Ulf Pindur

Pericyclische Schlusselreaktionen in

Linie durch die Symmetrie der an der Reakti- on beteiligten Atomorbitale bestimmt wird. Die Elektronenstruktur eines Molekuls bzw. der Reaktanten laBt sich durch quantentheo- retische Konzepte beschreiben [2]. Die nach einfachen Prinzipien auf quantenchemischer Basis herleitbaren (bzw. berechenbaren) Mo- lekulorbitale bzw. deren Wellenfunktion und deren Symmetrie steuern unmittelbar die Produktbildung pericyclischer Reaktionen.

In der Abbildung 2 sind zur Veranschau- lichung die Wellenfunktionen bzw. Molekul- biologischen systemen und biomimetische orbitale des 1,3-Butadiens dargestellt. Nach dem sogenannten Grenzorbitalkonzept [6] spielt bei den pericyclischen Reaktionen die Symmetrie des hochsten besetzten (HOMO) bzw. des niedrigsten unbesetzten (LUMO) Molekulorbitals (in Abbildung 2: y2 und yj) auf dem Weg zur definierten Produktbildung

Synthesenl) - eine Ubersicht -

1. Einleitung und Einfuhrung

Die Hauptreaktions-Typen der Organischen und damit eng verbundenen Pharmazeuti- schen Chemie, der Bioorganischen Chemie und Biologischen Chemie (Biochemie) lassen sich in polare, ionische, radikalische und pe- ricyclische Stoffurnwandlungsprozesse ein- teilen. Inzwischen sind die chemischen Reak- tionstypen durch die Ein-Elektronentransfer- Prozesse erweitert.

Pericyclische Reaktionen verlaufen im Ge- gensatz zu den polaren, ionischen bzw. radi- kalischen Strukmrumwandlungen von Mo- lekulen immer als einstufiger Prozei3 uber cy- clische Ubergangszustande. Die Struktur dieses Ubergangszustandes ist als kurzlebige, physikalisch nicht nachweisbare molekulare Organisation auf dem Maximum einer Ener- gie-Reaktions-Koordinate anzusehen [l, 21. Es liegt ein sogenannter konzertierter Reak- tionstyp vor [2]. In Abbildung 1 sind exem- plarisch 3 charakteristische pericyclische Reaktionen aufgezeigt, bei denen als typi- sches Merkmal Bindungsbildung, Bindungs- spaltung bzw. die Verschiebung definierter Bindungselektronen gleichzeitig stattfinden.

Pericyclische Reaktionen sind nicht nur aus theoretischen Griinden, sondern wegen ihres stereospezifischen Ablaufs - haufig wird nur die Bildung eines Stereoisomers beobachtet - und wegen ihrer breiten praparativen Bedeu- tung in der Arzneistoff- und Naturstoff-Che- mie von besonderem Interesse. Von Wood- ward, Hoffmann [ 3 ] , Zimrnerman [4], Dewar [5], Fukui [6a] und anderen wurde namlich erkannt, dai3 ihr sterischer Verlauf in erster

')Herrn Prof. Dr. H. J. Roth, Tubingen, mit den besten Wunschen zum 65. Geburtstag gewidmet.

Cycloaddition und Cycloreversion .--, +

Wanderung einer Einfachbindung, die durch eine oder mehrere Doppelbindungen flankiert ist, In eine neue Postion, sigmatrope Verschiebung

Abbildung. 1. Beispiele einfacher pericyclischer Reaktionen mit Beschreibung der Struk- turumwandlung.

Bindungszustand des Niveaus

unbesetztes MO (LUMO) *I

anti -

hochstes besetztes MO (HOMO) b,

bindend f

Schematisierte MO- Wellenfunktion

3ezeichnug der Wellenfunktion

y 4

y3

y2

Yl

MO - Bild Lnoten liifhen

3

2

1

0

S = symmetrisch A = antisymmetrisch MO = Molekulorbital

a) LUMO: engl.: lowest unoccupied MO; b) HOMO: engl.: highest occupied M O

gymmetria

A

S

Abbildung. 2. Bezeichnungen und Darstellung der Wellenfunktionen bzw. Molekiilorbita- le (MO) des lJ-Butadiens.

Pharrnazie in unserer Zeit / 24. Jahrg. 1995 / Nz 2 0 VCH Verlagsgesellschaft rnbH, 69469 Weinheim, 199fj 0048-3664/95/0;i-0204-0073 $ ;S. 00 + .25/0

73

Allgemeine Regeln fur elektrocyclische Reaktionen:

1. Die Symmetrie des hochsten besetzten Molekulorbitals (HOMO) bestimmt den Ablauf der thermzschen Reaktionen. Fur 1,J-Butadien ergibt sich in bezug auf das oberste besetzte Niveau zwangslaufig eine konrotutorzsche Drehung. N u r diese kann zur Uberlappung von Orbitalen gleichen Vorzeichens der Wellenfunktion und damit zur Ausbildung einer o-BindunE fuhren:

oberstes besetztes Orbital des Butadiens (HOMO)

A t-

neue -Bindung

2. Fur photochemzsche elektrocyclische Reaktionen ist die Symmetrie des untersten unbe- setzten (angeregten) Orbitals (LUMO) ausschlaggebend. Fur das IJ-Butadien resultiert deshalb ein disrotutorischer Verlauf, der dann zur Uberlappung von Orbitalen mit gleichem Vorzeichen und darnit zur o-Bindung fuhrt:

__c c- unterstes unbesetztes (angeregtes) Orbital (LUMO)

[1s,5s1 - f' H sigmatrope Umlagerung rf'. kJ * K 9

[3s3s1 - sigmatrope Umlagerung

" Cope - Umlagerung "

[,6] - disrotatorische elektrocyclische Reaktion

L 2 s + ,zs + JS 1 - pericyclische Reaktion

" Alder - En - Reaktion "

[,4s + &I - 6 ( 1 Cycloaddition . 'I Diels - Alder - Reaktion "

\ [ , 2 s + r 2 s + 2 1 - I r s Cycloaddition II + //

[n4s + J S + 0 1 - chelotrope Reaktion

t :cH, DO " Carben - 1,4- Cyclo- addition 'I

[x2s + 02s + 02s1 - Gruppentransfer-

reaktion I/ +H) ("+ H / I H

[n4s + n2sl 1,3 - dipolare

Cycloaddition

-l

Abbildung. 3. Elektrocyclisierung von 1,3- Butadien zu Cyclobuten nach dem Grenz- orbitalkonzept. Vergl. d a m auch die ver- wandte Reaktion in Abbildung 6.

die entscheidende Rolle (vergleiche auch Ab- bildung 3 und 6). So kann man z. B. nach dem Konzept ,,Prinzip der Kontrolie der Orbital- symmetrie" nach Woodward und Hoffmann den thermisch oder photochemisch induzier- ten stereochemischen Verlauf einer pericycli- schen Reaktion und damit verbunden das Produktspektrum mit einer definierten Ste- reochemie vorhersagen (vergleiche Abbil- dung 3, 6) [l, 2, 61. Die Abbildung 4 zeigt weitgehend komplett alle gangigen typischen thermisch erlaubten pericyclischen 6-Elek- tronen-Reaktionen (= Beteiligung von 6 Elek- tronen bei der Bindungsumgruppierung) un- ter Angabe der Woodward-Hoffmann-No- menklatur [2,3].

Pericyclische Reaktionen besitzen ein auflerst grofles Anwendungspotential in der organi- schen Synthese und machen diese stereoche- misch planbar. Entscheidende Erfolge sind insbesondere in der Naturstoff-Totalsynthese einer groi3en Zahl pharmakologisch aktiver Verbindungen (z. B. Reserpin, Tropan-, Vin- ca-, Carbazol- und Ellipticin-Alkaloide, An- thracycline, P-Lactamantibiotika, Steroidhor- mone, Cannabinole, Azulene, Prostaglandi- ne), aber auch in der Wirkstoff-Entwicklung der reinen Wirkstoffsynthese (z. B. Vitamine,

Abbildung. 4. Beispiele an einfachen Grundstrukturen fur die ublichen ther- misch erlaubten pericyclischen Reaktionen, an denen sechs Elektronen beteiligt sind. In Klammern die betreffenden Ubergangs- strukturen (kurzlebige, physikalisch nicht nachweisbare strukturelle Organisation auf dem Maximum einer Energie-Reak- tions-Koordinate). Die Kohlenstoff-Atome in den Reaktanten konnen vereinzelt durch Heteroatome (2.B. 0, S, N) ausgetauscht werden (Hetero-Diels-Alder-Reaktion, He- tero-Cope-Umlagerung, 1,3-dipolare Cy- cloaddition mit Heterodipolen etc.). Nach der Woodward-Hoffmann-Nomenklatur bedeutet: 7c = n-Elektronen, s = Sigmaelek- tronen, s = suprafacial, das entspricht einer Orbitalorientierung auf einer Seite, die neuen Bindungen entstehen auf der selben Seite des reagierenden x-Systems; a = anta- rafacial, das entspricht einer Orbitalorien- tierung auf entgegengesetzter Seite, die neuen Bindungen entstehen auf der entge- gengesetzten Seite des n-Systems. Vgl. auch Abbildung 6.

74 Pharmazie in unserer Zeit / 24. Jahrg. 1995 / Nr 2

5 I

1

- 3

I

2

I1 I I

Abbildung. 5. Photochemisch-initiierte Biosynthese von Vitamin D, (3) aus 7-Dehydro- cholesterol 1. Die technische Synthese von Vitamin D, aus Ergosterol basiert auf dem ana- logen (biomimetischen) Konzept.

Psychopharmaka, Analgetica, Spasmolytica, Arachidonsauremetaboliten, Hormone) zu verzeichnen [6b]. Pericyclische Synthesekon- zepte eroffneten dem Wirkstoff-Synthetiker fur das gezielte Molekiildesign ungeahnte und z. T. auflerst faszinierende Moglichkeiten bis hin zu asymmetrischen Synthesen physiolo- gisch aktiver, enantiomerenreiner Verbindun- gen.

Pericyclische Reaktionen treten auch in biolo- gischen Systemen in der Natur auf, so z.B. bei einigen biochemischen Prozessen und bei Biosynthesen zahlreicher Sekundarmetaboli- te, insbesondere in der Pflanzenwelt. Die ste- reospezifische Produktion (Bildung nur eines Stereoisomers) enantiomerenreiner Natur- stoffe Iaflt in vielen Fallen auf eine hochge- ordnete Enzymkatalyse schlieaen. Diese naturlichen, thermisch oder photochemisch erlaubten Umlagerungen haben groCes Inter- esse fur die Erzeugung pharmakologisch bzw. biologisch relevanter, reaktiver Zwi- schenstufen geweckt [I]. Andererseits geben die in biologischen Systemen bereits gesicher- ten pericyclischen Reaktionen wertvolle che- mische Informationen fur die Konzipierung neuer Naturstoff-Synthesen.

In der vorliegenden Ubersicht werden einige in biologischen Systemen ablaufende pericy- clische Reaktionen nach mechanistischen Re- aktionstypen geordnet vorgestellt und durch einige biomimetische Synthesen erganzt. An- hand der strukturell gesicherten und meist enantiomerenreinen Naturstoffe lassen sich

nach dem Prinzip der retrosynthetischen Analyse ,,formale" pericyclische Bildungs- weisen vorhersagen.

2. Reaktionen in biologischen Systemen und biomimetische Syn thesen

2.1 Elektrocyclische Reaktionen

Die Bildung von Vitamin D, (Cholecalcife- rol) in den aufleren Hautpartien erfolgt aus 7- Dehydrocholesterol 1, einem weitverbreiteten Begleiter des Cholesterols, durch Sonnenein- strahlung (W-Licht, h = 275-310 nm) [7].

Die im Steroidring B von 1 photochemisch induzierte konrotatorische Cycloreversion (vgl. Abbildung. 3) fuhrt zum Pracalciferol D, (2), welches sich nach einer thermisch so- wie orbitalsymmetrisch erlaubten [1,7]-sig- matropen H-Verschiebung (Grundprinzip siehe erste Reaktion in Abbildung 4) von C19 nach C 9 schlieClich in Vitamin D, (3) zur thermodynamisch stabileren Konformation umwandelt [A. Experimentelle Beweise uber den gesamten Reaktionsprozefl konnten durch Isotopen- markierung, kinetische Messungen und Bestimmung der Quantenausbeute erbracht werden. Tatsachlich liegen jedoch komplexere Gleichgewichtssysteme vor [8]. In Abbildung 6 sind nach den Woodward-Hoffmann-Re- geln qualitativ die Grenzorbitale ( H O M O

und LUMO) der Stammstruktur 1,3,5-Hexa- trien (x-System von 2) dargestellt.

Bezogen auf das 1,3,5-Hexatrien/l,3-Cyclo- hexadien-Gleichgewicht ist bei thermischer Anregung das H O M O und bei photochemi- scher Anregung das L U M O des Triens fur den Verlauf der Cyclisierung (konrotatorisch bzw. disrotatorisch) entscheidend. Im Falle der Vitamin D3-Produktion im Organismus entspricht der Ring B im 7-Dehydrocholeste- r o l l dem 1,3-Cyclohexadiensystem in Abbil- dung 6.

Die Umwandlung der Chorisminsaure (4) in die Prephensaure (5) (Abbildung 7), welche in Pflanzen und Mikroorganismen bei der Bio- synthese aromatischer Aminosauren (Phenylalanin, Tyrosin) stattfindet, ist eine stereospezifisch verlaufende Claisen-Um- lagerung vom Hetero-Cope-Typ, also ein [3,3]-sigmatroper Prozefl (Prinzip siehe zwei- te Reaktion in Abbildung 4) [9, 101. Dieser ProzeB wird durch das genuine Enzym Chorismat-Mutase - ein Schliissel- enzym des Shikimisaureweges - durch Auf- bau der Ubergangsstruktur I katalysiert [IO] (Abbildung 7).

Diese Reaktion laflt sich auch durch soge- nannte katalytische Antikorper beschleuni- gen [loa]. Katalytische Antikorper finden als Enzymaquivalente in den letzten Jahren zu- nehmend an Bedeutung in der organischen und bioorganischen Chemie [lob]. Zur Ge- winnung der spezifischen Antikorper zur Ka-

6 I 1

YA LUMO (c3

I A I I

neue eBindung

dsroalorkch

Y3 HOMO (cr)

L ,

Abbildung. 6. Qualitatives Grenzorbital- model1 nach dem Prinzip des Erhalts der Orbitalsymmetrie nach Woodward-Hoff- mann bei der 1,6-Elektrocyclisierung von 1,3,5-Hexatrien zu 1,3-Cyclohexadien. Bei der Biosynthese von Vitamin D, spielt die Symmetrie des LUMO in Ring B die reak- tionskontrollierende Rolle (Orbitalkon- trolle).

Pharmmie in unserer Zeit / 24. Jahrg. 1995 / Nz 2 75

Chorismat - Mutase

OH OH

4 5

1 L OH

H H - 0 o c

0 0 6a 6b

0 0 0 H I1

I Nucleophiler Angriff

2. Konjugate Addition

0- Zucker

* e S / S 1 , :Nu

cd 3 3 5 6 w]

8 cd 3 . 1 6 A IMM21

Bergman- Cyclislerung

10

0- Zucker

9

7 a - g OR,

Rha- S H OMe OH

Am'= k Y - H

7 a - g X Rl R2 R3

a Calicheamicin PIBr Br Rha Am1 CHMe,

b Calicheamicin ylBr Br Rha h i Et

c Calicheamicin a; I H Ami Et

e Calicheamicin PI' I Rha Am1 CHMe,

f Calichearnicin y l l I

g Calicheamicin al' I

d Calicheamicin a3' I Rha H

Rha Am1 Et

Rha Am1 Me

Abbildung. 7. Enzymkatalysierte [3,31-sig- matrope Umlagerung von Chorismin- in die Prephensaure nach [9,10a] (Chorismat- Prephenat-Umlagerung). Haptenmolekiile 6a und 6b dienen zur Erzeugung katalyti- scher Antikorper als Enzymaquivalent [lOa].

Abbildung. 8. Mechanismus der DNA- Spaltung von Calicheamicin 7. Nach MM2- Kraftfeldrechnungen [I la, 251 verkiirzt sich der dc-Abstand in 7 um 0.19A bei der Umwandlung zu 8.

talyse der Umlagerung von 4 nach 5 setzt man zur Simulation (sozusagen als ,,Mimeti- kum") des Claisenubergangszustandes I die Verbindungen 6a, 6b als Haptene ein [lOa].

Die Endiin-Cytostatika/Antibiotika sind eine z. Zt. auflerst intensiv bearbeitete Klasse neu- er, naturlicher Verbindungen bakterieller Herkunft. Diese DNA-spaltenden Natur- stoffe mit auflergewohnlicher Molekulstruk- tur und unglaublicher biologischer Aktivitat sind als neue Leitstrukturen in den Mittel- punkt der Medizinischen Chemie geruckt [ I l l . Zu dieser Stoffgruppe gehoren z. B. die Calicheamicine (Tabelle 1) aus Micromono- spora echinospora ssp. calichensis [I I]. Sie sind wirksam gegen gram-positive und gram- negative Bakterien.

Am wichtigsten ist aber ihre aufierordentliche Wirksamkeit gegen Maustumoren P338- und L1210-Leukamien und Neoplasmen wie Co- lon 26- und B-16-Melanome mit optimalen Dosen von 0.15-5 pg pro kg. Die biologi- schen Wirkungen beruhen auf sequenzspezi- fischer DNA-Schadigung. So bindet sich z. B. Calicheamicin y: (7f) in die kleine Rinne der B-DNA spezifisch an TCCT-, CTCT- und TTTT-Sequenzen, wobei der fur die moleku- lare Erkennung essentielle Oligosaccharidteil den 3'-OH-Ribose-Enden der DNA-Frag- mente zugewandt ist (Abbildungen 8,9).

Man nimmt heute an, dai3 der Oligosaccha- ridteil der wichtigste Erkennungs- und Bin- dungsteil des Molekuls ist. Dann greift ein moglicherweise intramolekular durch ba- sischen Stickstoff aktiviertes Nucleophil (2. B. Gluthathion) das zentrale Schwefelatom der ungewohnlichen Trisulfidgruppe unter Bil- dung eines Thiolats an (Prozefl der Bioreduk- tion, Abbildung 8).

Die Thio-Einheit befindet sich aufgrund der Geometrie der Allyldoppelbindung in ideal- ster Position, urn mit dem im benachbarten sechsgliedrigen Ring eingebetteten a,P-unge- sattigten Keton intramolekular zu Verbin- dung 8 zu reagieren. Diesc Umsetzung, bei

Phamazie in unserer Zeit / 24. Jahrg. 1995 / Nr: 2

9

Abbildung. 9. Computerbild von DNA-ge- bundenem Calichearnicin 7 aus [Ila]. Es er- folgt eine spezifische TCCT-Bindung an die kleine Rinne der DNA.

Abbildung. 10. Mogliche Biosynthese zu Iboga- und Aspidosperrnaalkaloiden und biornimetische Synthese-Strategien iiber 15-Oxovincadifformin (16) und 15-(Sily- 1oxy)catharanthin (17) [16].

der das sp2-C-Atom am Angriffspunkt zum sp3-Kohlenstoffatom umgewandelt wird, ist Wegbereiter fur die anschliei3ende Bergman- Cyclisierung (6 Elektronen-Elektrocyclisie- rung zu einem 1,4-sigma-Diradikal) zum benzoiden hoch gespannten Diradikal 9 (= Cycloaromatisierung uber benzoide 1,4-Di- radikale). Das mechanistische Prinzip ahnelt der dritten Reaktion in Abbildung 4. Das re- aktive Diradikal 9 befindet sich in der kor- rekten Lage, um zwei Wasserstoffatome an der DNA zu abstrahieren, eines aus der C5'- Stellung von Desoxycytidin (C) und das an- dere von einer Ribose des gegenuberliegen- den Stranges. Die daraus resultierenden DNA-Radikale reagieren dann mit molekula- rem Sauerstoff unter Spaltung des Doppel- stranges entsprechend dem in Abbildung 8 aufgefuhrten Mechanismus.

Abbildung. 11. Vom Sekundarstoffwechsel produzierte Phytotoxin-Lactone 18 - 21 aus Alternaria solani und biomimetisches Syn- thesekonzept der Totalsynthese zu 18 und 21 nach einer intramolekularen Diels- Alder-Reaktion an 22, die prirnar zu den optisch reinen Diastereomeren 23 und 24 fiihrt.

3

COOMe 12

\

0 COOMe

15

18 R-CHO 20 19 R = CH,OH

21 3 v Toluen 70-190°C (71 46)

/

22

Lovastatin

Pbarmazie in unserer Zeit / 24. Jabrg. 199J / NK 2 77

L

1

27

OH 0

28

Abbildung. 12. Biogenese des Dimerisationsprodukts 28 durch asymmetrische Diels- Alder-Reaktion aus 26 und 27 in Zellkulturen von Morus alba L. [21].

2.2 Diels-Alder-Reaktionen

In den letzten Jahren haufen sich die Befunde uber mehrere inter- und intramolekulare bio- logische Diels-Alder-Reaktionen (bzw. for- male Diels-Alder-Reaktionen) in Pflanzen und Mikroorganismen [12]. Das Prinzip der Diels-Alder-Reaktion ist als funfte Reaktion in Abbildung 4 formuliert. Obwohl definitive und voll gesicherte experimentelle Beweise zum wirklichen Mechanismus noch nicht in allen Fallen vorliegen, so liegen auf bio- synthetische Experimente (Futterungsversu- che mit Zellkulturen, Einsatz markierter Ver- bindungen, selektive Behandlung mit Enzy- men und biomimetische Synthesen) gestiitzt

durchaus vertrauenswurdige Ergebnisse ins- besondere im Bereich der Phytotoxine vor. In einigen Fallen - insbesondere bei den enan- tiomerenreinen Zielmolekulen - wird eine en- zymatische Katalyse [13] der r4x, + 27ts]-Cy- cloaddition durch offenbar genuin existente ,,Diels-Alderasen" diskutiert.

Die Biosynthese von Alkaloiden vom Iboga- und Aspidosperma-Typ (2. B. Catharanthin (13) oder Tabersonin (14)) soll vom Stemm- adenin (11) ausgehen (Abbildung 10).

Ringoffnung unter Wassereliminierung fuhrt zurn postulierten Dehydrosecodin (12), wel- ches nach zwei verschiedenen Orientiemngen

13

rA Diels-Alder- Reaktion

B Abbildung. 13. Neuartige Bissesquiterpenlactone aus Helenium autumnale L. und deren formale Biosynthese iiber eine Diels-Alder-Reaktion [22-241.

gemafi einer x-diastereofacialen intramoleku- laren Diels-Alder-Reaktion schliei3lich zum Catharanthin (13) und zum Tabersonin (14) cyclisiert [14, 15, 161 (Abbildung 10). Ein isomeres Dehydrosecodin vom Typ 12 soll auch den biogenetischen Pracursor zum Aspidospermaalkaloid Pseudotaberso- nin darstellen [ 151. Mehrere biomimetische Synthesen zu Iboga- und Aspidosperma- Alkaloiden nach diesem Basisprozefi der intramolekularen Enamin-Acrylat-Reaktion sind in der organisch-praparativen Literatur detailliert beschrieben [16, 17, 181. Als Dehy- drosecodin-Aquivalent wurde z. B. das stabi- lere Dihydropyridin 15, ein Oxosecodin-De- rivat, fur die regio- und stereo-kontrollierten Cycloadditionen verwendet [I 61.

Auf Solanaceenarten parasitierende niedere Pilze wie Altenaria solani (Fungi imperfecti) produzieren die aus dem Polyketidstoffwech- sel stammenden Solanapyrone A (18), B (19), C (20) und D (21) [20] (Abbildung 11). Diese Inhaltsstoffe konnten fur die als Potato-blight in Nordamerika bekannte, gefahrliche Kar- toffelkrankheit verantwortlich sein. Biomi- metische Studien [19, 201 mit entsprechen- dem Dien-Dienophil-Pracursor 22 (Abbil- dung 11) machen die genuine Bildung dieser den natiirlich vorkommenden Hydroxyme- thylglutary-Coenzym A-Reduktase-Hem- mern (Cholesterolspiegelsenker) stark ahnelnden Analogen (z. B. Lovastatin aus As- pergillus terreus) sehr wahrscheinlich. Auf- grund der Produktion optisch reiner Verbin- dungen wird eine enzymatische Katalayse diskutiert [12].

Aus der Rinde des Maulbeerbaumes Morus alba L. wurden blutdrucksenkende Chalkone und das Dimerisationsprodukt Kuwanon J isoliert [21]. Biogeneseexperimente rnit Morus alba-Zellkulturen durch Fiitterung mit dem 0-methylierten genuinen Chalcon 25 (Abbildung 12) zeigen, daB die Bildung des di-0-methylierten Kuwanon J (28) durch eine formale Diels-Alder-Reaktion zwischen der Enon-Einheit in 26 und der 2-Methyl- 1,3-butadien-Komponente im Dehydro-Deri- vat 27 uber eine Enzymkatalyse verlauft [21].

R. Matusch und Mitarbeiter [22, 23, 241 ha- ben aus Helenium autumnale L. neben einer Reihe von Sesquiterpenlactonen mehrere neuartige Bissesquiterpenlactone 29-33 iso- liert und strukturell gesichert (Abbildung 13). Aus dieser Serie kann z. B. der Naturstoff 29 formal als [4+2]-Cycloaddukt aus Isoalanto- lacton (34) und Zingiberen (35) angesehen werden, wobei die semicyclische Doppelbin- dung des a-Methylen-y-butyrolactons 34 als Dienophil-Komponente und der Cyclohexa- dienring des Zingiberens 35 als Dienkompo- nente fungiert. An diesem Beispiel wurde auch eine thermische praparative Diels- Alder-Reaktion realisiert [23]. In analoger

78 Pharrnazie in unserer Zeit / 24.jahrg. 1995 / N,: 2

Glossar

ab initio-Rechnungen: Ohne experimentelle Parametersatze aufge- baute quantenmechanische Verfahren auf der Basis der Schrodinger-Gleichung unter Verwendung von sogenannten G a d - O r b i - talen (vergleiche auch [25]).

Asymmetrische Synthesen: Syntheseverfahren zu optisch reinen Verbin- dungen unter Verwendung chiraler Auxili- are oder chiraler Katalysatoren. Man diffe- renziert in die diastereoselektive und enan- tioselektive Synthese.

antarafacial: s. Abb. 4.

CTCT: d(Cytidin-Thy midin-Cytidin-Thy midin).

x-dias tereofacial: Seitendiff erenzierung am x-System.

disrotatorische Drehung: s. Abb. 3.

6-Elektronen-Elektrocyclisierung: Einstufig ablaufende RingschluBreaktion unter unmittelbarer Beteiligung von 6-Elek- tronen.

Grenzorbitalkonzept: Auf der Basis der sogenannten Grenzorbita- le H O M O (highest occupied molecular or- bital) und LUMO (lowest unoccupied molecular orbital) entwickeltes Modell zur Beschreibung der chemischen Reaktivitt. Dieses Modell ist insbesondere bei pen- cyclischen Reaktionen sehr erfolgreich.

Weise laflt sich der Biosynthese-Schlussel- schritt zu 30 - 33 konstruieren, wobei im Falle der Zielverbindungen 31 - 33 eine for- male Hetero-Diels-Alder-Reaktion ablaufen konnte.

Weitere biogenetische Pfade, die auf Diels- Alder-Reaktionen beruhen sollen, sind bei der Biosynthese der Presecamin-Alkaloide, der terpenoiden Heliociden und bei den Poly- ketiden der Cytochalacin-Reihe beschrieben 1191.

Man kann mit Sicherheit davon ausgehen, dai3 in Zukunft noch zahlreiche weitere pericyclische Reaktionen bei biologischen Prozxssen entdeckt werden. Als besondere Herausforderung gilt es vor allem die betref- fenden Enzyme zu isolieren und zu charakte- risieren. Damit konnte auch die praparative pericyclische Synthese zu Wirkstoffen unter dem Konzept der ,Enzymatischen Organi- schen Synthese" neuen Aufschwung erhalten.

Katalytische Antkorper: Durch immunologische Verfahren gegen ein gezielt ausgewahltes Hapten gewonnene (monoklonale) Antikorper. Die Struktur des Haptens wurde nach rationalem Mole- kuldesign so gewihlt, dai3 diese einer Uber- gangsstruktur einer chemischen Reaktion elektronisch und geometrisch sehr ahnlich ist (Mimetikum einer Ubergangsstruktur). Mittels dieser Antikorper lassen sich dazwi- schen zahlreiche chemische Reaktionen be- schleunigen und vor allem den stereochemi- schen Ausgang kontrollieren.

Konrotatorische Cycloreversion: Ringoffnungsreaktion, die durch synchrone Drehung bindender Atomorbitale an der betreffenden Bindung zustande kommt (vergleiche die Angaben in Abbildung 3).

Konrotatorische Drehung: s. Abb. 3.

Prinzip der KontroUe der Orbital- symmetrie: Prinzip der Erhaltung der Orbitalsym- metrie, als Woodward-Hoffmann-Regeln definiert. Auf der Kenntnis der Symrnetrie reagierender Molekulorbitale (insbesondere die Grenzorbitale, siehe Abbildung 2) auf- gebaut lassen sich nach einfachen empirisch aufgestellten Regeln Produktverlauf und insbesondere die Stereochemie der Produkte bei thermischer und photochemischer Re- aktion vorhersagen (vergleiche dazu auch Abbildung 3 und 6).

Quantentheoretische Konzepte: Theoretische Verfahren zur Beschreibung von Molekuleigenschaften z. B. auf der

Literatur

[I] Houk, K. N., Li, Y., Evanseck, J. D.: Ubergangsstrukturen in pericyclischen Reak- tionen von Kohlenwasserstoffen, Angew. Chem. 124 (1992), 711-739 und dort weitere zitierte Literatur. 1.21 Christen, R., Vogtle, K.: Organische Chemie, Bd. I., Otto Salle-Verlag, Verlag Sau- erlander, Frankfurt/M. 1988,564-610. [3] Woodward, R. B., Hoffrnann, R.: Die Er- haltung der Orbitalsymmetrie, Angew. Chem. 81 (1969), 797-807. [4] Zimmerman, H. E.: The Mobius-Huckel concept in organic chemistry, application to organic molecules and reactions, Acc. Chem. Res. 4 (1971), 272-280. [51 Dewar, M. J. S.: Aromatizitat und pericy- klische Reaktionen, Angw. Chem. 83 (1971),

[61 Fukui, K.: Recognition of stereochemical paths by orbital interaction, Acc. Chem. Res. 4 (1971), 57-64. Desimoni, G., Tacconi, G.,

8 59-8 75.

Basis der Schrodinger-Gleichung. Fur Ein- zelheiten und Anwendungen siehe [25].

Retrosynthetische Analyse: Entwicklung einer gezielten Synthese eines meist komplexen Molekuls, indem man das Zielmolekul durch rationalen Bindungs- bruch in sinnvolle Synthesebausteine zer- legt. Zur Realisierung der Synthesen werden dann die den Synthese-Bausteinen aquiva- lenten Reagenzien (u.a. die Edukte) einge- setzt.

[l,TJ-sigmatrope H-Verschiebung: Wanderung eines Wasserstoffatoms von der 1- in die 7-Stellung iiber ein konjugiertes x-System.

[3,3]-Sigmatroper ProzeR: Einstufige Umlagerung von Molekulen mit zwei Allylfragrnenten (z. B. 1,5-Hexadiene, auch mit Heteroatom-Integration) unter Verschiebung von Sigma- und n-Bindung.

suprafacial: s. Abb. 4.

TCCT: dohymidin-Cytidin-Cytidin-Thy- midin), jeweils 3',5'-verkupft.

TI?T: dflhymidin),.

Woodward-Hoffmann-Regeln: siehe unter ,Prinzip der Kontrolle der Orbitalsymme- trie". w = Bezeichnung fur ein einzelnes, an der pericyclischen Reaktion beteiligten Orbi- tals, das besetzt oder unbesetzt vorliegen kann (nicht-bindendes Elektronenpaar, Car- bokation oder Carbanion).

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Pharmazie in wnserer &it / 24. Jahrg. I995 / Nr. 2 79

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1453-1481.

Prof. Dr. Ulf Pindur: Lebensmittel-Chemiker und Apotheker (Universitat Marburg). Pro- motion 1974 uber ein synthetisches Thema zur Oximchemie (Prof. Dr. B. Unterhalt, Universitat Marburg) und 1980 Habilitation fur das Fach Pharmazeutische Chemie und Ernennung zum Privatdozent (Marburg). 1980 bis 1985 Professor fur Pharmazeutische Chemie an der Universitat Wurzburg und seit 1985 Professor fur Pharmazeutische Che- mie an der Universitat Mainz. Forschungs- schwerpunkte: Naturstoff- und Heterocy- clen-Synthesen zu antibiotisch und cytosta- tisch aktiven Verbindungen (insbesondere DNA-Enzymhemmer, Proteinkinase C- Hemmer). Molecular Modelling von DNA- Wirkstoff-Komplexen und Entwicklung von Nukleinsaurefunktionsmodellen. Reaktions- aufklarung von Farbreaktionen in der Arz- neistoffanal yse.

Anschrift:

Prof. Dr. Ulf Pindur, Institut fur Pharmazie, Fachbereich Chemie und Pharmazie der Uni- versidt Mainz, D-55099 Mainz.

80 Pharmazie in unserer Zeit / 24. Jahrg. 1995 / Nx 2