Vorlesung Klinische Pharmakologie

Osteoporose

Wahrscheinlichkeit, in den nächsten 10 Jahren eine Fraktur zu erleiden

Frauen: 50 Jahre 5,8 %80 Jahre 70 %

Männer: 1,5 – 2 fach niedriger (Malmöer Frakturregister)

ca. 7,8 Millionen Menschen betroffen

ca.25% der über 50-jährigen

ca. 400 000 osteoporosebedingte Frakturen pro Jahr

Schenkelhalsfrakturen: ca. 20 % sterben nach 1 Jahr,ein Drittel wird invalide, bedarf fremder Hilfe.

Osteoporose: Epidemiologie

Osteoporose: Kosten

Qualitative DefinitionSystemische Skelettkrankheit mit Verringerung der Knochenmasse und gleichzeitiger Zerstörung der Mikroarchitektur des Knochengewebes -> erhöhte Knochenfragilität

Quantitative Definition (WHO)Knochendichte, die mehr als 2.5 SD(Standardabweichungen, T-Score) unter demMittelwert einer jungen gesunden Person desgleichen Geschlechtes liegt

Osteoporose: Definition

normaler Knochen

• Knochenhaut (Periost): Nerven und Blutgefäße

• Knochenrinde (Kortikalis)• Schwammknochen (Spongiosa)• Knochenmark

osteoporotischer Knochen

Knochen: Aufbau

Primäre Osteoporose• postmenopausale Osteoporose (Typ I)• senile Osteoporose (Typ II)

Sekundäre Osteoporose. endokrine Ursachen. gastrointestinale Erkrankungen. Malabsorption, Malnutrition. Malignome. diffuse Knochenmetastasierung. medikamentös bedingte Osteoporose

Glucocorticoide (oral, >7,5 mg Prednisolon-Äquivalent, > 3 Monte)

Aromataseinhibitoren, anti-androgene Pharmaka

GlitazoneSedativa, Neuroleptika, AntidepressivaPPI

Formen der Osteoporose

Aromatase-Inhibitoren

• Aminogluthetimid (außer Handel)

Indikation: ER-positives Mammakarzinom (Postmenopause)

nicht spezifisch für Aromatase

• Steroidale Aromatase InhibitorenExemestan (Aromasin®)

• Nicht-steroidale Aromatase InhibitorenAnastrozol (Arimidex ®)Letrozol (Femara ®)Vorozol (noch nicht zugelassen)

Risiken, UAW: Osteoporose?!, klimakterische Beschwerden, KHK?!

Testosteron Estradiol

Aromatase

OH

OHCH3

H

H

H

CH3

O

OHCH3

H

kompetitiv,peroral

Anastrozol

Anti-estrogene PrinzipienAnti-estrogene Prinzipien

AntiandrogeneAndrogenrezeptor-AntagonistenCyproteronacetat (+ gestagener Effekt)Flutamid, Bicalutamid (reine Antagonisten)

Ind/Dos (Mann)Prostatakarzinom: 100-200 mg CA/d, Monotherapie; reine AA: +/-GnRH-Super-Agonisten; Hypersexualität (hochdosiert)

Ind/Dos (Frau)schwere Akne (1. Wahl), Hirsutismus, Androgenetische Alopezie(CA 2 mg/d + Ethinylestradiol)

• weibliches Geschlecht– Postmenopause

• höheres Lebensalter• Osteoporose in Familie• geringe Calciumaufnahme• Rauchen (Nikotin)• Immobilität• Untergewicht (BMI < 20)

Osteoporose: Risikofaktoren

Osteoblasten Osteoklasten

Dauer: ca. 3 Monate

Remodeling-Zyklus des Knochens

OsteoklastenRemodeling-Zyklus des Knochens

Abb. 32.3 Aktories

Osteoklasten Osteoblasten

Knochenresorption Knochenneubildung

verminderte Knochenmasse

Mikroperforation der Trabekel

erhöhtes Frakturrisiko

Unzureichender Ersatz von resorbiertem Knochen durch Knochenneubildung = Osteoporose

Remodeling-Zyklus des Knochens

Calcium/Phosphat: Verteilung im Körper

Ca2+ (Serum):2,2 – 2,65 mM

Ca2+ (intrazellulär):0,0001 mM

Die Calcium-Homöostase beeinflussende Hormone:

Calcitonin

Parathormon (PTH)

Calcitriol (aktive Form Vitamin D3)

Calcium: tägliche Aufnahme: ca. 1 g

Calcium/Phosphat: Verteilung im Körper

Basistherapie800-2000 IE/d

1000 mg/d Substitution

Therapie/Prophylaxe der OsteoporoseTherapie/Prophylaxe der Osteoporose

2. Calciumreiche Ernährung: > 1g / dies

3. Vitamin D

1. Bewegung, UV-Licht

4. Vermeidung von Risikofaktoren

Milch, Käse,...Gemüse Brokkoli

FenchelGrünkohlLauch

Mineralwasser

Calcium-reich:

FettAlkoholPhosphateOxalsäureKoffein

Calcium-Verluste

Osteoprotektiva(Antiresorptive Therapie)

Wirkstoffe, die den Knochenabbau hemmen

Pyrophosphat-Analoga

starke Säuren

hohe Affinität zu Hydroxylapatit

Halbwertszeit im Knochen: Monate bis Jahre

Pyrophosphat Bisphosphonat

Bisphosphonate

Indikation:Postmenopausale OsteoporoseMorbus Paget (Osteodystrophia deformans)

Verdickung/Verkrümmung einzelner RöhrenknochenKnochenmetastasen (Prostata/MammaCA)

Bisphosphonate

Aufnahme in OsteoklastenHemmung der Osteoklasten-Aktivität

Bildung toxischer ATP-Derivate (1. Generation)

normaler Osteoklast Gabe von Bisphosphonat

Bisphosphonate: Apoptose in Osteoklasten

Induktion von Apoptose

Bisphosphonate (2.+3. Generation)

Hemmung derProteinprenylierung

Bisphosphonate

OH

CH3

CH3

CH3 CH3

CH3

Bisphosphonate: relative Potenz

1. Generation

2. Generation

3. Generation

Bisphosphonate: Pharmakokinetik

• Alendronsäure (z.B. FosamaxR) Osteoporose• Etidronsäure (z.B. DiphosR) Osteoporose, M. Paget• Risedronsäure (ActonelR) Osteoporose• Zoledronsäure (AclastaR) Osteoporose,

Knochenmetastasen,M. Paget

• Clodronsäure (z.B. BonefosR) Knochenmetastasen• Ibandronsäure (z.B. BondronatR) Knochenmetastasen• Pamidronsäure (z.B. ArediaR) Knochenmetastasen• Tiludronsäure (SkelidR) M. Paget

Bisphosphonate

Kno

chen

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Bisphosphonate: Wirkungen

Bisphosphonate: Dosierungen

Lokale SchleimhautschädenErbrechen

Ösophagitis

Ösophagus- und Magenblutungen

Abdominalschmerzen

perforierendes Ulcus ventriculi

Bisphosphonate nur in aufrechter Position mit 200 ml Wasser einnehmen.

Mindestens 30 Minuten nicht hinlegen!

Bisphosphonate: Nebenwirkungen

Bisphosphonate: Nebenwirkungen

-Verminderung der Absorption durchCalcium/ Antacida

-Verstärkung GIT-Beschwerden durch NSAID

Indikationen Estrogene:Zyklusstörungen (+ Gestagen)Ovulationshemmung (+ Gestagen)Substitution (+ Gestagen)Osteoporose-Prophylaxe (+ Gestagen)Unterbrechung des Längenwachstums MädchenProstata-Carcinom

Estrogene als Antiresorptiva

Estradiol

postmenopausale HormonersatztherapieSubstitutionstherapie

Bindung von SERMs (und Östrogenen) an Estrogen-Rezeptoren verändert deren Konformation, so dass weitere Proteine mit dem Rezeptor interagieren können

Estrogene/SERMs als Antiresorptiva

Selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren

Die Wirkung der SERMs istabhängig vom Gewebe

Estrogen-agonistisch oderantagonistisch

agonistischagonistischagonistischLipide

agonistischagonistischagonistischKnochen

antagonistischantagonistischagonistischMamma

antagonistischagonistischagonistischEndometrium

RaloxifenTamoxifenÖstradiol

CH3

ON

CH3

CH3

N

SOH

OH

O

O

OH

CH3OH

Estrogene/SERMs als Antiresorptiva

• Peptidhormon aus 32 Aminosäuren• Bildung in den C-Zellen der Schilddrüse• Regulation der Abgabe erfolgt durch Ca2+-

Konzentration im Extrazellularraum (via CaSR)

Calcitonin (Human/Lachs): i.v., i.m., intranasalNW: Übelkeit (10%), Flush, Rhinitis, allergische Reakt.

Osteoklastentätigkeit wird herabgesetzt(Membranrezeptor, cAMP-vermittelt)

Indikation: akute Knochenschmerzen (adjuvante Therapie)

Calcitonin

OsteoanabolikaWirkstoffe, die den

Knochenanbau stimulieren

Indikation: manifeste Osteoporose postmenopausaler Frauen

Wirkstoff: Teriparatid rhPTH (1-34) rekombinantes humanes Parathormonfragment (Forsteo®)s.c. 20 mg/dies, 18 Monate

1,1 %4,9 %> 2 neue Frakturen

5,0 %14,3 %> 1 neue Fraktur

Forsteon= 448

Placebon= 448

Inzidenz vertebraler Frakturenbei postmenopausalen Frauen

Basis: 1000 mg Ca2+ + 400 IE Vit. D p.o.

ParathormonParathormon

FluorideFluoride

Dinatriumfluorophosphat, NatriumfluoridZunahme der Knochenmassekeine Verminderung der Frakturhäufigkeit

Strontiumranelat (Protelos®)Strontiumranelat (Protelos®)

Hemmung des KnochenabbausFörderung des Knochenaufbaus

Dosierung: 2g / Tag per osEinnahme vor dem Schlafen, 2 Stunden nach der letzten Mahlzeit

Indikation: Osteoporose postmenopausaler Frauen

Zusätzlich zu Kalzium (1 g / Tag) und Vit. D (400-800 IE / Tag)

Klinische Wirkung: Zunahme der KnochenmasseVerminderung der Frakturhäufigkeit der Wirbelsäule (- 40%)

(Thiazid-Diuretika)(Thiazid-Diuretika)

Calcium plus Vitamin D

Alendronat (Tages oder Wochentablette)Risedronat (Tages oder Wochentablette)Ibandronat (Monatstablette oder Vierteljahresspritze)Zolendronat (Jahresinfusion)

Strontium-Ranelat

Teriparatid oder Parathormon

Raloxifen(HRT (Estrogen + Gestagen))*

Effektive Osteoporosemedikamente

http://www.dv-osteologie.org

DVO-Leitlinie

*nicht mehr empfohlen