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Pharmakotherapie der Hyperlipidämie
Pharmakotherapie der Hyperlipidämie
Jens W. FischerInstitut für Pharmakologie
Chylomikronen Chylomikronen-Reste
FFA
VLDL IDL LDL
GallensäurenFFA
LPL
LPL
LDL-R
ApoE
ApoE
ApoB
Ausscheidung(1100 mg/d)
Cholesterin- & Lipoprotein-KreislaufCholesterin- & Lipoprotein-Kreislauf
Cholesterin-Synthese(500-1000 mg/d)
Cholesterin(100-300 mg/d)Fettsäuren
Statinwirkungen auf das Lipidprofil
HDL-Plasmaspiegel
VLDL-Plasmaspiegel
Cholesterin
Geranyl-PP
Farnesyl-PP
Squalen
HMG-CoA Mevalonat
Isopentenyl-PPHMG-CoA-Reduktase
Lovastatin
reversibel, kompetitiv
Wirkungsmechanismus der StatineWirkungsmechanismus der Statine
LDL-Rezeptor
Sterol regulatory element binding protein(SREBP)
LDL-Plasmaspiegel- 30-60 %
+ 2-4 %
- 10-20 %
abends einnehmen(max. hepat. C-Synth. von 24-2 Uhr)
Rosuvastatin
Statin pharmacophore:Resembles HMG-CoA
Typ 1 Typ 2
Istvan E and Deisenhofer J. Science 2001; 292:1160-1164.
Die zwei Klassen der StatineDie zwei Klassen der Statine
Klinische Studien mit Statinen in der Primär- und Sekundärprävention
Studie RRR (%) ARR (%) NNT
4S 34 8.6 12
LIPID 24 3.6 28
CARE 24 3.0 34
HPS 24 5.5 18
WOSCOPS 29 2.2 46
AFCAPS 37 2.0 50
Statin
Simvas.
Pravast.
Pravast.
Simvas.
Pravast.
Lovast.
Endpunkt
Tod (KHK) / MI
koronare Ereignisse
vaskuläre Ereingnisse
MI
MI
s. koronare Ereignisse
Klinische Wirksamkeit der StatineKlinische Wirksamkeit der Statine
Nebenwirkungen der StatineNebenwirkungen der Statine
gute Verträglichkeit!!
Myopathie (>10-fache Creatin-Kinase Erhöhung + Muskelschmerzen)Muskelschmerzen
Rhabdomyolyse < 0,1 % (Myopathie plus Myoglobinurie oderCreatinin-Erhöhung)
selten:Lebertoxizität (Transaminasen)
RhabdomyolyseRhabdomyolyse
Skelettmuskel
Myoglobin„nephrotoxischeSubstanzen“
Niere
Nierenversagen
MuskelschmerzenMuskelschwächeMuskelschwellungen
Nekrose
(Membraneffekt,Mitochondrien-Dysfunktionkonzentrationsabhängig !)
(Plasma-Creatin-Kinase ,Myoglobinurie)
? Statine Interaktionen!Überdosierung!
Tödliche Rhabdomyolysen in Zusammenhang mit Statinen (USA)(New England Journal Medicine, Feb. 2002)Tödliche Rhabdomyolysen in Zusammenhang mit Statinen (USA)(New England Journal Medicine, Feb. 2002)
Zulassung
Todesfälle
Verschreibungenseit Markteinführung
Lovastatin Pravastatin Simvastatin
Fälle/1MillionenVerschreibungen 0.19
31/8/87
Fluvastatin Atorvastatin Cerivastatin gesamt
31/10/91 23/12/91 31/12/93 17/12/96 26/6/97
19 3 14 0 6 31
99.197.000 81.364.000 116.145.000 37.392.000 140.360.000 9.815.000 484.273.000
0.04 0. 12 0 0.04 3.16 0.15
x17
Verschreibungen/1Fall 5 Millionen 25 Millionen 8 Millionen 25 Millionen 0.3 Millionen 7 Millionen
Interferenz von Cyp 3A4-Inhibitorenmit StatinenInterferenz von Cyp 3A4-Inhibitorenmit Statinen
Abb 1.48 aus Aktories et al. 9. Aufl.
Erhöhung des Rhabdomyolyse-Risikos d. Arzneistoff-InteraktionenErhöhung des Rhabdomyolyse-Risikos d. Arzneistoff-Interaktionen
Hemmung des Cytochrom P450 3A4
CiclosporinErythromycinClarithromycinItraconazolKetoconazolHIV-Protease-Inhibitoren
....
1. pharmakokinetisch:
Aminoglykosid-Antibiotika*Amphotericin BAntimalaria-Mittel*BarbiturateBenzodiazepine*ColchicinFibrate*Glukocorticoide*IsoniazidNeuroleptikaNicotinsäureStatine*Succinylcholin*Zidovudin*Zytostatika (Vincristin)...
2. pharmakodynamisch:Kombination mit Pharmaka,die auch eine Rhabdomyolyse auslösen
Nebenwirkungen der StatineNebenwirkungen der Statine
gute Verträglichkeit
MyopathieMuskelschmerzen
Rhabdomyolyse
selten:Lebertoxizität (Transaminasen)
InteraktionenInteraktionen
CYP-InhibitorenP-Glykoproteininhibitorenandere Pharmaka, die auch das Risiko der Rhabdomyolyse erhöhen
Nebenwirkungen der StatineNebenwirkungen der Statine
gute Verträglichkeit
Myopathie (>10-fache Creatin-Kinase Erhöhung + Muskelschmerzen)Muskelschmerzen
Rhabdomyolyse < 0,1 % (Myopathie plus Myoglobinurie oderCreatinin-Erhöhung)
selten:Lebertoxizität (Transaminasen)
InteraktionenInteraktionen
CYP-InhibitorenP-Glykoproteininhibitorenandere Pharmaka, die auch das Risiko der Rhabdomyolyse erhöhen
KontraindikationenKontraindikationen
Schwangerschaft und StillzeitLeber- und Muskelerkrankungen
Welche Unterschiede bestehen zwischen den Statinen ?Welche Unterschiede bestehen zwischen den Statinen ?
Parameter Atorvastatin Fluvastatin Lovastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin
Bioverfügbarkeit (%) 12 19–29 5 18 20 5
Proteinbindung (%) 80–90 >99 >95 43–55 88 94–98
Transporter-Substrate ja nein ja ja/nein ja ja
t1/2 (h) 15–30 0.5–2.3 2.9 1.3–2.8 20.8 2–3
biliäre Excretion (%) 70 90 83 71 90 58
Pharmakokinetische Eigenschaften der HMG-CoA Reduktase Inhibitoren
Bottorff M, Hansten P. Arch Intern Med. 2000;160:2273-2280.Fujino H et al. Xeno Metab Disp. 1999;14:79-91.
McCormick AD et al. J Clin Pharmacol. 2000;40:1055.
Cerivastatin
60
99
nein
2–3
70
CYP-450 Isoenzym 3A4 2C9 3A4 keine gering 2C9 3A4
Metaboliten aktiv inaktiv aktiv inaktiv aktiv (gering) aktiv
3A4/2C8
aktiv
Chylomikronen Chylomikronen-Reste
LPL
FFAFFA
VLDL IDL LDL
LPL
LDL-RApoE
ApoE
ApoB
Ausscheidung(1100 mg/d)
Cholesterin- & Lipoprotein-KreislaufCholesterin- & Lipoprotein-Kreislauf
Cholesterin-Synthese
Cholesterin(100-300 mg/d)Fettsäuren
Statine
Gallensäuren
AnionenaustauscherAnionenaustauscher
Colestipol (z.B. Cholestabyl®)Cholestyramin (z.B. Quantalan®)Colesevelam (in den USA zugelassen)
Kombination mit Statinen möglich !!!vor den Mahlzeiten einnehmen
-
basische Polymere
Unterbrechung desenterohepatischenKreislaufs der Gallensäuren
Gallensäuren
Cholesterol
+
LDL-R
Sekundär und Primärprävention der KHKheterozygote familiäre Hypercholesterinämienprimäre HypercholesterinämieSchwangere, Stillzeit
Indikation:Indikation:
20-25 g/d16-24 g/d
3-4,5 g/d
Anionenaustauscher: Lipidprofil
HDL-Plasmaspiegel
TG-Plasmaspiegel
+ 3-5%
- 15-30% LDL-Plasmaspiegel
Interaktionen:Interaktionen:
ObstipationMeteorismus, SteatorrhöAnwendung bei Schwangeren möglich!
hepatische TG-Synthese steigt!
Nebenwirkungen:Nebenwirkungen:
AnionenaustauscherAnionenaustauscher
Cave: Verminderung der Resorption anderer Arzneistoffez.B. Cumarine, herzwirksame Glykoside, Antibiotika,...Einnahme 1 Stunde vorher oder 3-4 Stunden nach den Anionenaustauschern
KontraindikationKontraindikation
ObstipationGallengangsverschluß
Chylomikronen Chylomikronen-Reste
LPL
FFAFFA
VLDL IDL
LPL
LDL-R
ApoE
ApoB
Ausscheidung(1100 mg/d)
Cholesterin- & Lipoprotein-KreislaufCholesterin- & Lipoprotein-Kreislauf
Cholesterin-Synthese
Cholesterin(100-300 mg/d)Fettsäuren
Statine
Gallensäuren
ApoAIHDL
LDL
Ionenaustauscher
FibrateFibrate
Pleiotrope Effekte?(PPAR unabhängig) antientzündlichantithrombotisch
Peroxisome Proliferator Activator Rezeptor alpha (PPAR) Liganden
Fibrate9-cis-Retinsäure
PPAR RXR
DNAKern LeberzelleFettzelle,...
Transkription
Gemfibrozil (z.B. Gevilon®)Fenofibrat (z.B. Lipanthyl®)Bezafibrat (z.B. Cedur®)Etophyllinclofibrat (Duolip®)Etofibrat (Lipo-Merz®)
FettsäureoxidationLPL , apoCIIIApoAI und II LDL±
Lipidverwertung:
TGHDL
FibrateFibrate
Gemfibrozil t0,5= 1hFenofibrat t0,5=20h
Einnahme zu den Mahlzeiten!
Familiäre primäre Hyperlipoproteinämienschwere sekundäre Hyperlipoproteinämien(z.B. Diabetes)Hypertriglyceridämie
Indikation:Indikation:
Fibratwirkungen auf das Lipidprofil
HDL-Plasmaspiegel
TG-Plasmaspiegel
- 5-20%
+ 10-20 %
- 20-50 %
LDL-Plasmaspiegel
FibrateFibrate
Gemfibrozil t0,5= 1hFenofibrat t0,5=20h
Einnahme zu den Mahlzeiten!
Familiäre primäre Hyperlipoproteinämienschwere sekundäre Hyperlipoproteinämien(z.B. Diabetes)Hypertriglyceridämie
Indikation:Indikation:
Gastrointestinale StörungenMyopathie (Rhabdomyolyse)!Gallensteinbildung (FenofibratBezafibrat)?Lebertoxizitätphototoxische/-allergische Reak.
Nebenwirkungen:Nebenwirkungen:
orale AntikoagulatienSulfonylharnstoffeRepaglinidStatine
Wirkungs-verstärkung
Interaktionen:Interaktionen:
Fibratwirkungen auf das Lipidprofil
HDL-Plasmaspiegel
TG-Plasmaspiegel
- 5-20%
+ 10-20 %
- 20-50 %
LDL-Plasmaspiegel
Chylomikronen Chylomikronen-Reste
LPL
FFAFFA
VLDL IDL
LPL
LDL-R
ApoE
ApoB
Ausscheidung(1100 mg/d)
Cholesterin- & Lipoprotein-KreislaufCholesterin- & Lipoprotein-Kreislauf
Cholesterin-Synthese
Cholesterin(100-300 mg/d)Fettsäuren
Statine
Gallensäuren
Fibrate
ApoAIHDL
LDL
Nikotinsäure (Niaspan®-Retardtabletten) 1xtägl.Xantinolnicotinat (Complamin spezial®) 3xtägl.Inositolnicotinat (Nicolip®) 3xtägl.
vorteilhafte Effekte auf alle LipidparameterKombination mit Statin möglich!
1-3 g/Tag
Nikotinsäure: Wirkung auf Lipidprofil
HDL-Plasmaspiegel
TG-Plasmaspiegel
+ 30%
- 15-20% LDL-Plasmaspiegel
- 25 %
Aktivierung des HM74A-Rezeptors(Adipozyten)
cAMP Triglyceridlipase FFS VLDL Lipoproteinlipase
Hemmung des HDL-Abbaus
TG
HDL
Nikotinsäure/-DerivateNikotinsäure/-Derivate
Leberfunktionsstörung (Transaminasen)
Rhabdomyolyse
„Flush“ (PGD2), Tachykardie
Nebenwirkungen:Nebenwirkungen:
NikotinsäurederivateNikotinsäurederivate
Interaktionen:Interaktionen:
Erhöhung der Rhabdomyolyse-Gefahr in Kombination mit StatinenAntidiabetikaAlkohol
KontraindikationKontraindikation
LeberfunktionsstörungenUlkusBlutungsgefahrGichtDiabetes
GlukosetoleranzHyperurikämie
NauseaDiarrhö
einschleichend dosieren2-3 Monate bis zur höchsten Dosierung!
Cholesterin
Ezetimib und wirksames Glukuronidhemmen die Resorption des Cholesterins Kombination mit Statinen empfohlen
10 mg, 1x pro Tag
t1/2 = 20 Stunden
Ezetimibe (Ezetrol®)Ezetimibe (Ezetrol®)
Ezetimib
?
Science, 2004;303:1201-1204
Anstieg der Transaminasen (zu Beginn der Therapie überprüfen)
Vorsicht bei Cyclosporin-Therapie und Niereninsuffizienz
keine hinreichenden Informationen zu möglichen teratognen Wirkungen
Kombination mit Fibraten nicht untersucht!
keine Endpunktstudien!
Ezetimib (Ezetrol®)Ezetimib (Ezetrol®)
Ezitimib: Wirkung auf Lipidprofil
HDL-Plasmaspiegel
TG-Plasmaspiegel
+ 2-3%
- 15-20% LDL-Plasmaspiegel
- 10 %Nebenwirkungen & Interaktionen
• Zusätzlicher Effekt zur Statintherapie :– LDL -Reduktion von 21%– HDL -Erhöhung von 2%– Triglyzerid-Reduktion von 11%
• Signifikant häufigeres Erreichen der LDL -Zielwerte :– Statin + Plazebo = 19%– Statin + Ezetimib = 72%
Ezetimib in Kombination mit StatinenEzetimib in Kombination mit Statinen
Bays H et al. J Am Coll Cardiol 2002
Chylomikronen Chylomikronen-Reste
LPL
FFAFFA
VLDL IDL
LPL
LDL-R
ApoE
ApoB
Ausscheidung(1100 mg/d)
Cholesterin- & Lipoprotein-KreislaufCholesterin- & Lipoprotein-Kreislauf
Cholesterin-Synthese
Cholesterin(100-300 mg/d)Fettsäuren
Statine
Gallensäuren
Fibrate
ApoAIHDL
LDL
Ionenaustauscher
Ezitimib
Wirkungsmechanismus:Hemmung der Resorption des Cholesterol im Darm Verstärkte LDL-Endozytose durch Hepatozyten
Pflanzenstanole/-sterolePflanzenstanole/-sterole
DarmlumenCholesterinSitostanol
Cholesterin
Cholesterinester
ACAT
Chylomikronen
Cholesterin-Transproter(ABCA1)
Sitostanol
„Functional food“• kaum Resorption!• Verminderung der Resorption fettlöslicher
Vitamine• keine wesentlichen NW bei therapeutischer
Dosierung von 2-2,5 g/d• seltene Sitosterolämie ist assoziiert mit
erhöhtem KHK-RisikoACAT, Acetyl-CoA:Cholesterin-O-Acyltransferase
Pflanzenstanole: Wirkung auf Lipidprofil
HDL-Plasmaspiegel
TG-Plasmaspiegel
-10-14% LDL-Plasmaspiegel
Lipid-reiche Mizellen
Chylomikronen Chylomikronen-Reste
LPL
FFAFFA
VLDL IDL
LPL
LDL-R
ApoE
ApoB
Ausscheidung(1100 mg/d)
Cholesterin- & Lipoprotein-KreislaufCholesterin- & Lipoprotein-Kreislauf
Cholesterin-Synthese
Cholesterin(100-300 mg/d)Fettsäuren
Statine
Gallensäuren
Fibrate
ApoAIHDL
LDL
Ionenaustauscher
EzitimibPflanzensterole
Nikotinsäure
mehrfach-ungesättigte Fettsäurenmehrfach-ungesättigte Fettsäuren
Omega-3-mehrfach-ungesättigte Fettsäuren (n-3-PUFAs)• Eikosapentensäure (EPA)• Docosahexaensäure (DHA)• alpha-Linolensäure (ALA)
Fischöl
Pflanzenöle(Leinsamen,Sojabohnen)
PUFAs: Wirkung auf Lipidprofil
HDL-Plasmaspiegel
TG-Plasmaspiegel
LDL-Plasmaspiegel
3-10%mögliche Wirkungsmechanismen:•in hohen Dosierungen Senkung der TG•Wirkung auf kardiale Ionenkanäle (Stabilisierung des Membranpotentials)•Verbesserung der Endothelfunktion•anti-inflammatorische Wirkungen•Hemmung der Thrombozytenaggregation
klinische Wirkungen EPA, DHA, Fisch-Öle (0.5-2g/d):Sekundärprävention 21%ige Senkung der Mortalität (GISSI-Studie, Lancet 1999)
anti-arrhythmischer Effekt?!klinische Wirkungen ALA (2-4g/d):aus 7 Klinischen Studien ergeben sich Hinweise auf einem kardiovaskulären Schutz
AHA-Empfehlung bei KHK:1g EPA oder DHA/Tag
AHA-Empfehlung bei KHK:1g EPA oder DHA/Tag
LDLLDL StatinStatinwennwenn nnöötigtig zuszusäätzlichtzlich::NikotinsNikotinsääureureAnionenaustauscherAnionenaustauscher EzetimibEzetimib
KombinationsmöglichkeitenKombinationsmKombinationsmööglichkeitenglichkeiten
LDL + LDL + TG TG StatinStatin
in in KombinationKombination mitmit::
FibratenFibraten oderoder
FischFisch--ÖÖll