Probiotika bei Durchfallserkrankungen

Ludwig Kramer

I. Med. Abteilung mit Gastroenterologie, Krankenhaus Wien - Hietzing

ludwig.kramer@wienkav.at

Übersicht – Durchfallserkrankungen • Definitionen, Ätiopathogenese, Häufigkeit, Folgen

Flüssigkeitsvolumina im Darm

Physiologie der Darmmotilität

Darmbarriere

Klinisch häufige Syndrome

Infektionen

• Probiotika: werden seit langem gegen Durchfall eingesetzt Antibiotika-assoziierte Diarrhö

Andere Formen der Diarrhö

Entzündliche Darmerkrankungen

Postoperativer Einsatz

Nobelpreise für Medizin und Physiologie 1905 & 1909

Robert Koch, Ilya Ilyich Mechnikoff & Paul Ehrlich

Mechnikoff‘s Hypothesen

• Gesundheit entstehe durch Überwiegen gesundheitsfördernder gegenüber toxischen Bakterien im Darm

• Milchsäurebakterien würden die Darmflora positiv beeinflussen und dadurch das Leben verlängern Mechnikoff selbst trank täglich mit

L. bulgaricus fermentierte Milch Er wurde 71 Jahre alt

Sein Werk inspirierte den Japaner Minoru Shirota, einen eigenen Stamm von Lactobacillus casei zu entwickeln

Akute Diarrhö - Definition

• >3 flüssige Stühle / Tag

• Meist breiig, wässrig

• Beimengung von Blut, Schleim, Eiter möglich Infektionen

Entzündliche Darmerkrankung

Oft invasive Infektion

• malabsorptive /osmotische Diarrhö Sistiert ohne Nahrungsaufnahme/ nächtlich herrscht Frieden

• sekretorische/exsudative Diarrhö Kontinuierlich

Gewichtsverlust

Woher kommt die helle Stuhlfarbe bei Diarrhö?

• Wässrig

• Hellgelb

• Grün

• hellbraun

• Dunkelbraun

Unterschiedliche Stuhlvolumina

Unterschiedliche Transitzeiten

Davon abhängig unterschiedliche

(bakterielle) Oxidation von Gallenfarbstoffen

Leitsymptome und Differentialdiagnose

Leitsymptom typisch für

Blutige Diarrhö Colitis, Ulcera, bakterieller Infekt

Unblutige Diarrhö Virus, enterotox. E.coli, Toxin-assoziiert

Erbrechen Virus, Lebensmittelvergiftung

Schmerzen/Krämpfe unspezifisch

Fieber Infektionen, schwere Colitis

Schlagartiger Beginn toxin-assoziiert, Lebensmittelvergiftung

Groß, Falk Gastro-Kolleg

Dünndarmabschnitte

• Jejunum („Leerdarm“)

– Linker Oberbauch

– höhere Falten

– Viele Zotten (0,5-1mm)

– Maximale Absorption

• Ileum („Krummdarm“)

– Rechter Unterbauch

– Weniger Falten und Zotten

– Aber spezielle Transportsysteme

– Darm-assoziiertes Immunsystem

Postoperative Diarrhö

• Kurzdarmsyndrom nach ausgedehnter Dünndarmresektion

• exogene Pankreasinsuffizienz: nach Pankreasresektionen

• Postgastrektomiesyndrom: Dyssynchronie (zu späte Sekretion von Pankreasenzymen)

Reduzierte Rückresorption von Gallensäuren durch verkürztes Ileum

• Postvagotomiesyndrom

• Diarrhö nach Cholezystektomie fehlende Koordination Gallesekretion-Nahrungsaufnahme

Sonderform osmotischer Diarrhö / chologene Diarrhö

Infektiöse Diarrhö: Erreger und Klinik

Leukozyten im Stuhl sind als Zeichen von Entzündung

und invasiver Infektion zu werten

Calprotectin

Virulenz – Adhärenz – Toxinproduktion entscheiden über klin. Verlauf

Shigella

• Bakterielle Infektion

• Gruppe A-D (S. dysenteriae, flexneri, boydii, sonnei)

• Dysenterie – Diarrhö mit Blut und Mucus im Stuhl

• Übertragung durch

kontaminierte Nahrung, Wasser

Direkter Kontakt MSM

• Morphologie

Invasion und Zerstörung von Zellen im Dickdarm

Ulcera, blutige Diarrhö

Fieber, Bauchkrämpfe, rektale Schmerzen

• Meist Besserung innerhalb von 7 Tagen

Shigella

• 165 Millionen Fälle/Jahr Davon nur 1.5 Millionen in Industriestaaten

Ca. 70% betreffen Kinder

Mortalität 2-5%

• Inkubationszeit 12 Stunden bis 4 Tage.

• Typischerweise Schmerzen (Dysenterie)

• hochinfektiös

• AB bei schwerem Verlauf Ciprofloxacin, Ampicillin

E.coli

• Enterohämorrhag. E.coli (EHEC)

Schmierinfektion

Nahrung

Direkte Übertragung

• Diarrhö, Fieber, Erbrechen

Komplikationen: HUS (Gasser Syndrom)

TTP (Moshkowitz-Syndrom)

Weitere EC: enteropathogene (EPEC), enteroinvasive (EIEC), enterotoxische (ETEC – oft ReiseDiarrhö), enteroaggregative (EaggEC), diffus adhärente (DAEC)

• Impfstoff (Dukoral) – Immunität gegen Toxine

Pseudomembranöse Colitis

Clostridium difficile DD Ischämische Colitis, Klebsiella oxytoca

Rotavirus

• Weltweit führende Ursache schwerer Diarrhö und Dehydratation

111 Mio Episoden lt.WHO, ~ 527.000 Tote (2004)

• Altersgipfel: 3 Mon – 2(5) Jahre Patienten in Entwicklungsländern erkranken jünger !

Eine/r von 5 Patienten: Klinikbesuch

Eine/r von 65 Patienten: Klinikaufnahme

Eine/r von 293 Patienten: Tod

• Verbreitung direkter Kontakt

fäko-oral, Tröpfcheninfektion, Gegenstände (Spielzeug).

Keine Verhinderung durch sauberes Wasser und hygienische Maßnahmen

Rotavirus

• Symptome 2-3 Tage nach Infektion

Erbrechen, stark wässrige Diarrhö macht orale Rehydratation schwierig

Fieber, Bauchschmerz

Viruslast: 10^12 / g Stuhl

Europa, USA: Häufung im Winter (Vitamin D?)

• Diagnose: ELISA

• Therapie: unspezifisch orale Rehydratation

• Vakzine Effekte nicht gut gesichert

Rotavirus-Mortalität und Einkommen

Noroviren

• unbehüllte Viren, einzelsträngige RNA

• Bezeichnung leitet sich aus der Typspezies der Gattung, dem Norwalk-Virus, ab

1968 Epidemie in Norwalk, Ohio • Mit Stuhl-Ultrafiltrat übertragbar

• Einteilung in 7 Spezies

Spezies Humanes Norovirus Alphatron

Spezies Humanes Norovirus Saitama

Spezies Bovines Norovirus-CH126

Spezies Bovines Norovirus-Jena

Spezies Murines Norovirus

Spezies Norovirus des Schweines (Porcines Norovirus)

Spezies Norovirus der Auster

50nm

Noroviren

• weltweit verbreitet

Resistenz gegenüber Umwelteinflüssen −20 bis +60°C, tagelang infektiös

saisonaler Gipfel Oktober bis März

Mensch als einziger Reservoirwirt

Min. Infektionsdosis 10 bis 100 Viruspartikeln

Infektiöses Aerosol bei Erbrechen

• Endemische Norovirusinfektionen

Krankenhäuser gehäuft auf geriatrischen Abteilungen

Alten- oder Pflegeheime

50nm

Noroviren

• Inkubationszeit beim Menschen

ca. 10–50 Stunden

Gastroenteritis, plötzlich auftretender Durchfall und Erbrechen

Übelkeit, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen.

• Erkrankung meist kurz und heftig

klingt nach 1-3 Tagen wieder ab

Mortalitätsrate < 0,1%

Vor allem sehr alte Menschen versterben

• Nachweis

RT-PCR

ELISA

50nm

• Besonders häufig: Antibiotika

SSRI

Mycophenolat

Colchicin

Theophyllin

NSAR

Chemotherapeutika 5-FU, Irinotecan

Antihypertensiva

Antiepileptika (Valproat)

Mg++

Diuretika

PPI Sonderform Kollagencolitis

Osmotisch aktive Substanzen Osmolalitätslücke im Stuhlzentrifugat >50 mosm/l

Medikamentös induzierte Diarrhö

Colitis durch Chemotherapie (5-FU)

Diarrhö durch mikroskopische Colitis: Kollagencolitis & lymphozytäre Colitis

Normale Krypten Kollagenband, Stromafibrose, Lymphozyteninfiltration

Absetzen auslösender Medikamente Steroidtherapie

Motiität im Dünndarm

• Basale myogene Aktivität im Duodenum: ca. 12/min

• Frequenz nimmt nach aboral ab

Inhalt wird auch bei nicht propulsiver Peristaltik nach distalt geschoben.

• Bei der Steuerung der Aktivität spielt der Plexus myentericus eine wichtige Rolle.

Neurotransmitter Acetylcholin wirkt hemmend auf Ringmuskulatur, excitatorisch auf Längsmuskulatur

Disinhibition durch gastrointestinale Hormone VIP, Substanz P, Motilin

Inhibition durch Sympathicus

Motilität im Dünndarm

Motilität im Dickdarm

• Nichtpropulsive Motilität: ähnlich der rhythmischen Segmentation am Dünndarm

• Peristaltische Wellen: fortschreitende Kontraktionswellen mit vorauslaufender Relaxation (Reflexe)

• Massenbewegungen: „Holzknecht-Bewegungen“, „große Colonbewegung“ 3 bis 4 pro Tag

erzeugen Vortrieb

Bakterienfunktionen im Darm „Bioreaktor“

Abhängigkeit der Darmflora von Substraten

Scott et al. 2006.

Präbiotika modifizieren Darmbakterien: Produktion und Verbrauch kurzzeitiger Fettsäuren

Was ist das intestinale Mikrobiom?

• Mikrobiota: Gesamtheit der in den Verdauungsorganen vorkommenden Mikroorganismen

• Zahl: >10fache Körperzellen (incl. Gehirn)

• Gene (Mikrobiom): >100-fache Körperzellen

• Einfluss durch Genetik, Alter, Körper selbst und Umwelt Unterschiede zwischen Individuen

• Stabilität und Vielfalt in Gesundheit

• Veränderung /Instabilität und Speziesreduktion Beispiele:

Akute und chronische Krankheiten

Stress

Antibiotikatherapie

Aufenthalt im Pflegeheim

• Natürliches vs. prozessiertes Essen?

MICROBIOTA

• Ökosystem mit mind. 1014 Bakterien und bis zu 2000 verschiedene Bakterienstämme, bis zu 1,5 kg Gewicht

• Unterschiedlicher Bakterien – 90-95% Anaerobier (Bacteroidetes, Firmicutes)

• Pilze, Viren (Viriom)

Was macht das intestinale Mikrobiom?

Hilft dem Körper bei der Spaltung

sonst unverdaulicher Nahrungsbestandteile

Trainiert/kontrolliert das Immunsystem

Unterdrückt schädliche Bakterien

Beeinflusst Stoffwechsel

und Entwicklung von Körperorganen

und Gehirn

Unterdrückt schädliche Bakterien

Erzeugt Vitamine

Mikrobiom und Mundgeruch

Analyse eines Bakterienabstrichs der hinteren Zunge

gesund Mundgeruch (Halitosis)

Entwicklung des Mikrobioms – die ersten 838 Tage

Wie wird das Mikrobiom während des Lebens beeinflusst/gesteuert?

• Schützt gegen Pathogene • Trainiert/ stimuliert

Immunsystem • Erzeugt Nährstoffe, Energie,

Vitamine, freie Fettsäuren

Gesundheit

Infektionskrankheiten, Stoffwechselkrankheiten, entzündliche Erkrankungen

• Entzündung (lokal>systemisch) • Oxidativer Stress • Vermehrt gramneg. Bakterien • Infektion • Veränderte

Stoffwechselprodukte

Geburt 3 Jahre Erwachsener älterer Mensch

Erkrankung

Mikrobiom: Komplexität

und Stabilität

Störung

Vergleich Mikrobiota europäischer Stadt- und afrikanischer Landkinder

Europa: Firmikuten dominieren Afrika: Bacteroidetes dominieren

Komplexe biochemische Änderungen „Metabolom“ als Folge der Diät

MUCUS

Barriere für Bakterien! Trennt Darminhalt von Epithel, enthält antimikrobielle Bestandteile, IgA

Innere Darmoberfläche beim Gesunden ist steril!

Dünndarm: Mucus einschichtig und diskontinuierlich, (Ileocoecalklappe hält Dünndarm beim Gesunden bakterienarm); in Magen und Colon zweischichtig, kontinuierlich.

Thaher Pelaseyed et al, The mucus and mucins of the goblet cells and enterocytes provide the first

defense line of the gastrointestinal tract and interact with the immune system

Immunological Reviews 2014

Bacteroides, eub.rectale (FISH) an der Darmwand: Unterschiede Mucusinvasion

Swidsinski et al., 2008

Crohn colon irritabile

normal

Mucus • Becherzellen produzieren Muzine für

Mucusschicht • (MUC2 im Colon, MUC5AC im Magen)

• Im distalen Colon Schleimproduktion

und rasche Erneuerung wegen hohem Bakterienanteil.

• Reduktion/Defekte der Becherzellen (z.B. Colitis) → gestörte Mucinsekretion / Tenside → dünne/permeable Mucusschicht!

• Regulation durch Bakterien, AMP, … Johansson, M. E. V. et al. (2013)

Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013

Antimikrobielle Peptide (AMP) beim Menschen

• Defensine Starke Unterschiede

Humanes Defensin-5 (HD-5) bei MC vermindert

• Cathelicidine Nach Spaltung wirksam

Neutralisieren LPS

LL-37: Wundheilung, Gefäßwachstum

• Histatine Ausschließlich in Primaten

Vor allem gegen Pilze aktiv

Verwandt mit Azol- Antimykotika

• wirksam bei Azol- Resistenz

• Platelet-AMP

• Psoriasin

Barriere-Kontrollmechanismen des Körpers

Veränderungen im Mikrobiom, die bei entzündlichen Darmerkrankungen bekannt sind

• Mikrobielle Zusammensetzung: Dysbiose Abnahme der bakteriellen Vielfalt

Weniger Bakteroidetes, Firmikuten

Vermehrt E. coli, insbesondere invasive und adhärente Keime

Fusobakterien

Abnahme von Clostridien, Lactobazillen, Ruminokokken,

Abnahme von F. prausnitzii

• Mikrobielle Funktion Weniger Erzeugung von freien Fettsäuren, Butyrat

Weniger Erzeugung von Aminosäuren

Vermehrter Transport von Aminosäuren, Sulfat,

Vermehrt oxidativer Stress

Vermehrt Toxinbildung

Hvid et al., Gut 2011

M.Crohn, Colitis – mitausgelöst durch Veränderung der

intestinalen Flora?

Risiko entzündlicher Darmerkrankungen und Anzahl von Antibiotikatherapien in der

Vorgeschichte

Risiko Gastroenteritis und PPI

• laufender Protonenpumpenblocker

Erhöhtes Risio für Gastroenteritis

(RR 2.9; 95% CI, 2.5–3.5).

• Auch bei rezent abgesetzten PPI erhöhtes Risiko

(RR, 1.45; 95% CI, 1.10 –1.95).

Dosisabhängigkeit:

• Niedrigdosis RR 2.69

• Standarddosis RR 2.67

• Hochdosis (2x1) RR 5.02

Aseeri et al., Am J Gastroenterol. 2008;103:2308

Orale Rehydratationslösung (ORS)

Orale Rehydratationslösung (ORS)

• Zn – a truly novel antidiarrheal compound provides substantial benefit

induction of cation absorption

inhibition of anion secretion

reduction of stool output and disease duration

Combined with

safety, selectivity of action, and low cost

• Zn is administered easily, is safe, well tolerated, and, most important in developing countries,

Wann Antibiotika? • Vorgehen nach Kultur kommt oft zu spät

Hohes Fieber

Septische Komplikationen

• Heilung: durch AB nicht immer schneller

EHEC, Campylobacter

eher längere Erkrankung durch AB

Yersinia:

verkürztes shedding

Krankheitsdauer nicht verkürzt

C. difficile

Indikation zur AB-Therapie

Syndrom der bakteriellen Überwucherung (SIBO)

2. Intravenöse Flüssigkeit

• Indikationen Ausgeprägte Hypovolämie

Comorbidität

Natriumverlust durch Diarrhö

Organversagen

Kreislauf, Niere

ZNS

Pneumonie

Welche Flüssigkeitsinfusion?

„Vollelektrolytlösungen“

gering hyperosmolar

• NaCl, ELO-MEL isoton, Ringerlösung

Chlorid?

Wasserbindung

Ödeme

„2/3 Elektrolytlösungen“

hypoosmolar

• Ringerlactat, Elo-mel semiton

„Kompromisslösung“

: zuviel Cl-

Elektrolytfreie Lösungen

– Glucose 5%

– Nicht bei Hypovolämie

– Nicht bei Hypotonie

– Gut bei dominierendem Wasserverlust / Exsiccose nach Ausgleich der Hypovolämie

Wann antisekretorische Medikamente ?

• Gefahr des Volumsverlust >> Gefahr durch Medikament.

Ausschluss von tox. Megacolon, CU, Sepsis

Ausschluss paradoxer Diarrhö bei bakter. Überwucherung (SIBO) infolge v. Stenosen

Ausschluss blutiger Diarrhön

Toxisches Megacolon de.wikipedia

Probiotika – rechtliche Situation

Probiotika – in Österreich zugelassene Arzneimittel

• Antibiophilus (Lactobacillus casei rhamnosus-35)

• Bioflorin (Enterococcus faecium)

• Hylak forte (nur Stoffwechselprodukte, kein Probiotikum!)

• Mutaflor (E. coli Nissle)

• Omniflora (L. gasseri, B. longum)

• Symbioflor (Enterococcus faecalis)

• Symbioflor (E. coli)

• Yomogi (Saccharomyces boulardii = S. cerevisiae = Bierhefe)

Wirkmechanismen von Probiotika bei infekt. Diarrhö

Probiotika für akute infektiöse Diarrhö-Metaanalyse

• 63 Studien (56 inkludierten auch Kinder, 8014 Teilnehmer) Unterschiede in Definition, Erfolgskriterien, Setting

Unterschiedliche Risiken für Bias

Unterschiedliche Dosierungen und Präparate

• Wenn gemeinsam mit Rehydrierung verwendet, scheinen Probiotika sicher zu sein

• Wirkung bei akuter infektiöser Diarrhö nachgewiesen Verkürzung der Dauer (- 25 h, 95% CI 16-34, n= 4555)

Reduktion >4 Tage anhaltenden Durchfalls (OR =0.41, 95 % CI 0,32-0,45, n= 2853)

Reduktion Stuhlfrequenz am Tag 2 (0.80, 95%CI = 0.45-1.14, n= 2751)

• Keine unerwünschten Nebenwirkungen durch Probiotika-Intervention

Probiotika zur Verhinderung Antibiotika-assoziierter Diarrhö bei Kindern

Antibiotika-assoziierte Diarrhö bei Kindern

• 23 RCTs, 938 Kinder, 0 - 18 Jahre Vergleich Probiotika versus aktive Behandlung, Placebo oder keine

Behandlung

Reduzierte Inzidenz Antibiotika-assoziierter Diarrhö durch Probiotika

RR= 0,46 ( 95 %CI , 0,35-0,61)

NNT = 10

Kein Signal für Nebenwirkungen (n=2455, niedrige Qualität)

Welche Probiotika?

• Unter den unterschiedlichen untersuchten Probiotika erscheinen vor allem Lactobacillus rhamnosus oder Saccharomyces boulardii in einer Dosis von 5 to 40 Milliarden CFU / Tag angebracht

• mäßige NNT, kaum Nebenwirkungen

• Wirkung Spezies-spezifisch

• Die vorliegenden Daten erlauben keine Stellungnahme über Effizienz und Sicherheit anderer Probiotika für kindliche AAD

Zusammenfassung

• Among trials enrolling participants at high risk of developing CDAD (> 5%), the potential benefit of probiotics is more pronounced with a 70% risk reduction on average.

• Side effects were assessed in 32 studies (8305 participants)

• results suggest that taking probiotics does not increase the risk of developing side effects. The most common side effects reported include abdominal cramping,

nausea, fever, soft stools, flatulence, and taste disturbance.

• The short-term use of probiotics appears to be safe and effective when used along with antibiotics in patients who are not immunocompromised or severely debilitated.

• There is need for further research

Probiotics for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Outpatients—A Systematic Review and Meta-Analysis

Antibiotics (Basel). 2017 Dec; 6(4): 21

Zusammenfassung

• Es gibt Evidenz, dass Probiotika bei akuten Durchfallserkrankungen die Dauer der Diarrhö verkürzen können Antibiotika-assoziierte Diarrhö

Akute Diarrhö bei Kindern und Erwachsenen

• Effekt auf Mortalität: nicht untersucht

• Chronische Diarrhoe: variable Daten Studien: oft sehr geringe Datenqualität

• Sehr diverse Wirkmechanismen

• Mikrobiomdaten: versprechen spezifische Interventionen Neue Probiotika?