Orale Tumortherapeutika – Nicht nur etwas für den Mund sondern auch für den Verstand

Richtige Anwendung (vermeidbare?) Interaktionen

Probleme oraler Darreichungsformen

in der Onkologie

Jürgen Barth

StiL-Studienzentrale Medizinische Klinik IV

Universitätsklinik Gießen

Alkylanzien: Busulfan

Chlorambucil Estramustin Lomustin Melphalan

Oxazaphosphorine • Cyclo-, Trofosfamid Procarbazin Temozolomid Treosulfan

Antimetabolite: 5-FU-Derivate

• Capecitabin • UFT (Tegafur : Uracil) • Tegafur : Gimeracil :

Oteracil 6-Mercaptopurin

6-Tioguanin Fludarabinphosphat

Methotrexat Trifluridin/Tipiracil

Vinca-Alkaloide Vinorelbin

Podophyllotoxinderivate Etoposid

Topoisomerase I Hemmer Topotecan

Topoisomerase II Hemmer Idarubicin

IMIDs® Lenalidomid Pomalidomid Thalidomid

Sonstige Enzymhemmer PARP-Inhibitoren Niraparib Olaparib Rucaparib Talazoparib

Proteasominhibitoren Ixazomib

HDACi Panobinostat

IDH 1/2 Hemmstoffe Enasidenib Ivosidenib

Hemmstoffe regulatorischer Proteine

Venetoclax Sonstige

Hydroxycarbamid Mitotane

Hormone/Anti-Hormone

nm-KIs: 1. Acalabrutinib

2. Afatinib 3. Alectinib 4. Axitinib

5. Binimetinib 6. Bosutinib 7. Brigatinib

8. Cabozantinib 9. Ceritinib

10. Cobimetinib 11. Crizotinib

12. Dabrafenib 13. Dacomitenib

14. Dasatinib 15. Duvelisib

16. Encorafenib 17. Erlotinib

18. Everolimus 19. Gefitinib

20. Gilteritinib 21. Glasdegib 22. Ibrutinib 23. Idelalisib 24. Imatinib

25. Lapatinib

3

nm-KIs: 26. Larotrectinib

27. Lorlatinib 28. Lenvatinib

29. Midostaurin 30. Neratinib 31. Nilotinib

32. Nintedanib 33. Osimertinib 34. Pazopanib 35. Ponatinib

36. Regorafenib 37. Sonidegib 38. Sorafenib 39. Sunitinib 40. Tivozanib

41. Trametinib 42. Vismodegib 43. Vandetanib

44. Vemurafenib 45. Vismodegib

CDK4/6i 46. Abemaciclib 47. Palbociclib 48. Ribociclib

OHNE Hormone/Anti-Hormone nm-KI = niedermolekulare Kinaseinhibitoren

Was es so gibt…

Problematik oraler Zytostatika Vorurteile - 1

Parenteral vs. oral • Chemotherapie i.v. ist „aggressiv“

– Unter Chemotherapie muss man (zwangsläufig) leiden • Parenteral • Schwerwiegende, belastende NBW

• Daher: die „kleinen Tabletten“ können nicht so giftig sein (wirken die überhaupt?) – „Harmlos“ – Untoxisch – Patient kann an die „lange Leine“ – Sind „problemlos“ i. S. nicht erklärungsbedürftig

• „Altsubstanzen“ – „Haben wir immer schon so gemacht“ – Geringe Wahrnehmung neueren Erkenntnisgewinns

Problematik oraler Zytostatika Vorurteile - 2

• Niedermolekulare Kinaseinhibitoren (nmKI) gelten als – „Zielgerichtete Therapeutika“ – Seien keine Zytostatika – Sind hochgradig selektiv

• Gegen Tumore

– Hoch spezifisch • Gegen Tumore

• Frei von Nebenwirkungen – Im Sinne von „nicht schädlich“

• Dabei antitumoral wirksam • Können die konventionelle, „böse“ CTX

ablösen

Problematik oraler Zytostatika Vorurteile - 2

• Niedermolekulare Kinaseinhibitoren (nmKI) gelten als – „Zielgerichtete Therapeutika“ – Seien keine Zytostatika

1. Sie töten Zellen ab 2. Die Kinaseinhibitoren

– Afatinib – Dacomitinib – Ibrutinib – Osimertinib

• Beispielsweise, sind kinaseselektive Alkylanzien

Pan EGFR(1-4) EGFR (HER1,-2,-4), DDR1, EPHA6, LCK, DDR2, MNK1 BTK EGFR, mEGFR

Welche grundsätzlichen Probleme gibt es?

• Falsche Anwendung (i. w. S.) – Zeitpunkt

• Mit oder ohne Nahrung? Wann genau? Mit welcher nicht? – Allg. BV Probleme?

– Wie? • Dosierung • Dosisintervall • Komplexe Einnahmeschemata

– Womit? • Supportivtherapeutika

– Antiemetika – U. a. m.

• Non-Adhärenz – Diverseste Gründe

„Falsche“ Anwendung durch Informationsdefizit

Patient

• Hört nicht zu • Hört schlecht • Mental ungeeignet • Physisch und/oder

psychisch nicht in der Lage, die Medikation korrekt einzunehmen – Z. B. geriatrischer Patient

HCP* • Klärt Patienten ungenügend

auf – Therapieziele

• Unterweist nicht • Überzeugt sich nicht davon,

ob Information angekommen

• Ist selber schlecht informiert – Vorurteile?

* HCP = Health Care Professional

ZytOralia

Merke: Orale Zytostatika sind die beratungsintensivsten Arzneimittel die wir haben.

Die Antwort auf die scheinbar leichte Frage:

„Wie muss ich die Tabletten/Kapseln einnehmen?“

lautet nicht:

„Mit dem Mund.“

ApBetrO 2012

• Medikationsmanagement • Explizite pharmazeutische Tätigkeit

– §1a (3) ApBetrO

• 5. die Überprüfung von Arzneimitteln sowie die Beobachtung, Sammlung und Auswertung von Arzneimittelrisiken und Medikationsfehlern in Krankenhäusern oder in den Krankenhäusern gemäß § 14 Absatz 8 Apothekengesetz hinsichtlich der Arzneimittelversorgung gleichgestellten Einrichtungen oder in den zu versorgenden Einrichtungen im Sinne des § 12a des Apothekengesetzes,

• 6. das Medikationsmanagement, mit dem die gesamte Medikation des Patienten, einschließlich der Selbstmedikation, wiederholt analysiert wird mit den Zielen, die Arzneimitteltherapiesicherheit und die Therapietreue zu verbessern, indem arzneimittelbezogene Probleme erkannt und gelöst werden.

Medikationsmanagement

• Therapietreue verbessern = Adhärenz • Beispiel: Non-Adhärenz auf Grund von

Nebenwirkungen durch Selbstmedikation – Phytopharmaka – TCM – NEM – Sonstiges

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OTC i. w. S

Medikationsmanagement

• Therapietreue verbessern = Adhärenz • Beispiel: Non-Adhärenz auf Grund von

Nebenwirkungen durch Selbstmedikation – Phytopharmaka – TCM – NEM – Sonstiges

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OTC i. w. S

Medikationsmanagement

• Therapietreue verbessern = Adhärenz • Beispiel: Non-Adhärenz auf Grund von

Nebenwirkungen durch Selbstmedikation – Phytopharmaka – TCM – NEM – Sonstiges

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OTC i. w. S

RICHTIGE ANWENDUNG Oralia -

Verstoffwechselung von Xenobiotika Vorkommen der Enzyme

• 1st Pass Effekte in Leber und Darm – Auf dem Weg durch die Darmwand ins Blut werden

Medikamente teilweise zum ersten mal verstoffwechselt – Im Darm überwiegend durch CYP3A4

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AUC Fläche unter der Blutspiegel-Zeit-Kurve

• AUC – Aerea Under the Curve, auch Bateman-Funktion • Je größer die Fläche umso mehr wurde der Körper einem

Medikament „ausgesetzt“ – Hängt natürlich auch von der Dosis ab

• Im Rahmen der Arzneistoffentwicklung wird ermittelt – Welche AUC man haben muss um eine gewünschte Wirkung zu

bekommen Unterdosierung vermeiden – Welche Größe die AUC nicht überschreiten darf, damit es nicht zu

giftig wird – Beides ist möglich durch Falschanwendung!

• Z. B.: Falsche(r) Einnahmezeitpunkt(e) von Oralia – Später mehr

– Obige Zusammenhänge bedingen auch das Applikationsintervall • 1 x tgl., 2 x tgl.,…

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Magenphysiologie • Aufgabe(n): • Vorverdauung von vor allem Proteine • Fette passieren den Magen größtenteils

ungehindert, sie werden durch die Peristaltik jedoch weicher gemacht – Werden dort nur leicht vorverdaut – Liegen ± schwer im Magen

• Kohlenhydrate passieren den Magen genauso ungehindert = unvorverdaut

• Freisetzung / Zerfall von Tabletten und Kapseln – Von dort gehen sie aber nicht ins Blut – Magen-Darm -Transition

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Einnahmezeitpunkte Oralia

• Ein über Jahrzehnte unterschätztes Problem wird in Zeiten der nmKI offenkundig – Gilt auch für „Oldtimer“-Substanzen

• Bedeutung des richtigen Einnahmezeitpunkts • Was heißt denn nüchtern? • Beispiel

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Geringe Wahrnehmung neueren Erkenntnisgewinns - Anwendungsfehler

Substanz • Chlorambucil

• Melphalan

BV • 70-80% absolut, verzögerte

Resorption durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme um -10 bis -20%

• nüchtern 85%, mit Mahlzeit 58%, • kompetitive

Resorptionsverminderung mit tyraminreicher Nahrung

– Adair CG, McElnay JC. Cancer Chemother Pharmacol 1987;19:343-6.

FIs: ½ h vor einer Mahlzeit reicht niemals

Chlorambucil

FI bis (min) 2012 FI 2016

20

21

Geringe Wahrnehmung neueren Erkenntnisgewinns - Anwendungsfehler

Substanz • Chlorambucil

• Melphalan

BV • 70-80% absolut, verzögerte

Resorption durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme um -10 bis -20%

• nüchtern 85%, mit Mahlzeit 58%, • kompetitive

Resorptionsverminderung mit tyraminreicher Nahrung

– Adair CG, McElnay JC. Cancer Chemother Pharmacol 1987;19:343-6.

½ h vor einer Mahlzeit reicht niemals

Reichhaltige Lebensmittel: Weizenkeime: 2170 mg Thunfisch: 2170 mg Erdnüsse: 2050 mg Lachs: 1770 mg

Rindfleisch, Filet: 1700 mg Kichererbsen: 1460 mg Hüttenkäse: 1230 mg Reis, unpoliert: 690 mg

Nicht vergessen… • Nahrung oder Nahrungsbestandteile können zu nachteiligen Reaktionen

führen. Z.B. – Verzögerte Magenpassage Verzögerung der Resorption

• Was wenn Sie schnelle Spitzenspiegel brauchen?

– Zersetzung, verringerte Löslichkeit, Reaktionen mit, Nahrungsbestandteilen Verminderung der Bioverfügbarkeit

• Mineralwasser mehrwertige Kationen (Ca2+, Mg2+, Fe2+/3+,… )

• Unterdosierung durch Bildung unlöslicher Komplexe (Tetrazykline, Bisphosphonate, Gyrasehemmer, Eltrombopag, Elvitegravir [Stribilid®], Ledipasvir [Harvoni®])

– Verbesserung der Auflösung Steigerung der Bioverfügbarkeit Tox.? • Erlotinib, Lapatinib, Nilotinib, Pazopanib, Atripla® (Efavirenz-Tox.!), Abirateron BV+

sodass AUC x 10! – 2 x 500 mg oder 4 x 250 mg

• Positiver Food-Effect die Kalorien schleppen´s mit

Bei zentraler Zulassung…

FI Afatinib – Giotrif®

Nicht vergessen… • Nahrung kann notwendig sein, um eine ausreichende

BV zu gewährleisten

– Verbesserung der Bioverfügbarkeit – Cobicistat (Stribilid®) – Dasabuvir – Elvitegravir (Stribilid®) – Rilpivirin (Eviplera®) – Ritonavir – Tenofovir – Simeprevir – Sofosbuvir – Viekirax®

– Posaconazol • FPI Posaconazol: Einnahme nach/mit fettreicher Mahlzeiten oder mit saurer,

carbonathaltiger Flüssigkeit (Ingwerlimonade)

Magen-Darm Transitzeit

• Eine konstante Größe?

• Bei jedem Menschen?

• Nach jeder Mahlzeit?

Magenentleerungsraten Flüssigkeit vs. Partikel

• Vereinfachte Darstellung der mittleren Magenentleerungsraten des flüssigen Anteils – Limonade

• und des verdaulichen festen Anteils einer Testmahlzeit. – Rührei

• Hinweis: der Magen ist kein Resorptionsorgan

Klein, Onkologische Pharmazie 2011; 13: 4-12

Magenverweildauer

Mit oder ohne Nahrung?

FI FPI

Einnahme mit der Nahrung Einahme ohne Nahrung Egal Alectinib Afatinib Abemaciclib Bosutinib Cabozantinib Acalabrutinib Ibrutinib (BV+) ??? Ceritinib Axitinib Imatinib Dabrafenib Binimetinib Midostaurin Erlotinib (BV+) Brigatinib Neratinib Everolimus Cobimetinib Nintedanib (BVn = 4,69%) Lapatinib (BV+) Crizotinib Palbociclib Nilotinib (BV+) Dacomitinib Regorafenib mit (fettarmem Frühstück) Pazopanib (BV+) Dasatinib Sorafenib Duvelisib Trametinib Encorafenib Gefitinib Idelalisib Larotrectinib Lenvatinib Lorlatinib Osimertinib Ponatinib Ribociclib Sunitinib Tivozanib Vandetanib Vemurafenib

Sonstige (Enzym-) Inhibitoren Venetoclax Ixazomib Enasidenib Olaparib Kps (BV+) Glasdegib Panobinostat Ivosidenib Sonidegib Niraparib Olaparib Tbl Rucaparib Ruxolitinib Talazoparib Vismodegib

Stand: 04/2019

Helfen die Fachinformationen?

29

30 Min. vor dem

Essen

Gleichzeitig mit einer leichten Mahlzeit

1 h vor oder frühestens 2 h

nach dem Essen

Nicht zu den Mahlzeiten

Mit einer Mahlzeit

Unabhängig von den Mahlzeiten

Während oder kurz

nach einer Mahlzeit

Mit viel Flüssigkeit

Vorzugsweise nach einer Mahlzeit

Können oder müssen?

Womit wird am besten eingenommen?

• (Leitungs-)Wasser • In ausreichender Menge

– Min. 100 ml

• Und hinreichend großen Schlucken! – D. h. >> 10 ml/Schluck

Körperhaltung und Schluckvolumen

• Testtablette mit 12,5 mm Durchmesser, BaSO4

• Rückenlage Trinkvolumen Wasser [ml] Hängen gebliebene Tabletten [%]

0 91

15 61

30 44

60 30

100 18

Gallo et al. Gastrointest. Endosc. 1996; 44: 181-184.

MAGEN-PH….. (vermeidbare?) Interaktionen

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Einfluss des Magen-pH auf die Absorption

• Ceritinib • Crizotinib • Dasatinib • Erlotinib • Gefitinib • Lapatinib • Nilotinib • Palbociclib (nPPI62/80) • Pazopanib • Ribociclib • Sorafenib

• Und weitere!

• Haben eine pH-abhängige Löslichkeit. • Bei steigendem pH (> 5) sinkt die

Bioverfügbarkeit auf fragwürdige Größe • Van Leeuwen et al. Lancet Oncol 2014; 15: e315-326 • Budha et al. Clin Pharmacol Ther. 2012 Aug; 92(2): 203-13 • Div. FI & FPI

– CAVE: PPI H2B ARA • Omeprazol Cimetidin NaHCO3

• Esomeprazol Ranitidin Al-Mg-Salze • Pantoprazol Famotidin • Lansoprazol • Rabeprazol

• Wissen Sie davon?

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Einfluss des Magen-pH auf die Absorption

• Ceritinib • Crizotinib • Erlotinib • Dasatinib • Gefitinib • Lapatinib • Palbociclib (PPI) • Ribociclib • Nilotinib • Pazopanib • Sorafenib

• Cola enhances absorption of erlotinib in NSCLC

Frage(n)

• Ist es die Phosphorsäure aus der Cola oder ein positiver Food Effekt wegen der Kalorien in der Cola?

• Erneuter Test mit Cola Zero o. ä.?

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IN ABHÄNGIGKEIT VOM LEBENSSTIL… Weitere (vermeidbare?) sicherheitsrelevante INTERAKTIONEN

Oft besprochen

• Grapefruit et al. – Präzedenzfall • Bioverfügbarkeitserhöhung

37

Grapefruit et al. Stand 2018-12

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*The effect of grapefruit juice varies widely among brands and is concentration-, dose-, and preparation-dependent. Studies have shown that it can be classified as a “strong CYP3A inhibitor” when a certain preparation was used (e.g., high dose, double strength) or as a “moderate CYP3A inhibitor” when another

preparation was used (e.g., low dose, single strength).

n.u. = nicht untersucht aber WW wahrscheinlich

FI FPI

Frucht INN Grapefruit Klementinen /

Bitterorangen Sternfrucht Granatapfel

Abemaciclib X Alectinib X X Axitinib X Bosutinib X Brigatinib X Cabozantinib X Ceritinib X Cobimetinib X (FI) Copanlisib* X Abbauhemmung in der Leber Crizotinib X Encorafenib X Everolimus X (n.u.) Ibrutinib X X Lapatinib X Neratinib X Nilotinib X Olaparib X X (FPI) Palbociclib X Panobinostat X X X X Pazopanib X Ponatinib X Regorafenib X Ribociclib X X Sunitinib X Temsirolimus X Abbauhemmung in der Leber Venetoclax X X X

INTERAKTIONEN ….DA DENKT DOCH JEDER SOFORT:

Never ending Story

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P-Glykoprotein 170, kurz Pgp170

• P = Permeabilität(s-) – Auch Multidrug-Resistance-Protein 1 (MDR1)

• Gehört zur Familie ATP-bindender Enzyme • Pgp170 als auch weitere Vertreter der Familie sind in

der Natur weit verbreitet – Säuger – Malariaerreger – Hefen

• Fungieren als (Entgiftungs-)Effluxpumpe – Resistenzmechanismus in der Onkologie

40

41

Pgp170 • Die Funktion von Pgp170 ist die einer „Ausflusspumpe“

– Im Sinne eines Entgiftungsmechanismus.

• Substrate: oft Naturstoff(derivate) – Anthrazykline und Verwandte – Vinca-Alkaloide – Epipodophyllotoxinderivate – Taxane – Actinomycin D

• Kann induziert werden – In Tumorzellen

• Eine unterdosierte CTX ist schlechter als gar keine

– Im GI-Trakt verminderte Resorption

P-gp Induktoren und -Inhibitoren Induktoren

• Carbamazepine • Clotrimazole • Dexamethasone • Fosamprenavir • Indinavir • Morphine • Nelfinavir • Phenobarbital • Phenothiazines (ex. promethazine, trifluoperazine) • Phenytoin • Prazosin • Retinoic acid • Rifampin • Ritonavir • Saquinavir • Spironolactone • St. John's Wort • Tipranavir

Inhibitoren • Amiodarone • Atorvastatin • Azithromycin • Boceprevir • Bromocriptine • Captopril • Carvedilol • Clarithromycin • Cobicistat (part of Stribild®) • Conivaptan • Cyclosporine • Daclatasvir • Diltiazem • Doxazosin • Dronedarone • Erythromycin • Felodipine • Fluvastatin

• Indinavir • Itraconazole • Ketoconazole • Ledipasvir • Linagliptin • Lopinavir and ritonavir • Lovastatin • Meperidine • Methadone • Nelfinavir • Nicardipine • Paritaprevir • Pentazocine • Progesterone • Quercetin (supplement) • Quinidine • Ranolazine • Reserpine • Ritonavir

http://www.straighthealthcare.com/p-glycoprotein.html#top

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„Problemkind“ Phytopharmaka Johanniskraut

• Cave: Phytopharmaka mit in Überlegungen einbeziehen Johanniskraut

• Induktion von Cytochrom-P450-Isoenzymen – z.B.: CYP3A4, 1A2, 2D6 und 2C9

• Problem: Wirkungen, Nebenwirkungen und Interaktionen können keinem bestimmten Bestandteil von Hypericum zugeordnet werden (Hyperforin????)

• Inhaltstoffspektrum abhängig von Ausgangsdroge UND Extraktionsverfahren

• Drugdex® Datenbank – 2003: listet 189 Interaktionen durch Johanniskraut auf – 2010: 343 „relevant occurences“

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„Problemkind“ Phytopharmaka Johanniskraut

• Cave: Phytopharmaka mit in Überlegungen einbeziehen Johanniskraut

• Induktion von Cytochrom-P450-Isoenzymen – z.B.: CYP3A4, 1A2, 2D6 und 2C9

• Problem: Wirkungen, Nebenwirkungen und Interaktionen können keinem bestimmten Bestandteil von Hypericum zugeordnet werden (Hyperforin????)

• Inhaltstoffspektrum abhängig von Ausgangsdroge UND Extraktionsverfahren

• Drugdex® Datenbank – 2003: listet 189 Interaktionen durch Johanniskraut auf – 2010: 343 „relevant occurences“

Pgp Substrate INN Drug-Transportersubstrat

Abemaciclib P-gp, BCRP Acalabrutinib P-gp, BCRP Afatinib BCRP, P-gp Alectinib M4-Metabolit: P-gp Bosutinib P-gp Brigatinib P-gp, BCRP Cobimetinib P-gp, UGT2B7 Dabrafrenib BCRP, P-gp Erlotinib P-gp Everolimus P-gp Gefitinib P-gp Lapatinib BCRP, OATP1B1, P-gp Lenvatinib P-gp, BCRP Nilotinib P-gp Nintedanib UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10, P-gp Osimertinib P-gp, BCRP Pazopanib BCRP, P-gp Trametinib (BSEP), P-gp Vemurafenib P-gp, UGT

Ixazomib P-gp (low-affinity) Niraparib P-gp, BRCP Olaparib P-gp Rucaparib P-gp, BRCP Venetoclax P-gp, BCRP FI

FPI

Interaktionen und Toxizitäten • Lebertoxizität durch TCM

– Traditionelle Chinesische Medizin • Interaktionen durch Monacolin K =

Lovastatin in Red Yeast Rice • CYP3A4 Inhibition durch Echinacin bei

sonstiger Unwirksamkeit • Inaktivierung von Boronsäurederivaten

und wahrscheinlich auch von Plationoiden durch Polyphenole in grünem Tee

• Neu: Lebertoxizität durch grünen Tee auch als NEM

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PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL Phytopharmaka

Frei verkäufliche Medikamente

• Ohne Rezept – damit ist es ungefährlich • Pflanzlich….. „natürlich“ • Natur ist gesund i. S. von harmlos • Natur ist unverletzlich • Verletzlichkeit der Natur wird vernachlässigt • Die „sanfte“ Medizin statt der harten, brutalen

Chemie

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Neue Erkenntnis aus der Studie

Moderne Kinaseinhibitoren und Leberwerte

• Bei vielen neuen Kinaseinhibitoren muss zum Therapiebeginn eine ± engmaschige Überwachung der Leberfunktion stattfinden. – Exemplarisch:

50

In dem Zusammenhang

CURCUMIN ….DER GELBE BÖSEWICHT?

Inhaltsstoff von Curcuma longa

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Curcumin – aus Gelbwurz = Kurkuma

• Currygewürz • Senfzusatz • Lebensmittelfärbemittel

– Leitsubstanz Curcumin = Lebensmittelzusatznummer E100 – Ein Polyphenol

• Nahrungsergänzungsmitten (NEM) – 4.000 – 8.000 mg/d, Einzeldosen bis 12.000 mg – GRAS

• Traditionell in Asien als (Heil-)Kräuter mit – Antioxidativen – Antiinflammatorischen – Antimutagenen – Antimikrobiellen und – Antitumoralen Eigenschaften verwendet

• Hewlings & Kalman Foods 2017, 6, 92; doi:10.3390/foods6100092

Curcumin – aus Gelbwurz = Kurkuma

• (Nachgesagter) multipler Gesundheitsnutzen – Vorteilhaft bei Entzündungsgeschehen – Vorteilhaft beim metabolischen Syndrom – Vorteilhaft bei Schmerzen inkl. Schmerzen bei Übertraining – Vorteilhaft bei inflammatorischen und degenerativen

Augenerkrankungen – Vorteilhaft für die Nieren

• Zahllose therapeutische Vorteile, überwiegend wegen – Antioxidativen – Antiinflammatorischen Eigenschaften

• Hewlings & Kalman Foods 2017, 6, 92; doi:10.3390/foods6100092

Curcumin – aus Gelbwurz = Kurkuma • Problem: niedrige Bioverfügbarkeit (BV)

– Schlechte Absorption

– Schneller Metabolismus

– Schnelle Elimination • Hewlings & Kalman Foods 2017, 6, 92; doi:10.3390/foods6100092

• Bioverfügbarkeitsverbesserung durch komplexe Formulierungen – Die Hinzunahme von Piperin aus schwarzem Pfeffer erhöht die BV um 2.000%

• Han Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2011, 7, 721–729.

• Shoba et al. Planta Med. 1998, 64, 353–356.

– NEM Bipoperin® = 95% Piperin

– Verbessert die BV anderer Inhaltsstoffe • Enthalten in „Fat Burnern“

– Darmreizend?

– Mikrokristallines Curcuma

– „Mizellares“ Curcuma

Curcumin – aus Gelbwurz = Kurkuma

• Fallbericht • Curcumin dietary supplements and everolimus-based cancer

treatment. Mir et al doi:10.1093/annonc/mdx714 Schneller Metabolismus

– 63 J Patientin – G2, ER+, HER2-, invasives, ductales Mamma CA +

Knochenmetastasen, seit 17 Monaten Letrozol – Wg. Progress Everolimus 10 mg + Exemestan 25 mg q1d,

Denosumab 120 mg q1m, Paracetamol 1 g q3d – Nach 2 Wochen keine Everolimus typischen Nebenwirkungen

• Schmerzhafte, mukositisähnliche Schleimhautdefekte

Curcumin – aus Gelbwurz = Kurkuma

• Fallbericht (Forts.) – Routinemässig monitorierter TalspiegelEverolimus = 5,6

ng/ml – Soll > 10 ng/ml – Patientin nimmt NEM mit 12 mg ( ?) Curcumin

und 300 mg Piperin – Rat: absetzen des NEM – 2 Wochen später: Grad 2 Stomatitis – TalspiegelEverolimus = 14,2 ng/ml

Curcumin – aus Gelbwurz = Kurkuma

• Fallbericht (Forts.) – 1 Monat später: Mukositis ist abgeklungen – TalspiegelEverolimus = 7,1 ng/ml – Auf Anraten ihrer „Kräuterfrau“ NEM wegen

Knochenschmerzen wieder angesetzt – Einverständnis zum dauerhaften absetzten des NEM

eingeholt – 2 Wochen später: Wiederauftreten der Stomatitis Grad 1 – TalspiegelEverolimus = 15,1 ng/ml

Curcumin – aus Gelbwurz = Kurkuma

• Fallbericht (Forts.) – Restaging zeigt Stable Disease – Beibehaltung der Medikation für weitere 3,2 Monate – Monatliche Spiegelkontrollen für Talspiegel > 10 ng/ml

• Spekulation – CYP3A4 Induktion durch das NEM – Schnellerer Abbau und Elimination von Everolimus in der

Leber, ggf. verminderte Resorption aus dem Darm • Mir et al. Curcumin dietary supplements and everolimus-based

cancer treatment. doi:10.1093/annonc/mdx714

Arzneistoffsuche • Bei den verwendeten Assays hat sich mittlerweile herausgestellt, dass

Curcumin als • PAINS

– Pan-assay interference compound und

• IMPS – Invalid metabolic panaceas

• Panaceas = „Wundermittel“.

• Mit falsch positiver metabolischer Aktivität zu klassifizieren ist. • Das führte zu > 120 klinischen Studien für unterschiedliche Erkrankungen • Keine doppelblinde, Placebo kontrollierte Studie war positiv • Nachgesagte Effekte basieren überwiegend auf frühen in vitro Testungen • Kritische Übersicht:

– Nelson et al. The Essential Medicinal Chemistry of Curcumin J. Med. Chem. 2017, 60, 1620−1637

60

PROBLEMARZNEISTOFFE UND INTERAKTIONEN

Ausgewählte orale

DIARRHÖ Medikamentös bedingte

62

<

63

Klassenphänomen der nmKI: gastrointestinale Toxizität

• Alle derzeit bekannten ATP Mimetika verursachen eine -z.T. dosislimitierende- Diarrhö und mehr oder weniger starke Übelkeit und Erbrechen.

• Gastrointestinale Nebenwirkungen

nmKI -Diarrhö

• Diätetische Empfehlungen (anfangs) – Laktose haltige Produkte meiden – Täglich 8 – 10 Gläser einer klaren Flüssigkeit trinken – Viele kleine (leichte) Mahlzeiten

• Bananen, Toast, Reis, Apfelmus, einfache Pasta – Benson II et al., J Clin Oncol 20041; 22: 2918-2926

– Therapie unterbrechen • Unerwünscht

• Schnell etabliert: Loperamid Stand-By

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Problembeispiele ATP-Mimetika

• nmKI und Diarrhö • Mit dem Patienten besprechen und definieren • Handlungskonsequenzen

– Einnahme-Stopp – Loperamid – Arzt/Pflegekontakt – Apotheke? – Etc.

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Nebenwirkung mit Konsequenzen

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CTCAE 4.0, 28.05.2009 - Diarrhö

CAVE:

Nächtliche Diarrhö = Grad III Diarrhö

Grad Kein Stoma Stoma vorhanden Weitere Symptome

1 < 4 Stühle/Tag Milder Anstieg der Stomaförderung Keine

2 4–6 Stühle/Tag Mäßiger Anstieg der Stomaförderung Keine

3 ≥ 7 Stühle/Tag Starker Anstieg, der Stomaförderung

Inkontinenz Einschränkungen im Alltag, stationäre Aufnahme indiziert

4 Lebensbedrohliche Symptome

Lebensbedrohliche Symptome

Lebensbedrohliche Symptome

5 Tod Tod Tod

Intervention

Loperamid 2-4 mg alle 2 Stunden Lapatinib höhere „Loading dose“ 4 mg

nach 48 Stunden: Ciprofloxazin

nach 72 Stunden: Hospitalisation + i.v. Hydratation Reserve: Octreotid / Budesonid / Opium • Hinweis – besonders der ältere, neu eingestellte Patienten

– Oft: „senile Obstipation“ – Nehmen Sie Laxanzien?

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Idelalisib • Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: • Diarrhoe/Colitis

– Autoimmunkolitis(?) – Tritt verzögert auf, z.T. ½ Jahr nach Therapiestart – Hospitalisierungsbedürftig! – Hydrierung – Budesonid enteral

• Loperamid nicht ausreichend

– Dauer: 8 – 10 Wochen

68

Indikation CLL, FL

Dosierung

2 x 150 mg/d

Darreichungsstärke(n) 100 mg für

Dosisreduktionen 150 mg

Metabolisierung CYP3A4

Einnahmezeitpunkt

Egal

Target(s) PI3Kδ

FPI

„Zytoralia“ - Antimetabolite 5-FU-Derivate - Interaktionen mit DPD • Pharmakogenetische DPD-Defizienz → • Intoxikationssymptomatik wie

– GI-NW – schwere (!) Myelosuppression – neurologische Ausfallerscheinungen

• Pharmakodynamische DPD-Hemmung durch Virustatika mit ....

Fluorouracil & Derivate : Indikation: • GI-Tumoren Dosierung:

„Zytoralia“ - Antimetabolite 5-FU-Derivate - Interaktionen mit DPD • Pharmakodynamische DPD-Hemmung

durch Virustatika mit .... • Bromvinylseitenkette

Fluorouracil & Derivate : Indikation: • GI-Tumoren Dosierung:

Brivudin Sorivudin

VZV, schwere

HSV

HSV 1, VZV,

Epstein-Barr

„Zytoralia“ - Antimetabolite 5-FU-Derivate - Interaktionen mit DPD • Pharmakodynamische DPD-Hemmung

durch Virustatika mit .... • Bromvinylseitenkette

Fluorouracil & Derivate : Indikation: • GI-Tumoren Dosierung:

Brivudin Sorivudin

VZV, schwere

HSV

HSV 1, VZV,

Epstein-Barr

Praxistipp

Merke • Die Kombination Capecitabin und Brivudin

birgt eine letale Interaktion. • Die einmalige Einnahme von Brivudin bedarf

einer 3wöchigen Auswaschphase vor einer Therapie mit Fluorouracil oder dessen Oralanalogon.

• Gibt es ein Antidot?

Uridine triacetate formerly known as vistonuridine

• Uridintriacetat • Warum Essigsäureester?

N

N

H

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O

O

UracilO

N

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H

O

O

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HO O

N

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O

O O

OH3C

O

O

CH3

O

H3C

OH

Uridin Uridintriacetatvormals: Vistonuridin

Uridintriacetat - Essigsäureester • Neues/modifiziertes Molekül? • Damit verschreibungspflichtig?

– Uridin als „natürliche“ Substanz nicht • Bioverfügbarkeit (BV) Uridin ~ 7% • Benötigte Dosis ≥ 10 g • Diese Dosierung verursacht:

– Schwere Übelkeit ± Erbrechen – Osmotische Diarrhö

• Triacetat 8 fach bessere BV – Lipophilisierung durch Acetylierung

• McEvilli et al. Am J Health-Syst Pharm 2011; 68: 1806-1809

O

N

N

H

O

O

O O

OH3C

O

O

CH3

O

H3C

„Zytoralia“ - Antimetabolite • Patient muss unterwiesen werden zu

stückeln – 150 mg + 500 mg Tbl.

• UND auch zu pausieren! • Einnahmeempfehlung (lt. FI):

1) ½ h nach den Mahlzeiten 2) Mit der Mahlzeit – In sämtlichen klinischen Studien wurden die

Patienten angewiesen, Xeloda® innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen.

– Da die momentanen Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten auf der Einnahme mit Nahrung basieren, wird die Einnahme von Xeloda ® mit Nahrung empfohlen.

– Eine Einnahme zusammen mit Nahrung verringert die Resorptionsrate von Capecitabin

Capecitabin: Indikation: • Kolon-CA • Magen-CA • Mamma-CA Dosierung: • 2 x 1250 mg/m² d 1-14 • 2 x 600 – 625 mg/m² per

continuitatem • 2 x 800 – 1000 mg/m²

d 1-14

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Capecitabin und Interaktionen mit Vitaminen/vitaminähnlichen Substanzen

• Risikoreiche Interaktion mit CF – Phase II: MTD 2 x 1 g/m²/d + 60 mg CF

• Keine Folate zu Capecitabin – (Multi-)Vitaminpräparate!

• Clippe et al. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2003;15:299-300

• Erhöhte Tox. von Cape in USA wegen „policies for folate fortification“ – food with folic acid, and requires that all flour, rice, pasta,

cornmeal and other grain products are enriched with 140 μg folic acid per 100 g.

• Midgley R, Kerr DJ. Nat Clin Pract Oncol 2009;6:17-24

ILD ALS „NEUE, HÄUFIGE“ NEBENWIRKUNG

ILD = Interstitial Lung Disease Deutsch oft: Interstitielle Lungenerkrankung Syn.: Interstitielle Pneumonitis Nicht-infektiöse Pneumonitis / Lungenerkrankung

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„Neue“ Nebenwirkung?!?

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• ILD – Interstitial lung disease – Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis

• Verschiedene meist chronisch verlaufende Entzündungen des Lungeninterstitiums – Raum zwischen den Lungenbläschen – Dort liegen Bindegewebefasern, Nerven und Blutgefäße

• Oft Atemnot • Eingeschränkte körperliche Belastung mit zunehmender Verschlimmerung • Zusätzliche Symptome

– Hartnäckiger, trockener Reizhusten – Im fortgeschrittenen Stadium kann auch eine bläuliche oder violette Verfärbung der Lippen, Hände und Füße

auftreten • Sauerstoffmangel!

– Anschwellen der Finger.

• Abakteriell/aviral • Hier geht es um interstitielle Lungenerkrankungen, die durch bestimmte Medikamente hervorgerufen

werden, mit denen andere Erkrankungen behandelt werden • Amiodaronlunge bei Langzeitanwendung

• Schwer von einer echten Infektion/Erkältung zu unterscheiden • Problemsituation: „kalte Jahreszeit“, Pat denkt an „gewöhnliche Erkältung“

nmKI mit beschriebener ILD - Pneumonitis laut FI/FPI Afatinib*

Alectinib*

Binimetinib Brigatinib* Cobimetinib

Copanlisib Crizotinib*

Dabrafenib*

Dasatinib Dacomitinib* Duvelisib Erlotinib*

Everolimus Klasseneffekt von Rapamycinderivaten für nicht-infektiöse Pneumonitis

Gefitinib* Ibrutinib Idelalisib

Lapatinib

Lorlatinib* Midostaurin Osimertinib* Temsirolimus Klasseneffekt von Rapamycinderivaten für nicht-infektiöse Pneumonitis

Trametinib*

Vandetanib

* Zulassung auch gegen bestimmte Lungentumore

Olaparib Kein konsistentes klinisches Muster; wurden überlagert von einer Reihe anderer prädisponierender Faktoren. Krebs und/oder Metastasen in der Lunge Zugrunde liegende Lungenerkrankung Rauchen in der Vorgeschichte, und/oder Vorherige Chemotherapie und Strahlentherapie

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Danke für´s Zuhören

juergen.barth@innere.med.uni-giessen.de http://www.stil-info.de

Neue Kontraindikation von Saccharomyces boulardii (Saccharomyces cerevisiae HANSEN CBS 5926) bei schwerkranken oder immunsupprimierten Patienten

Sehr geehrte Damen und Herren,

die Inhaber der Zulassungen der betroffenen Arzneimittel möchten Sie hiermit in Abstimmung mit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte wie folgt informieren.

Zusammenfassung

Bei Patienten, die mit Saccharomyces boulardii / Saccharomyces cerevisiae HANSEN CBS 5926 (im weiteren Text: S. boulardii) behandelt wurden, sind in seltenen Fällen Fungämien aufgetreten; bei schwerkranken Patienten kam es zu Todesfällen.

Arzneimittel mit dem wirksamen Bestandteil S. boulardii (s. Aufstellung unten) sind nunmehr kontraindiziert bei schwerkranken oder immunsupprimierten Patienten. Sie waren bereits kontraindiziert bei Patienten mit zentralem Venenkatheter.

Andere Patienten, die sich in unmittelbarer Nähe zu mit S. boulardii behandelten Patienten aufhalten, sind ebenfalls dem Risiko ausgesetzt, mit den Mikroorganismen kontaminiert zu werden. Deshalb muss der Handhabung der Arzneimittel in Gegenwart von schwerkranken oder immunsupprimierten Patienten sowie Patienten mit zentralem Venenkatheter oder auch peripherem Katheter, die nicht mit S.boulardii behandelt werden, besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden.

Um Kontamination mit den Mikroorganismen über die Hände oder die Raumluft zu vermeiden, dürfen die Beutel und Kapseln nicht in den Krankenzimmern geöffnet werden. Das medizinische Fachpersonal sollte während der Handhabung der Probiotika Handschuhe tragen, diese danach umgehend entsorgen und sich die Hände gründlich waschen.

Hintergrund des Sicherheitsbedenkens S. boulardii ist ein Ersatz für die Darmflora, welcher aus einer Hefekultur stammt und als gefriergetrocknetes Produkt erhältlich ist. S. boulardii ist indiziert zur unterstützenden symptomatischen Behandlung von Diarrhöen zusammen mit Rehydratation und/oder diätetischen Maßnahmen sowie (in einigen Ländern) auch zu Prophylaxe und Behandlung von Antibiotika-assoziierten Diarrhöen und rezidivierenden Clostridium difficile-Infektionen (CDI) zusammen mit Vancomycin und Metronidazol. Das Risiko der Fungämie bei Patienten mit zentralem Venenkatheter ist bereits bekannt. Es wurde nun in seltenen Fällen bei hospitalisierten, schwerkranken oder immunsupprimierten Patienten (auch ohne zentralen Venenkatheter) von Fungämien berichtet, die meistens zu Fieber führten. Bei den meisten Fungämie-Fällen war der Ausgang zufriedenstellend, nachdem die Behandlung mit S. boulardii beendet, eine antimykotische Behandlung vorgenommen und bei Bedarf der Katheter entfernt worden waren. Dennoch kam es bei einigen schwerkranken Patienten zu einem tödlichen Verlauf. Daher werden die Informationstexte (Fachinformation und Gebrauchsinformation) zu S. boulardii um einen neuen Warnhinweis und eine neue Kontraindikation ergänzt. Aufruf zum Berichten von Risiken

Bitte melden Sie jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung in Verbindung mit S. boulardii über das nationale Spontanmeldesystem an:

den zuständigen Zulassungsinhaber (s. Aufstellung unten) oder

das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM): elektronisch über das Internet www.bfarm.de – Arzneimittel – Pharmakovigilanz – Risiken melden, schriftlich an die Postadresse Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, oder per Telefax: 0228-207 5207.

Mit freundlichen Grüßen DIE ZULASSUNGSINHABER