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anschließend treten Anti-HBs-Antikörper auf (Serokonversion). Hohe Sensitivitäten und Spezifitäten der Tests sind somit kli-nisch besonders relevant.

Anti-HBc IgG ist ein Marker, der den direk-ten Kontakt des Immunsystems mit dem Hepatitis  B-Virus (HBV) anzeigt. Er ist positiv bei Patienten mit akuter und chro-nischer Hepatitis B. Er hat keine Bedeutung für die immunologische Kontrolle von HBV. Der Anti-HBc IgG-Nachweis bei Patienten ohne akute oder chronische Hepatitis B deu-tet auf eine durchgemachte HBV-Infektion hin, insbesondere in Kombination mit dem Parameter anti-HBs. Die Prävalenz der anti-HBc-Antikörper beträgt in Deutschland ca. 5,1  %, wobei der Anteil der Patienten in Deutschland mit anti-HBc und chronischer Hepatitis B sehr klein ist (ca. 0,3 %).1

Anti-HBc IgM kann in Zusammenhang mit einem typischen klinischen Bild auf eine akute Hepatitis hindeuten, ist jedoch auch bei einem relevanten Anteil von Pati-enten mit chronischer Erkrankung inter-mittierend positiv.2 Akute und chronische Verläufe unterscheiden sich jedoch häufig labordiagnostisch in der Höhe der Anti-HBc IgM S/CO (sample/Cut-off) Werte.3

Trotz klinischer und serologischer Anzei-chen einer Ausheilung kann DNA des ­Hepatitis B-Virus­(HBV)­in­Leberzellen­per-sistieren – man spricht von „okkulter Hepa-titis B“.­Dieses­ okkulte­ Stadium­muss­nicht­dauerhaft­ bestehen­ bleiben.­ Verschiedene­klinische­Situationen­können­zur­HBV-Reak-tivierung­mit­ einer­Vielzahl­ von­ klinischen­Symptomen­führen.­Zunehmend­zielt­der­kli-nische­Fokus­auf­die­Vermeidung­einer­HBV-Reaktivierung.­Dies­ setzt­die­ Identifizierung­von­Risikopatienten­ voraus­ und­ stellt­ neue­Anforderungen­an­die­HBV-Diagnostik.­ Im­Mittelpunkt­ steht­der­Parameter­„anti-HBc“­als­direkter­Beweis­ für­einen­HBV-Kontakt.­Heute ist somit der alleinige Nachweis von anti-HBc­im­Blut­häufig­entscheidend­für­die­Durchführung­einer­längerfristigen­antivira-len­ Prophylaxe­ bei­ Risikopatienten.­ Daher­haben­Anti-HBc-Assays­mittlerweile­in­unter-schiedlichen Bereichen der Medizin eine hohe klinische­Relevanz.­

Aussage diverser Hepatitis B-MarkerDer Nachweis von HBs-Antigen (HBsAg), einem Oberflächenprotein der Virushülle, ist der entscheidende serologische Para-meter zum Nachweis einer akuten oder chronischen Hepatitis B. Der Marker ver-schwindet bei Ausheilung der Erkrankung,

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Medizinischer Stellenwert der Anti-HBc-TestungStatus­quoPD Dr. Jens Verheyen, Institut für Immunologie und Genetik, Kaiserslautern

Anti-HBc-Tests verschiedener Hersteller zeigten und zeigen in Vergleichsstudien teil-weise diskordante Ergebnisse. In einer Unter-suchung von 10 000 Blutspendern mit zwei unterschiedlichen Assays waren 165 Proben in beiden Assays positiv, aber 23 Proben nur in einem der beiden Teste reaktiv. Eine ähn-liche Übereinstimmungsrate (86,2  %) fand sich auch bei der Nachtestung dieser Proben mit neun weiteren kommerziellen anti-HBc-Tests.4 Weil keine Bestätigungstestung zur Verfügung steht, ist dies problematisch, v. a. bei ausschließlich anti-HBc-positiven Pati-enten. Die diagnostische Spezifität einzelner Tests lag in einer Studie bei 98,86 bis 99,88 %.5

Da es bis dato in der Routinediagnostik keinen Neutralisations-Bestätigungstest für anti-HBc gibt, konnte bisher auch kein Goldstandard für die Unterscheidung von richtig positiven und falsch-positiven Pro-ben einheitlich definiert werden.6 Dieses hat u. a. dazu geführt, dass im Blutspendewe-sen eine „Zwei-zu-eins-Entscheidung“ von unterschiedlichen Testsystemen die Spezifi-tät der Anti-HBc-Testung anzeigt: O initial anti-HBc reaktiv und Ergebnis

mit zwei weiteren Testsystemen negativ (anti-HBc nicht bestätigt, falsch reaktiv) bzw.

Diagnostik im Dialog • Ausgabe 51 • 12/2016 | Medizinischer Stellenwert der Anti-HBc-Testung | Medizin

Okkulte­Hepatitis B:­Anti-HBc-Tests helfen bei­der­Identifizierung­von­Risikopatienten.

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O initial anti-HBc reaktiv, anschließend Bestätigung in mindestens einem von zwei weiteren Testsystemen (anti-HBc bestätigt).7

Okkulte Hepatitis BDie cccDNA* des HBV kann auch bei kli-nischen und serologischen Anzeichen (z. B. anti-HBs-positiv) für die Ausheilung persis-tieren. Das Vorhandensein von HBV-DNA in der Leber ist als „okkulte Hepatitis  B“ definiert (Tab.  1). Ursächlich kann eine Hemmung der HBV-Replikation vorliegen, die durch Mutationen/Deletionen im viralen Genom, durch epigenetische Veränderungen der cccDNA mit Auswirkungen auf die Tran-skription oder durch andere Faktoren (z. B. Co-Infektionen) verursacht sein kann. Auch spielt bei der okkulten Hepatitis B die Kon- trolle durch das Immunsystem eine wichtige Rolle.8–10

Die klinische Bedeutung der Anti-HBc-Tes-tung liegt im direkten Nachweis eines HBV- Kontakts und somit in der Identifikation von Patienten mit einem hohen Risiko für das Vorliegen einer okkulte Hepatitis B.9,11 Folglich sind auch bei Anti-HBc-Assays sehr

hohe Anforderungen an Sensitivität und Spezifität zu stellen.

Aktuelle Daten zeigen darüber hinaus, dass eine okkulte Hepatitis B mit einer Krankheits-progression in der Leber assoziiert sein kann. Es ist sogar die Ausbildung einer Leberfibrose bzw. Leberzirrhose möglich, was in diesen Fällen aber häufig zusätzlicher Faktoren (z. B. HCV-Co-Infektion) bedarf.11 Ebenso beein-flusst wird das Risiko für ein hepatozellulä-res Karzinom. Die okkulte Hepatitis B kann sowohl indirekt über die andauernde Entzün-dungsreaktion mit finaler Leberzirrhose oder direkt über Integration bzw. Akkumulation charakteristischer, Hepatocyten-transformie-render Virusproteine10,12,13 zur Entstehung eines Leberzellkarzinoms beitragen.

Eine okkulte Hepatitis B mit HBV-DNA im Serum kann zu einer Übertragung des Virus durch Blutprodukte führen – trotz niedriger HBV-DNA-Titer. So fand sich bei Empfän-gern unterschiedlicher Blutprodukte von Spendern mit okkulter Hepatitis B eine 50 % minimale Infektionsdosis** von 1049 (117–3441) Kopien.12 Dementsprechend besteht auch bei Organtransplantationen ein Risiko

der HBV-Übertragung, welches bei Leber-transplantationen naturgemäß unabhängig von der im Blut nachgewiesenen Menge an HBV-DNA vorliegt.

ReaktivierungDie okkulte Hepatitis B muss nicht dauerhaft im Stadium der supprimierten Virusreplika-tion verbleiben. Da für ihr Vorliegen auch das Immunsystem eine wichtige Rolle spielt, kann es insbesondere bei immunsupprimier-ten Patienten zu einer HBV-Reaktivierung kommen. Sie ist charakterisiert durch eine wieder einsetzende, massive Virusreplika-tion mit deutlichem HBV-DNA-Anstieg und erneutem Nachweis von HBsAg im Blut. Kli-nisch können die Symptome von sehr mild bis hin zum Leberversagen reichen.

Obwohl es Hinweise gibt, dass es bei einem sehr frühzeitigen antiviralen Therapie- beginn wieder zum Verlust des HBsAg kom-men kann,15 hat sich bei Hochrisikopatien-ten die antivirale Prophylaxe durchgesetzt (s. u.). So war die Prophylaxe mit Lamivudin bei HBsAg-negativen/anti-HBc-positiven Patienten mit okkulter Hepatitis  B sicher und effektiv,16 während bei HBsAg-positiven Patienten mit chronischer Erkrankung die antivirale Therapie mit Entevavir oder Teno- fovir im Vordergrund steht.

Das konkrete Risiko einer HBV-Reaktivie-rung ist abhängig von der Art der Immun-suppression und dem Nachweis von dia-gnostischen Parametern. In den aktuellen

Medizin | Medizinischer Stellenwert der Anti-HBc-Testung | Diagnostik im Dialog • Ausgabe 51 • 12/2016

Marker Befund

Molekularbiologie HBV-DNA im Serum < 200 IU/ml (kann auch negativ sein)

Serologie O HBsAg-negativO anti-HBc-positiv (kann in Einzelfällen auch negativ sein)O anti-HBs-negativ oder -positiv

Tab. 1: Definition der okkulten HBV-Infektion: Persistenz von HBV-DNA in der Leber

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Auch­bei­niedrigem­HBV-DNA-Titer­ sind Blut- und Organ-spender potenzielle HBV-Überträger.

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Literatur 1 RKI, Ratgeber für Ärzte, HBV und HDV 2 Puri P: J Clin Exp Hepatol (2013); 3(4): 301-312 3 Park et al: World J Gastroenterol (2015); 21(13): 3953-

3959 4 Hourfar et al: Int J Lab Hematol (2009): 31(6): 649-656 5 Schmidt et al: Vox Sang (2006); 91(3): 237-243 6 Huzly et al: J Clin Virol (2011): 51(4): 283-284 7 Burger und Offergeld für den Arbeitskreisblut, Bundes-

gesundheitsbl (2013); 56: 476–478 8 Gerlich et al: Dig Dis (2010); 28(1): 116-125 9 Raimondo et al: Semin Immunopathol (2013); 35(1): 39-52 10 Squadrito et al: Ann Gastroenterol (2014); 27(1): 15-19 11 Squadrito et al: J Hepatol (2013): 59(4): 696-700 12 Huang, X. and F.B. Hollinger: J Viral Hepat (2014); 21(3):

153-162 13 Morales-Romero et al: Viruses (2014); 6(4): 1590-1611 14 Allain et al: Transfusion (2013); 53(7): 1405-1415 15 Hae Lim Lee et al: Hepatology, Liver meeting 2016,

Abstract 1776 16 Glenda Grossi et al: Hepatology, Liver meeting 2016,

Abstract 1798 17 Perrillo et al: Gastroenterology (2015); 148(1): 221-244.e3 18 Reddy et al: Gastroenterology (2015); 148(1): 215-219 19 Londono et al: Hepatology, Liver meeting 2016, Abstract

596 20 Susan et al: Hepatology, Liver meeting 2016, Abstract

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Korrespondenzadresse

Priv. Doz. Dr. Jens Verheyen Facharzt für Mikrobiologie, Virologie und Infektionsepidemiologie Institut für Immunologie und Genetik Labor Dr. Thiele Pfaffplatz 10 67655 Kaiserslautern Mail: j.verheyen@immungenetik-kl.de

HBV-Reaktivierungs- risiko­als­Nebenwirkung­­

z. B.­von­Ritixumab- basierter­Chemotherapie­

oder­­DAA-basierter­ HCV-Therapie.

Guidelines hat anti-HBc als serologischer Marker die größte Bedeutung für die Risiko- abschätzung bezüglich des Vorliegens einer okkulten Hepatitis  B und dadurch auch bezüglich einer HBV-Reaktivierung.

Das mit > 10 % höchste Risiko für eine HBV-Reaktivierung tragen HBsAg-negativ/anti-HBc-positive Patienten O nach einer Stammzelltransplantation O unter Rituximab-basierter Chemotherapie.17

Ein mittleres Risiko (1–10 %) für eine HBV-Reaktivierung liegt vor bei HBsAg-negativ/anti-HBc-positiven Patienten O unter Therapie mit TNF-Blockern

und anderen Zytokin- bzw. Integrin- Inhibitoren

O mit täglicher Prednisolon-Therapie (> 10 mg) für mehr als 4 Wochen.17

Ein niedriges Risiko (< 1 %) für eine HBV-Reaktivierung bei HBsAg-negativ/anti-HBc-positiven Patienten ist assoziiert mit: O Azathioprin-, 6-Mercaptopurin- oder

Methotrexat-TherapieO Prednisolon-Therapie (< 10 mg)

für mehr als 4 Wochen.17

Die amerikanischen gastroenterologischen Richtlinien von 2015 empfehlen eine anti-virale HBV-Prophylaxe für HBsAg-negativ/anti-HBc-positive Patienten mit hohem oder mittlerem Reaktivierungsrisiko.18 Dabei wurde ausdrücklich darauf verzich-tet, die Risikostratifizierung von dem Nach-

weis der Anti-HBs-Antikörper abhängig zu machen. Ganz aktuell gibt es Hinweise, dass neben den immunsuppressiven bzw. immunmodulatorischen Therapien auch die HCV-Therapie mit "direct acting anti-viral agents" (DAA) mit einem Risiko der HBV-Reaktivierung assoziiert ist.19,20 Dies könnte auf einer direkten inhibitorischen Wirkung von HCV auf die HBV-Replika-tion beruhen, die nach der Eradikation von HCV durch die hoch effektive DAA-Therapie wegfällt.

FazitMit zunehmendem Verständnis darüber wie, wodurch und mit welchen klinischen Folgen eine okkulte Hepatitis B reaktiviert werden kann, wachsen auch die Möglichkei-ten, Risikopatienten zu schützen. Ausgang und Mittelpunkt diesbezüglicher ärztli-cher Entscheidungen und therapeutischer Gegenmaßnahmen ist die Anti-HBc-Tes-tung, deren Standardisierung somit zuneh-mend wichtiger wird.

* cccDNA (covalently closed circular DNA): Besondere DNA-Struktur, die während der Vermehrung einiger Viren im Zellkern auftritt und dort dauerhaft verbleiben kann. Die Menge an cccDNA gilt auch als Marker bei einer HBV-Therapie.

** Minimale Infektionsdosis: Mindestanzahl an Pathogenen einer Sorte, die notwendig ist, um eine Infektion auszulösen. Da diese Zahl indi-viduellen Schwankungen unterliegt, wird für eine statistische Auswertung meistens die Infektionsdosis angegeben, bei der 50 % der untersuchten Probanden infiziert werden.

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