittelbar lebensbedrohlich durch die periphere Zytopenie und durch die Proliferation der Blasten. Meist aber nicht immer explosionsartiger Verlauf.

MDS und AML

WHO: Myelodysplastische Syndrome

1. 5-q-minus-Syndrom

2. Refraktäre Anämie

mit Ringsideroblasten

ohne Ringsideroblasten

3. Refraktäre Zytopenie mit Dysplasie in mindestens zwei Linien

4. Refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung: 5-20% (sticht alles)

5. Nicht näher klassifizierbare Myelodysplasien

6. Siehe auch therapie-induzierte AML und MDS



















Myelodysplastische Syndrome









Was blieb unverändert?









Was fehlt in der MDS-Klassifikation

• RAEB-T -> AML

• CMML -> MDS/MPE-Kategorie

Was wurde aus RARS und RA


2. Refraktäre Anämie Blasten unter 5%







MDS mit Blasten unter 5%









5-q-minus-SyndromDefinition: Weniger als 5% Blasten im KM, isoliertes 5-q-minus-Chromosom. Weitere Parameter: makrozytäre Anämie, oft Thrombozytose, recht gute Prognose.












Refraktäre Anämie mit RingsideroblastenDefinition: Weniger als 1% Blasten im Blut; weniger als 5% Blasten im KM Alleinige Anämie. Dysplasie (über 10% der Zellen) beschränkt auf Erythropoese. 15% Ringsideroblasten.
















Refraktäre Zytopenie mit Mehrlinien-DysplasieDefinition: Weniger als 1% Blasten im Blut; weniger als 5% Blasten im KM 2 Zytopenien: Hb 100 g/l, Neutrophile 1500/µl, Thrombozyten 100.000/µl.2-Linien-Dysplasie (über 10% der Zellen)

Refraktäre Zytopenie mit Mehrlinien-DysplasieDefinition: Weniger als 1% Blasten im Blut; weniger als 5% Blasten im KM 2 Zytopenien: Hb 100 g/l, Neutrophile 1500/µl, Thrombozyten 100.000/µl.2-Linien-Dysplasie (über 10% der Zellen)

Achtung megaloblastäre Anämie

Megaloblastäre Anämie: Eine Differentialdiagnose zum MDSHier sehen wir ganz extrem "dysplastische" Erythroblasten. Je abnormer Erythroblasten aussehen, desto eher handelt es sich um eine megaloblastäre Anämie und nicht um ein MDS.

Megaloblastäre Anämie: Eine Differentialdiagnose zum MDSHier sehen wir ganz extrem "dysplastische" Erythroblasten. Je abnormer Erythroblasten aussehen, desto eher handelt es sich um eine megaloblastäre Anämie und nicht um ein MDS.

Megaloblastäre Anämie: Eine Differentialdiagnose zum MDSDer Megaloblast.

Megaloblastäre Anämie: Eine Differentialdiagnose zum MDSHier zusätzlich ein Riesen-Stabkerniger/Metamyelozyt.

Megaloblastäre Anämie: Eine Differentialdiagnose zum MDSRiesen-Metamyelozyten.

Megaloblastäre Anämie: Eine Differentialdiagnose zum MDSRiesen-Metamyelozyten.

Myelodysplastische Syndrome









RAEBMikrokaryozyten beweisen die maligne Natur der Erkrankung.

RAEBAuer-Stäbchen definieren mindestens eine RAEB 2. Die mechanisch alterierte Zelle unten in der Mitte hat Bündel von Auer-Stäbchen.

RAEBNeben der völlig zerstörten Zelle am rechten Rand sind viele Auer-Stäbchen zu sehen. Unten ein dysplastischer Granulozyt/Myelozyt? mit unsegmentiertem Kern.

RAEBIm peripheren Blut fand sich ein Blastenanteil von knapp unter 20%. Er war somit fast höher als hier im KM. Hier kann man maximal 2 Blasten zählen.

RAEBSchwere dysplastische Ausreifungsstörung der Granulopoese hier auch der frühen Zellformen (siehe oben links).

RAEBDie Blasten liegen teils in Herden, in anderen Arealen muß man sie suchen.

RAEB


1.Genetisch definierte AML • (8;21) (15;17) (inv16) (11q23)

2.AML mit Dysplasie in mindestens zwei Linien• mit vorherigem MDS • ohne vorheriges MDS

3.Therapieinduzierte AML/MDS• alkylantien-assoziiert• epipodophyllotoxin-assoziiert• andere

4.AML nicht anderweitig klassifiziert• Im Prinzip die FAB-Typen plus Basophilen-

Leukämie und akute Panmyelose mit Myelofibrose

AML – ein Beispiel

• FAB: AML M1

• WHO: AML nicht anderweitig kategorisiert ohne Ausreifung (M1)

M1 mit Morphologie eher wie MonoblastenBlasten mit teils exzentrisch liegendem Kern und basophilem Zytoplasma. Hier muß man an eine Monoblastenleukämie denken. Differentialdiagnsotisch muß zunächst auch noch ein völlig entdifferenziertes Plasmozytom bedacht werden.

M1 mit Morphologie eher wie MonoblastenÜberall das gleiche Bild.

M1 mit Morphologie eher wie MonoblastenHier mal eine echte Plasmazelle.

M1 mit Morphologie eher wie MonoblastenDie Esterase ist in den Blasten komplett negativ. Daß sie technisch geklappt hat, sieht man an der fokalen Reaktion in den beiden lymphatischen Zellen sowie an der ebenfalls fokalen Reaktion in einem Blasten.

M1 mit Morphologie eher wie MonoblastenNoch deutlicher wird das gute Funktionieren der Reaktion an diesem Makrophagen, der zeigt, wie eine "starke" Reaktion aussieht.

M1 mit Morphologie eher wie MonoblastenAuch die Peroxidase ist dürftig. Als positiv gewertet werden darf hier nicht die dick positive in der Mitte sondern die ganz schwach positive oben rechts auf etwa 1 Uhr. Die dick positive ist nicht morphologie-identisch mit den anderen Blasten.

M1 mit Morphologie eher wie MonoblastenPOX: Zwei positive Blasten jeweils mit Auer-Stäbchen. Gott sei Dank hat die Unterscheidung zwischen M1 und M5a keine therapeutische Relevanz.

AML M4Eo

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Künftige diagnostische Sequenz






1. Schritt - künftige diagnostische Sequenz

1. Morphologisches Orakel zur Genetik• (8;21) (15;17) (inv16) (11q23)

2. AML mit Dysplasie in mindestens zwei Linien• mit vorherigem MDS • ohne vorheriges MDS

3. Therapieinduzierte AML/MDS• alkylantien-assoziiert• epipodophyllotoxin-assoziiert• andere

4. AML nicht anderweitig klassifiziert• Im Prinzip die FAB-Typen plus Basophilen-





















1.Warten auf den genetischen Befund • (8;21) (15;17) (inv16) (11q23)





Grenzfälle zwischen MDS und AML

• Über 80% der Fälle sind problemlos unterscheidbar

• Was passiert mit dem Rest?

• Was ist ein Blast?

• Wie werden Blasten gezählt?

• Was bringt die Absenkung der AML-Grenze auf 20% Blasten in der WHO-Klassifikation?

Ringversuch Nr 2 des Morphologie-Referenzpanels:

Typisierung von Myelodysplasien und akuten myeloischen Leukämien

Kompetenznetz akute und chronische Leukämien –

Arbeitsgruppe Morphologie

Vorgehen

• Teilnehmer: 14 Mitglieder der Arbeitsgruppe Morphologie-Projekt des Kompetenznetzes Leukämien: Das sind die morphologischen Referenzzentren der Studien und die regelmäßigen Teilnehmer der telemikroskopischen Konferenz. Rücksende-Quote: 12/14.

• Aufgabe war, drei Knochenmarkspräparate nach der FAB- und nach der WHO-Klassifikation zu beurteilen

• Auswertung: Die Auswertung erfolgte anonymisiert.

Teilnehmer

• C. Aul und A. Giagounidis, Duisburg

• R. Fuchs, Eschweiler

• A. Ganser, Hannover

• W. Gassmann, Siegen

• A. Grüneisen, Berlin-Neukölln

• T. Haferlach, München

• H. Horst, Kiel

• T. Lipp, München-Schwabing

• H. Löffler, St. Peter

• D. Lutz, Krieger, Bettelheim, Linz

• T. Nebe, Mannheim

• U. Schäkel, Dresden

• A. Weis, Mannheim

Fall 1: Myelodysplasie mit niedrigem Blastenanteil

Fall 1: 57-jährige Patientin: Hb 4.5 g/dl bei Makrozytose 125,5 fl; Leukos und Thrombos im Normbereich. Keine Genetik verfügbar.

FAB 8 x RA4 x RAEB

WHO 8 x Refraktäre Zytopenie mit Mehrlinien-Dysplasie4 x RAEB

Blasten 8 x unter 5% sowie 6% 7% 7% 8%

Dys E 11 x ja Dys G 10 x jaDys M 12 x ja

Fall 3: Grenzbefund zwischen RAEB-T und AML M2

Fall 3: 77 jährige Patientin mit Panztyopenie

FAB 2 x RAEB-T10 x M2

WHO 8 x AML mit Multilinien-Dysplasie2 x otherwise not categorized M2 Provisorische Befundung bis zum Eingang von Zytogenetik/Molekularbiologie

Blasten 20 - 29% 2 Teilnehmer30 - 40% 7 Teilnehmer41 - 60% 3 Teilnehmer

Dys E 6 x ja Dys G 9 x jaDys M 10 x ja

Fall 3: Dysplasie-Beurteilung der 12 Teilnehmer im Einzelnen

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Dys E - + + - - - - + + - + +

Dys G - + + + - + + + + - + +

Dys M + + + - + + + - + + + +

Die Beurteilung der Dysplasie hätte man auch auswürfeln können.

Ringversuch Nr 1des Morphologie-Referenzpanels zur Blasten-Identifikation bei AML und

MDS

Kompetenznetz akute und chronische Leukämien –

Arbeitsgruppe Morphologie

Vorgehen

• Teilnehmer:

• Aufgabe war, auf drei AML-Videoprints die Blasten zu markieren.

• Auswertung: Die Auswertung erfolgte anonymisiert.

• Es wurde einerseits der Blastenprozentsatz der Untersucher verglichen.

• Andererseits wurde analysiert, mit welcher Häufigkeit die einzelnen Zellen als Blast bezeichnet wurden.

Videoprint 2Knochenmarksausstrich eines Patienten mit AML M2

Videoprint 2: Blasten-Prozentsatz bei 13 Untersuchern

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10

20

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60

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13

Videoprint 2Blau: Mindestens 12 Blasten-Voten Rot: 5 – 11 Blasten-VotenGelb 3 – 4 Blasten-Voten

Ringversuche: AML und MDS

• Morphologie-Spezialisten wenden offenbar unterschiedliche Blastendefinitionen an.

• Daraus resultieren Diagnose-Diskrepanzen.

• Die Blastengrenze zwischen MDS und AML ist schwammig.

• Die Dysplasie-Beurteilung zeigt erhebliche Diskrepanzen.

• Weitere Ringversuche sind erforderlich.

Ringversuche: AML und MDS

• Wer definiert, was ein Blast ist?

• Wo fängt der Promyelozyt an?

• WHO-Definition: unter anderem: "They may contain a few azurophilic granules"

Fig 4.02 B des WHO-Buches"Granulated myeloblasts"

MDS und AMLDer Unterschied ist nur quantitativ

Relevanz der Unterscheidung zwischen AML und MDS

• Definierender Unterschied• Der Blasten-Anteil

• Nach Lehrbuch: • Die Blasten müssen genauestens gezählt werden.• AML heilbar durch intensive Chemotherapie, • MDS heilbar nur durch allogene Transplantation

• Meinung der Kieler Mikroskopierkurs-Tradition• Die Blastendefinition ist sehr persönlich und sehr

unterschiedlich von Untersucher zu Untersucher• Der Unterschied zwischen AML und MDS ist in

einigen Fällen minimal.



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