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Alte und neue orale Antikoagulanzien
Paul Alexander Kyrle
Univ. Klinik für Innere Medizin I Medizinische Universität Wien
Vorhofflimmern
Hintergrund
VHFL
Häufigste Rhythmusstörung
Erkrankung des alten Menschen
Häufige Ursache von Schlaganfällen
Häufigster Grund zur Antikoagulanzientherapie
Paroxysmal persistierend permanent
? 1 x VHFL immer Antikoagulation ?
VHFL
valvulär vs. nicht valvulär
Was ist valvuläres VHFL?
Mechanische Herzklappe oder Mitralstenose
Was ist nicht-valvuläres VHFL?
Alles andere
Risikostratifizierung
Wer benötigt eine Schlaganfallprophylaxe?
Risikostratifizierung mit CHA2DS2-VASc Score
CHA2DS2-VASc - Score
ESC Guidelines, Eur Heart J 2010
Wer benötigt eine Schlaganfallprophylaxe?
CHA2DS2-VASc Score 1 optional (eher ja)
CHA2DS2-VASc Score > 1 ja
Schlaganfallrisiko vs. Blutungsrisiko!!!
www.escardio.org/guidelines
> 3 points: increased risk of bleeding
Antithrombotische Therapie
ESC Guidelines 2016
ESC Guidelines, Eur Heart J 2016
Schlaganfallprophylaxe - womit?
VKA vs. DOAK
ASS NICHT GEEIGNET
Ausnahme: mechanische Herzklappe oder Mitralstenose ( VKA)
Schlaganfallprophylaxe – womit?
Vitamin K-Antagonisten
Marcoumar
Sintrom
Direkte orale Antikoagulanzien (DOAKs)
Dabigatran (Pradaxa)
Rivaroxaban (Xarelto)
Apixaban (Eliquis)
Edoxaban (Lixiana)
Antikoagulantienambulanz - 1988
Heart valves VTE
Atrial fibrillation Hip/knee replacement
Others
N=40/d
Antikoagulantienambulanz - 2010
N=110/d
Antikoagulantienambulanz - 2015
Heart valves VTE Atrial fibrillation Others
N=25/d
Der OAK Gesamtumsatz
Beeinflussung durch Medikamente oder Diät
Variable Dosis-/Wirkungsbeziehung
Enges therapeutisches Fenster
Nachteile der VKA
Individuelle Dosierung Laborkontrollen
Schlechtere Lebensqualität Schlechte Akzeptanz
50% der Patienten wird nicht behandelt!
Wie viele Patienten mit VHF werden mit VKA behandelt?
Indi
zier
ter E
insa
tz v
on W
arfa
rin (%
)
Gesamteinsatz
= 55%
Alter (Jahre)
100
<55
80
60
40
20
0 55–64 65–74 75–84 85
44%
58% 61% 57%
35%
Go A et al. Ann Intern Med 1999;131:927–34
Vergleich VKA - DOAKs
VKA DOAKs
Wirkungseintritt langsam sofort
Dosierung variabel fix
Ernährung abhängig unabhängig
Medikamenteninteraktionen viele kaum
Monitoring ja nein
Halbwertzeit lang kurz
Antidot ja ja bzw. bald
Direkte orale Antikoagulantien
Pradaxa®
Dabigatran
Xarelto®
Rivaroxaban
Eliquis®
Apixaban
Lixiana®
Edoxaban
Ziel IIa Xa Xa Xa
t1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h
Monitoring nein nein nein nein
Renale Elimination 80% 33% 25% 50%
Non-valvular Afib – systemic embolism
Ruff, Lancet 2013
Ruff, Lancet 2013
Non-valvular Afib – bleeding
Dabigatran
Apixaban
Rivaroxaban
Combined 0.65 (0.48, 0.87)
Patients > 75 yrs – systemic embolism or stroke
Sandar, JAGS 2014
Dabigatran
Apixaban
Rivaroxaban
Combined 1.02 (0.73, 1.43)
Patients > 75 yrs – major or CRNM bleeding
Sandar, JAGS 2014
DOAKS vs. VKA – Wirkung und Sicherheit
DOAKs sind mindestens gleich wirksam
(“non-inferiority”)
DOAKs verursachen weniger hämorrhagische
Infarkte bzw. intrakranielle Blutugen
Frauen, Score > 3 OAK
Männer, Score > 2 OAK
Männer, Score 1 OAK ?
Frauen, Score 2 OAK ?
Mech. Herzklappe, MS VKA
DOAK > VKA
INR im therapeutischen Bereich (2-3)
VKA DOAK: VKA-Einstellung schlecht, Patientenwunsch
OAK + ASS KI
ASS-Monotherapie KI
DOAK + mech. Herzklappe od. MS KI
Männer/Frauen ohne Risikofaktor w/w
Zusammenfassung
2 x 150 mg/Tag
2 x 110 mg/Tag
Patienten > 80 Jahre oder
Verapamil (Isoptin®) als Begleitmedikation
Pradaxa®: Welche Dosis soll verwendet werden?
Vorhofflimmern
1 x 20 mg/Tag
1 x 15 mg/Tag
(Kreatininclearance 15-49 ml/Min)
Xarelto®: Welche Dosis soll verwendet werden?
Vorhofflimmern
2 x 5 mg/Tag
2 x 2.5 mg/Tag (Alter > 80 J, Serumkreatinin >1.5 mg/dl oder KG < 60 kg)
Eliquis®: Welche Dosis soll verwendet werden?
Vorhofflimmern
1 x 60 mg/Tag
1 x 30 mg/Tag
[CrCl 15-50 ml/min, KG ≤ 60 kg und/oder Einnahme
von P-gp-Hemmern (z.B. Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Cyclosporin)]
Lixiana®: Welche Dosis soll verwendet werden?
Vorhofflimmern
Was ist bei den DOAKs besonders zu beachten?
Nierenfunktion
mindestens 2 x/Jahr Kreatininclearance
Dosisanpassung
Adhärenz (1 x tgl. vs. 2 x tgl.)
mechanische Herzklappe oder Mitralstenose
Patientenpräferenz
stabiler INRs
schwere Niereninsuffizienz
Pradaxa: CrCl < 30 ml/Min
Xarelto, Eliquis, Lixiana: CrCL < 15 ml/Min
Wer soll noch VKA erhalten?
INR < 2: sofortige Umstellung
INR > 2: VKA absetzen kurzfristige INR-
Kontrollen Umstellung , wenn INR < 2
Wie wird von VKA auf DOAK umgestellt?
• Tooth extraction
• Root canal procedures
• Small skin excisions
• Endoscopic procedures for diagnosis
• Cataract surgery
• Pacemaker, loop recorder, defibrillator
Low bleeding risk do not stop anticoagulation
• Intracranial or intraspinal surgery
• Major vascular surgery
• Major orthopedic surgery
• Major cancer surgery
• Urogenital surgery
• Colon polypectomy
• Organ biopsy
High bleeding risk stop anticoagulation
• Non-valvular atrial fibrillation (CHA2DS2- Vasc < 3, no prior stroke)
• Mechanical aortic valve prosthesis
(no additional risk factor)
• VTE > 3 months
Low thrombosis risk do not bridge
ACCP, Chest 2012
• Non-valvular atrial fibrillation (CHA2DS2- Vasc > 4, prior stroke)
• Mechanical mitral valve prosthesis
• Mechanical aortic valve prosthesis + additional risk factor(s)
• VTE < 3 months
High thrombosis risk bridge
ACCP, Chest 2012
1. Stop oral anticoagulant
2. Choose alternative anticoagulant
3. Switch from alternative anticoagulant to oral
anticoagulant
Bridging – 3 steps
• NOT TOO EARLY!
• VKA
– Phenprocoumon: 7 days before procedure
– Acenocoumarol: 2 days before procedure
• DOAC
– according to kidney function and type of surgery
When to stop oral anticoagulants before surgery??
Bridging usually not required for patients treated with
acenocoumarol or a DOAC
• LMWH
– at therapeutic dose, once or twice daily
• Unfractionated heparin
– at therapeutic dose (~ 1.5-fold PTT prolongation)
• (Bivalirudin)
• (Fondaparinux)
Which anticoagulant? At what dose?
• INR < 2.0 (2.5)
From when on?
• LMWH: (at least) 1 day
• Unfractionated heparin: 1 hour
When to stop heparin before surgery?
• Prophylactic LMWH: day of surgery
• Therapeutic LMWH: > 48 hours after surgery
• VKA: day after surgery (at maintenance dose)
• DOAC: > 48 hours after surgery
After surgery: when to resume and at what dose?
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0P
NO VKA
Stop
warfarin
Check INR
if >2.0 (>2.5): check daily
if <2.0 (<2.5): LMWH (except low thrombotic risk)
Check INR if >2.0: 6-10 mg vit. K p.o.
Check INR if < 1.5: surgery possible
Days
THROMBOPROPHYLAXIS Stop
acenocoumarol
0P +1 +2 +3 +4 +5 +6
RESUME VKA
DAYS
USUAL THROMBOPROPHYLAXIS
Low
THROMBOTIC RISK
High
THROMBOTIC RISK
RESUME VKA
LMWH DOSE
PROPHYLACTIC
THERAPEUTIC
STOP LMWH IF INR >2.0
STOP LMWH IF INR >2.0
• Do not bridge
• Do not monitor with coagulation tests
DOAC - Perioperative management
Renal function (CrCl in ml/min)
Half life
Last intake before surgery
High bleeding risk or major surgery
Standard risk
≥ 80 ~ 13 h >48 h >24 h
≥ 50 to < 80 ~ 15 h >72 h >36 h
≥ 30 to < 50 ~ 18 h >96 h >48 h
Elective surgery/interventions - dabigatran
EHRA guidelines, Heidbuchel, Eur Heart J 2013
Renal function (CrCl in ml/min)
Last intake before surgery
High bleeding risk or major surgery
Standard risk
≥ 80 >48 h >24 h
≥ 50 to < 80 >48 h >24 h
≥ 30 to < 50 >48 h >24 h
≥ 15 to < 30 >48 h >36 h
EHRA guidelines, Heidbuchel, Eur Heart J 2013
Elective surgery/interventions - apixaban, rivaroxaban
VKA INR
DOAK keine
Sind Blutgerinnungsuntersuchungen erforderlich?
vor Therapiebeginn und 2 x/Jahr: CrCl
im Notfall
vor Operationen (?)
DOAK - wann sind Laborkontrollen erforderlich?
VKA: INR
Pradaxa: Thrombinzeit (Hemoclot), (aPTT)
Xarelto, Eliquis, Lixiana: PTZ, aFXa
Welche Laboruntersuchungen sollen gemacht werden?
DOAC – specific reversal agents
Idarucizumab (Praxbind®):
humanized monoclonal antibody fragment against dabigatran
Andexanet alfa:
modified recombinant factor Xa, which acts as a decoy receptor with higher affinity to the direct and indirect factor Xa inhibitors than to natural factor Xa.
Idarucizumab for major bleeding
Pollack, NEJM 2015
Idarucizumab 2 x 2.5 g
Drug interactions
Pengo, Thromb Haemost 2011
Dabigatran Edoxaban
EHRA guidelines, Heidbuchel, Eur Heart J 2013
Rivaroxaban Apixaban
Absorption, Metabolismus und Elimination
Fallberichte
MinisterIn a. D.
76-jähriger Mann, Hypertonie
Vorhofflimmern
Antikoagulation?
Minister a. D.
Marcoumar
4 Wochen später
GOT 549 U/l
GPT 638 U/l
gGT 163 U/l
Bili 2,5 mg/dl
Marcoumar Pause Normalisierung
Coumarinnekrose
57-jährige Frau
Zuweisung: „paroxysmales VHFL, labile HTN, CHADS
Score 2, dzt. 15 mg Xarelto, Pradaxa von WGKK nicht
bewilligt“
lt. Patientin RR manchmal etwas höher, keine
Medikamente, CHA2DS2 VASc = 1 (weibl. Geschlecht)
Fallbericht
72 J, männl.
Z. n. mech. AKE
Einstellung mit VKA (Marcoumar) suboptimal
Umstellung auf Xarelto (20 mg tgl.)
Zuweisung: „häufig Nasenbluten“
Fallbericht
86-jährige Frau
Hypertonie, DM II
CHA2DS2 VASc: 4 P
Marcoumar, INR 2.0-3.0, TTR ~ 60%
BB, LB, NB im Normbereich
möchte auf eine DOAK umgestellt werden
Renal function (Cockroft-Gault)
Neue Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern
Renal function (Cockroft-Gault)
Neue Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern
86 48 kg
1.2
CCr = 25.5 ml/min
83-jähriger Mann
Vorhofflimmern
Art. Hypertonie
Herzinsuffizienz, EF 30%
Antikoagulation?
83-jähriger Mann
CHA2DS2VASc: 4 P
Marcoumar, INR 2.0-3.0
1 a später Sturz in Straßenbahn
Subduralhämatom
INR >7.0
83-jähriger Mann
Krea 1.3, 80 kg
CCr ~ 50 ml/min
Pradaxa
6 Mo später
stat. Aufnahme wg. GI-Blutung
Kreatinin 2.6 mg/dl
78-jähriger Mann
78-jähriger Mann
78-jähriger Mann
Alle Antikoagulantien pausiert
10 mg Konakion p.o.
2 d später INR 3.4, OAK weiter Pause
3 d später INR 4.2 4 mg Konakion po
ad CMP Ambulanz Vd. Lebersyntheseinsuffizienz
3 d später INR 2.9
3 d später INR 3.4
78-jähriger Mann
78-jähriger Mann
