orale Antikoagulanzien NOAK (in der Therapie des ... · PDF fileH. Wille Hans Wille Institut für Klinische Pharmakologie Klinikum Bremen‐Mitte gGmbH, Bremen ‐ Neue orale Antikoagulanzien

H. Wille

Hans WilleInstitut für Klinische Pharmakologie

Klinikum Bremen‐Mitte gGmbH, Bremenwww.pharmakologie‐bremen.de

Neue orale Antikoagulanzien NOAK

(in der Therapie des Vorhofflimmerns)

Fortbildungsveranstaltung der AKdÄ gemeinsam mit der

Ärztekammer Mecklenburg‐Vorpommern

Rostock‐Warnemünde, 4. November 2015

1

H. Wille

potentielle Interessenskonflikte

• Kooperationsverträge mit KV‐Bremen (institutionell)• Kooperationsverträge mit gesetzlichen Krankenkassen in

Bremen (institutionell)• Beratungstätigkeit als externer Sachverständiger und

Reviewer beim IQWiG für verschiedene Arzneimittel‐Bewertungen (institutionell)

• verschiedene Vorträge bei Ärztekammern, Ärztevereinen, FA‐Verbänden, MDS Essen, Fortbildungsakademien

• Redaktionsmitglied beim „arznei‐telegramm“• ordentliches Mitglied der AKdÄ

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H. Wille

gängige Argumente pro NOAK bei VHF

?wirksamer – weil weniger Insulte als unter VKA? sicherer – weil weniger Blutungen / Hirnblutungen ? keine problematischen Interaktionen mit Arzneimitteln und Nahrung

? gute Steuerbarkeit?weniger Schwankungen der Gerinnungshemmung? keine lästigen Überwachungen & Laborkontrollen? patientenfreundlich? unproblematisches Bridging?…3 interdisziplinäres Antikoagulationsforum von Bayer; Düsseldorf 2014

H. Wille

Gliederung

• kurze Übersicht zu Kenndaten• Ergebnisse der Zulassungsstudien • Einfluss der INR‐Güte auf Studienergebnisse• weitere wichtige Befunde• NOAK und Gerinnungstests• der CHA2DS2‐VASc‐Score und seine Folgen• Fazit

4

H. Wille

Angriffspunkte der neuen (oder Nicht‐VKA) oralen Antikoagulanzien (NOAK)

5 Dtsch. Med. Wochenschr. 2014; 139: 94

VKA hemmen die Synthese von Faktor II, VII, IX und X

ApixabanEdoxaban

Rivaroxaban

H. Wille

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban EdoxabanWirkprinzip FIIa‐Hemmer FXa‐Hemmer FXa‐Hemmer FXa‐Hemmer

Tagesdosis(VHF)

2 x 150mg2 x 110mg

1 x 20mg(1 x 15mg)

2 x 5mg(2 x 2,5mg)

1 x 60mg(1 x 30mg)

Bioverfügb. 6% 70‐100% 50% 62%

Tmax, h 2 3 3 2

HWZ, h 12 – 17 5 – 9 9 – 14 10 – 14

EW‐Bindung 34‐35% 92‐95% 87% 55%

Metabolis.,Transporter

Glukuronidier.,p‐GP

CYP3A4/2J2, p‐GP

CYP3A4/5,p‐GP

CYP3A4,p‐GP

ren. Elim. 80% 33% 27% 50%

Antidot bald (?) (noch) nein (noch) nein (noch) nein

pharmakologische Basisdaten der NOAK

6

H. Wille

AM‐Interaktionspotenzial der NOAK (ein Auszug …!)

DabigatranKontraindikation: Ciclosporin, Itra‐/ Ketoconazol, Tacrolimus, DronedaronVorsicht: Clarithromycin, Chinidin, Amiodaron, Verapamil,

Rivaroxaban

Kontraindikation: Ritonavir, Keto‐, Itra‐, VoriconazolVorsicht: andere Azole, andere Proteasehemmer, Makrolide, Amiodaron, Dronedaron, DiltiazemVorsicht: Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Hypericin

ApixabanKontraindikation: Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, HIV‐Protease‐Hemmer wie RitonavirVorsicht: Naproxen, Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Hypericin, Diltiazem, Amiodaron, Verapamil, Chinidin

EdoxabanDosisreduktion: Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin, KetoconazolVorsicht: Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Hypericin

aktuelle Fachinformationen: unter www.fachinfo.de7

für alle gleich : Vorsicht bei Kombi mit TAH, NSAR, SSRI, Heparin u.a.m.

H. Wille

AM‐Interaktionspotenzial der NOAK (ein Auszug …!)

DabigatranKontraindikation: Ciclosporin, Itra‐/ Ketoconazol, Tacrolimus, DronedaronVorsicht: Clarithromycin, Chindin, Amiodaron, Verapamil,

Rivaroxaban

Kontraindikation: Ritonavir, Keto‐, Itra‐, VoriconazolVorsicht: andere Azole, andere Proteasehemmer, Makrolide, Amiodaron, Dronedaron, DiltiazemVorsicht: Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Hypericin

ApixabanKontraindikation: Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, HIV‐Protease‐Hemmer wie RitonavirVorsicht: Naproxen, Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Hypericin, Diltiazem, Amiodaron, Verapamil, Chinidin

EdoxabanDosisreduktion: Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin, KetoconazolVorsicht: Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Hypericin

aktuelle Fachinformationen: unter www.fachinfo.de8

für alle gleich : Vorsicht bei Kombi mit TAH, NSAR, SSRI, Heparin u.a.m.

Unter NOAK weniger problematische

AM-Interaktionen als VKA ?? Kaum !!!

außerdem:

Relevante Interaktionen unter VKA

lassen sich zudem mit der INR erfassen!

Bei den NOAK ist dies nicht möglich!

H. Wille

identische Zulassungen bei VHF sowie Therapie & Rezidivprophylaxe von VTE

• Dabigatran (Pradaxa®)– nicht‐valvuläres VHF mit mindestens 1 Risikofaktor– Therapie & Rezidivprophylaxe venöser Thromboembolien – Prävention venöser Thromboembolien (Hüft‐ / Kniegelenksersatz)

• Rivaroxaban (Xarelto®)– nicht‐valvuläres VHF mit mindestens 1 Risikofaktor – Therapie & Rezidivprophylaxe venöser Thromboembolien – Prävention venöser Thromboembolien (Hüft‐ / Kniegelenksersatz)– mit ASS ± Clopidogrel oder Ticagrelor bei akutem Koronarsyndrom

• Apixaban (Eliquis®)– nicht‐valvuläres VHF mit mindestens 1 Risikofaktor– Therapie & Rezidivprophylaxe venöser Thromboembolien – Prävention venöser Thromboembolien (Hüft‐ / Kniegelenksersatz)

• Edoxaban (Lixiana®)– nicht‐valvuläres VHF mit mindestens 1 Risikofaktor– Therapie & Rezidivprophylaxe venöser Thromboembolien

aktuelle Fachinformationen, Stand Oktober 20159

H. Wille

Tagestherapiekosten 14‐16fach höherals unter Phenprocoumon (≈0,18€/d)

jeweils Tageskosten (TTK) für N3‐Packungen zur Therapie VHF• Rivaroxaban (Xarelto®)

– 1 x 15mg Tabletten 6,55€– 1 x 20mg Tablette 3,27€

• Dabigatran (Pradaxa®)– 2 x 110mg Tabletten 3,28€– 2 x 150mg Tabletten 3,28€

• Apixaban (Eliquis®)– 2 x 2,5mg Tabletten 2,83€– 2 x 5mg Tabletten 2,83€

• Edoxaban (Lixiana®)– 1 x 30mg Tablette 2,98€– 1 x 60mg Tabletten 2,98€

N3‐Packungen zur Therapie der VTE: 2,83 – 3,83€Stand 10‐2015

Kostenreduktion um 17% durch AMNOG

10

AMNOG‐Bewertungsteht aus

H. Wille

Gliederung


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H. Wille

Warfarin / VKA langjähriger Standard zur Antikoagulation bei Vorhofflimmern

• VHF ist häufigste Rhythmusstörung in der Bevölkerung– ca. 2% der Gesamtbevölkerung, ca. 10‐15% der Personen über 80 Jahre

• Risiko für Insulte / Embolien bei VHF ist 5fach erhöht– 15% aller Hirninfarkte sind embolisch, im Alter > 80 Jahre 30%

• das Risiko für Insulte ist unabhängig von Art des VHF– paroxsysmal, persistierend, permanent

• Warfarin / VKA und ASS senken das Insultrisiko*– Warfarin vs. Placebo um ca. 60‐70%– ASS vs. Placebo um ca. 20% – Warfarin vs. ASS um ca. 40%

• INR‐Werte sollten ≥70% der Zeit im Zielbereich 2‐3 liegen**• als VKA wird in D zu 99% Phenprocoumon eingesetzt

* Hart: Ann Intern Med 2007; 146: 857; ** De Caterina: Thromb. Haemost. 2013; 110: 108712

H. Wille13

Zulassungsstudien der NOAK bei VHF

RE‐LYNEJM 2009; 361: 1139

ROCKET‐AFNEJM 2011; 365: 883

ENGAGE‐AFNEJM 2013; 369: 2093

ARISTOTLENEJM 2011; 365: 883

Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban

H. Wille14

Überblick zu den Studien I

RE‐LY ROCKET‐AF(Dabigatran) (Rivaroxaban)

Patienten 18.113 14.264

Alter / Risiken 72a / ≥ 1 RF 73a / CHADS2 ≥ 2

Dosis /d vs.Warfarin INR 2‐3

2 x 110mg 2 x 150mg

1 x 20mg(1 x 15mg)

mediane Laufzeit 24 Monate 707 Tage

prim. Endpunkt Insult o. Embolie Insult o. Embolie

Testung Nichtunterlegenheit⇒ Überlegenheit

Nichtunterlegenheit⇒ Überlegenheit

Verblindung offen vs. Warfarin doppelblind

CHADS2‐Score 2,1 (in 32% 0‐1) 3,5 (in 87% >2)

mediane TTR* (mittlere) 65,5% (64%) 58% (55%)

* = Time in Therapeutic Range; Zeit der INR‐Werte im Bereich 2‐3

H. Wille15

Überblick zu den Studien II

ARISTOTLE ENGAGE AF‐TIMI 48(Apixaban) (Edoxaban)

Patienten 18.201 21.105

Alter / Risiken 70a / ≥ 1 RF 72a / CHADS2 ≥ 2

Dosis /d vs.Warfarin INR 2‐3

2 x 5mg(2 x 2,5mg)

1 x 30(15)mg1 x 60(30)mg

mediane Laufzeit 1,8 Jahre 2,8 Jahre

prim. Endpunkt Insult o. Embolie Insult o. Embolie

Testung Nichtunterlegenheit⇒ Überlegenheit

Nichtunterlegenheit⇒ Überlegenheit

Verblindung doppelblind doppelblind

CHADS2‐Score 2,1 (in 34% 0‐1) 2,8 (in 77% 2‐3)

mediane TTR* (mittlere) 66% (62%) 68% (65%)

* = Time in Therapeutic Range; Zeit der INR‐Werte im Bereich 2‐3

H. Wille

Schlaganfälle und Embolien – RE‐LY (Dabigatran)

NEJM 2009; 361: 113916

H. Wille

Schlaganfälle und Embolien – RE‐LY (Dabigatran)

NEJM 2009; 361: 1139

D110: RR 0.91 (0,74‐1,11), p=0,34

D150: RR 0.66 (0,53‐0,82), p<0,001

17

H. Wille

Schlaganfälle und Embolien – ENGAGE‐AF (Edoxaban)

18 NEJM 2013; 369: 2093

H. Wille

Schlaganfälle und Embolien – ENGAGE‐AF (Edoxaban)

19 NEJM 2013; 369: 2093

H. Wille2020

„Signifikanzen“ für NOAK vs. Warfarin Überblick – qualitativ, Gesamtstudie

vs. Warfarin Insult + SEE ischäm. Insult

schwere Blutungen

Hirn‐blutungen

Dabigatran2 x 110mgDabigatran2 x 150mgRivaroxaban1 x 20mgApixaban2 x 5mgEdoxaban1 x 30mgEdoxaban1 x 60mg

H. Wille2121

„Signifikanzen“ für NOAK vs. Warfarin Überblick – qualitativ, Gesamtstudie

vs. Warfarin Insult + SEE ischäm. Insult

schwere Blutungen

Hirn‐blutungen

Dabigatran2 x 110mgDabigatran2 x 150mgRivaroxaban1 x 20mgApixaban2 x 5mgEdoxaban1 x 30mgEdoxaban1 x 60mg

H. Wille22

verhinderte / zusätzliche Ereignisse vs. Warfarinpro 100 Patienten‐Jahre = % pro Jahr

Dabigatran2 x 110mg 2 x 150mg

Rivaroxaban1 x 20mg

Insult / Embolie* 0,60

Insult 0,57

hämorrh. Insult 0,26 0,28 0,18

ischäm. Insult 0,29

Herzinfarkt

Todesfälle, gesamt

Blutung, gesamt 3,5 1,7

major Blutung 0,70

intrakran. Blutung 0,53 0,44 0,20

GI‐Blutung 0,49 ≈0,5* = primärer Endpunkt; leer = nicht signifikant ; normal = numerisch

H. Wille23


Dabigatran2 x 110mg 2 x 150mg

Rivaroxaban1 x 20mg


Insult 0,57


ischäm. Insult 0,13 0,29

Herzinfarkt 0,18 0,17

Todesfälle, gesamt

Blutung, gesamt 3,5 1,7 0,40

major Blutung 0,70 0,20


GI‐Blutung 0,08 0,49 ≈0,5* = primärer Endpunkt; leer = nicht signifikant ; normal = numerisch

H. Wille24


Edoxaban1 x 30mg 1 x 60mg

Apixaban2 x 5mg


Insult 0,32



Herzinfarkt

Todesfälle, gesamt 0,55 0,42


major Blutung 1,82 0,68 0,96


GI‐Blutung 0,41 0,28* = primärer Endpunkt; leer = nicht signifikant ; normal = numerisch

H. Wille25


Edoxaban1 x 30mg 1 x 60mg

Apixaban2 x 5mg

Insult / Embolie* 0,24 0,33

Insult 0,21 0,32



Herzinfarkt 0,14

Todesfälle, gesamt 0,55 0,42


major Blutung 1,82 0,68 0,96


GI‐Blutung 0,41 0,28* = primärer Endpunkt; leer = nicht signifikant ; normal = numerisch

H. Wille

Zwischenbilanz –Nutzen & Schaden NOAK vs. Warfarin

o Dabigatran 150, Apixaban reduzieren Insulte + Embolieno Dabigatran 110, Apixaban, Edoxaban reduzieren Blutungeno nur Apixaban reduziert (grenzwertig) die Gesamtmortalität o Rivaroxaban mindert weder Insulte noch Blutungen insgesamto Dabigatran 150, Rivaroxaban, Edoxaban steigern GI‐Blutungeno alle vier NOAK reduzieren in gleichem Maß Hirnblutungen

alle Effekte sind klein und liegen im Promille‐Bereich, d.h.Insulte + Embolien NNTB1a 170 – 300 Hirnblutungen NNTB1a 200 – 500 schwere Blutungen NNTB1a 100 bis NNTH1a 200 (!)

26 NNTB = NNT für Benefit; NNTH = NNT für Harm

H. Wille

AMNOG‐Verfahren: G‐BA‐Beschluss für Apixaban bei VHF (und VTE) positiv

• G‐BA beurteilt Zusatznutzen nur gegenüber VKA als der zweckmäßigen Vergleichstherapie– nicht vs. ASS bei Patienten mit „VKA‐Kontraindikationen“ !!

• G‐BA: Hinweis auf geringen Zusatznutzen vs. VKA– wie AKdÄ in ihrer Stellungnahme– im Gegensatz zum IQWiG in der Dossierbewertung

• Hinweis auf beträchtlichen Zusatznutzen vs. VKA und ASS

• in der Folge Preisreduktion um 17% bei Apixaban

• Edoxaban ist derzeit im AMNOG‐Bewertungsverfahren– IQWiG: Hinweis auf beträchtlichen Zusatznutzen vs. VKA

• Dabigatran & Rivaroxaban werden nicht mehr aufgerufenG‐BA‐Beschluss vom 20.6.2013, BAnz AT 18.07.2013 B127

H. Wille

Gliederung

• kurze Übersicht zu Kenndaten• Ergebnisse der Zulassungsstudien • Einfluss der INR‐Einstellung auf Ergebnisse• weitere wichtige Befunde• NOAK und Gerinnungstests• der CHA2DS2‐VASc‐Score und seine Folgen• Fazit

28

H. Wille

TTR als Maß für die Güte der INR‐Einstellung unter VKA

• TTR = Time in the Therapeutic Range• Zeit, innerhalb derer sich der INR‐Wert unter Therapie mit

VKA im therapeutischen Bereich befindet– TTRc = Time In Therapeutic Range Zentrum‐bezogen– TTRi = Time In Therapeutic Range Patienten‐bezogen

• zwischen Messungen werden INR‐Werte linear interpoliert*• unter VKA sollte der INR‐Wert über mindestens 70% der

Zeit im therapeutischen Bereich liegen, d.h. TTR ≥ 70%• SAMe‐TT2R2‐Score ≥3 soll prädiktiv für TTR < 65% sein

• TTR darf nicht mit prozentualem Anteil der INR‐Werte im therapeutischen Bereich verwechselt werden !

29 * Rosendaal: Thrombos. Haemost. 1993; 69: 236‐39

H. Wille

Thromboembolierate & Blutungsrate unter VKA sind von TTR abhängig – lange bekannt!

Wan: Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes 2008; 1: 84‐91

Ereignisrate pro 100

Patienten

jahre

Cumarin‐The

rapie

30

Daten aus RCTs &Kohorten‐Studien

mit VKA

H. Wille

Güte der INR‐Einstellung unter Warfarin – in NOAK‐Studien schlecht bis mäßig

• gemessen als TTRc (= Time in Therapeutic Range in den Zentren)• als Ziel gelten TTR‐Werte ≥ 70%• in vielen Zentren/Ländern erreicht• TTRc in den NOAK‐Studien:

(mediane / mittlere)

mittlere TTR in RE‐LY mit Dabigatran nach Ländern

median (mittel)Dabigatran‐Studie 65,5% (64%)Rivaroxaban‐Studie 58% (55%)Apixaban‐Studie 66% (62%)Edoxaban‐Studie 68% (65%)

in deutschen Zentren im Median 70% (im Mittel 67%)Wallentin: Lancet 2010; 376: 975‐8331

TTR‐Werte

H. Wille32

in Deutschland im Median 71%

mediane TTR in ARISTOTLE (Apixaban) nach Ländern

INR‐Einstellung in der Apixaban‐Studie: deutsche Zentren mit medianer TTR > 70%

Wallentin: Circulation 2013; 127: 2166

H. Wille

NOAK haben gegenüber Warfarin bei guter INR‐Einstellung keine gesicherten Vorteile

• für den klinischen Nettoeffekt1 kann als Faustregel (!) gelten

– falls INR‐Werte in >65% im therapeutischen Bereich

Warfarin = NOAK

– falls INR‐Werte in >72% im therapeutischen Bereich

Warfarin ≥ NOAK

• dies gilt (mehr oder weniger deutlich) für alle NOAK

1 Kombination von thromboembolischen Ereignissen & Blutungsereignissen

33

H. Wille

Beispiel Dabigatran: Insulte + Embolien nicht seltener als unter Warfarin mit guter TTR

INR=2-3 in >72,6%

INR=2-3 in 57,1-65,5%

INR=2-3 in 65,5-72,6%

INR=2-3 in <57,1%

Lancet 2010; 376: 975‐8334

H. Wille

Beispiel Dabigatran: Insulte + Embolien nicht seltener als unter Warfarin mit guter TTR

INR=2-3 in >72,6%

INR=2-3 in 57,1-65,5%

INR=2-3 in 65,5-72,6%

INR=2-3 in <57,1%

Lancet 2010; 376: 975‐8335

H. Wille

Beispiel Rivaroxaban – schwere Blutungen häufiger als unter Warfarin mit mäßiger TTR

36 Piccini: J. Am Heart Assoc. 2014;3:e000521

hochsignifikante Korrelation

H. Wille

Beispiel Apixaban – Vorteil vs. Warfarin bei guter INR‐Einstellung nicht gesichert

TTR c‐Qua

rtile

Wallentin: Circulation 2013; 127: 216637

H. Wille

Beispiel Edoxaban – Ergebnis für Blutungenvs. Warfarin abhängig von INR‐Einstellung

38 Modul 4A des Dossiers des Herstellers von Lixiana®; 17.07.2015

HR

0,69

0,70

0,80

1,05

Sensitivitätsanalyse für größere Blutungen in der mITT On‐Treatment‐Population nach TTR‐Quartilen

Interaktionstest: p=0,11

H. Wille

Zusammenhang zwischen Güte der TTR und Insult‐ und Embolierate

Amin: J Thromb Thrombolys 2014; 38: 150‐9

gepoolte Analyse der Daten aus RE‐LY, ROCKET‐AF und ARISTOTLE

pro 10% Verbesserung der TTR:Reduktion der Insultrate um

0,32% pro Jahr !

39

H. Wille

TTR‐Werte >70% außerhalb Studien möglich! Routinedaten aus Schweden (Register)

• TTR im Mittel 76% (66% – 94%) für alle Zentren • hohe inverse Korrelation v.a. zwischen TTR und schwere Blutungen• und inverse Korrelation zwischen TTR und Thromboembolien• Thromboembolien: 1,6% pro Jahr – Blutungen: 2,6% pro Jahr

Eur Heart J 2011; 32: 228240

H. Wille41

Insult & SEE %/a Blutung %/a Hirnblutung %/a

Warfarin in AURICULA 1,54 2,18 0,38%

Dabigatran 150mgDabigatran 110mg

1,111,53

3,112,71

0,30%0,23%

Rivaroxaban 2,10 3,6 0,5%

Apixaban 1,27 2,13 0,33%

Edoxaban 60mg 1,57 2,75 0,39Warfarin‐Armein NOAK‐Studien 1,6‐2,4% 3,1‐3,4% 0,7‐0,8%

51.299 Patienten unter üblicher Versorgung in Schwedenbei VHF mittlere TTR unter Warfarin 77,9%

Sjögren: Thromb. Haemaost. 2015; 113; epub online Februar 26

AURICULA‐Register vs. NOAK‐Studien: Insult‐ und Blutungsraten

H. Wille

nach Daten des AURICULA‐Registers:Warfarin so sicher und effektiv wie NOAKs

42 Sjögren: Thromb. Haemaost. 2015; 113; epub online Februar 26

H. Wille

TTR ≥70% sind außerhalb Schweden möglich Beispiele aus Deutschland & Italien

• Region Mainz*: 2.771 Patienten, 70% VHF, im Zeitraum 2011 – 2013, in 98% Phenprocoumon (!)mediane TTR‐Werte (bei VHF)

68% bei üblicher Versorgung in Praxen75% bei Zentrumsbetreuung incl. Telemedizin>80% bei Selbstmanagement

• italienische Zentren**: 2.281 Patienten >80 Jahre, 80% VHFmediane TTR‐Werte (bei VHF)

69% bei üblicher Dosierung72% bei Dosierung mit ZEUS‐Algorithmus (PC‐gestützt)

* Prochaska: BMC Medicine 2015, doi:10.1186/s12916‐015‐0268‐9** Cafolla: Drugs Aging 2015; Feb. 27 [Epub ahead of print]43

H. Wille

INR‐Werte scheinen unter Phenprocoumon nicht schlechter als unter WarfarinWirkeintritt Halbwertszeit Wirkdauer Metabolisierung

Phenprocoumon 4‐6 Tage 144‐168 Std. 7‐10(‐14) Tage CYP3A4, CYP2C9

Warfarin 2‐3 Tage 35‐45 Std. 2‐5 Tage CYP2C9

44

• zwar gibt es keine RCTs für Phenprocoumon bei VHF – und keine RCTs für Phenprocoumon bei VHF … aber

• in retrospektiven Vergleichen zur Güte der INR‐Einstellung1. TTR unter Phenprocoumon 61% – unter Warfarin 46%*

Blutungen 5% vs. 19%2. TTR unter Phenprocoumon 74% – unter Warfarin 70%**

und … seit Jahrzehnten werden in Deutschland die Warfarindaten auf Phenprocoumon übertragen …

* Leiria: Arq. Bras. Cardiol. 2010; 94: 40; ** Jensen: J. Thromb. Thrombolysis 2009; 28: 276

H. Wille

Gliederung

• kurze Übersicht zu Kenndaten• Ergebnisse der Zulassungsstudien • Einfluss der INR‐Güte auf Studienergebnisse• weitere relevante Befunde• NOAK und Gerinnungstests• der CHA2DS2‐VASc‐Score und seine Folgen• Fazit

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H. Wille

weitere relevante Befunde für NOAK (I)

für westeuropäische Länder ist ein Vorteil der NOAK vs. VKA nicht belegt (Dabigatran, Apixaban, Edoxaban)bei einem CHA2DS2‐VASc von 1–2 ist ein Nutzen der NOAK nicht ausreichend belegtbei einem CHADS2 ≥2 ist das Blutungsrisiko wie unter VKA ob Hirnblutungen unter NOAK seltener sind als unter gut eingestellter VKA‐Therapie, ist möglich – aber unklarbei begleitender KHK können VKA nachweislich ohne ASS gegeben werden – für NOAK ist dies unbewiesen(nur) unter Dabigatran relevanter Anstieg der Infarktrate bei normaler Nierenfunktion ist Edoxaban unterdosiert

46

H. Wille

weitere relevante Befunde für NOAK (II)

nach Therapieende Rebound‐Phänomene (kardiovaskuläre Ereignisse, Insulte) für Rivaroxaban & Apixaban beobachtet (in ROCKET‐AF; ARISTOTLE; AMPLIFY‐EXT)Klappenersatz ist Kontraindikation: unter Dabigatran mehr Klappenthrombosen und Blutungen als unter Warfarin (RE‐ALIGN‐Studie) unzureichende Erfahrungen mit NOAK für Triple‐Therapienunzureichende Erfahrungen mit NOAK für Bridging mehrere Rote‐Hand‐Briefe – wegen schwerer / tödlicher Blutungen, v.a. bei Älteren seit Zulassungserweiterung für Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban Anstieg der Spontanmeldungen beim BfArM

47

H. Wille

Blutungen: Verdachtsmeldungen ans BfArM Gesamtzahlen – knapp 10% davon tödlich

48 Pommer (BfArM) auf Anfrage Schuhmacher (RBB), 15.1.2015

Σ = 7.122

H. Wille

Was tun bei Blutungen unter NOAK? Spezifische Antidota (noch) nicht verfügbar!

Antidota in klinischer Entwicklung (an Gesunden!)*– Idarucizumab für Dabigatran („coming soon“)– Andexanet alfa für Xa‐Hemmer– Aripazine (PER977; Perosphere Inc.) für alle NOAK & LMWH

• kleines synthetisches Kation; nichtkovalente Bindung der NOAK Dabigatran– symptomatisch; Diurese sichern; ggf. Dialyse– ggfs. probatorisch Faktor‐VIIa, aktivierter Prothrombin Komplex (aPCC) oder Prothrombin‐Komplex (PPSB)

Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban– symptomatisch; ggf. Aktiv‐Kohle; Dialyse ohne Nutzen – ggfs. PPSB, aPCC (FEIBA) oder Faktor‐VIIa

• bei Gesunden effektiv**• für Einsatz bei Blutungen nur kasuistische Berichte

* Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2014; 9:2‐10; ** Circulation 2011; 124: 157349

H. Wille

Gliederung

• kurze Übersicht zu Kenndaten• Ergebnisse der Zulassungsstudien • Einfluss der INR‐Güte auf Studienergebnisse• weitere relevante Befunde• NOAK und Gerinnungstests• der CHA2DS2‐VASc‐Score und seine Folgen• Fazit

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H. Wille

Einfluss der NOAK auf geläufige Gerinnungstests

Arzneimitteltherapie 2012; 30: 33851

Edoxaban

H. Wille

NOAK und Gerinnungstests

• gängige Gerinnungstests werden durch NOAK beeinflusst, sind aber ungeeignet zur Therapiekontrolle / Monitoring

• spezifische Tests verfügbar, aber nicht für die RoutineDabigatran: Ecarinzeit, Thrombinzeit

Rivaroxaban, Apixaban & Edoxaban: Anti‐Xa Aktivität

• der Hemoclot‐Thrombin‐Inhibitor® Test (HTI) wäre für Dabigatran geeignet – auch für ein Routine‐Monitoring* – hochsensitiv, lineare Korrelation zum Spiegel, reproduzierbar – einfach durchführbar, preiswert, kommerziell verfügbar

52 * Douxfils: Thromb. Haemost 2012; 107: 985; Skeppholm: Thrombos Res 2014; 134: 783

H. Wille

HTI‐Test sensitiv, geeicht und kalibriert –hier vs. LC‐MS/MS (derzeit Goldstandard)

53

HTI Test Ecarin‐Zeit

Skeppholm: Thrombos Res 2014; 134: 783

B. to

tales

Dab

igatran

A. freies

H. Wille

ein Monitoring würde Therapiesicherheitverbessern – Beispiel Dabigatran

• bei gut 9.000 Patienten der Zulassungsstudie RE‐LY (2009) wurden Dabigatran‐Spiegel bestimmt – 2014 (!) publiziert

1. erhebliche Schwankungen der Dabigatran‐Spiegel!!– 90er Perzentile um Faktor 5 größer als 10er Perzentile

2. Blutungs‐ & Insultrate vom Dabigatran‐Spiegel abhängig – Spiegel von 28ng/ml → 59ng/ml Insultrate halbiert– Spiegel von 88ng/ml → 210ng/ml Blutungen verdoppelt

Fazit der Autoren: „Monitoring könnte Nutzen/Schaden‐Relation verbessern“

Reilly: JACC 2014; 63: 32154

H. Wille

Insultrate & Blutungsrate in Abhängigkeit von Dabigatran‐Spiegeln

Reilly: JACC 2014; 63: 321

Blutungen

Insulte/SEE

10er Perzentile 90er Perzentile

optimal?

55

H. Wille

große Ähnlichkeiten mit der Dosis‐Wirkung‐Beziehung bei Cumarinen

2 - 3

Zielbereich für INR‐Werte ergibt sich aus Nutzen/Risiko‐Abwägung

INR‐Zielbereich bei VHF

56 Europace 2006; 8: 651

H. Wille

mit Monitoring könnten NOAK einen echten Fortschritt darstellen …

• Monitoring wird von vielen Hämostasiologen gefordert –v.a. für spezielle Patientengruppen / klinische Situationen– ältere, polymorbide Patienten; Nieren‐ / Leberinsuffizienz …– perioperativ, bei passageren schweren Begleiterkrankungen, Nierenfunktionsstörungen, Traumen, akuten Insulten …

• Monitoring wäre auch bei Faktor Xa‐Hemmern möglich– z.B. chromogene Anti‐Xa Assays (sensitiv, präzise, reliabel)

• Monitoring würde Compliance fördern !!!– lt. Versorgungsdaten nehmen Pat. nur 50% ihrer NOAK*

• Monitoring würde Therapiesicherheit der NOAK verbessern– wird aber von Herstellern systematisch unterdrückt

57 * Auskunft A. Heeke, AOK Westfalen‐Lippe

H. Wille

Gliederung


58

H. Wille

CHADS2‐ und CHA2DS2‐VASc‐Score

nach: JAMA 2001; 285: 2864 und Chest 2010; 137: 263

Instrumente zur Abschätzung des Schlaganfall‐Risikos bei VHF

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H. Wille

jährliches Insultrisiko und Punkteim CHADS2‐ oder CHA2DS2‐VASc‐Score

a) b)c) c)

a): JAMA 2001; 285: 2864 b): Chest 2010; 137: 263c): Eur Heart J 2012; 33: 1431‐33 & 1500‐10 (schwedische Kohorte; 90.000 Pat.)

60

H. Wille

• der CHA2DS2‐VASc‐Score diskriminiert im niedrigen Bereich das Insultrisiko zwar genauer– pro Score‐Punkt steigt Insultrisiko etwa um 1% pro Jahr

führt v.a. zur deutlichen Ausweitung der Indikation für orale Antikoagulanzien – selbst, wenn am Score‐Wert von

2 als Interventionsschwelle festgehalten wird!

z.B. in einer schwedischen Kohorte* um absolut 27% CHADS2‐Score ≥ 2 60% der PatientenCHA2DS2‐VASc‐Score ≥ 2 87% der Patienten

was bringt der CHA2DS2‐VASc‐Score ?

* Eur Heart J 2012; 33: 1431‐33 und 1500‐1061

H. Wille

ESC‐Leitlinie 2012 fordert sogar Antikoagulation ab CHA2DS2‐VASc von 1 …

ESC LL 2012: Eur Heart J 2012: doi:10.1093/eurheartj/ehs253

*

* außer Frauen < 65a mit CHA2DS2‐VASc 1

62

H. Wille

… dann müssten fast alle Patienten mit VHF antikoaguliert werden

… bspw. nach Daten der schwedischen Kohorte*

– 95% aller Patienten mit nicht‐valvulärem VHF

– 60% der Patienten mit einem CHADS2‐Score von 0

– 85% der Patienten mit einem CHADS2‐Score von 0 – 1

Ob diese Indikations‐Ausweitung der Antikoagulation unter Nutzen/Schaden‐Aspekten im Praxisalltag vertretbar oder gar begründet ist, ist bisher durch

adäquate Studien nicht belegt !

* nach Daten aus: Eur Heart J 2012: doi:10.1093/eurheartj/ehs25363

H. Wille

… und die ESC‐Leitlinie präferiert NOAK gegenüber VKA (IIa‐Empfehlung)

„beste Option“

„Alternative“

Eur Heart J 2012: doi:10.1093/eurheartj/ehs25364

H. Wille

die ESC‐Leitlinie weicht ab –von vielen anderen aktuellen Leitlinien

die meisten internationale Leitlinien empfehlen o Antikoagulation bei CHA2DS2‐VASc ≥2 oder CHADS2 ≥1o VKA als gleichwertige Alternative zu NOAK

• AHA 2012; SIGN 2011; AUS 2011; NICE 2014; ACC 2011; ACCP 2012; CCS 2014; EHRA 2015

die aktuelle AHA‐Leitlinie von 2014* gibt VKA eine Präferenz gegenüber NOAK o IA‐Empfehlung für VKA – und IB‐Empfehlung für NOAK

auch nationale Leitlinien sehen VKA & NOAK „gleichwertig“ oder “weitgehend gleichwertig“

• DEGAM 2012; AKdÄ 2012; DGN / DSG 2012 („… sollten zur Anwendung kommen …“)

VKA gehören sicher weiter zum Standard beim VHF!

* JACC 2014: doi: 10.1016/j.jacc.2014.03.022; a‐t 2014; 45: 1365

H. Wille

offenbar gehört die Einführung des CHA2DS2‐VASc‐Score zur Strategie …

die Einführung des CHA2DS2‐VASc erfolgte in auffälliger zeitlicher Parallelität zur Zulassungserweiterung der NOAK für VHFder Autor des CHA2DS2‐VASc‐Score ist einer der leitenden Autoren des Updates der ESC‐Leitlinie 2012 der Autor des CHA2DS2‐VASc‐Score und alle Autoren des ESC‐Leitlinie VHF haben intensive Verbindungen mit der Industrie– früher (entfernt!) unter: http://www.escardio.org/guidelines‐surveys/esc‐guidelines/Documents/DOI_AFIB_%202012.pdf

– persönliche Honorare etc. von Boehringer, Bayer, BMS, Pfizer– ein Dokument von 23 (!) Seiten

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H. Wille

Gliederung


– mit Anhang

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H. Wille

Fazit – I

Vorteile von Dabigatran, Apixaban & Edoxaban gegenüber VKA beim VHF sind allenfalls geringfügig bei Patienten mit guter INR‐Einstellung sind diese Vorteile nicht mehr nachweisbarRivaroxaban bietet ohnehin keine Vorteile die größeren Langzeiterfahrungen sprechen für VKAdie Sicherheit der NOAK in breiter Anwendung ist unklar –v.a. im Zusammenhang mit der Indikations‐Ausweitung durch den CHA2DS2‐VASc‐ScoreVorteile gegenüber einem Gerinnungs‐Selbstmanagement mit VKA sind nicht belegtfür alle NOAK wäre ein Monitoring zu fordern

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H. Wille

Fazit – II

gut auf VKA eingestellte und einstellbare (!) Patienten sollten mit VKA behandelt werdenbei begleitender KHK bieten VKA Vorteile – weil dann ASS sicher verzichtbar istDabigatran sollte nicht bei KHK gegeben werdenbei blutungsgefährdeten Patienten bieten VKA Vorteile –wegen der Verfügbarkeit eines Antidotsunsichere Compliance spricht gegen NOAK und für VKANOAK dürfen nicht bei valvulärem VHF oder Klappenersatz eingesetzt werdenmangels Erfahrung sollten NOAK nicht mit einer dualen Plättchenhemmung kombiniert werden

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H. Wille

Fazit – III

NOAK sind für bestimmte Patienten mit VHF eine wertvolle Option– spezifische (!) Kontraindikation / Interaktionen für VKA– bei trotz Compliance stark schwankenden INR‐Werten– wenn keine regelmäßige INR‐Messung möglich ist– nach Hirnblutungen (?)Vorsicht mit NOAK ist in jedem Fall geboten bei– Patienten mit Niereninsuffizienz / Leberinsuffizienz– höherem Alter und/oder geringem Körpergewicht– Polymorbidität, Polymedikation, schlechter ComplianceAber: auch die VKA‐Therapie muss verbessert werden !– besondere Vergütungen / Boni wären eine Option …

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H. Wille

NOAK und Nierenfunktion

• Kontraindikationen• Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban Krea.‐Cl. ≤15ml/min• Dabigatran Krea.‐Cl. ≤30ml/min

• DosisreduktionenDabigatran– Krea.‐Cl. 30‐50ml/min und ≥80a 2 x 110mg/dRivaroxaban– Krea.‐Cl. 15‐50ml/min 1 x 15mg/dApixaban– Krea.‐Cl. 15‐30ml/min 2 x 2,5mg/d– Krea. ≥1,5mg und ≥80a oder ≤60kg 2 x 2,5mg/d Edoxaban– Krea.‐Cl. 15‐50ml/min oder ≤60kg oder p‐GP 1 x 30mg/d

aktuelle Fachinformationen 10‐201571

H. Wille

Unterbrechung einer NOAK‐Therapie im Rahmen von invasiven Eingriffen

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Stopp vor Eingriff Wiederaufnahme*

Apixabanniedriges Risiko

≥ 1 Taghohes Risiko ≥ 2 Tage

„sobald möglich“

Dabigatran

niedriges Risiko +Krea‐Cl. (ml/min)

>50 30‐50 1‐2d 2‐3d

hohes Risiko +Krea‐Cl. (ml/min)

>50 30‐50 2‐3d ≥4d

„sobald möglich“

Rivaroxaban ≥ 1 (2) Tag(e) „sobald möglich“

Edoxaban ≥ 1 (2) Tag(e) „sobald möglich“

* ‐ nach Eingriffen ggfs. erst Thromboembolie‐Prophylaxe mit Heparinen ‐ bei größeren Eingriffen Wiederbeginn erst nach 48‐72 Std.

aktuelle Fachinformationen; Kovacs: JACC 2015; 65: 1340‐60; Heidbuchel: Europace 31.8.2015 doi:10.1093/europace/euv309

H. Wille

Vielen Dank für Aufmerksamkeit und Geduld !

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