Ewald Boschitsch

Ambulatorium KLIMAX, Wien

Vom Klimakterium zur Osteoporose:

ein Vierteljahrhundert

Hormonsubstitution

k l i m a x

Klimax 1990

die Babyboomer erreichen das Klimakterium

„U.S. Birth Rate 1909 – 2003“ Wikimedia Commons - http://commons.wikimedia.org/ k l i m a x

Feminine ForeverR. Wilson 1966

Nurses’ HealthStudy 1976

PEPI trial1987

WHI2002

WHI Sekundär-

literatur

FraminghamStudy 1948

1,9

40,5

1,5

6,8

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

E-Arm EP-Arm

%

Hormontherapie

Plazebo

War die WHI-Studie eine Studie zur HRT?

War sie ein RCT?

k l i m a x

� Durchschnittsalter zu Therapiebeginn 63 a (50 - 79 a)

� nur 10% hatten klimakterische Beschwerden

� nur 1/3 war normalgewichtig, jedoch alle erhielten 0,625 mg CEE + MPA 2,5 mg/d, Östrogenüberflutung

� vorzeitige Entblindung im EP-Arm, hauptsächlichwegen Schmier- und Durchbruchsblutungen

� Shapiro S: „... it soon ceased to be either ‘blinded’ orrandomised, and took on the characteristics of an observational study“Sensitivity analysis of the E+P arm of the WHI RCT, Climacteric 2003;6:302–10

� Greenhalgh T: „RCTs are inappropriate when looking at the prognosis of a disease; appropriate route to best evidence: longitudinal survey of a properly assembled inception cohort”How to read a paper. The basics of evidence based medicine. BMJ Books 2001

0

1

2

3

4

5

6

7

40 40 - 44 45 - 49 50 - 54

PremenopausalPostmenopausal

Kannel WB et al. Ann Intern Med. 1976;85:447-52

0

1

2

3

4

5

6

7

40 40 - 44 45 - 49 50 - 54

PremenopausalPostmenopausal

years

Cardiovascular Disease according to WomensMenopausal Status. The Framingham Study

k l i m a x

Annual Incidence / 1.000 Women

∆ HDL – Cholesterol (mg/dl)** p <0,004 vs. CEE+MPA

* p <0,001 vs. placebo

***

**

-1,2

5,6

1,6 1,2

4,1

-2

0

2

4

6

8

Placebo

CEE

CEE+MPA cc

CEE+MPA sq

CEE+P4 sq

***

Heart disease risk factorsWriting Group for the PEPI Trial. JAMA 1995;273:199-208

k l i m a x

∆ non fasting glucose (nmol/L)

** p <0,02 vs. placebo

* p <0,05 vs. placebo

*

0

0,11

0,42*

0,39**

0,17

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

Placebo

CEE

CEE+MPA cc

CEE+MPA sq

CEE+P4 sq

Heart disease risk factorsWriting Group for the PEPI Trial. JAMA 1995;273:199-208

k l i m a x

0.10 mm² 0. 23 mm² 0.10 mm²

controlsE2 E2 + P4

k l i m a x

0.10 mm² 0. 23 mm² 0.20 mm²

controlsCEE CEE + MPA

Adams M.R. et al., 1997 (CEE+MPA), 1990 (E2 +P4)

atherosclerotic plaque size in coronary arteries ovarectomized macaques, atherogenic diet

0.89<10

1.2210−−−−19

1.71> 20

0.56

0.92

1.04

50-59

60−−−−69

70-79

CEE+MPA

Jahr

ese

itd.

Men

opau

se

0 1.0 2.50.5 1.5 2.0

0 1.0 2.50.5 1.5 2.0

CEE

Hazard Ratio (95% CI)

Hazard Ratio (95% CI)

Alte

rsgr

uppe � RR 44%

� RR 11%

Effekt einer Hormonbehandlung auf das kardiovaskuläre R isikobei postmenopausalen Frauen in der WHI Studie, 2004 und 2002

k l i m a xCEE: konjugierte equine Östrogene, MPA: Medroxyprogesteronazetat

k l i m a x

Menopausale Hormon Therapie (MHT)

• Östrogeneoral oder transdermal: Auswirkungen auf venöse thromboembolischeEreignisse (VTE), Blutdruck (BP) ...

• Progestogene*

Progesteron (P4) oder Gestagene:unterschiedliche Wirkung auf die Brust, das arterielle Gefäßsystem, Skelett und das Zentral-nervensystem ...

* Menopause glossary of NAMS http://www.menopause.org/ accessed 20.09.2014

k l i m a x

adaptiert von Fournier et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 107: 103-111

E2 allein E2+DG E2+synth.P

0.0

0.4

0.8

1.2

1.4

1.8

1.29 1.00 1.16 1.69

(1.02-1.65)

(0.83-1.22)

(0.94-1.43)

(1.50-1.91)

E2: Östradiol; mikr.P4: mikronisiertes Progesteron; DG: Dydrogesteron; synth.P: synthet. Gestagene (Nomegestrolazetat, Promegeston, Chlormadinonazetat, Cyproteronazetat, Medrogeston etc.)

RR

, ad

j. (

95

% C

I)

E2+mikr.P4

E3N StudieRelatives Risiko für invasives Mammakarzinom, bezogen auf Art

der MHT u. des Progestogens, verglichen mit keiner MHT

2.354 Fälle bei 80.377 Frauen nach 8,1 Jahren Follow-up

k l i m a x

Odds ratios for breast cancer among current users of

combined MHT by type of treatment and duration of use

CECILE Study

Cordina-Duverger E et.al. Risk of Breast Cancer by Type of Menopausal Hormone Therapy PLoS One. 2013 Nov 1;8(11):e78016.

k l i m a x

Karzinogenes Potential von E2 in Kombination mit

P4 oder MPA in humanen Mammaepithelzellen (HBE)

Courtin et al. Breast Cancer Res Treat. 2012 Jan;131:49-63

Zellproliferation (a) und Apoptose (d) gemessen mit Durchflusszytometrie in HBE-Zellen, behandelt für 96 h mit 10 nM E2 allein oder kombiniert mit 100 nM P4 oder 100 nM MPA Mean ± SEM, n = 5, *P<0.05, **P<0.01, ***P\0.001)

Proliferation Apoptose

k l i m a x

P4 und die Brustdrüse

• P4 und Gestagene sind mit einem unterschiedlich hohen Risiko für Brustkrebs assoziiert

• P4 und MPA haben ein konträres karzinogenes PotentialP4: antiproliferativ und proapoptotischMPA: mitogen und antiapoptotisch

k l i m a xk l i m a x

P4 und das arterielle Gefäßsystem

Einfluss von P4* und MPA** auf

• die Formation atheromatöser Plaques

• den Lipid- und Glucosestoffwechsel

• das Endothel

• die Blutdruckregulation* Progesteron ** Medroxyprogesteronazetat

k l i m a xk l i m a x

k l i m a x

Sexualhormone und das

Renin-Angiotensin-Aldosteron System

Boschitsch E, Mayerhofer S, Magometschnigg D. Climacteric 2010;13(4):307-13

k l i m a x

Simoncini T et al. Endocrinology 145: 5745–5756, 2004

Unterschiedliche Signaltransduktion von

P4 und MPA in humanen Endothelzellen

P4 P4

Nitric oxide (NO) synthesis

k l i m a x

Adju

ste

d O

dds R

atio

(95%

CI)

(1.5 – 10.0)

1 0,9

4,2

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

nonusers transdermal oral

(0.4 – 2.1)

Canonico M Circulation 2007;115:840-845

MHT und venöse Thromboembolien

Einfluß des Östrogen-Administrationsweges

ESTHER Study

ESTHER Estrogen and Thromboembolism Risk

P4 und das Zentralnervensystem

P4 und seine Metaboliten (Allopregnanolone)

sind Neurosteroide und beeinflussen

• Schlafstörungen

• Angststörungen (und Depressionen)

• vasomotorische Symptome

• Schlaganfallfolgen (?)

vermittelt durch GABAA- und/oder P4-

Rezeptor-Bindung

k l i m a xk l i m a x

Sleep Disturbances During Menopausal Transition

Kravitz H et al. Sleep 2008; 31(7): 979-990

Study of Womens Health Across the Nation (SWAN)

wake up several times

GABAA-Receptor

n=3,045, multi-ethnic, age 42-52, pre- or early perimenopausal

‘trouble falling asleep’, ‘wake up several times’, ‘wake up early’

k l i m a x

P4 � allopregnanolone � � symptoms ↓

Einfluss des Administrationsweges auf

den Progesteron-Metabolismus

Plasmakonzentrationen (ng/ml) von Progesteron und 5 α- und 5 β-Pregnanolon

nach oraler (▪) und vaginaler (•) Anwendung

Progesteron 5 α-Pregnanolon 5 β-Pregnanolon

▪

▪

▪

▪

▪

▪

• • • • • •

▪▪

▪

▪

▪

▪

• • • • • •

▪

▪

▪

▪

▪▪•

•• •

••

de Lignieres B et al. Maturitas 1995;21:251-7

k l i m a x

k l i m a x

Liu A et al. Endocrinology 2012;153:3747-57

Progesterone Receptors: A Key for Neuroprotection in Experimental Stroke

Influence of PR disruption on infarct volume andareas at 24 h after middle cerebral artery (MCA)occlusion

A: successive 1-mm-thick coronal brain sections(viable tissue red, infarcted tissue pale)B: quantitative analysis of total infarct volumesC: areas of damaged brain tissue

Progesterone Receptor

k l i m a x

Menopausale Hormon-

Therapie (MHT)

Die MHT ist eine wirksame Behandlung zur

Prävention von Frakturen bei gefährdeten

Frauen vor dem 60. Lebensjahr oder

innerhalb von zehn Jahren nach der

Menopause (GC)

Bei postmenopausalen Frauen mit

erhöhtem Risiko, die jünger als 60 Jahre

sind oder sich innerhalb von 10 Jahren

nach der Menopause befinden, kann die

MHT als eine First-Line-Therapie zur

Prävention und Behandlung der Osteo-

porose und der durch sie verursachten

Frakturen betrachtet werden (IMS)

k l i m a x

Kanis JA et al. Scientific Advisory Board of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis

(ESCEO) and the Committee of Scientific Advisors of the International Osteoporosis Foundation (IOF). Osteoporos Int. 2013;24:23-57.

European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis

in postmenopausal women

7-Dehydrocholesterol

↓ Skin

Vitamin D

↓ Liver

25(OH) Vitamin D

↓ Kidney

1,25(OH) Vitamin D

(Calcitriol)

Calcium Regulation

k l i m a x

500 mg Ca plus

800 I.E. Vit. D3

30 ng/ml

k l i m a x

Hüftfrakturen bei postmenopausalen Frauen nach Absetzen der MHT in den USA

Karim R et al. Menopause. 2011 Nov;18(11):1172-7

n=80,955

nach Absetzen der MHT Anstieg des Risikos für Hüftfrakturen um 55%

trotz Anstieg der Bisphosphonat-Verschreibungen von 8% auf 23%

P4 und das Skelett

• schnellerer BMD-Verlust in der Peri- als in der Postmenopause

• abnehmende Knochenformationwegen reduzierter P4-Synthese

• stärkerer BMD-Anstieg mit P4-Co-medikation unter antiresorptiverTherapie

k l i m a x

Seifert-Klauss V et al. J Osteoporos 2010 and Climacteric 2012

k l i m a x

k l i m a x

PEKNO (Perimp. Knochend.) study, courtesy of T. Wimmer

Seifert-Klauss V et al. Climacteric. 2012;15 (Suppl 1):26–31

Correlation bet-ween change in BMD and the AUCs for E2 and P4 at 2 years in 37 perimeno-pausal women

k l i m a x

P4 und das Skelett

Einfluss von niedrig dosiertem transdermalem E2-Gel (tdE2) und oralem

Progesteron (oP4) auf die BMD im Vergleich mit anderen MHTn und einer

unbehandelten Kontrollgruppe

327 postmenopausal women

using 0.75 mg tdE2/day (gel)*

were matched for age and body

mass index (BMI) with women

using E2 patches (pat), oral E2

(oE2), oral conjugated estrogens

(oCE)** and women not using

MHT (con).

About 80% in either group were

using combined MHT with *oP4

or **diverse progestins.

Women using the gel or oE2 for

≥ 2 years had significantly higher

BMD values at the spine and the

hip than women using pat, oCE

or no MHT (p = < 0.05)

Boschitsch E. 14th World Congress of the

Int Menopause Soc, Cancun, Mexiko, Mai

2014

k l i m a x

BMD at the spine by MHT type

BMD at the hip by MHT type

Progestogene: P4 und Gestagene

P4 und Gestagene unterscheiden sich in ihrem Einfluss auf

• die Brust: kein Anstieg des Krebsrisikos mit P4

• die Gefäße: P4 stimuliert NO-Synthese, reguliert Blutdruck

• das ZNS: P4 wirkt anxiolytisch, schlaffördernd, reduziert VMS

• das Skelett: P4 steigert die Knochenformation

k l i m a xk l i m a x

Prinzipien der MHT

• Beginn in der Peri- oder frühenPostmenopause (window of opportunity)

• Östradiol percutan/transdermal

• Progestogen: natürliches Progesteron(P4) statt synthetischer Gestagene

Risikominimierung für Mammakarzinom,

venöse Thromboembolien,

Myokardinfarkt und Schlaganfall

k l i m a xk l i m a x

Danke für Ihre

Aufmerksamkeit