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Falk Gastro-Kolleg

Titelbild: Cholangiogramm (MRCP) einer Patientin mit PSC. Es finden sich ausgeprägte Irregularitäten der intrahepatischen Gallenwege sowie Duktektasien betont im linken Leberlappen bei einer mutmaßlichen Stenosierung des Ductus hepaticus sinister. Häufig findet sich, wie auch hier, eine hydropische Gallenblase.

Primär biliäre Cholangitis (PBC) und primär sklerosierende Cholangitis (PSC) – Update 2016Zusammenfassung

Die primär biliäre Cholangitis (ehemals „Zirrhose“) (PBC) und die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) zählen zu den autoimmunen Lebererkrankungen. Beide Erkrankungen haben einen chronischen Verlauf und können infolge einer progredienten Gallenwegs-destruktion zu einer biliären Leberzirrhose führen. Das wesentliche Kennzeichen der PBC ist der Nachweis antimitochondrialer Antikörper (AMA). Bei biochemischem Therapiean-sprechen auf Ursodesoxycholsäure (UDCA) ist die Prognose von PBC-Patienten exzellent, sodass das Stadium der Zirrhose meist nicht erreicht wird. 70% aller PSC-Patienten leiden zusätzlich an einer chronisch entzündlichen Darmerkran-kung (CED), meist einer PSC-assoziierten Pankolitis. Die Diagnose einer PSC wird zumeist cholangiografisch gestellt. Im Gegensatz zur PBC ist die Prognose von PSC-Patienten mangels medikamentöser Therapieoptionen eingeschränkt. Hinzu kommt ein deutlich erhöhtes Risiko für hepatobiliäre Tumoren und bei zusätzlich bestehender CED für das kolorektale Karzinom. Bei bis zu 10% der PBC- und PSC-Patienten finden sich zusätzliche Zeichen einer Autoimmun hepatitis (AIH, sog. AIH-Overlap-Syndrom), was eine histolo-gische Sicherung der Diagnose und eine immunsuppressive Therapie erfordert.

Schlüsselwörter

Primär biliäre Cholangitis (PBC) | primär sklerosierende Cholangitis (PSC) | Autoimmunhepatitis (AIH) | chronisch entzündliche Darmerkrankung (CED) | Cholangiokarzinom | Gallenblasenkarzinom | kolorektales Karzinom (KRK) | Small-Duct-PSC | AIH-Overlap-Syndrom | Ursodesoxycholsäure (UDCA) | IgG4-assoziierte Cholangitis (IAC)

Falk Gastro-Kolleg

Leber und Gallenwege

Dr. Roman Zenouzi*Prof. Dr. Christoph SchrammI. Medizinische Klinik und PoliklinikUniversitätsklinikum Hamburg-EppendorfMartinistr. Hamburg

*Korrespondierender Autor

Dr. R. Zenouzi Prof. Dr. C. Schramm

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Primär biliäre Cholangitis (PBC) und primär sklerosierende Cholangitis (PSC) – Update 2016

Einleitung und Epidemiologie

Die primär biliäre Cholangitis (PBC) und die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) zählen zu den autoimmunen Lebererkrankungen, deren Ätiologie und Pathogenese weitestgehend unverstanden ist. Beide Erkrankungen zeigen einen chronischen Ver-lauf und ein cholestatisches Schädigungsmuster der Leber. Die Entwicklung einer Leberzirrhose, die infolge der progredienten Gallenwegsdestruktion bei der PSC die Regel ist, kann heutzutage bei den meisten Patienten mit einer PBC abgewendet werden [1, 2]. Nicht zuletzt deswegen und um einer möglichen Stigmatisierung be-troffener Patienten zuvorzukommen, hat es daher erst kürzlich eine Namensänderung von primär biliäre „Zirrhose“ in primär biliäre „Cholangitis“ unter Beibehaltung des Akro-nyms „PBC“ gegeben [3].

Die PBC befällt präferenziell Frauen (w:m: 10:1) und hat ihren Altersgipfel in der 5.–7. Lebensdekade, Kinder sind nicht betroffen. Die PSC hingegen betrifft vorwiegend junge Männer (m:w: 3:2). Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen der 3. und 4. Lebens-dekade, es können jedoch auch schon Kinder betroffen sein.Die Prävalenz der PBC ist global betrachtet in Nordeuropa und Nordamerika am höchs-ten und liegt bei Frauen jenseits des 45. Lebensjahres bei bis zu 0,1%. Ihre Inzidenz hat in den letzten Jahrzehnten insgesamt zugenommen. Das Risiko an einer PBC zu er-kranken, ist bei einem betroffenen Familienangehörigen ersten Grades im Vergleich zur Normalbevölkerung bis zu 100-fach erhöht [4]. Die Prävalenz der PSC wird auf 8–15/100.000 geschätzt; ihre Inzidenz liegt bei 1/100.000. Analog zur PBC finden sich die höchsten Inzidenzraten in Nordeuropa und Nordame-rika. In Südeuropa und Asien hingegen wird die Erkrankung wesentlich seltener dia-gnostiziert. Epidemiologische Arbeiten zeigen, dass auch die Inzidenz der PSC in den letzten Jahrzehnten zugenommen hat [5, 6].

Ätiologie und Pathogenese

Es wird angenommen, dass die PBC Folge eines Zusammenspiels genetisch prädispo-nierender Faktoren und verschiedener Umwelteinflüsse ist. Ein wesentliches Kennzei-chen der PBC ist der Nachweis antimitochondrialer Antikörper (AMA), von denen der M2 Antikörper, welcher bevorzugt mit den E2-bindenden Proteinkomponenten des Pyruvat-Dehydrogenase Komplexes (PDC-E2) der inneren mitochondrialen Membran reagiert, am spezifischsten für die Erkrankung ist. Folge dieses Autoimmunprozesses ist ein Lymphozyten-vermittelter Schaden intrahepatischer kleiner Gallenwege. Eine bakterielle Modifikation von Antigenen sowie die Antigenfreisetzung aus apoptotischen Gallengangsepithelien scheinen hierbei von Bedeutung zu sein [4].

Die Pathogenese der PSC ist weitestgehend unklar. Die starke Assoziation mit HLA-Loci legt nahe, dass das adaptive Immunsystem hierbei eine Rolle spielt. Ergebnisse aus ge-netischen Assoziationsstudien zeigen, dass die Mehrzahl der mit der PSC assoziierten Gene im Bereich der Immunreaktion und -regulation liegt. Dies legt nahe, dass auch bei der PSC eine gestörte Immunregulation pathogenetisch von Bedeutung ist. Die PSC ist darüber hinaus in ca. 70% der Fälle mit einer chronisch entzündlichen Darm-erkrankung (CED) – meist einer Colitis ulcerosa-ähnlichen Erkrankung – assoziiert, so-dass dem intestinalen Mikrobiom eine mögliche Rolle in der Entstehung der Erkran-kung zugesprochen wird. Über eine erhöhte intestinale Permeabilität (engl. leacky gut hypothesis) könnten hierbei bakterielle Antigene wie Lipopolysaccharide und Peptido-glycane auf dem Boden einer gestörten Immuntoleranz zu einer biliären Inflammation und infolgedessen zu einer Fibrose führen. In der Tat sind Cholangiozyten immunolo-gisch aktiv und exprimieren u. a. pathogenerkennende Rezeptoren wie NOD (engl. nucleotide-binding oligomerization domain proteins) und TLR (engl. Toll-like receptors) [6]. Ferner können im Darm aktivierte T-Zellen über eine aberrante Chemokinexpres-sion in die Leber rekrutiert werden [7].

P Die PBC und die PSC zählen zu den seltenen, autoimmun vermittelten Lebererkrankungen mit einem cholesta-tischen Schädigungsmuster; während die PBC überwiegend Frauen mittleren bis höheren Alters betrifft, liegt der Erkrankungsgipfel der PSC in der 3.–4. Lebensdekade und das männliche Geschlecht ist bevorzugt.

P Die Genese der PBC und PSC ist insgesamt unklar. Ziel der zellulären und humoralen Immunreaktion bei der PBC sind Epitope des Pyruvat-Dehydro-genase-Komplexes aus Mitochondrien. Da ca. 70% der Patienten mit PSC eine assoziierte chronisch entzündliche Darmerkrankung (PSC-assoziierte Kolitis) aufweisen, könnte das intes-tinale Mikrobiom bei der Entstehung der Erkrankung von Bedeutung sein.

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Anamnese und Klinik

Bereits im Frühstadium der PBC können verschiedene Symptome auftreten. Neben einem cholestatischen Pruritus sind dies vor allem extrahepatische Symptome wie Fatigue (chronische Müdigkeit), Arthralgien und eine Sicca-Symptomatik. Im Stadium der Leberzirrhose können Patienten durch Leberhautzeichen (z. B. Spider naevi, Palmar-erythem) und Zeichen der hepatischen Dekompensation (z. B. Aszites, hepatische Enzephalopathie) bzw. des portalen Hypertonus (z. B. Ösophagusvarizenblutung) kli-nisch apparent werden [2, 8]. Die typische Konstellation bei Erstdiagnose einer PSC ist der männliche, junge Patient mit bekannter CED bzw. unklaren Diarrhöen und cholestatischem Labormuster. Häu-fig sind diese Patienten hinsichtlich der Lebererkrankung asymptomatisch. Bei fortge-schrittener Erkrankung können ein zunehmender Pruritus und ein Ikterus vorhanden sein. Zeichen der Cholangitis (Fieber, Schüttelfrost, Ikterus, rechtsseitiger Oberbauch-schmerz) deuten auf eine akute Gallengangsproblematik, wie z. B. eine symptoma-tische dominante Stenose (s. u.), hin. Im Gegensatz zur PBC ist, sofern die Patienten nicht bereits vorher ein Malignom entwickeln, die Entstehung einer Leberzirrhose die Regel [2, 9].

Diagnose

PBC

Diagnosesichernd für die PBC ist das Vorliegen einer cholestatischen Laborkonstellation (Erhöhung der alkalischen Phosphatase [AP] und/oder der γ-Glutamyltransferase), in Kombination mit einem typischen Antikörpermuster (AMA ≥ 1:40 und/oder AMA-M2-positiv). AMA sind hochspezifisch und bei ca. 90–95% aller PBC-Patienten nachweisbar. Gelegentlich finden sich zusätzlich oder isoliert spezifische antinukleäre Antikörper (ANA) gegen Zellkernproteine (Sp-100) oder Nukleoporin 62 (gp210), die man in der Immunfluoreszenz als sogenannte nuclear dots oder Kernmembranfärbung erkennen kann. Sie sind für die PBC ebenfalls hochspezifisch und das Auftreten von gp210 ist mit einem aggressiveren Verlauf der Erkrankung assoziiert. Die Bestimmung von gp210 und Sp-100 sollte bei klinischem Verdacht und negativen AMA erfolgen. Begleitende Laborbefunde, die an eine PBC denken lassen, sind darüber hinaus eine selektive Immunglobulin (Ig)M-Erhöhung sowie eine Hypercholesterinämie, die als Folge der Cholestase auftreten können. Eine Leberbiopsie ist zur Diagnosesicherung nur bei denjenigen Patienten erforder-lich, die kein typisches Antikörperprofil aufweisen. Das typische histologische Bild zeigt eine nicht-eitrige, granulomatöse destruierende Cholangitis (Abb. 1). Darüber hinaus kann eine Leberbiopsie zum Staging/Grading der Erkrankung sowie zum Ausschluss zusätzlich bestehender Lebererkrankungen (z. B. einer nicht-alkoholischen Steato-hepatitis, NASH) sinnvoll sein. Bei bestehendem Verdacht auf eine zusätzliche Auto-immunhepatitis (AIH)-Komponente (s. Abschnitt „AIH-Overlap-Syndrom“) ist sie erfor-derlich, um die Indikation für oder gegen eine zusätzliche immunsuppressive Therapie zu stellen. Bildgebende Verfahren spielen in der Diagnosesicherung der PBC keine Rolle und die-nen vor allem dem Ausschluss anderer Gallengangspathologien [2, 8].

P Die Diagnose der PBC wird heut-zutage meist gestellt, bevor sich eine Leberzirrhose entwickelt hat; häufige Symptome sind Fatigue, Pruritus, Sicca-Syndrom und Arthralgien. Bei einer cholestatischen Leberwert-konstellation und Verdacht auf eine bzw. bekannter CED sollte eine PSC ausgeschlossen werden.

P Die Kombination aus einem cholesta-tischen Labormuster und positiven AMA reicht zur Diagnosesicherung der PBC aus; die Leberbiopsie dient der Diagno-sesicherung AMA-negativer Patienten (ca. 5–10%) und kann zum Staging/Grading bzw. bei Verdacht auf eine zusätzliche AIH (AIH-Overlap-Syndrom) indiziert sein.

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PSC

Die Diagnose einer PSC kann bei Vorliegen eines cholestatischen Labormusters und PSC-typischen Gallengangsveränderungen unter Ausschluss anderer cholestatischer Erkrankungen, insbesondere sekundär sklerosierender Gallengangserkrankungen, ge-stellt werden. Die MRCP (Magnetresonanz-Cholangiopankreatikografie) hat eine ver-gleichbar gute Sensitivität und Spezifität wie die ERCP (endoskopische retrograde Cholangiopankreatikografie) und sollte der ERCP als wesentlich risikoärmeres Verfahren vorgezogen werden. Letztere ist insbesondere interventionsbedürftigen oder Malig-nom-suspekten Befunden vorbehalten. Im Gegensatz zur PBC, bei der nur die kleinen intrahepatischen Gallenwege betroffen sind, können bei der PSC sowohl die intra- als auch die extrahepatischen Gallenwege beteiligt sein. Das Cholangiogramm zeigt dann typischerweise Irregularitäten der Gallenwege mit Strikturen und Dilatationen, welche „perlschnurartig“ imponieren, im Einzelfall aber kaum von anderen Formen der sklero-sierenden Cholangitis zu unterscheiden sind (s. Titelbild). Circa 5–15% der PSC-Patienten weisen eine normwertige AP auf.Analog zur PBC ist eine Leberbiopsie zur Sicherung der Diagnose einer PSC nicht zwin-gend erforderlich. Neben dem Staging/Grading der Erkrankung und dem Ausschluss einer zusätzlichen AIH-Komponente ist sie dann sinnvoll, wenn trotz unauffälliger Cholangiografie die Verdachtsdiagnose einer PSC weiterhin besteht. Denn gerade im Frühstadium der Erkrankung können dezente histologische Merkmale einer PSC schon nachweisbar sein (z. B. Verbreiterung der Basalmembran der Gallengänge), während das Cholangiogramm noch unauffällig ist. Die typische Histologie der PSC zeigt eine konzentrische periduktale Fibrose der Gallenwege und eine Verbreiterung ihrer Basal-membran (Abb. 2) [2, 9].

Eine Sonderform ist die sogenannte Small-Duct-PSC. Sie zeigt nur eine Beteiligung der kleinen Gallenwege, ist daher bei unauffälligem Cholangiogramm ausschließlich his-tologisch zu diagnostizieren und mit einer besseren Prognose assoziiert [10].

Typische Histologie bei der PBC. Histologisch zeigt sich eine floride, nicht-eitrig destruierende Cholangitis (HE-Färbung) (mit freundlicher Genehmigung von Herrn Dr. T. Krech und S. Weidemann).

Abb. 1

P Zur Diagnosesicherung der PSC sollte in erster Linie eine MRCP, bei inter-ventionsbedürftigen oder Malignom-suspekten Befunden eine ERCP erfolgen

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Perinukleäre antineutrophile zytoplasmatische Autoantikörper (pANCA) sind in der Mehrzahl der Patienten mit einer PSC nachweisbar. Aufgrund ihrer geringen Spezifität ist ihr Stellenwert in der Diagnosestellung jedoch gering. Jeder Patient mit der Erstdiagnose einer PSC sollte eine Ileokoloskopie mit Stufen-biopsien zum Ausschluss einer CED erhalten.

Therapie

PBC

Ursodesoxycholsäure (UDCA) in einer Dosierung von 13–15 mg/kg KG pro Tag ist die Therapie der Wahl bei Patienten mit PBC [2, 8]. Die Therapie sollte dauerhaft durch-geführt werden. Studien zeigen, dass bei biochemischem Ansprechen 1 Jahr nach Therapiebeginn (z. B. AP und Aspartat-Aminotransferase ≤ 1,5 des oberen Normwerts plus normwertiges Bilirubin, sog. Paris-II-Kriterien) von einer deutlich verlangsamten Fibroseprogression und einer exzellenten Prognose auszugehen ist [11]. Die Scores zur Abschätzung der individuellen Prognose eines Patienten wurden kürzlich verfeinert [12, 13]. Eine vergleichbar wirksame Alternativtherapie existiert derzeit nicht. Patienten mit fehlendem Therapieansprechen sollten zum Ausschluss einer zusätzlichen AIH-Komponente biopsiert und vorzugsweise im Rahmen von klinischen Studien behan-delt werden. Die Agonisierung des nukleären Farnesoid-X-Rezeptors (FXR) zeigte viel-versprechende Ergebnisse bei Patienten mit unzureichendem Therapieansprechen, der Effekt auf den Progress der Erkrankung ist jedoch noch unklar [14]. Die Lebertransplantation ist die Therapie der Wahl im Stadium der dekompensierten Leberzirrhose. Die Prognose ist mit einem 5-Jahres-Überleben von > 90% exzellent; zu einer Rekurrenz der PBC kommt es in ca. 15–20% nach Transplantation, dieses Risiko kann eventuell durch die Therapie mit UDCA vermindert werden.

Typische Histologie bei der PSC. Histologisch zeigt sich eine konzentrische periduktale Fibrose eines Gallengangs sowie eine Verbreiterung der Basalmembran (HE-Färbung) (mit freundlicher Genehmigung von Herrn Dr. T. Krech und S. Weidemann).

Abb. 2

P Das Therapieansprechen auf UDCA sollte spätestens nach einem Jahr evaluiert werden. Bei biochemischem Therapieansprechen auf UDCA (13–15 mg/kg KG pro Tag) haben Patienten mit PBC eine exzellente Prognose.

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PSC

Eine gesicherte wirksame medikamentöse Therapie der PSC existiert nicht. Obwohl die Gabe von UDCA in verschiedenen Studien mit einem laborchemischen Ansprechen assoziiert war, gibt es bislang keine überzeugenden Daten, die der Substanz eine Ver-langsamung der Fibroseprogression oder aber eine Verbesserung der Langzeitprognose betroffener Patienten bescheinigen [15]. Dies hat dazu geführt, dass die europäische Lebergesellschaft (European Association for the Study of Liver Diseases, EASL) keine klare Empfehlung zur Therapie mit UDCA ausspricht [2]. Der Großteil der hierzulande in spe-zialisierten Zentren behandelten Patienten allerdings wird – auch mangels Therapie-alternativen – mit UDCA (off-label) behandelt. Die Substanz sollte dann in einer Dosie-rung von 15–20 mg/kg KG pro Tag verabreicht werden. Höhere Dosierungen hingegen sind obsolet, da sie mit einer Verschlechterung der Prognose assoziiert waren [9, 16].Bis zur Hälfte aller PSC-Patienten entwickeln im Verlauf ihrer Erkrankung sogenannte dominante Gallengangsstenosen. Diese sind als Engstellen des Ductus hepaticus com-munis von < 1,5 mm bzw. des rechten und linken Gallengangs von < 1 mm definiert und gehen häufig mit einer Erhöhung der Cholestaseparameter sowie vermehrtem Pruritus und ggf. Ikterus einher. In dieser Situation sollten Patienten eine ERCP mit Ballondilatation erhalten. Gallengangstents bergen die Gefahr der Stentinfektion und -okklusion, erfordern eine Reintervention zur Entfernung und sollten daher nur bei Versagen der Dilatationstherapie kurzfristig zum Einsatz kommen [2]. Zum Ausschluss einer malignen Stenose sollte darüber hinaus eine Bürstenzytologie aus jeder dominan-ten Stenose gewonnen werden. Bei hoher Spezifität ist ihre Sensitivität jedoch gering; sie kann durch zusätzliche FISH-Analysen auf Polysomie verbessert werden. Indikationen zur Lebertransplantation bei der PSC sind die dekompensierte Leberzir-rhose, rezidivierende therapieresistente Cholangitiden, eine progrediente Kachexie sowie der therapierefraktäre Pruritus. Eine Evaluation zur Transplantation sollte spätes-tens bei einem MELD-Score von 15 Punkten erfolgen. Die Lebertransplantation stellt heutzutage die einzige kurative Therapie der PSC dar. Das 5-Jahres-Überleben nach Transplantation liegt bei 80–90%; zu einer Rekurrenz der PSC kommt es in ca. 20–30% der Fälle. Diese ist mit einer erhöhten Rate an Transplantatversagen assoziiert [17].

Symptomatische Therapie

Pruritus

Die Therapie des cholestatischen Pruritus sieht ein stufenweises Konzept vor, wobei neben einer topischen Therapie in erster Linie Colestyramin (z. B. 2 x 4 g pro Tag) unter Beachtung eines ca. 2–4-stündigen Abstands zur UDCA-Einnahme Anwendung findet. Bei persistie-rendem Pruritus können zudem Rifampicin (unter engmaschiger Kontrolle der Leberwer-te), Naltrexon und Sertralin zum Einsatz kommen [2]. Bei PSC-Patienten ist zudem eine interventions- bzw. abklärungsbedürftige Stenose der Gallenwege auszuschließen.

Fatigue

Obwohl klinische Daten sehr gut belegen, dass Fatigue bei bis zu drei Viertel aller PBC- und PSC-Patienten vorkommt und mit einer maßgeblichen Beeinträchtigung der Le-bensqualität einhergeht, ist die Pathophysiologie dieses Symptoms nur unzureichend verstanden. Bemerkenswert jedoch ist, dass zumindest bei der PBC Fatigue unabhän-gig vom Stadium der eigentlichen Lebererkrankung auftritt. Das bislang unzureichen-de Verständnis über die Pathophysiologie der Fatigue spiegelt sich auch in der Be-handlung dieses Symptoms wider. Außer für Modafinil – eine psychostimulierende Substanz mit breitem Nebenwirkungsprofil, die nur in schweren Fällen unter Aus-schluss anderer Ursachen der chronischen Müdigkeit (Depression, Diabetes mellitus, Hypothyreose etc.) in Erwägung gezogen werden sollte – konnte für die meisten bis-her in klinischen Studien getesteten Medikamente, so auch für UDCA, kein positiver Effekt auf die Fatigue von PBC-Patienten nachgewiesen werden. Positive Daten hinge-gen kommen von Pilotstudien, bei denen ein leichtes körperliches Training unterhalb der anaeroben Schwelle von PBC-Patienten nicht nur gut toleriert wurde, sondern auch zu einer Verbesserung der Fatigue führte [18, 19].

P Eine prognoseverbessernde Wirkung von UDCA ist bei der PSC nicht belegt; eine hoch dosierte Therapie (> 25 mg/kg KG pro Tag) sollte nicht erfolgen.

P Colestyramin (z. B. 2 x 4 g pro Tag) ist die initiale Therapie bei cholestatischem Pruritus. Bei fehlendem Ansprechen sollte – nach Ausschluss einer domi-nanten Stenose bei PSC-Patienten – Rifampicin zum Einsatz kommen.

P Fatigue ist ein häufiges und relevan-tes Symptom, vor allem bei Patienten mit PBC; die Therapieoptionen sind unzureichend.

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Osteoporose

PBC- und PSC-Patienten sind mit einer Prävalenz von bis zu ca. 30% häufig von einer Osteoporose betroffen. Zur Basis- bzw. Verlaufsdiagnostik können daher eine Bestim-mung des Vitamin-D3-Spiegels und eine Osteodensitometrie erfolgen. Zudem kann eine Vitamin-D3-Supplementierung (25 OH-D3-Zielspiegel: > 30 µg/l) in Erwägung ge-zogen werden. Alendronsäure zeigte in mehreren Arbeiten bei Patienten mit PBC und Osteoporose eine gute Wirksamkeit und kann daher bei diesen Patienten therapeu-tisch eingesetzt werden [20–22].

Verlauf/Verlaufsuntersuchungen

PBC

Bei biochemischem Ansprechen auf UDCA ist die Prognose der PBC exzellent. Unbe-handelt oder bei fehlendem Therapieansprechen hingegen entwickelt sich meist in-nerhalb von 10–20 Jahren eine Leberzirrhose. Patienten mit PBC weisen eine erhöhte Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms (HCC) auf, wobei das Risiko vor allem bei Männern mit PBC erhöht zu sein scheint. Obgleich das HCC-Risiko bei der PBC mit Zirrhose im Vergleich zu anderen Ursachen der Leberzirrhose geringer ist, sollten Pa-tienten mit PBC und Zirrhose daher eine halbjährliche Lebersonografie zum HCC-Screening erhalten [8, 23].

PSC

Mit einem mittleren transplantationsfreien Überleben nach Diagnosestellung von ca. 12–20 Jahren bzw. 9 Jahren im Fall eines bereits bei Diagnosestellung symptomatischen Patienten, ist die Prognose von Patienten mit PSC vergleichsweise schlecht [6, 9]. Neben den fehlenden Therapieoptionen ist ein wesentlicher Grund hierfür ihr deutlich er-höhtes Malignomrisiko: Ca. 15% aller PSC-Patienten entwickeln im Verlauf ihrer Erkran-kung ein Cholangiokarzinom. Zudem ist das Risiko für Gallenblasenkarzinome erhöht [24]. Das HCC-Risiko bei der PSC scheint selbst im Stadium der Leberzirrhose ver-gleichsweise gering zu sein [25]. Patienten mit PSC und assoziierter Kolitis haben dar-über hinaus ein erhöhtes Risiko für das kolorektale Karzinom (KRK), welches deutlich höher ist als bei alleiniger CED [5]. Vorsorgekoloskopien scheinen in den letzten Jahr-zehnten zu einer deutlichen Reduktion der KRK-Inzidenz bei der PSC geführt zu haben. Sie sollten bei Vorliegen einer PSC mit CED alle 1(–2) Jahre erfolgen [2, 9]. Patienten mit PSC können zum Screening auf dominante Stenosen bzw. zur Tumor-vorsorge alle 1–2 Jahre eine MRCP und halbjährlich die Bestimmung von Tumorm arkern (CA 19-9, CEA) erhalten. Zudem wird eine Sonografie der Leber und der Gallenblase alle 6–12 Monate (im Stadium der Leberzirrhose halbjährlich) empfohlen [2, 9]. Maligne Zellen finden sich in ca. 50% aller Gallenblasenpolypen, unabhängig von deren Größe. Daher besteht bereits bei bestätigten Gallenblasenpolypen von < 1 cm Durchmesser die Indikation zur Cholezystektomie, wenn das Risiko der Operation vertretbar ist [2, 26].

AIH-Overlap-Syndrom

Bei 2–20% aller Patienten mit PBC und PSC finden sich zusätzliche Zeichen einer AIH, häufiger bei der PBC als bei der PSC. Obwohl der Begriff schlecht definiert ist, wird diese Konstellation weitläufig als AIH-Overlap-Syndrom bezeichnet. Hinweise hierfür sind eine auffällige Erhöhung der Transaminasen, der Gammaglobuline bzw. der IgG-Konzentration sowie der Nachweis von AIH-typischen Autoantikörpern (ANA, SMA, LKM, SLA/LP). Laborchemische Grenzwerte, die das zusätzliche Vorliegen einer AIH anzeigen, können derzeit nicht definiert werden. Bei Verdacht auf ein Overlap-Syndrom sollte eine Leberbiopsie durchgeführt werden. Ist hier eine erhöhte Interface-Aktivität (z. B. modified histological activity index (mHAI) ≥ 4–6) nachweisbar, besteht die Indika-tion zur immunsuppressiven Therapie, die analog zu den Empfehlungen für die klassi-sche AIH durchgeführt wird [27].

P Patienten mit PBC und PSC sind häufig von einer Osteoporose betroffen; daher können eine Vitamin-D3-Supple-mentierung (25 OH-D3-Zielspiegel: > 30 µg/l) und eine regelmäßige Bestimmung der Knochendichte in Erwägung gezogen werden.

P Patienten mit PBC und Zirrhose sollten eine halbjährliche Lebersono-grafie zum HCC-Screening erhalten.

P Das Risiko hepatobiliärer Tumoren ist bei der PSC massiv erhöht; eine Sonografie des Oberbauchs sollte alle 6–12 Monate erfolgen. Patienten mit PSC und assoziierter Kolitis sollten aufgrund des erhöhten KRK-Risikos alle 1(–2) Jahre eine Vorsorgekoloskopie mit Stufen-biopsien erhalten.

P PBC- und PSC-Patienten können zusätzliche Zeichen einer AIH aufweisen oder entwickeln (sog. AIH-Overlap- Syndrom). Die Diagnose erfordert eine Leberbiopsie; therapiert wird die AIH-Komponente immunsuppressiv.

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Differenzialdiagnostik

Generell müssen andere oder zusätzliche Ursachen einer cholestatischen Leberwert-erhöhung ausgeschlossen werden. Speziell bei der PSC muss differenzialdiagnostisch eine sekundär sklerosierende Cholangitis (z. B. infolge von rezidivierenden Cholangiti-den, Tumoren im Rahmen einer sklerosierenden Cholangitis des kritisch Kranken etc.) in Betracht gezogen werden. Die IgG4-assoziierte Cholangitis (IAC), die in den meisten Fällen bei einer systemischen Erkrankung – oft in Vergesellschaftung mit einer Auto-immunpankreatitis – auftritt, ist biochemisch und cholangiografisch nicht von einer PSC zu unterscheiden. Eine pathognomonische Erhöhung der IgG4-Serumspiegel über das Vierfache des oberen Normwerts wird nur selten gefunden. Eine sichere Diagnose kann häufig nur histologisch gestellt werden, wobei es unklar ist, ob eine Biopsie aus der Papille hierfür ausreicht. Die IAC spricht im Gegensatz zur PSC gut auf eine immun-suppressive Therapie an [2].

InteressenkonfliktDie Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Zu empfehlende Literatur

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2 European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol. 2009;51(2):237–67.

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8 Lindor KD, Gershwin ME, Poupon R, Kaplan M, Bergasa NV, Heathcote EJ; American Association for Study of Liver Diseases. Primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2009;50(1):291–308.

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P Differenzialdiagnostisch sollte bei der PSC eine sekundär sklerosierende Cholangitis und eine IgG4-assoziierte Cholangitis (IAC) in Betracht gezogen werden.

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23 Liang Y, Yang Z, Zhong R. Primary biliary cirrhosis and cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Hepatology. 2012;56(4):1409–17.

24 Bergquist A, Ekbom A, Olsson R, Kornfeldt D, Lööf L, Danielsson A, et al. Hepatic and extrahepatic malignancies in primary sclerosing cholangitis. J Hepatol. 2002;36(3):321–7.

25 Zenouzi R, Weismüller TJ, Hübener P, Schulze K, Bubenheim M, Pannicke N, et al. Low risk of hepatocellular carcinoma in patients with primary sclerosing cholangitis with cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12(10):1733–8.

26 Schramm C, Lohse AW. Gallbladder polyps in primary sclerosing cholangitis: indication for early intervention. Hepatology. 2012;56(1):396; author reply 396.

27 European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2015;63(4):971–1004.

Literatur

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Bitte beachten Sie:Bei der Beantwortung der Fragen ist immer nur 1 Antwort möglich.

Die Beantwortung der Fragen und Erlangung des Fortbildungszertifikats ist nur online möglich. Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage www.falkfoundation.de. Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg können Sie sich anmelden und die Fragen beantworten. Bitte diesen Fragebogen nicht per Post oder Fax schicken!

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Leber und Gallenwege

Fragen zur primär biliären Cholangitis (PBC) und primär sklerosierenden Cholangitis (PSC)

Frage 1:Welche Aussage zur Epidemiologie der PBC bzw. PSC trifft zu?

EE Beide Erkrankungen sind hierzulande selten; die meisten Erkrankten finden sich vor allem in den asiatischen Ländern

EE Die PBC kommt gehäuft bei Frauen mittleren bis höheren Alters vorEE Die PSC kommt gehäuft bei jüngeren Frauen vorEE Die Inzidenz beider Erkrankungen ist in den letzten Jahren eher rückläufigEE Männer erkranken 10-mal häufiger an der PBC als Frauen

Frage 2:Welche Aussage ist richtig? Patienten mit einer PBC

EE entwickeln trotz verbesserter Therapiemöglichkeiten in der Regel nach 10–20 Jahren eine Leberzirrhose

EE entwickeln bei fehlendem Therapieansprechen auf Ursodesoxycholsäure (UDCA) meist innerhalb weniger Monate eine Leberzirrhose

EE haben, wie der alte Name primär biliäre „Zirrhose“ sagt, bereits bei Erstdiagnose meist eine Leberzirrhose

EE entwickeln bei Therapieansprechen auf UDCA meist keine Leberzirrhose. Daher ist die Bezeichnung primär biliäre „Zirrhose“ überholt

EE Keine der Aussagen stimmt! Die PBC ist eine akut verlaufende Erkrankung und heilt unter einer 3–4-wöchigen UDCA-Therapie folgenlos aus

Frage :Welche Aussage ist richtig? Bei Patienten mit PSC findet/finden sich

EE in ca. 70% der Fälle eine zusätzliche chronisch entzündliche Darmerkrankung (CED)EE in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle eine zusätzliche Autoimmunhepatitis

(AIH)-KomponenteEE gehäuft antimitochondriale Antikörper (AMA)EE häufig eine Erhöhung des Gesamtbilirubins, meist als Folge einer autoimmun

vermittelten HämolyseEE Veränderungen nur der intrahepatischen Gallenwege

Frage 4:Welche Aussage zur Diagnosestellung der PBC trifft zu?

EE Die Diagnose einer PBC kann nur histologisch gesichert werdenEE Die MRCP zeigt häufig GallengangsveränderungenEE Eine Erhöhung der Cholestaseparameter in Kombination mit dem Nachweis von

AMA reicht aus, um die Diagnose zu sichernEE AMA sind unspezifisch; daher sollte stets auch eine cholangiografische Diagnose-

sicherung erfolgenEE Eine Leberhistologie sollte immer zum Ausschluss einer zusätzlichen AIH durch-

geführt werden

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Leber und Gallenwege

Frage 5:Welche Aussage zur Diagnosestellung der PSC trifft zu?

EE Eine Erhöhung der Cholestaseparameter in Kombination mit dem Nachweis perinukleärer antineutrophiler zytoplasmatischer Autoantikörper (pANCA) reicht aus, um die Diagnose zu sichern

EE Die Cholangiografie spielt eine untergeordnete RolleEE Die Diagnose einer PSC kann nur histologisch gesichert werdenEE Nur bei Verdacht auf eine Small-Duct-PSC dürfen Patienten mit PSC eine Leber-

biopsie erhaltenEE Die Diagnose einer PSC ist vor allem cholangiografisch zu stellen. Eine MRCP

ist der ERCP in der Diagnose zunächst vorzuziehen

Frage 6:Welche Aussage ist richtig? Die Therapie mit UDCA

EE spielt bei der PBC eine untergeordnete Rolle, da es sich um eine autoimmune Erkrankung handelt, die primär immunsuppressiv behandelt wird

EE sollte bei der PBC in einer Dosierung von 13–15 mg/kg KG pro Tag durchgeführt werden

EE sollte bei der PSC in besonders hohen Dosen von 25–30 mg/kg KG pro Tag durch-geführt werden, da sich dies in Studien als prognostisch günstig erwiesen hat

EE ist für PSC-Patienten prognoserelevant, obwohl die Leberwerte in der Regel nicht auf die Therapie ansprechen

EE verbessert die Prognose von PBC-Patienten nicht

Frage 7:Welche Aussage ist richtig? Dominante Stenosen bei der PSC

EE sind stets entzündlich; eine zytologische Abklärung ist daher nicht erforderlichEE sind Engstellen der Gallenwege. Wenn sie auftreten, befindet sich der Patient

zumeist schon im Stadium der sogenannten Small-Duct-PSCEE sprechen gut auf eine Therapie mit UDCA anEE erfordern bei zudem bestehender cholestatischer Laborkonstellation eine ERCP

mit Ballondilatation und ggf. BürstenzytologieEE sprechen nicht auf eine Therapie mit UDCA an; betroffene Patienten sollten daher

primär lebertransplantiert werden

Frage 8:Welche Aussage zum sogenannten AIH-Overlap-Syndrom trifft zu?

EE Es kommt nur bei Patienten mit PBC, nicht aber bei PSC-Patienten vorEE Bei Vorliegen einer typischen Antikörperkonstellation (ANA, SMA etc.) besteht die

Indikation zur immunsuppressiven TherapieEE Bei Verdacht auf ein AIH-Overlap-Syndrom sollte eine Leberbiopsie erfolgen.

Bestätigt sich der Verdacht, sollte eine zusätzliche Immunsuppression erfolgenEE Die Mehrzahl der Patienten mit PBC und PSC entwickelt im Verlauf ihrer Erkrankung

ein AIH-Overlap-SyndromEE Patienten mit einem AIH-Overlap-Syndrom kann man in der Regel eine zusätzliche

immunsuppressive Therapie ersparen, da die AIH relativ gut auf UDCA anspricht

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Leber und Gallenwege

Frage 9:Welche Aussage ist richtig? Patienten mit PSC

EE und bereits bestehender Leberzirrhose haben ein Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom (HCC), das vergleichbar hoch ist wie bei Hepatitis-B- und -C-Patienten mit Zirrhose

EE haben im Vergleich zu PBC-Patienten ein geringes Risiko für das CholangiokarzinomEE haben bei zusätzlich bestehender CED ein vergleichbares Risiko für ein kolorektales

Karzinom wie CED-Patienten ohne PSCEE entwickeln insgesamt selten hepatobiliäre Tumoren, was sich positiv auf ihre

Gesamtprognose auswirktEE zeigen neben einem erhöhten Risiko für das Cholangiokarzinom eine erhöhte

Inzidenz des Gallenblasenkarzinoms. Bei bereits kleinen Gallenblasenpolypen von < 1 cm sollte daher eine Cholezystektomie durchgeführt werden

Frage 10:Welche Aussage ist richtig? Die IgG4-assoziierte Cholangitis

EE ist eine wichtige Differenzialdiagnose cholestatischer Gallenwegserkrankungen; sie kann relativ sicher cholangiografisch von einer PSC abgegrenzt werden

EE sollte in erster Linie nur mit UDCA behandelt werdenEE ist cholangiografisch und biochemisch nur schwer von einer PSC zu unterscheidenEE tritt meist isoliert auf. Eine Beteiligung anderer Organe im Sinne einer IgG4-asso-

ziierten Systemerkrankung ist seltenEE ist histologisch nicht von einer PSC zu unterscheiden