Neue Medikamente-Bedeutung der Hauttoxizität und deren ... Inhalte/PDF/06EGFR-HT.pdf · - DD: Akne vulgaris, Rosazea papulopustulosa Therapie - kein standardisiertes Vorgehen etabliert

Neue Medikamente-Bedeutung der

Hauttoxizität und deren

Managment

B. Knopf, Zwickau

Fragen an Dermatologen

- Diagnosestellung

- Wahrscheinliche Ursache

- Fortsetzung der Tumortherapie möglich

- Therapie der Hautveränderungen

EGFR-Expression und Funktion in der Haut

EGFR wird exprimiert auf:

Gesunden epidermalen und follikulären Keratinozyten

Talgdrüsen Epithel

Schweißdrüsen Epithel

Dendritischen Antigen-präsentierenden Zellen

Verschiedenen verbindende Gewebszellen

EGFR spielt eine Rolle in der

Entwicklung und der Physiologie der

Epidermis und der äußeren Schicht

der Haarfollikel

Lacouture ME. Nat Rev Cancer. 2006;6:803-12

Pérez-Soler R et al. Oncologist. 2005;10:345-56

Pérez-Soler R et al. Clin Oncol. 2005;23:5235-46

Übernommen aus Lacouture ME. Nat Rev Cancer. 2006;6:803-812.

Wirkung der EGFR-Inhibition in der Haut

Übernommen aus: Lacouture ME. Nat Rev Cancer. 2006;6:803-812.

EGFR Inhibierung führt zu:

– Wachstumsstillstand und

verfrühter Differenzierung bei

basalen Keratinozyten

– Leukozyteninfiltration, Apoptose

und Gewebeschäden

– Abnahme der epidermalen Dicke

Lacouture ME. Nat Rev Cancer. 2006;6:803-12

Belege für Mechanismus-basierten

Wirkstoffklassen-Effekt

Ähnliche dosisabhänigigen Nebenwirkungen zeigen sich bei allen EGFR (HER1/ ErbB1) Inhibitoren

Antikörper:

Cetuximab (ErbB1-spezifisch - Erbitux®)

Panitumumab (ErbB1-spezifisch - Vectibix®)

Tyrosinkinase Inhibitoren:

Gefitinib (ErbB1-spezifisch - Iressa®)

Erlotinib (ErbB1-spezifisch - Tarceva®)

Lapatinib (dualer ErbB1/ErbB2 Inhibitor - Tykerb®)

Vandetanib (dualer ErbB1/ErbB2 + VEGFR Inhibitor - Zactima®)

Keine dieser Nebenwirkungen wurde unter Therapie mit dem ErbB2 Inhibitor Trastuzumab (Herceptin®) beobachtet

Ähnliche phänotypische Auswirkungen bei EGFR-inhibierten transgenen Mäusen

Segaert S & Van Cutsem E. Ann Oncol 2005;16:1425-33

Perez-Soler R et al. J Clin Oncol 2005;23:5235-46

Murillas R et al. EMBO J 1995;14:5216-23

Spezifische kutane Reaktionen durch EGFR-

Antikörper

1. Papulo-pustulöse follikuläre (akneiforme ) Exantheme

2. Nichtfollikuläre Exantheme

3. Reaktionen an den Hautanhangsgebilden

8

Akute EGFR-Follikulitis

(akneiformer Hautausschlag)

- eine papulopustuläre Reaktion tritt bei 87-90 % der

Patienten auf ( 3 Grade).

- häufig im Gesicht, an der Brust und am Rücken mit

Bevorzugung der s.g. seborrhoischen Partien (Stirn und

Wangen, vordere und hintere Schweissrinne des Thorax)

- sie entwickelt sich gewöhnlich in der 1.-2. Therapiewoche

(akute Follikulitis)

- Maximum: 3.-5. Therapiewoche mit Bildung flächiger

Schuppenkruste

(chronische xerotische Dermatitis)

Akute EGFR-Follikulitis

(akneiformer Hautausschlag)

- Frauen werden häufiger befallen als Männer

- Assoziiert mit Pruritus und Druckempfindlichkeit

- Schweregrad der kutanen NW korreliert in der Regel mit dem Ansprechen auf den Tumor!

- Besserung im Verlaufe der Therapie möglich

- Abklingen: 4 Wochen nach Therapieende

10

Grad 1

Akne/akneiformer Hautausschlag

Behandlung nicht unbedingt erforderlich

Quelle: Data on file, Amgen.

11

Grad 2

Akne/akneiformer Hautausschlag

(< 50% der Körperoberfläche) Behandlung erforderlich


R.Gutzmer, Hautarzt

6/06

Nichtfollikulärere Exantheme durch EGFR-Antikörper-

therapie (4 Grade)

Grad 1

- makulöser oder papulöser Ausschlag ohne weitere Symptome

Grad 2

- makulöser oder papulöser Ausschlag oder Erythem mit

Pruritus; <50% der Hautoberfläche

Grad 3

- schwere generalisierte Erythrodermie oder Ausschlag mit

Symptomen (Schmerzen, Juckreiz), > 50% Körperoberfläche

Grad 4

- generalisierte exfoliative, ulzeröse oder bullöse Dermatitis

Therapie der Hauttoxizität

18

Prävention der Hauttoxizität

- Patient über mögliche NW aufklären

- Hautpflege schon vor Beginn der Therapie beginnen (Basistherapie)

- beim Wasche lauwarmes Wasser und milde Seifen verwenden

- pH5 neutrale Bade-und Duschöle

- konsequenter Sonnenschutz mittels Textilien oder

Sonnenschutzmitteln

(LSF 25)

- Nägel und Nagelfalz täglich reinigen und anschließend eincremen

- Onychomykosen sanieren

- richtiges Schuhwerk

- Gabe von Doxycylinpräparaten: Doxycyclin 100mg/d; Minocyclin

2x50 mg/d

STEPP: Panitumumab + FOLFIRI

oder Irinotecan

(Phase 2 Studie bei mCRC, 2nd Line)

Lacouture M et al. ASCO GI 2009, Abstract #291

Stratifizierung nach CT

(Investigator Wahl)

Q8W oder Q9W

n = 48

n = 47

Tumoransprechen

Prophylakt.Hautbehandlung

ReaktiveHautbehandlung

Periode zur Bewertung d.

Hautreaktionen

QW von Wo 1-7

6 Wochen

Primärer Endpunkt: Unterschied in Inzidenz von Grad ≥ 2 Hautreaktionen

Sekundäre Endpunkte: Sicherheit und Wirksamkeit

Prophylakt. Haut-

behandlungHäufigkeit

Feuchtigkeitscreme Täglich

Topisches Steroid

(1% Hydrocortison)Täglich

Doxycyclin (100 mg) 2x Täglich

Sonnenschutz (SF ≥15)

Vor dem

Verlassen des

Hauses

vorbehandelte mCRC

Patienten

n=95

1:1

RANDOMIZE

Prophylactic Skin Treatment

(n = 48)

Reactive Skin Treatment

(n = 47)

Patients with grade 2 or higher skin toxicity – n (%) 14 (29) 29 (62)

Odds Ratio (95% CL) 0.3 (0.1, 0.6)

Grade 2 – n 11 19

% (95% CL) 23 (11, 35) 40 (26, 54)

Grade 3 – n 3 10

% (95% CL) 6 (0, 13) 21 (10, 33)

Total panitumumab doses administered

during the skin treatment period – n 155 141

Total panitumumab doses delayed

during the skin treatment period – n (%) 1 (1) 9 (6)

Inzidenz von Grad ≥ 2 Hautreaktionen im

prophylaktischen vs. reaktiven Haut-behandlungsarm


Prophylactic Skin

Treatment

(n = 46)

Reactive Skin Treatment

(n = 44)

Mean (SD) DLQI change from baseline to

week 3 – points1.3 (2.6) 4.2 (5.8)

Mean (SD) DLQI change from baseline to

week 7 – points2.0 (2.8) 2.6 (4.4)


DLQI, Dermatology Life Quality Index

Änderung des dermatologischen QoL Score

(Baseline bis Wo 3 und Wo 7)

DLQI dermatologischer QoL Score: 10 Fragen zur dermatologischen QoL Ein höherer Wert

zeigt eine schlechtere QoL.

Patienten in der prophylaktischen Hautbehandlungsgruppe berichteten eine verbesserte QoL,

besonders während Woche 2 bis 3, wenn die mittlere Zeit bis zur Erreichung der ersten ≥ Grad

2 Hautreaktionen in der reaktiven Haurtbehandlungsgruppe erfüllt war.

Follikuläre AM-Reaktionen

(praktisches Vorgehen)

Diagnostik bei Pusteln

- Abstrich: Demodexmilbe, Pityrosporum (Sprosspilz)

- Abstrich: Bakterien (Staphylokokken)

- keine Komedonen

- DD: Akne vulgaris, Rosazea papulopustulosa

Therapie

- kein standardisiertes Vorgehen etabliert

- es fehlen kontrollierte Therapiestudien

Therapie der follikulären und nichtfollikulären

EGFR-Exantheme

Hautpflege als Basistherapie (Lipide/Harnstoff)

- Eucerin 5% urea Lipolotio/Salbe

- Neutrogena Emulsion

- La Roche Posay Emulsion (Lipikar)

- Excipial U Lipolotio

- Linola Fettcreme (Hände und Füße)

- Dermatopbasisslbe

- Gesicht: Reinigungsgel (z. B. Dermowas)

Hydroderm Gesichtsfluid

in ausreichenden Mengen verordnen (100 g für 10 Tage)


EGFR-Exantheme

milder Verlauf(Grad1)topisch

- Basispflege (z.B. Excipial U-Lipolotio, Optiderm-Frettcreme)

- Metronidazolhaltige-Externa: Metrocreme; Metro-Lotion, Rosiced-

Creme 2-3x/d

- Demodexmilbe: Permethrin 5% z.B. Infectoscab 5%- Creme

- Pityrosporum: topisch Ciclopirox z.B.Batrafen-Creme


EGFR-Exantheme

Moderater Verlauf (Grad 2)topisch



Creme 2-3x/d

- kortisonhaltige Externa (z.B. Dermatopsalbe, Fucicortcreme)

- Calcineurininhibitoren (z. B. Protopicsalbe oder Elidelc)reme

systemisch

- Doxycyclin 100mg/d; Minocyclin 2x50 mg/d


EGFR-Exantheme

Schwerer Verlauf (Grad 3 und 4)

topisch



Creme 2-3x/d

- kortisonhaltige Externa (z.B. Dermatopsalbe, Fucicortcreme)

- Calcineurininhibitoren (z. B. Protopicsalbe oder Elidelc)reme


EGFR-Exantheme

Schwerer Verlaufsystemisch :

- Doxycyclin 100mg/d; Minocyclin 2x50 mg/d

- gezielte Antibiose bei Infektionen

- Kortikosteroide 1-2 mg KG

- Retinoide (z. B. Roaccutan) fraglich

- Schmerztherapie z. B. Paracetamol, Ibuprofen

- Antihistaminika bei Juckreiz z. B. AH3-N

- bei generalisiertem Befall Cetuximab für 2 Wo. verschieben.

Wiederaufnahme nur bei Rückgang auf Grad 2 unter Dosis-

Reduktion (50%), dann schrittweise um 25% erhöhen

Empfohlenes Vorgehen zur Dosierung von EGFR-AK

bei Hautreaktionen ≥ Grad 3 oder nicht tolerierbar

Vorübergehendes Aussetzen bis

zur Besserung der Hautreaktionen

(≤ Grad 2)

Besserung der

Hautreaktionen

≤ Grad 2

Keine Besserung

der Hautreaktionen,

weiterhin > Grad 2

Wiederaufnahme von

EGFR-AK mit 50 % der

ursprünglichen Dosis

Auslassen von 1-2 EGFR-

AK-Applikationen

Erhöhung der

Dosierung in 25 %

Schritten bis zur

empfohlenen Dosis

Endgültiges

Absetzen

Erhöhung derDosierung

in 25 % Schritten bis zur

empfohlenen Dosis

Endgültiges

Absetzen

Hautreaktionen

≤ Grad 2

Erneut Hautreaktionen

> Grad 2

Rückbildung der

Hautreaktionen

≤ Grad 2

Keine Rückbildung

der Hautreaktionen

Vectibix® Fachinformation, August 2008.

31

Trockene Haut und Juckreiz in Verbindung mit

EGFR- Antikörpern

- tritt 1 bis 2 Monaten nach der Behandlung auf

- Eine Xerose liegt bei ungefähr 35% der Patienten vor

- Mögliche Komplikationen durch bakterielle und virale Superinfektionen

Therapie:

- Hautpflege mit harstoffhaltigen u/o polidocanolhaltigen

rückfettenden Externa

* Excipial U-Lipolotion

* pH5 Eucerin Lotion

* Linola-Fettsalbe

* Dermatop-Basissalbe

* Optiderm-Fettcreme

* ALLERGIKA Lipolotio urea (500 ml 19,95€)

* Polidocanol Creme (Optiderm Creme) (500 g 59,40€)

in ausreichenden Mengen verordnen, 100g für 10 Tage)- Rückfettende Ölbäder 1-2mal/Woche

- keine übertriebene Körperhygiene

.

32

Lichtempfindlichkeit/Erytheme in Verbindung

mit EGFR-Antikörpern

- Lichtempfindlichkeit wird bei Gabe von EGFR-Antikörpern beobachtet

- Breitspektrum (Zink, Titan) enthaltende Sonnenschutzcremes sollten

verwendet werden z.B. MicroSonne 30 (Titandioxid)

- Daylong extrem geht auch

- Patienten sollten eine direkte Sonnenexposition vermeiden und

schützende Kleidung tragen

Quelle: Luu M, et al. Photoderm Photoimmunol Photomed. 2007;23:42-45.

33

Grad 2

Lichtempfindlichkeit/Erythem

Schmerzhaftes Erythem


34

Andere EGFR Inhibitor-bedingte Reaktionen

Nagelveränderungen

Fissuren

Haarveränderungen

Alopezie an Kopf und Bart

Verstärkter Haarwuchs im Gesicht und an den Wimpern

Quelle: Galimont-Collen AF, et al. Eur J Cancer. 2007;43:845-851.

35

Nagelveränderungen in Verbindung mit

EGFR-Antikörpern

- Eine Nagelbettentzündung (Paronychie) tritt bei 12% bis

40% der Patienten unter einer EGFR-Antikörper-

Therapie auf

- Beginn 4 bis 8 Wochen nach Behandlung

- Kann mit Druckempfindlichkeit einhergehen

- Superinfektionen können auftreten (bakteriell, mykotisch)

- bei Ausfluss sollte Kultur angelegt werden

Quelle: Fox LP. J Am Acad Dermatol. 2007;56:460-465.

36

Grad 2

Nagelveränderungen

Partieller oder vollständiger Nagelverlust; Nagelbett-Schmerzen


37

Grad 3

Nagelveränderungen

Das tägliche Lebens beeinträchtigend

Quelle: Mit freundlicher Genehmigung von Mitchell EP, et al. Oncology. 2007;21(11 suppl 5):4-9. © 2007, CMPMedica.

Grad 4 Reaktionen per Definition der NCI CTCAE Version 3.0 nicht vorhanden

38

*Meinung von Experten der Universität Leuven. Die Behandlung EGFR Inhibitor-bedingter Hautreaktionen basiert auf persönlichen

Erfahrungsberichten sowie Einzelberichten oder Fallberichten kleiner Gruppen; eine Empfehlung aufgrund von kontrollierten Studien fehlt.

**Vermeiden Sie an den Füßen enge Schuhe.

Quelle: Segaert S, et al. Oncology. 2007;21(11 suppl 5):22-26. © 2007, CMPMedica.

Nagelfalz**

• Täglich antiseptische Bäder oder

Cremes:

– Chloramine oder

– Polyvidon-Jod

Superinfektionen der

Nagelfalze oder Füße

• lokal

z.B. Fucicort-Crème, Decoderm-tri

Creme

• Systemisch AB u/o Antimykotika

• Silbernitrat bei pyogenen

Granulomen

Behandlung von Paronychien

39

Fissuren und Pulpitis sicca

keine Graduierung

Quelle: Mit freundlicher Genehmigung von Roe E, et al. J Am Acad Dermatol. 2006;55:429-437. © 2006, Elsevier Ltd.

Therapie der Fissuren

- Starkes Glukokortikoid in fettiger Grundlage (z.B Ecural-Fettsalbe)

evt. Unter Okklusivverband über Nacht

- Glukokordikoid in Kombination mit Salcylsäure (z.B. Elosalic-Salbe)

- Überklebe der Fissuren mit Pflasterstreifen oder Hydokolloidfolie

- Ätzen der Fissuren mit Höllenstift

- Creme-PUVA-Therapie als Versuch

42

Grad 1

Haarausfall/Alopezie (Kopf oder Körper)

Ausdünnung oder stellenweise

Quelle: Mit freundlicher Genehmigung von Lacouture ME, et al. Br J Dermatol. 2006;155:852-853. © 2006, Wiley-Blackwell Publishing Ltd.

43

Keine Graduierung

Trichomegalie

Quelle: Mit freundlicher Genehmigung von Lacouture ME, et al. Br J Dermatol. 2006;155:852-853. © 2006, Wiley-Blackwell Publishing Ltd.

Zusammenfassung kutaner Nebenwirkungen durch

EGFR-Antikörpertherapie

1. Follikuläre akneiforme Exantheme in 80-90 % der Fälle

-akute Follikulitis1 bis 3 Wochen nach Therapiebeginn

-chronische xerotische Dermatitis und Pruritus 3-5 Wochen nach

dem Exanthem (5-35%)

2. Nichtfollikulären Exantheme (unterschiedlichster Morphe und

Ausbreitung in 45-60% der Fälle)

3. Grad 3 und 4 in 1-17 % der Fälle

4. Xerosis, Pruritus, Brennen, Erythem und Sonnenlicht-

überempfindlichkeit am ganzen Körper 1-2 Mon. nach Therapiebeginn in

4-35 % der Fälle

5. Fissuren und Rhagaden an Fingern, Palmae und Plantae

2-4 Monate nach Beginn der Therapie (6-12%). Beschwerden

persistieren über Monate nach der Therapie

6. Haarausfall an der Kopfhaut und Haarwachstumsstörungen

im Gesicht mehr als 6 Wochen nach Therapiebeginn(5-6%).

7. Nagelbettentzündungen an Händen und Füßen mehr als 8

Wochen nach Therapiebeginn (6-12%)

Zusammenfassung der dermatologischen Therapie

kutaner Nebenwirkungen durch EGFR-

Antikörpertherapie(1)

Therapie

- Der Schweregrad der Hautveränderungen scheint mit dem

Ansprechen der Tumortherapie zu korrelieren.

- Das völlige Absetze von Cetuximab sollte deshalb vermieden

werden

- Der Patient muss über die zu erwartenden Nebenwirkungen an der

Haut und dem damit verbundenen therapeutischen Zusammenhang

rechtzeitig aufgeklärt werden

- Die Basistherapie beginnt bereits mit der Prävention (Hautpflege,

Nagelpflege, Sonnenschutz, Doxycyclin)

Zusammenfassung der dermatologischen Therapie

kutaner Nebenwirkungen durch EGFR-

Antikörpertherapie(2)

- Die Therapie der toxischen Hautveränderungen ist rein

symptomatisch, je nach Akuität, Morphe und

Schweregrad

- Stufenschema bei den akneiformen

Exanthemen - Die Zusammenarbeit mit einem erfahrenen

Dermatologen ist anzustreben

- Leitlinien zur Behandlung der kutanen Nebenwirkungen

unter EGFR-Antikörpertherapie gibt es bisher nicht

Stufenschema bei akneiformem Exanthem

Moderat Schwer

Systemisch

Isotretinoin

Steroide

Basispflege

Topisch

Metronidazol

Topisch

Steroid

Calcineurininhibitor

Retinoid ?

Systemisch

Doxy- / Minocyclin

Basispflege

Topisch

Metronidazol

Basispflege

Topisch

Metronidazol

Mild

Topisch

Steroid

Calcineurininhibitor

Retinoid?

Systemisch

Doxy- / Minocyclin

Stufenschema bei Hauttrockenheit / Juckzreiz

Moderat / Schwer

Intensive Hautpflege

Polidocanol Creme

Topisch: Steroide

Systemisch: Antihistaminika

Mild

Intensive Hautpflege

Polidocanol Creme

Potthoff, Hofheinz, Hassel, Volkenandt et al. submitted 2009

Vielen Dank für Ihre

Aufmerksamkeit

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