Azadirachtin:22 Jahre am gleichen Naturstoff geschraubt

OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

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1. Allgemeines 2. Retrosynthetische Überlegungen 3. Strategien um C8-C14 Bindung zu knüpfen 3.1. Route nach Watanabe et al. 3.2. Route nach Murai 3.3. Ireland-Claisen-Umlagerung 3.4. Route nach Ley 3.5. Alternative Wege 4. Zusammenfassung und Fazit 5. Quellen

Gliederung

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1. Allgemeines

1968: Isolierung von Azadirachtin aus dem Samen des Neembaumes

1975:Nakanishi et al. erster kompletter Strukturvorschlag von Azadirachtin

1985/86: Ley et al. Korrektur über X-Ray Strukturanalyse

1985: Kraus et al. Korrektur über genauere NMR-Spektren

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4OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

1. Allgemeines

P.R. Zanno, I. Miura, K. Nakanishi. D.L. Elder, J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 1975-1977

O

O

O

O

HO

OH

OH

AcO

MeOOC

OMeOOC

OH

O

H

O

O

O

O

HO

OH

OH

AcO

MeOOC

H

O

O OH

COOMe

5OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

1. Allgemeines

1968: Isolierung von Azadirachtin aus dem Samen des Neembaumes

1975:Nakanishi et al. erster kompletter Strukturvorschlag von Azadirachtin

1985/86: Ley et al. Korrektur über X-Ray Strukturanalyse

1985: Kraus et al. Korrektur über genauere NMR-Spektren

6OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

1. Allgemeines

16 Stereozentren (7 quartäre und 9 sekundäre)

4 verschiedene Esterfunktionen

2 Hydroxygruppen

Ein Säure- und basenempfindliches Halbacetal

Ein gespanntes, sterisch schwer zugängliches Epoxid.

Warum Totalsynthese??

7

Hydroxyfuranacetalfragment

Ley Muckensturm Shibasaki Jauch Frasier-Reid Watanabe Winterfeldt Murai Raina

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2. Retrosynthetische ÜberlegungenDecalinfragment

Ley Nicolaou Murai Frasier-Reid Watanabe

XO

O

O

H

MeOOC

PGO

OPG

COOMe

OBn

H

O

OOH

H

Y

O

OOH

H

O

O

H

MeOOC

AcO

OTig

COOMe

OH

H

OHO

Kupplung

Ley Murai Nicolaou Watanabe

H. C. Kolb, S. V. Ley, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6187-6190.

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Hydrofuranacetalfragment

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2. Retrosynthetische Überlegungen

Br O OO

BnO

1) LDA, -78°C, dann MoO5*Pyridin*DMPU

2) TBS-Cl, Imidazol, DMF, RT, 14h

3) KDA, Allylbromid, -78 °C

O

BnO

OTBS

O

O

HO

OTBS

O

OMe

O

OH

O

O

OO

BnO

OO

BnO

Li

LDA, -78°C

OO

BnO

OHMoOPD

-78°C zu 0 °C

OO

BnO

OTBSTBS-Cl, Imidazol

DMF, RTO

BnO

OTBS

O

1) KDA, -78 °C

2) Allylbromid, -78 °C

G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49, 9542-9570

9

Decalinfragment

Intramolekulare Diels-Alder-Reaktion (IMDA)

OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

2. Retrosynthetische Überlegungen

G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49, 9542-9570

10

Decalinfragment

OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

2. Retrosynthetische Überlegungen

O

PhMe2Si

O

S

OMe

OMe

S

MeO2C OMeO2C

O

OPh

PivO

O

OMeO2C

O

OPh

O

OBnO

CO2Me

G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49, 9542-9570

11OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

2. Retrosynthetische Überlegungen

Kupplung

H. C. Kolb, S. V. Ley, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6187-6190.

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2 Möglichkeiten:

3.1. Route von Watanabe et al. Bindung schon früher in das Molekül bei der Synthese einbauen

3.2. Route von Murai und Ley et al. 2 retrosynthetischen Bausteine über eine leichter zugängliche funktionelle Gruppe verbinden →intramolekulare Bindungsknüpfung.

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3. Strategien um C8-C14 Bindung zu knüpfen

13OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

3.1. Route von Watanabe et al.

Prinzip: Bindung zu einem früheren Zeitpunkt in der Synthese einführen oder von einem Molekül ausgehen, das diese Bindung bereits enthält.

H. Watanabe, T. Watanabe, K. Mori, Tetrahedron 1996, 52,13939–13950

Diese Route wird heute noch intensiv untersucht!!

14OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

3.1. Route von Watanabe et al.

DMP, NaHCO3

CH2Cl2

LiHMDS, THF

-78°C

15OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

3.1. Route von Watanabe et al.

H. Watanabe, N. Mori, D. Itoh, T. Kitahara, K. Mori, Angew. Chem. 2007, 119, 1534 – 1538; Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46,1512 – 1516.

nBu3SnH , AIBN

Toluol, Rückfluss

[90%]

16OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

3.2. Route nach Murai et al.

Prinzip: 2 retrosynthetischen Bausteine über eine leichter zugängliche funktionelle Gruppe verbinden und dann intramolekular die Bindung zu knüpfen

Methode nach Murai:

N. Kanoh, J. Ishihara, Y. Yamamoto, A. Murai, Synthesis 2000, 1878 – 1893

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Ireland-Claisen Umlagerung (allgemein):

OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

3.3 Ireland-Claisen Umlagerung

O

O

LDAO

O

Me3SiCl O

OSiMe3

O

OSiMe3

H2OO

OH

nicht isolierbarfreie Carbonsäure

[3.3] sigmatrope Umlagerung

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Aufbau von 2 Stereozentren Herstellung von Diastereomeren

Steuerung der Diastereomere über das Enolat:

OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

3.3 Ireland-Claisen Umlagerung

O

O

R1

R2

O

O

R1

R2

O

O

R2

R1

Z-Enolat syn-Produkt

anti-ProduktE-Enolat

19OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

3.3 Ireland-Claisen Umlagerung

Murai et al: Ireland-Claisen Umlagerung an Modellmolekül

T. Fukuzaki, S. Kobayashi, T. Hibi, Y. Ikuma, J.Ishihara, N. Kanoh, A. Murai, Org. Lett. 2002, 4, 2877 – 2880.

LHMDS=Lithium-1,1,1,3,3,3-hexamethylsilazidDEIPS =Diethylisopropylsilyl

20OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

3.4. Route nach Ley

G. E. Veitch, E. Beckmann, B. J. Burke, A. Boyer, S. Maslen, S. V. Ley, Angew. Chem. 2007, 119, 7777 – 7779

21OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

3.4. Route nach Ley

Keine Reaktion erkennbar Reaktion in komplexen Molekülen schwierig!!

Claisen-Umlagerung

S. V. Ley, C. E. Gutteridge, A. R. Pape, C. D. Spilling, C.Zumbrunn, Synlett 1999, 1295 – 1297

TES=Triethylsilyl

22OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

3.4. Route nach Ley

Reaktion läuft ab!! Ausbeute [88%]

T. Durand-Reville, L. B. Gobbi, B. L. Gray, S. V. Ley, J. S. Scott, Org. Lett. 2002, 4, 3847 – 3850

PMB=para-Methoxybenzyl

23OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

3.4. Route nach Ley

T. Durand-Reville, L. B. Gobbi, B. L. Gray, S. V. Ley, J. S. Scott, Org. Lett. 2002, 4, 3847 – 3850

24OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

3.5 Alternative Wege

G. E. Veitch, E. Beckmann, B. J. Burke, A. Boyer, S. Maslen, S. V. Ley, Angew. Chem. 2007, 119, 7777 – 7779; Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7633 – 7635.

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71 Stufen zur Totalsynthese 22 Jahre Arbeitsaufwand 35 Mitarbeiter (Ley) Größtes Problem: Bindungsknüpfung

zwischen C8-C14. - Ireland Claisen-Umlagerung - Claisen-Umlagerung mit Mikrowellen oder durch Gold(I)-Komplexsalz katalysiert.

Ausbeute nach 71 Stufen: 0.00015%OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

4. Zusammenfassung und Fazit

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P.R. Zanno, I. Miura, K. Nakanishi. D.L. Elder, J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 1975-1977

H. C. Kolb, S. V. Ley, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6187-6190 H. Watanabe, T. Watanabe, K. Mori, Tetrahedron 1996,

52,13939–13950 S. V. Ley, C. E. Gutteridge, A. R. Pape, C. D. Spilling, C.

Zumbrunn, Synlett 1999, 1295 – 1297 N. Kanoh, J. Ishihara, Y. Yamamoto, A. Murai, Synthesis

2000, 1878 – 1893 T. Fukuzaki, S. Kobayashi, T. Hibi, Y. Ikuma, J. Ishihara, N.

Kanoh, A. Murai, Org. Lett. 2002, 4, 2877 – 2880

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5. Quellen

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T. Durand-Reville, L. B. Gobbi, B. L. Gray, S. V. Ley, J. S. Scott, Org. Lett. 2002, 4, 3847 – 3850

G. E. Veitch, E. Beckmann, B. J. Burke, A. Boyer, S. Maslen, S. V. Ley, Angew. Chem. 2007, 119, 7777 – 7779

G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49, 9542-9570

OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

5. Quellen

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