Orale Antikoagulation Management der Therapie Margot Egger 29.09.2011

Orale Antikoagulation Orale Antikoagulation

Management der TherapieManagement der Therapie

Margot Egger29.09.2011

OAK- TherapieOAK- Therapie

1. Einleitung (Indikationen, Messprinzipien)

2. Dosierung, Management von Über- bzw.

Unterdosierungen von Cumarinen

3. Unterbrechen der OAK bei Eingriffen

4. Patientenselbstmanagement der OAK

5. Neue orale Antikoagulatien

PathophysiologiePathophysiologie

Reagenz: part. Thromboplastin – z.B. KaolinPlättchenfakt. 3 (aPTT)

(Faktor XII) Gewebsthromboplastin (=TF)Faktor XIFaktor IX Reagenz:Faktor VIII Faktor VII ThromboplastinCa 2+ Ca 2+ (Quickwert, INR)

Faktor X Faktor V Reagenz: Ca 2+ Thrombin (TZ)

Prothrombin (II) Thrombin

Fibrinogen (I) Fibrin

Faktor XIII, Ca 2+

1. PhaseFaktor X-Aktivator

2. PhaseFaktor II-Aktivator

3. PhaseFibrinbildung

Modifiziert nach Modifiziert nach Jaenecke J, Jaenecke J, 19961996

Josso-Loop

Orale Antikoagulantien in ÖsterreichOrale Antikoagulantien in Österreich

Handelsname Marcoumar Sintrom____________________________________________________________________________________________________________

Hersteller Roche Novartis

Generischer Name PhenprocoumonAcenocoumarol

mg pro Tablette 3 mg 4 mg

Einsetzen der Wirkung 48-72 h 36-48 hnach Einnahme

Normalisierung der Gerin- 7-14 Tage3-8 Tage

nung nach Therapie-Ende

Plasma Halbwertszeit 160 h 8 h____________________________________________________________________________________________________________

Kontrolle INR/Quick INR/Quick

OAK TherapieOAK Therapie

Sekundärprophylaxe nach venösen Thromboembolien

Primärprophylaxe zur Prävention von cerebralen Embolien bei Patienten mit künstlichen Herzklappen oder chronischem Vorhofflimmern

OAK in diesen Indikationen sehr effektiv, führen zu einerrelativen Risikoreduktion um bis zu 75%.

Allerdings haben OAK enge therapeutische Breite(Komplikationen wie Blutung, Embolie), deswegen regelmäßigeKontrollen und häufige Dosisanpassungen.

Indikationen für OAKIndikationen für OAK

• Flimmerarrhythmie

• Z.n. Kunstklappenimplantation

• Biologische Prothesen: Aortenpos. 6 Wo., Mitralpos. 12 Wo.

• Venöse Thromboembolien (PE, TVT, Hirnsinus, Mesenterialvenen)

• Intracardiale Thrombenbildung

• Dilatative Cardiomyopathie

• Paradoxe Embolien

• Re-Insult

• Geplante Kardioversion: INR 2-3 über 3 Wo., danach noch 4-6 Wo.

• Keine Indikationen: Erst-Insult, PAVK (Ausnahmefälle!), KHK, ACBP, PTCA

Therapeutische BereichTherapeutische Bereich

INR 2.0 – 3.0

• Flimmerarrhythmie• VTE (TVT / PE)• Rheumat. Klappenerkrankung• Mechan. Aortenklappen• Biologische Klappen• Dilatative CMP• Cardioversion• Rezidivierende Insulte• Paradoxe Embolien• Antiphospholipid Syndrom

INR 2.5 – 3.5

• Mechan. Mitralklappen• Mechan. Aortenklappen + VHF

Cumarine vs. Heparin - Cumarine vs. Heparin - WirkmechanismusWirkmechanismus

Hepari

n

C

um

ari

ne

Jaenecke J, 1996; Haas S, Jaenecke J, 1996; Haas S, 19961996

Inaktiver F Aktiver FCarboxylase

Vit K Vit K-epoxid

Red. Red. Vit K

Hemmung durch Cumarin-Derivate

•Vit K-Antagonisten (kompetitiv)

•Vit K-abhängig: II, VII, IX, X und Protein C+S

•HWZ: VII 2-6h, IX 18-30h, X 40-60 h, II 48-72h

•Heparin-Cofaktor = Antithrombin 3

•Komplexbindung Heparin + AT3

•Inaktivierung von F IIa und F Xa

•Danach Lösung von Heparin aus dem Komplex, steht erneut zur Verfügung “Katalysatorwirkung“

AT3

AT3AT3 F IIa

F Xa

F Xa

F IIa

AT3AT3

NMH UFH

Prothrombinzeit (PTZ, Quick, Prothrombinzeit (PTZ, Quick, Thrombotest)Thrombotest)

100

0

50

%

sec 0 100 50

•Aufstellung der Bezugskurve:100%-Wert = unverdünntes Citrat-Blut50%-Wert = 1Teil Blut + 1 Teil NaCl25%-Wert = 1Teil Blut + 3 Teile NaCl

•Alle später gefundenen Gerinnungszeiten können dann als Quick-Wert in % der

Norm abgelesen werden

•Cave: Verwendung von Thromboplastinen unterschiedlicher HerstellerHepatoquick 10-20% (Roche)

Thrombotest 5-15% (Axis Shield)Prothrombinzeit 15-36% (Dade Behring)Normotest 12-30% (Axis Shield)

•Praktisch keine Vergleichbarkeit der ermittelten Quick-Werte in %

100%-5 sec

25%-48 sec

50%-11 sec

INR (International Normalized Ratio)INR (International Normalized Ratio)

• Die INR (International Normalized Ratio) ist die neue, weltweit empfohlene Einheit für die Thromboplastinzeit.

• Die INR erlaubt einen weitgehenden Vergleich der Gerinnungsmesswerte trotz unterschiedlicher Thromboplastine.

• Formel zur Berechnung der INR:

Prothrombinratio

INR =Aktuelle Gerinnungszeit des Patienten, gemessen in sec

Gerinnungszeit für den 100%-Wert, gemessen in sec

ISI

Wie verhält sich die INR zum Quick?Wie verhält sich die INR zum Quick?

Zunehmende Therapeutischer Zunehmende Thrombosegefahr Bereich

Blutungsgefahr

Quick

INR

100% 28% 9%

1 2.0 4.5

OAK-TherapieOAK-Therapie

1. Einleitung (Indikationen, Messprinzipien)

2. Dosierung, Management von Über- bzw.

Unterdosierungen von Cumarinen


4. Patientenselbstmanagement der OAK

5. Neue orale Antikoagulantien

Ziele bezüglich OAK-TherapieZiele bezüglich OAK-Therapie

• Entsprechende Indikation

• Richtiger individueller therapeutischer Zielbereich

• Meßeinheit – INR

• Hohe TTR (time in therapeutic range)

Maximale therapeutische Effektivität

+ Reduktion von Blutungskomplikationen

Ansell J, Chest 2001Ansell J, Chest 2001

Gerinnungseinstellung mit OAKGerinnungseinstellung mit OAK

Einleitung / Absetzten der OAKEinleitung / Absetzten der OAK

• 1. TAG 3 Tabletten

• 2. TAG 2 Tabletten

• 3. TAG 1 Tablette – INR/Quickwert-Kontrolle (dann 2-3 mal pro Woche für etwa 1-2 Wochen, später alle 4-6

Wochen)

cave: Alter (Bedarf von Marcoumar bzw. Sintrom vermindert)

• Heparin evtl. 3-4 Tage überlappend im therapeutischen Bereich (initial Quickveränderung durch Faktor VII Abfall)

• Absetzen abrupt (Ausschleichen nicht notwendig)

Modifiziert nach Ansell J, Chest 2001Modifiziert nach Ansell J, Chest 2001

INR - SchwankungenINR - Schwankungen

• Wechselwirkung mit anderen Medikamenten

• Krankheiten (fieberhafte Erkrankungen,

Leberschäden, Herzschwäche, Durchfall,

Schilddrüsenüber- bzw. Unterfunktionen,

Fettleibigkeit) – cave: antibiotische Behandlung

• Ernährung (Einfluss von Vitamin K in der Nahrung)

• Patientencompliance

• (unerwartet – nicht erklärbar)

Ansell J, Chest 2001Ansell J, Chest 2001

Medikamenteninteraktion - steigende Medikamenteninteraktion - steigende INRINR

• Analgetika – z.B. Ambene®, Rheumesser®, Parkemed®, sowie COX-2 Hemmer (Celebrex®, Vioxx®)

• Blutfettsenkende Medikamente – z.B. Sortis®, Pravachol®, Zocord®, Bezafibrat®, Fenolip®

• Schilddrüsenhormone – z.B. Euthyrox®, L-Thyroxin®, Thyrex®

• Harnsäuresenkende Medikamente – z.B. Urosin®, Zyloric®, Purinol®, Gichtex®

• Amiodaron / Propafenon – z.B. Sedacoron®, Rytmonorma®

• Testosteron / Anabolika – z.B. Andriol®, Testoviron®

• Chemotherapeutika / Antibiotika – Sulfamethoxazol (Bactrim®), Metronidazol (Anaerobex®), Markolidantibiotika (Klacid®)

Medikamenteninteraktion – sinkende Medikamenteninteraktion – sinkende INRINR

• Orale Antidiabetika – z.B. Glucophage®, Orabet® Metformin®

• Antiepileptika – Carbamazepin wie z.B. Tegretol® und Neurotop®, Phenytoin wie z.B. Epanutin® und Epilan D®, Barbiturate wie z.B. Maliasin® und Mysoline®

• Östrogene • Bestimmte blutfettsenkende Medikamente – z.B.

Quantalan®

• Chemotherapeutika / Antibiotika – z.B. Rifampicin (Rifoldin®, Eremfat®), Griseofulvin (Grisovin®)

Cave: ThrombozytenaggregationshemmerCave: Thrombozytenaggregationshemmer

Plättchenhemmer (ASS, NSAR) erhöhen bei unveränderter INR die Blutungsneigung!

Folgende Schmerzmittel sind zu empfehlen:Tonopan®, Tramal®, Novalgin®, Mexalen®

Alle anderen Schmerzmittel sind nicht zu empfehlen:Aspirin®, Aspro®, Alka-Seltzer®, Dolomo®, Grippinon®, Thomapyrin®, Voltaren®

Management nicht therapeutischer INR-Management nicht therapeutischer INR-WerteWerte

• Dosis reduzieren, oder Dosis 1 x weglassen• wenn INR am therapeutischen Level, Fortführung der

Behandlung mit reduzierter Dosis • wenn INR nur minimal erhöht, kann Dosis auch

gleichbleiben

Level of evidence: (Grad 1C)

INR 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

INR 3.0 – 5.0, ohne signifikante Blutung

88thth ACCP Consensus Conference, Chest ACCP Consensus Conference, Chest 20082008

Management nicht therapeutischer INR-WerteManagement nicht therapeutischer INR-Werte

• Dosis 1-2 x weglassen• INR nachfolgend öfters bestimmen• wenn INR am therapeutischen Level, Fortführung der Behandlung

mit reduzierter Dosis (Grad 1C)

• evtl. Vit. K 1-2.5 mg oral (besonders bei hohem Blutungsrisiko) Effekt nach 8-12 Stunden (Grad 2A)

INR 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

INR 5.0 – 9.0, ohne signifikante Blutung



• Dosis mehrmals weglassen• Vit. K 2.5-5 mg oral Effekt nach 8-12 Stunden • INR nachfolgend öfters bestimmen, wenn INR am therapeutischen

Level, Fortführung der Behandlung mit reduzierter Dosis (Grad 1B)

INR 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

INR > 9.0, ohne signifikante Blutung




INR 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

• Marcoumar / Sintrom weglassen• Vit. K 10 mg langsam i.v. (1-5 mg/min) bei laufender NaCl-

Infusion Effekt nach 3-4 Stunden (cave: anaphylaktische Reaktion)

• Gabe von Prothrombinkomplex (z.B. Beriplex®) oder FFP• Optimierte Laborkontrollen• INR auf ~ 2.0 absenken (Grad 1C)

INR > therapeut. Bereich, mit (lebensbedrohlicher) Blutung

OAK-TherapieOAK-Therapie

1. Einleitung (Indikationen,

Messprinzipien)

2. Dosierung, Management von Über-

bzw. Unterdosierungen von

Cumarinen


4. Patientenselbstmanagement der

OAK


Problematik perioperativProblematik perioperativ

1. Beibehaltung der OAK u.U. erhöhtes Risiko einer Blutungs-Komplikation

2. Absetzen der OAK erhöhtes Risiko eines thomboembolischen Ereignisses

3. Antithrombotischer Effekt der Cumarine verzögertes Nachlassen und Wiedereinsetzen

Umgehung der ProblematikUmgehung der Problematik

OP

Absetzen OAK

Wiederbeginn OAK

Je nach RisikogruppeTE – Prophylaxe

mit LMWH od. UFH

INR < therapeut. Bereich

INR therapeut. Bereich

(derzeit keine Studien mit entsprechender Qualität Empfehlungen)

Kearon C, Semin Thromb Hemost 1998Kearon C, Semin Thromb Hemost 1998

HeparineHeparine

Heparin anti-Xa Akt. Molek. Gew.Handelsn.

Certoparin 80-120 IU/mg 4200-6200 Sandoparin®

Dalteparin 110-210 IU/mg 5600-6400Fragmin®

Enoxaparin 90-135 IU/mg 3500-5500Lovenox®

Nadroparin 90-130 IU/mg 3600-5000Fraxiparin®

Reviparin 110-130 IU/mg Ø 3900 Clivarin®

Tinzaparin 70-120 IU/mg 5600-7500Innohep®

Anti-Xa:Anti-II a = 2:1-4:1

UFH -- Ø 12000 Heparin -

Anti-Xa:Anti-II a = 1:1

“Immuno“®

Breddin HK, Semin Thromb Hemost 1999Breddin HK, Semin Thromb Hemost 1999

Perioperative RiskostratifzierungPerioperative RiskostratifzierungRisiko Mechanische Herzklappen VHF VTE

Hoch Mitralklappenersatz CHADS2 score 5 od. 6 VTE <3 Monate

ältere Aortenklappenmodelle Stroke/TIA < 3 Mo. schwere Thrombophilie

Insult/TIA < 6 Monate Rheumat. KlappenEK

Mittel Aortenklappe + VHF od. CHADS2 score 3 od.4 VTE vor 3-6 Monaten

Z.n Insult/TIA od. Hypertonie milde Thrombophilie

od. DM od. Herzinsuff. od. >75 J. Tumorleiden, rezid. VTE

Niedrig Aortenklappe ohne CHADS2 score 0-2 einmalige VTE > 12 Mo

Risikofaktoren ohne RF

8th ACCP Consensus Conference, Chest 20088th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

Patienten mit niedrigem RisikoPatienten mit niedrigem Risiko

• Patienten: mechan. AKE ohne RF, VHF (CHADS2

Score 0-2), einmalige VTE >12 Monate, Herzwandaneurisma, PAVK+Bypass

• Vitamin K Antagonist (VKA) Ende 5 d (Warfarin) vor OP, evtl. Vit. K, keine besondere präoperative Prophylaxe (wenn Bridging Therapie dann low dose), postoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (low dose) und Wiederbeginn von VKA (Grad 2C)


OAK und OP, niedriges RisikoOAK und OP, niedriges Risiko

(Doppelflügelklappe in Aortenposition ohne Risikofaktor)

OP

Absetzen Marcoumar

Wiederbeginn Marcoumar

Thrombose – Prophylaxe mit LMWH (od. UFH)

INR>2.0

Modifiziert nach Heit JA, J Thromb Thrombolysis 2001Modifiziert nach Heit JA, J Thromb Thrombolysis 2001

-6 -5 -4 -3 -2 -1 +1 +3+2 +4 +5 +6

INR<2.0

Evtl. Vit K (< 5 mg p.o.)

INR<1.5

Patienten mit mittlerem RisikoPatienten mit mittlerem Risiko

• Patienten: mechan. AKE mit einem RF, VHF (CHADS2

Score 3 oder 4), einmalige VTE vor 3-12 Monaten (leichte Thrombophilie), VTE rec., Tumorleiden

• VKA Ende 5 d (Warfarin) vor OP, evtl. Vit. K, ~2 d präoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (therapeutic dose oder low dose) postoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (therapeutic dose oder low dose) und Wiederbeginn von VKA (Grad 2C)


Patienten mit hohem RisikoPatienten mit hohem Risiko

•Patienten: mechan. MKE, alte Klappenmodelle, mechan. Klappenersatz und rezenter Insult (<6 Monaten), VHF (CHADS2 Score 5 oder 6), rezente

VTE <3 Monate, VTE und schwere Thrombophilie (APS, Protein C oder S Mangel, kombinierte), art. Embolie <1 Monat

•VKA Ende 5 d (Warfarin) vor OP, evtl. Vit. K, ~2 d präoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (therapeutic dose) postoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (therapeutic dose) und Wiederbeginn von VKA (Grad 1C) 88thth ACCP Consensus Conference, Chest ACCP Consensus Conference, Chest

20082008

OAK und OP, mittleres und hohes RisikoOAK und OP, mittleres und hohes Risiko

(Doppelflügelklappe mit Risikofaktor, rezente VTE <3Mo, rec. VTE)

Modifiziert nach Heit JA, J Thromb Thrombolysis 2001Modifiziert nach Heit JA, J Thromb Thrombolysis 2001

OP

Absetzen Marcoumar

Wiederbeginn Marcoumar

Therapeutisch LMWH (od. UFH)

INR>2.0

-6 -5 -4 -3 -2 -1 +1 +3+2 +4 +5 +6

INR<2.5

Evtl. Vit K (< 5 mg p.o.)

INR<1.5

Thrombembolie und RisikoreduktionThrombembolie und Risikoreduktion

TE ohne OAK RR mit OAK

VTE - Monat 1 40 % / Monat 80 %

VTE - Monat 2 + 3 10 % / 2 Monate 80 %

VTE - > 3 Monate 15 % / Jahr 80 %

VHF 5 % / Jahr 66 %

VHF + Z.n. Embolie 12 % / Jahr 66 %

Mech. Klappenersatz 8 % / Jahr 75 %

Art. Embolie - Monat 1 15 % / Monat 66 %

Kearon C, NEJM 1997Kearon C, NEJM 1997

Ergebnisse / 10000 Patienten bei i.v. Ergebnisse / 10000 Patienten bei i.v. HeparinHeparin

TE BlutungTod/Beh.

VTE - Monat 1 - 7162 + 300 - 559

VTE - Monat 2 + 3 - 1328 + 300 - 93

VTE - > 3 Monate - 332 + 300 - 13

VHF -2 + 300 + 12

VHF + Z.n. Embolie - 4 + 300 + 11

Mech. Klappenersatz - 3 + 300 + 12

Art. Embolie - Monat 1 - 65 + 300 - 26Kearon C, NEJM 1997Kearon C, NEJM 1997

Heparine in der Prophylaxe („low dose“)Heparine in der Prophylaxe („low dose“)

•UFH s.c. ‘low dose‘

2-3 x tägl. 5000 IU

•LMWH s.c. Niedrigdosis-Prophylaxe: <3400 anti-Xa Units bei allgem.-chirurg. oder gynäkologischen OP verwendet

s.c. Hochdosis-Prophylaxe: > 3400 anti-Xa Units

in orthopädischer Chirurgie verwendetMismetti P, Br J Surg 2001Mismetti P, Br J Surg 2001

Heparine in der Therapie („therapeutic Heparine in der Therapie („therapeutic dose“)dose“)•UFH

i.v. 30.000 IU in 24 h 1.250 IU/h (aPTT > 1,5 x Kontr.)

s.c. 17.500 IU alle 12 h

•LMWH

s.c. Dalteparin (Fragmin®) 200 anti-Xa IU/kg

KG alle 24 h, Einzeldosis < 18.000 IU

s.c. Enoxaparin (Lovenox®) 1.0 mg/kg KG alle 12 h,

oder 1.5 mg/kg KG alle 24 h,

Einzeldosis < 180 mg

Hyers TM, Chest 2001Hyers TM, Chest 2001

Kein Absetzen der OAKKein Absetzen der OAK

•Zahnärztl. Eingriffe

Spülen mit Tranexamsäure (Cyklokapron®)

•Dermatol. OP

•Katarakt-OP

Wahl MJ, Arch Intern Med 1998Wahl MJ, Arch Intern Med 1998

Alcalay, Dermatol Surg 2001Alcalay, Dermatol Surg 2001

Morris A, Clin Experiment Ophthalmol 2000Morris A, Clin Experiment Ophthalmol 2000


Inhalte/ThemenInhalte/Themen


Messprinzipien)



Cumarinen



OAK


Formen des TherapiemanagementsFormen des Therapiemanagements

• UC (usual care) – Betreuung des Patienten von

niedergelassenen Ärzten, dominiert z.B. in den USA

• ACS (anticoagulation service) – Betreuung des Patienten

durch spezialisierte Einrichtungen (z.B. Spezialambulanz),

bevorzugt in Großbritannien oder Niederlanden

• PSM (patient self monitoring) – weitere Möglichkeit zur

Kontrolle der Therapie mit OAK: Patient kontrolliert selbst

seinen INR-Wert und führt gegebenenfalls eine Anpassung

der Dosis selbst durch

Selbstmanagement der OAK Selbstmanagement der OAK

- Wöchentliche INR-Kontrollen (bei Bedarf

auch öfters)

- Notwendige Dosisanpassungen werden vom

Patienten selbst durchgeführt

- Mehrstündige Schulung muss absolviert

werden

- 3 - 4 monatlich routinemäßiger Arztbesuch

(incl. RR-Messung)

Monatlich vs. wöchentliche INR Monatlich vs. wöchentliche INR KontrolleKontrolle

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Woche

INR

wöchentlich monatlich Therapeutischer Bereich

Selbstmanagement der OAKSelbstmanagement der OAK

• führt zu einer besseren Therapiequalität (Steigerung der

INR-Werte im therapeutischen Zielbereich) sowie zu einer

Reduktion von Thromboembolien und der Mortalität

(Garcia-

Alamino et al, Cochrane Database Syst Rev 2010 und Bloomfield et al., Ann Intern Med 2011)

• Allen Patienten, die physisch und kognitiv in der Lage dazu

sind, das Selbstmanagement durchzuführen, sollte daher

das Selbstmanagement der OAK angeboten werden (ACCP Guideline, Chest 2008 und ESC Guideline, Eur Heart J 2010).

SÖAA ÖSTERREICHISCHE ARBEITSGRUPPE ZUR SELBSTKONTROLLE DERORALEN ANTIKOAGULATION

http://www.oeasa.at/



OAK – Management der TherapieOAK – Management der Therapie

• Marcoumar länger HWZ im Vergleich zu Sintrom (stabilere Einstellung)• Indikation• Therapeutische Bereiche (niedrige 2.0-3.0 bzw. mittlere 2.5-3.5)• Neueinstellung (3, 2, 1,Tablette; Kontrolle nach 3 Tagen; cave – Alter)• Monitoring (Risikoreduktion, time in therapeutic range, INR-Schwankungen)• Thrombozytenaggregationshemmer – cave!• Management nicht therapeutischer INR Werte (INR <9 ohne Blutung bzw. geringem Blutungsrisiko - kein Konakion)• Unterbrechung der OAK bei Eingriffen • Selbstmanagement der OAK führt zur Verringerung von klinischen Ereignissen

Inhalte/ThemenInhalte/Themen


Messprinzipien)



Cumarinen



OAK


Charakteristika der oralen direkten Inhibitoren Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban Charakteristika der oralen direkten Inhibitoren Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban

Dabigatran(Pradaxa®)

Rivaroxaban(Xarelto®)

Apixaban

Arzneistoffcharakteristika

Molekülmasse 627,7 bzw. 471,5 436,0 459,5

ProdrugWirkform

Doppeltes ProdrugDabigatran

NeinRivaroxaban

NeinApixaban

WirkprinzipDirekte, selektive ThrombinhemmungKi 4,5 nM

Direkte, selektive FXa-HemmungKi 0,4 nM

Direkte, selektive FXa-HemmungKi 0,08 nM

Pharmakokinetik

Orale Bioverfügbarkeit6,5%PPI: ↓ ca. 30%

80–100%a PPI: kein Einfluss

Ca. 50%PPI: kein Einfluss

t(max) Ca. 2 h 2–4 h Ca. 3 h

Terminale Halbwertszeit 14–17 h 7–11 h 8–14 h

Plasmaproteinbindung 34–35% 92–95% Ca. 87%

CYP450-Metabolisierung NeinCa. 32%(CYP3A4, CYP2J2)

?%(CYP3A4)

Rate der MetabolisierungCa. 20%Vor allem aktive Glucuroniden

Ca. 66% (Leber)Keine aktiven Metaboliten

?%

AusscheidungFäzesb ca. 6% Urinb ca. 85% (Aktiv)

Fäzes ca. 33%Urin ca. 66%(Ca. 33% aktiv)

Fäzesc ca. 56 % Urinc ca. 25% (Ca. 22% aktiv)

Besonderheiten der Anwendung u. relevante Interaktionen von Dabigatran u. Rivaroxaban Besonderheiten der Anwendung u. relevante Interaktionen von Dabigatran u. Rivaroxaban

Dabigatran(Pradaxa®)

Rivaroxaban(Xarelto®)

Nierenfunktionsstörungen

KrCl ↓ → HWZ ↑↑↑, daher:KrCl 30–50 ml/min/Alter >75 Jahre: Dosisreduktion KrCl <30 ml/min:Kontraindikation

KrCl ↓ → HWZ ↑, daher:KrCl <15 ml/min:Anwendung nicht empfohlen

Leberfunktionsstörungen (LFSt)

Leberenyzme >2-mal ULN:Anwendung nicht empfohlen Schwere Lebererkrankung:Kontraindikation

Mittelschwere LFSt:Anwendung mit Vorsicht Schwere Lebererkrankung:Kontraindikation

PharmakokinetischeInteraktionen

Chinidin(Starker P-gp-Inhibitor)Kontraindikation AmiodaronVerapamila (Starke P-gp-Inhibitoren):Dosisreduktion Andere starke P-gp-Inhibitoren:Anwendung mit Vorsicht Andere starke P-gp-Induktoren:Anwendung mit Vorsicht

Azolantimykotikab HIV-Proteasehemmer(Starke CYP3A4- und zugleichStarke P-gp-Inhibitoren)Anwendung nicht empfohlen Starke CYP3A4-InduktorenAnwendung mit Vorsicht

Verhammer et al. , Acta Cardiol 2007Verhammer et al. , Acta Cardiol 2007

• Heparin (long chain

gylcosaminaminoglycans) • LMWH

• Pentasaccharides (indirect Xa inhibitors)

• Direct Xa inhibitors

• Direct thrombin inhibitors (bind to active catalytic site)

Wirkungsmechanismus Wirkungsmechanismus

Wirkungsmechanismus von DabigatranWirkungsmechanismus von Dabigatran

Ganetsky M, J Med Toxicol Ganetsky M, J Med Toxicol 20112011

Dabigatran und Gerinnungsbefunde Dabigatran und Gerinnungsbefunde

Parameter (Nachweisart/Hersteller) Veränderung

(dosisabhängig) Einheit

PTZ (Quick) ↓↓ %

INR ↑↑ Ratio

aPTT ↑↑ s

Thrombinzeit ↑↑↑ bis Unmessbarkeit s

Fibrinogen (Clauss) ↓↓ mg/dl oder

g/l

Faktoren VIII, IX, XI, XII (über aPTT) ↓↓ %

Faktoren II, V, VII, X (über PTZ) ↓ %

Faktor XIII (Fa. Siemens) ↓↓↓ %

APC-Resistenz (klassisch über aPTT) ↑↑↑bis Unmessbarkeit /

Ratio ↓ s / Ratio

APC-Resistenz (Prothrombinaktivierung)↑↑↑ bis Unmessbarkeit /

Ratio ↓ s / Ratio

Protein C Aktivität (chromogen) ↔ %

Protein S Aktivität (clotting) ↑↑ %

Antithrombin-III (chromogen über IIa) ↑ %

Antithrombin-III (chromogen über Xa) ↔ %

Plasminogen Aktivität (chromogen) ↔ %

Von Wilebrand Faktor Aktivität/ VWF:RCo ↔ %

Von Wilebrand Faktor Antigen ↔ %

Lupusantikoagulanz (dRVVT)↑↑↑ bis Unmessbarkeit /

Ratio ↑ s / Ratio

www.oeglmkc.at

http://www.oeglmkc.at/

Rivaroxaban und Gerinnungsbefunde Rivaroxaban und Gerinnungsbefunde www.oeglmkc.at

Parameter (Nachweisart/Hersteller) Veränderung (dosisabhängig) Einheit

PTZ ↓↓ %

INR ↑↑ Ratio

aPTT ↑ s

Thrombinzeit ↔ s

Fibrinogen (Clauss) ↔mg/dl oder

g/l

Faktoren VIII, IX, XI, XII (über aPTT) ↓↓ %

Faktoren II, V, VII, X (über PTZ) ↓↓ %

Faktor XIII (Fa. Siemens) ↔ %

APC-Resistenz (klassisch über aPTT) ↑ bis Unmessbarkeit / Ratio ↔

bis ↑ s / Ratio

APC-Resistenz (Prothrombinaktivierung) ↔ Ratio

Protein C Aktivität (chromogen) ↔ %

Protein S Aktivität (clotting) ↑↑ %

Antithrombin-III (chromogen über IIa) ↔ %

Antithrombin-III (chromogen über Xa) ↑↑ %

Plasminogen Aktivität (chromogen) ↔ %

Von Wilebrand Faktor Aktivität/ VWF:RCo ↔ %

Von Wilebrand Faktor Antigen ↔ %

Lupusantikoagulanz (dRVVT) ↑↑↑↑ Gerinnungszeit / Ratio ↑ s / Ratio

http://www.oeglmkc.at/

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Orale Antikoagulation Management der Therapie Margot Egger 29.09.2011