ORALE ANTIDIABETIKA

WAS GIBT ES NEUES ?

WORAUF MUSS IM ALTER GEACHTET WERDEN ?

Dr. Martin C. Puschmann

Diabetologische Schwerpunktpraxis Gummersbach

Situation • Das Risiko zu Versterben ist weiterhin für Diabetiker doppelt so

hoch wie in der generellen Population

• Kardiovaskuläre Todesfälle sind bis zum Vierfachen häufiger

• Glykämische Kontrolle kann mikrovaskuläre Komplikationen vermeiden

• Der Nutzen der antidiabetischen Therapie zur Vermeidung makrovaskulärer Komplikationen ist weniger gut belegt und lässt sich allenfalls mit zeitlicher Verzögerung beobachten.

Antidiabetischen Therapie • Hypoglykämien stellen einen besonderen Risikofaktor dar

• Zuletzt zeigte die ACCORD Studie eine erhöhte Sterblichkeit bei Stoffwechseleinstellung mit einem HBA1c Zielwert <6,5% .

• Deshalb sind für alle neuen oralen Antidiabetiker kardiovaskuläre Sicherheitsstudien von der FDA nach Zulassung vorgeschrieben

• Nach ca. 10 Jahren ist eine Insulintherapie erforderlich

Mortaltät von Typ 2 Diabetikern

Study Design The National Diabetes Register, initiated in 1996, has been described previously19,20; it includes information on risk factors, complications of diabetes, and medications in patients 18 years of age or older. Each patient provides informed consent (verbal or written) for inclusion in the register, and more than 90% of all persons with type 2 diabetes in Sweden are included.

Tankredi et al. NEJM 2015: 373, 1720

Entwicklung in den letzten Jahren

Rawshani et al. NEJM 2017: 376

Orale Antidiabetiker im Alter

• in randomisierten Studien wurden ältere Patienten meist ausgeschlossen • Die signifikante Vermeidung von makrovaskulären Komplikation lässt sich in der UKPDS nach 10 Jahren und mikrovaskulären Komplikationen nach 8 Jahren nachweisen. • ADVANCE und VADT (mit multimorbiden Patienten ) zeigen keinen Vorteil nach 10 Jahren hinsichtlich Sterblichkeit und makrovaskulärer Komplikationen

Das ideale Medikament in der Diabetologie • effektive Zuckersenkung

• geringes Risiko für Unterzuckerungen

• Keine Gewichtszunahme

• Dauerhafte Wirkung

• Gute Verträglichkeit

• Langzeitsicherheit

Orale Antidiabetiker • Bis 1996 gab es nur

Sulfonylharnstoffe und Metformin

• Aktuell: 7 Substanzgruppen außer Insulin

• Primärtherapie ist immer Metformin

• Metformin ist Leitsubstanz (KBV Wirkstoffkatalog)

• Aktuelle Studien werden mit Metformin als Begleitmedikation durchführt

Geißraute (Galega officinalis)

60 Jahre Metformintherapie (1957)

Jean Sterne

UKPDS Diabetesbezogene Endpunkte bei übergewichtigen Patienten

UKPDS, Turner et al., BMJ (1998)

0 3 6 9 12 15 Jahre seit Randomisierung

0

10

20

30

% der Patienten, die einen Endpunkt erreichten

p=0,017

p=0,11

- konventionell v intensiv p nicht berechnet

Metfromin Therapie der 1. Wahl

Metformin im Alter Nutzen

• Senkt das kardiovaskuläre Risiko

• HbA1c Senkung 1-1,5 %

• Keine Hypoglykämien

Risiken

• Laktatazidose, niemals bei GFR unter 30, Absetzen bei GFR <45

• Absetzen bei dekompensierter Herz und Niereninsuffizienz

• Dosisreduktion bei GFR <60 (1 bis 2 500 mg Metformin tgl.)

• Bei Gastrointestinalen Beschwerden absetzen wegen der Gefahr der Mangelernährung

• Vitamin B12 Mangel regelmäßig ausschließen

Metformin im Alter Kohorentenanalyse

• Kohortenanalysen zeigen im Alter einen Nutzen wie bei jüngeren Patienten

Datenbanken (REACH Registry und UK Datebase)

• bei Älteren zeigt sich nur ein geringer Verlust des Nutzen in der Therapie mit Metformin vs anderer Therapie (SH) • zu Patienten mt > 80 Jharen ist wenig bekannt

Häufig Kombinationstherapie mit DPPIV Inhibitoren Nutzen

• Kein Hypoglykämierisiko

• Wenig Nebenwirkungen

• Hohe Sicherheit

• Sicherheitstudien SAVOR und TECOS zeigen eine hohe Sicherheit

Nachteil

• Hohe Kosten

• Neutraler Effekt auf kardiovaskuläre Endpunkte

• In SAVOR zeigten sich vermehrte Hosptalisationen wegen Herzinsuffizienz

SGLT – 2 Inhibitoren Dapagliflozin (Forxiga 10) Empagliflozin (Jardiance 10 und 25 mg)

Glukosestoffwechsel der Niere

Diabetisches Glomerula

30 % der Glukoneogenese erfolgt durch die Niere

SGLT1

SGLT2

SGLT-2 Inhibition

Blut Tubulus

SGLT 2 Inhibitor führen zu einer Reduktion der Rückresorption um ca 50-60% , dies führt zu einer

Glukosurie von 80 g Glukose entspricht 300 kcal /tgl

Hochregulation der Glukoserückresorption bei Diabetes mellitus

Klinische Folgen der SGLT-2 Inhibition

Klinische Folgen: ▼ Plasmazucker

▼ Gewicht

▼ Blutdruck

▼ Harnsäure

▼ Glomeruläre

Filtration

SGLT 2 Inhibitoren führen zunächst zu einem Anstieg des Krea , im Verlauf schützen sie die Niere

Effekt der SGLT-2 Inhibitoren auf die Glukosurie

Konsistente HbA1c Reduktion als Monotherapie und Add-On

Sie führen bei jeder Therapie zu einer HbA1c Senkung

Dapagliflozin als Monotherapie (Ersttherapie)

BZ Senkung abhängig vom HbA1c

Bz senkende Wirkung ist abhängig vom Ausgangs HbA1c

EMPA- REG OUTCOME STUDY – Bestehende kardiovaskuläre Erkrankung

• Vorausgegangener Herzinfarkt, KHK, Schlaganfall, instabile Angina oder periphäre arterielle Verschlußkrankheit

Primärer Endpunkt:

• 3-Punkte MACE (schwere kardiovaskuläre Ereignisse): Zeit bis zum ersten Auftreten eines kardiovaskulären Todesfalls, nicht tödlichen Herzinfarkts oder nicht tödlichen Schlaganfalls

Primärer Endpunkt: 3-point MACE

26

HR 0.86 (95.02% CI 0.74, 0.99)

p=0.0382*

Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio. * Two-sided tests for superiority were conducted (statistical significance was indicated if p≤0.0498)

Empagliflozin

NNT 32

Kardiovaskulärer Tod

27 Cumulative incidence function. HR, hazard ratio

NNT 26

Sekundärer Endpunkt: Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (Vermehrt bei Saxagliptin)

28 Cumulative incidence function. HR, hazard ratio

Gesamtmortalität

29 Kaplan-Meier estimate. HR, hazard ratio

NNT 26

• Ausnahmeziffer 90977 bei der Verordnung von Jardiance:

• Jardiance® (Wirkstoff: Empagliflozin) ist seit dem 01.01.2017 ab dem ersten Behandlungsfall als Praxisbesonderheit nach § 106 Abs. 5a SGB V ausschließlich bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus und manifester kardiovaskulärer Erkrankung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle laut G-BA Beschluss vom 01.09.2016 anzuerkennen.

• Nur in Kombination mit einer anderen diabetischen Therapie und nach Schulung

Empagliflozin und Niereninsuffizienz

Wanner et al.

-39 %

Krea Cle wenigstens 30 ml/min, Endpunkt : Progression zur Marcoalbuminurie, Verdopplung Krea, Dialyse, Tod durch Nierenerkrankung oder Albuminurie

Entwicklung der Niereninsuffizienz bei vorbestehender DKD unter Empagliflozin

Niereninsuffizienz stellt bis zu einer Krea Clearance von 30 keine Kontraindikation sondern eine Indikation für einen Therapie mit einem SGLT 2 Inhibitor dar.

Wie kommt es zu der raschen Prognoseverbesserung unter SGLT-2 Inhibitoren

• Kombinierter Nutzen des reduzierten BZ , RR Gewicht, Harnsäure und viszeralem Fett

• Reduzierte arterielle Steifheit (Stiffness)

• Aktivierter protektiver Effekt des RAS

• Osmotische Diurese

• Hämatokritanstieg

• Glukagonanstieg : Antiarrythmischer Effekt, inotrop

• Ketonkörperanstieg

• Reduzierte Glomerulärer Druck

• Kalorienverlust

Unterschiede der SGLT-2 Inhibitoren

Suzanne Liebig EASD 2016 Post737

CANVAS

Ergebnisse sprechen für eine Klasseneffekt der Prognoseverbesserung Erhöhte Amputationsrate in der Canagliflozingruppe

Bruce N. et al NEJM 2017

SGLT-2 Inhibitor und der Ältere Patient CANVAS Subgruppenanalyse

Es profitieren in erster Linie Hochrisikopatienten mit Begleiterkrankungen, die typisch sind für ältere Patienten.

Nebenwirkungen SGLT 2 Inhibitoren

CAVE : Stürze , RR Medikation und Diuretika reduzieren

Insbesondere Genitalinfekte nehmen zu (in Studien 3 mal häufiger), Aufklärung

CANVAS , mehr Frakturen und Amputationen unter Canagliflozin

Ketoazidose unter SGLT-2 Inhibitor SGLT-2 Inhibitoren führen immer zu einem Anstieg der Ketonkörper

CANVAS: zeigt mehr Ketoazidosen unter SGLt-2

In einer dänischen Datenbank steigt das Risiko minimal unter SGLT2- Inhibitoren nicht signifikant an bei insgesamt jährlich 5,6 % weniger Ketoazidosen,

Bitte Kontraindikation Typ 1 Diabetes mellitus einhalten : Gefahr der euglykämischen Ketoazidose

Vergleich DPPIV Hemmer zu Dapagliflozin: Datenbankanalyse

Dapagliflozin senkt in dieser Datenbank das Risiko für makrovaskuläre Ereignisse

Wirkung vom Hormon GLP-1 wird durch das autonome Nervensystem vermittelt im physiologischen Dosierung wirkt GLP-1 wie ein parakrines Neuropeptid systemisch wird es rasch durch DPPIV (am Endothel) deaktiviert

Mäuse mit inaktivierten N . Vagus zeigen keinen

Inkretineffekt.

GLP-1

L- Zellen produzieren GLP-1 nach der Mahlzeit

Chloé Amouyal and Fabrizio Andreelli Journal of Diabetes Research

Langwirksame GLP-1 • Bei der Analyse von Stoffen aus

dem Speichel der Gila-Krustenechse wurde das Hormon Exendin-4 isoliert, das GLP-1 ähnelt und wie dieses an die Rezeptoren der Bauchspeicheldrüse bindet, aber von der Dipeptidylpeptidase 4 nicht abgebaut wird. Das US-amerikanische pharmazeutische Unternehmen Amylin entwickelte gentechnisch Exendin-4 und brachte es unter dem Namen Exenatid 2005 als Arzneistoff zur subkutanen Injektion für Typ-II-Diabetiker in den Handel.

Byetta 1. GLP- 1 Analoga

GLP- 1 Analoga

Vorteil

• Gewichtsregulation

• HbA1c Senkung bis 1,5 %

• keine Hypoglykämie

Nachteil

• Gewichtsabnahme

• Gastrointestinale Beschwerden

• Erhöhung des Pankreatitisrisiko (ähnlich wie DPPIV)

• Injektion erforderlich

GLP-1 Analoga

Intensivere Blutglukosesenkung und Komplikationen

Mikrovaskuläre Folgeschäden

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Mortalität

DCCT/EDIC1,2

(T1DM)

UKPDS3,4

(T2DM)

ACCORD5

(T2DM)

ADVANCE6

(T2DM)

VADT7

(T2DM)

1 DCCT. N Engl J Med 1993;329:977–986 2 DCCT/EDIC study. N Engl J Med 2005;353:2643–2653 3 UKPDS Group. Lancet 1998;352:837–853 4 Holman R, et al. N Engl J Med 2008;359:1577–1589 5 ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–2559 6 ADVANCE Collaborative Group

N Engl J Med 2008;358:2560–2572. 7 Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360:129–139.

T1DM: type 1 diabetes mellitus

T2DM: type 2 diabetes mellitus

Späterer Follow up Initiale Studie

SGLT-2 Inhibitor + Hospitilisation für Herzinsuffizienz

Liraglutid

Fazit

• Zielwerte sollte je nach Lebenserwartung und

Hypoglykämierisiko festgelegt werden

• ein unterer Zielwert (Minimal HbA1c ) sollte

angegeben werden

• Makrovaskuläre Ereignisse werden schneller

und signifikanter durch eine Blutdruck und

Statintherapie gesenkt

Therapieziele

Fazit

• Metformin ist auch bei Älteren Therapie der ersten Wahl

• Als Zweitherapie sind DPPIV Hemmer gut untersucht, teuer

und ohne Hypoglykämierisiko

• Ältere Patienten profitieren wahrscheinlich am Stärksten

durch die Therapie mit SGLT-2 Inhibitoren

• Risiken sind bei dieser Therapie zu beachten und die

Medikation mit Diuretika zu reduzieren

• GLP-1 Analoga zeigen ebenfalls einen Zusatznutzen (Cave :

Gewichtsabnahme)

Therapiesubstanz