Naphthaline als Dienophile

Naphthalin und donorsubstituierte Naphthaline als Dienophile gegenuber 1,2,4,5-Tetrazin-3,6-dicarbonsaure-dimethyIester Gunther Seitz* und Reinhard Hoferichter

Pharmazeutisch-Chemisches Institut der Philipps-Universitat, Marbacher Weg 6, D-3550 Marburg/Lahn

Eingegangen am 28. April 1988

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Wir beschreiben [4+2l-Cycloadditionsreaktionen rnit inversem Elektro- Naphthalene and Donor substituted Naphthalenes as DienoohUes to- nenbedarf von 1,2,4,5-Tetrazin-dicarbonsaure-dirnethylester ( 1) rnit Naphthalin und verschiedenen, in 1- oder 2-Position donorsubstituierten Naphthalinen, die zu neuen Benzo-lflphthalazinderivaten fuhren.

wards Dimethyl 1,2,4,5-Tetrazin-3,6-dic&boxylate Inverse electron demand ,4+2,cycloaddition reactions of dimethyl 1,2,4,5-tetrazin-3,6-dicarboxvlate (1) with naDhthalene and various in 1- or 2-position donor substituted naphthalenes ire described. which lead to novel benzo[flphthalazine derivatives.

Wie wir kiirzlich fanden, zeigen linear anellierte Arene wie Naphthalin und Anthracen gegenuber dem in akzeptorsubstituierten Tetrazinen vom Typ 1 s-cis-fixierten Diazadiensystem ausgepragte Dienophilie', 2 ) , die zur Synthese von Benzophthalazinen bisher nicht genutzt wurde. Wir berich- ten hier uber [4+2]-Cycloadditionen von 1,2,4,5-Tetrazin-3,5-dicarbon- sauredimethylester (l)n rnit Naphthalin 2a und einigen donorsubstituier- ten Naphthalinen wie 2b-d.

Naphthalin erweist sich gegenuber 1 erwartungsgemafi als relativ reaktionstrage; selbst durch dreiwochiges Erhitzen in p-Xylol lafit sich die Ausbeute an 3 nicht uber 10 % steigern. Wir haben deswegen versucht, die Reaktivitat des linear anel- lierten Arens 2a durch Einfuhrung von Donorgruppen in die 1- oder 2-Position zu steigern.

Die Dienophilie von 2b rnit einer Methoxylgruppe in 1 -Stel- lung ist vergleichsweise zu der von 2a deutlich erhoht; nach funftagigem Erhitzen von 2b rnit uberschussigem 1 erhalt man in 19proz. Ausbeute das Benzophthalazin 44)neben we- nig 3 und nicht mehr umgesetztem 2b. Die Reaktion von uberschussigem 1 rnit 2c, aktiviert durch eine Dimethyl- aminfunktion, fuhrt interessanterweise zu drei Verbindungen 3,5 und 7. Hauptreaktionsprodukt in Toluol als Losungsmit- tel ist mit 47 % Ausbeute das aus zweifacher Cycloaddition vermutlich via6entstandene 7,dasinFormgelberKristalle an- fallt. Daneben lassen sich die erwarteten Produkte 3 und 5 dc zwar nachweisen, aber nicht sc isolieren. Trockenes Erhitzen der Reaktanden fuhrt zu einer anderen Produktpalette. Ne- ben 14 % 5 lassen sich 5 % 3 isolieren, wahrend 7 lediglich dc nachweisbar ist. Ungewohnlich ist die Regioselektivitat der Cycloaddition von 1 an 2d rnit einer Dimethylaminogruppe in 2-Stellung. Neben dem erwarteten 3, das in 9proz. Aus- beute anfallt, gewinnt man in 17proz. Ausbeute das Ben- zophthalazin 8. Die Produktverteilung deutet an, daD hier der nicht substituierte Benzkern reaktiver ist als der durch die Dimethylaminfunktion aktivierte. Die Konstitutionen der neuen Verbindungen 3-5 sowie 7 und 8 sind im Einklang rnit den analytischen und spektroskopischen Befunden (IH-

NMR-, 13C-NMR-, IR-, UV- und Massenspektren; s. Exp. Teil).

Dem Fonds der Chemischen Industrie und der Deutschen Forschungs- gemeinschaft danken wir vielmals fur groljziigige ftnanzieHe Unterstiit- zung, der Hoechst AG und der Bayer AG fur Chemikalienspenden.

E 1 Pa 3

OCH,

J + 2 1

6

8 Experimenteller Teil

Benutzte Gerate3

Benzolflphthalazin-I ,4-dicarbonsaure-dimethylester (3)

640 mg (5 mmol) 2a werden rnit 1980 mg (10 mmol) 1 solange in p-Xylol unter Riickflulj erhitzt, bis 1 dc nicht mehr nachweisbar ist (3 Wochen). Nach Entfernen des Losungsmittels erhalt man ein braunes 61, das sc an Kieselgel (Saule 50 cm x 2 cm) fraktioniert wird. Mit n-Hexan eluiert man zunachst nicht umgesetztes Naphthalin, mit n-Hexan/Ethylacetat (8:2) folgt 3, das durch Umkristallisieren aus n-HexadEthylacetat (1 : 1) gerei-

Arch. Pharm. (Weinheim) 321,889-890 (1988) 0 VCH Verlagsgesellschqft mbH, 0-6940 Weinheim, 1988 036S-6233/88ll212-0889$02.50/0

890 Seitz und Hoferichter

nigt wird. Ausb. 150 mg (10 %); Schmp. 154 "C. - IR (KBr): 0 = 3040; 2990; 2940; 1730; 1595; 1495; 1430; 1355; 1325; 1250; 1205; 1150; 1125; 1070; 995; 950; 870; 840; 815; 750 cm-l. - UV (CH,Cl,): h max (Ig E ) = 269 (4.46), 3 13 nm (3.85). - 'H-NMR (CDCI,): 6 = 8.41 (dd; lH,

Hz), 8.01 (d; lH, ,J = 8.1 Hz), 7.84-7.74 (m; 2H), 4.21 (s; 3H), 4.18 (s; 3H). - MS (70 eV): m/z (%) = 296 (27, M+.), 179 (100). - C,,H,,N,O, (296.3) Ber. C 64.9 H 4.08 N 9.4 Gef. C 65.1 H 4.20 N 9.5.

' J = ~ . O H Z , ~ J = 1.3Hz),8.34(d;1H,3J=8.3Hz),8.22(d;1H,3J=9.0

Umsetzung von 1 rnit 2b

474 mg (3 mmol) 2b werden mit 1584 mg (8 mmol) 1 solange in p-Xylol unter Ruckflu13 erhitzt, bis dc kein Tetrazin mehr nachweisbar ist (5 Tage). Der nach dem Entfernen des Losungsmittels erhaltene braune, olige Ruckstand wird sc an Kieselgel (Saule 50 cm x 2 cm) getrennt. Mit n-He- xan als Eluens gewinnt man nicht umgesetztes 2b zuriick, rnit n-Hexan/ Ethylacetat (8:2) eluiert man nacheinander die Verbindungen 3 und 4. Umkristallisieren aus Hexan/Ethylacetat (1 : 1) liefert die analysenreinen Produkte.

Benzolfphthalazin-I ,4-dicarbonsaure-dimethylester (3)

Ausb. 17 mg (2 %); Schmp. und IR-Spektrum sind identisch mit dem aus 1 und 2a gewonnenen Reaktionsprodukt.

6-Methoxy-benzolfphthalazin-l,4-dicarbonsaure-dimethylester (4)

Ausb. 190 mg (19 96);Schmp. 143 OC. -IR(KBr): 9=3120; 3010;2980; 2950; 2830; 1735; 1720; 1590; 1525; 1500; 1435; 1365; 1335; 1260; 1205; 1150; 1115; 1075; 1020; 980; 970; 940 cm-I. - uv (cH,cI,): h max (lg E) = 238 (4.44), 263 (4.47), 320 (4.00), 359 nm (3.44). - 'H-NMR (CDCI,): 6 = 8.50 (d; lH, 3J = 7.4 Hz), 8.32 (d; lH, ,J = 7.9 Hz), 7.91 (s; lH), 7.85-7.75 (m; 2H), 4.19 (s; 3H), 4.18 (s; 3H), 4.16 (s; 3H). - MS (70 eV): m/z (%) = 326 (13, M+.), 210 (100). - C,,H,,N,O, (326.3) Ber. C 62.6 H 4.32 N 8.6 Gef. C 62.3 H 4.37 N 8.4.

Umsetzung von 1 mit 2c

a) rnit Toluol als Losungsmittel

855 mg (5 mmol) 2c werden mit 2900 mg (15 mmol) 1 4 d in Toluol unter RuckfluD erhitzt, bis die rote Farbe von 1 nicht mehr sichtbar ist. Beim Abkiihlen auf Raumtemp. scheiden sich gelbe Kristalle ab, die mit Toluol gewaschen und anschlieflend aus Ethylacetat umkristallisiert werden.

I ,2- Bis14,4'-(3,6-dimethoxycarbonyl-pyridaziny~l-benzoI (7)

Ausb. 1.0 g (47 %); Schmp. 187 OC. - IR (KBr): 0 = 3060; 3000; 2940; 1735; 1715; 1570; 1430; 1390; 1280; 1250; 1190; 1130; 1035;955;825; 815; 775; 710 cm-l. - UV (CH,CI,): h max (Ig E) = 228 nm (4.19). - 'H- NMR (CDCI,): 6 = 8.1 (s; 2H), 7.6 (m; 2H), 7.3 (m; 2H), 4.0 (s; 6H), 3.9 (s; 6H). - I3C-NMR (CDCI,): 6 = 164.3 (s), 162.9 (s), 153.0 (s), 15 1.1 (s), 139.0 (s), 133.0 (s), 129.6 (d; C-H), 129.4 (d; C-H), 128.9 (d; C-H), 53.2 (9; C-H). - MS (70 eV): m/z (%) = 466 (18, M+*), 349 (100). - C,,H,,N,O, (466.4) Ber. C 56.7 H 3.89 N 12.0 Gef. C 56.9 H 4.00 N 11.9.

b) ohne Losungsmittel

855 mg (5 mmol) 2c und 2900 mg (15 mmol) 1 werden in einem offenen 25 ml-Kolben in einem Luftbad unter Argonatmosphare vorsichtig erhitzt, bis eine leichte Gasentwicklung eintritt. Bei einer Badtemp. von 90 OC ist die Reaktion nach ca. 2 h beendet. Das Reaktionsgemisch wird in Essig- saureethylester gelost, durch eine kurze Kieselgelsaule (5 cm x 2 cm) fil- triert und dann mittels SC an Kieselgel (Saule 50 cm x 2 cm) fraktioniert. Mit n-Hexan eluiert man nicht umgesetztes 2c, rnit n-Hexan/Essigsaure- ethylester (8:2) 3, und nachfolgend I ,4-Dihydro-l,2,4,5-tetrazin-3,6-di- carbonsaure-dimethytester, dann Verbindung 5. 7 lie13 sich zwar dc nach- weisen, konnte aber sc nicht isoliert werden.

Benzolfphthalazin-1,4-dicarbonsaure-dimethylester (3)

Ausb. 80 mg (5 %); Schmp. und IR-Spektrum sind identisch mit dem aus 1 und 2a gewonnenen Reaktionsprodukt.

6-Dimethylamino-benzo~flphthalazin-l,4-dicarbonsaure-dimethylester

Ausb. 240 mg (14 96); Schmp. 150 OC. - IR(KBr): 0 = 3060; 2980; 2940; 2860; 2820; 2780; 1720; 1580; 1510; 1475: 1450: 1425: 1385: 1310: 1225; 1185; 1160; 1140; 1060; 1040; 1020; 1010; 990; 920; 830; 810; 770 cm-l. - UV (CH,CI,): h max (Ig E) = 259 nm (4.43), 359 (4.08). - 'H- NMR (CDCI,): 6 = 8.3 (m; 2H), 7.9 (s; lH), 7.8 (m; lH), 7.7 (m; lH), 4.17 (s; 3H),4.14(s;3H), 3.1 (~;6H).-MS(70eV):m/z(%)=339(100, M+.). - CI8H,,N,O, (339.4) Ber. C 63.7 H 5.05 N 12.4 Gef. C 63.3 H 5.05 N 11.7.

(5)

Umsetzung von 1 mit 2d

5 13 mg (3 mmol) 2d werden rnit 1980 mg (10 mmol) 1 8 d in Toluol unter Ruckflulj erhitzt. Nach Entfernen des Losungsmittels wird der Ruckstand in Essigsaureethylester gelost und uber eine kurze Kieselgelsaule (5 cm x 2 cm) filtriert. Anschliefiend wird mittels SC (Saule 50 cm x 2 cm) fraktio- niert. Mit n-Hexan laBt sich nicht umgesetztes 2d abtrennen. Anschlie- ljend eluiert man mit n-HexadEthylacetat (8:2) zunachst Verbindung 3, dann I ,4-Dihydro-l,2,4,S-tetrazin-3,6-dicarbonsaure-dimethylester und schlieljlich 8. Die Substanzen fallen zunachst olig an, konnen aber mit n- HexadEthylacetat (1 : 1) zur Kristallisation gebracht und daraus umkri- stallisiert werden.

Benzoulphthalazin-I ,4-dicarbonsaure-dimethylester (3)

Ausb. 80 mg (9 %); Schmp. und IR-Spektrum sind identisch mit dem aus 1 und 2a gewonnenen Reaktionsprodukt.

8-Dimethylamino-benzo/f/phthahzin-l,4-dicarbonsauredimethylester

Ausb. 170 mg (17 %); Schmp. 154 OC. - IR (KBr): 0 3000; 2950; 2920; 2880; 2850; 2820; 1740; 1715; 1615; 1605; 1505; 1440; 1380; 1360; 1250; 1220; 1210; 1180; 1170; 1140; 1065; 1000; 845; 825; 760 cm-l. - U v (CH,CI,): h max (Ig E) = 242 (4.29), 294 (4.42), 378 nm (4.22). - 'H- NMR (CDCI,): 6 = 8.28 (d; lH, 'J = 9.2 Hz), 8.15 (d; lH, 3J = 9.3 Hz), 8.02(d;1H,'J=9.2H~),7.21(dd;1H,3J=9.3Hz,4J=2.8Hz),7.00(d; lH,,J =2.8Hz),4.18(~;3H),4.15 (~;3H),3.16(~;6H).-MS(70eV):m/ z (%) = 339 (100, M+.). - CI8H,,N30, (339.4)Ber. C 63.7 H 5.05 N 12.4 Gef. C 63.8 H 5.04 N 12.4.

(8)

Literatur

1 G. Seitz, R. Hoferichter und R. Mohr, Angew. Chem. 99,345 (1987); Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 26, 332 (1987).

2 G. Seitz, R. Mohr, W. Overheu, R. Allmann und M. Nagel, Angew. Chem. 96,885 (1984);Angew. Chem., Int. Ed. Engl.23,890(1984).

3 Zusammenfassungen: J. Sauer, Angew. Chem. 79, 76 (1967); Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 6, 16 (1967); D. L. Boger, Tetrahedron 39,2869 (1983); E. G. Kovalev, I. Ya. Postovskii, G. L. Rusinov und I. L. She- gal, Khim. Geterosikl. Soedin 1981, 1462; J. Sauer und R. Sustmann, Angew. Chem. 92, 773 (1980); S. M. Weinreb und J . I. Levin, Hetero- cycles 12,949 (1979); S. M. Weinreb und R. R. Staib, Tetrahedron 38, 3087 (1982); D. L. Boger, Chem. Rev. 86,781 (1986) sowie D. L. Bo- ger und S. M. Weinreb, Hetero Diels-Alder Methodology in Organic Synthesis, S. 335, Academic Press, INC., New York 1987.

4 Zur Regioselektivitat der Reaktion von Tetrazinen mit donorsubstitu- ierten Arenen vgl. Lit.l) und dort zit. Lit.

5 G. Seitz und P. Imming, Arch. Pharm. (Weinheim) 321,757 (1988). [Ph 4921

Arch. Pharm. (Weinheim) 321,889-890 (1988)