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Labor Lademannbogen

Diagnose und Therapie

bakterieller Infektionskrankheiten

des Darmes

H. Sahly

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Symptome bakterieller Infektionen des Darmes

I. Akute Diarrhö

II. Chronische und nicht-diarrhöische Symptome

• Begleit- und Folgeerscheinungen:

Dauerausscheidung Darm-pathogener Erreger nach akuter Diarrhö

• Systemische Infektionszeichen im Rahmen einer CED

bzw. Divertikulitis

• Chronische Diarrhö und allgemeine Symptome bei tropischer Sprue,

M. Whipple oder granulomatösen Erkrankungen

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oberer Dünndarm:

terminalesIleum:

Bakterielle Infektionen des Darmes

Dickdarm:

Magen

Akute infektiöseDiarrhö

Chronische und nicht-diarrhöische Symptome

Shigella sp.

EIEC

EHECCampylobacter sp.

Salmonella

Yersinia

ETECEPECEAECAeromonas sp. Vibrio cholerae

Clostridiumdifficile

Mycobacterium-tuberculosis-

Komplex

Mycobacterium-avium-Komplex

Tropheryma whippelii(M. Whipple)

coliforme Bakterien(tropische Sprue)

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Akute Diarrhö

• 30% der Bevölkerung leidet mindestens 1mal pro Jahr an einer akuten

Diarrhö (ECDC)

• in USA 1,4 Diarrhö-Episoden / Einwohner/ Jahr (CDC)

• Zweithäufigste Todesursache bei Kinder < 5 in Entwicklungsländer;

weltweit sterben jährlich ca. 2 Millionen Kinder an Diarrhoen,

insbesondere Säuglinge (WHO)

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akute Diarrhö

• bei symptomatischer Behandlung selbstlimitierend

• gute Möglichkeiten des Nachweises relevanter Erreger

• gute Möglichkeiten der chemotherapeutischen Intervention

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Erregerspektrum bei Diarrhö nach Pathomechanismus

ETEC

EPEC

Vibrio cholerae

Giardia lamblia

Cryptosporidium

Cyclospora

Norovirus

Rotavirus

Sekretionstyp Invasionstyp

Shigellen

Campylobacter

EHEC

EIEC

Entamoeba histolytica

Penetrationstyp

Salmonellen

Yersinien

blutige StühleLeukozytennachweis im Stuhl

wässrige Stühle Keine Leukozyten

im Stuhl

Guerrant 2010

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Leukozytennachweis im Stuhl

AnamneseerhebungDie fünf A‘s:

Alter, Abwehrschwäche, Alimentäre Risiken, Antibiotikaeinnahme, Auslandsreise

Ja (Invasion/Penetration)

SalmonellenShigellenCampylobacterClostridium difficilleEHECEIEC Yersinien

ETEC EPEC Vibrio choleraeEAEC

LamblienNorovirusRotavirus

Nein (Sekretion)

Algorithmus der Diagnose und Therapie bei Diarrhö

symptomatische Therapie

spezifische Diagnostikund ggf. empirische Antibiose

Guerrant 2010

Kultur

Salmonellen

Shigellen

Campylobacter

Yersinien

EIEC

EHEC

EPEC

ETEC

Vibrio cholerae

DNA- bzw. Antigen-Nachweis

Norovirus

Rotavirus

Amöben

Lamblien

Cryptosporidien

Clostridium difficile

Campylobacter

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Spezifischen Diagnostik bei Diarrhö

Mikroskopie

Amöben

Lamblien

Microsporidien

Cryptosporidien

Cyclospora

Isospora

Leukozyten

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Spezifischen Diagnostik bei Diarrhö

Januar 2011

• Erweiterung der Clostridium-difficile-Diagnostik

• ELISA zum Nachweis von Campylobacter-spezifischen Ant igenen im Stuhl

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Antibiotika-assoziierte Diarrhö

Grünewald et al., Dtsch Med Wochenschr 2010; 135: 699–703 Geffers & Gastmeier. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(6): 87–93

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Antibiotika-assoziierte Clostridium-difficile-Infektion

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Diagnostische Instrumente bei C.-difficile-Infektio nen

• Zytotoxizitätstest- Hochsensitiv - Aufwändig

• Kultur– 24 - 48 h - Auch Anzucht von Nicht-Toxinbildner n- Unerlässlich für Typisierung und Resistenztestung

• Toxinnachweis– ELISA für Toxin A und B-Toxin zerfällt innerhalb von 2 h Lagerung bei Raumtemperatur- Niedrige Sensitivität

• Glutamat-Dehydrogenase (GLDH/GDH)- Schnell, hochsensitiv

- Nicht spezifisch – auch Nachweis von Nicht-Toxinbildnern

• PCR– Nachweis von tcdB, verändertem tcdC und cdt

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Sensitivität und Spezifität vs. Zytotoxizitätstest

Crobach et al. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases(ESCMID): Data review and recommendations for diagnosing Clostridium difficile-infection (CDI). Clin Microbiol Infect 2009; 15: 1053–1066

NPV > 99%

Um Zeit zu gewinnen und falsch-negative Toxin-Ergebn isse durch den Zerfall des Toxins zu vermeiden, ist die simultane Untersuc hung auf

GDH und Toxin sinnvoll!

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Häufigkeit der nach IfSG gemeldeten bakteriellen Fäl le infektiöser Diarrhön in der BRD in 2008 und 2009

Robert-Koch-Institut: Infektions-epidemiologische Jahrbücher meldepflichtiger Krankheiten für 2008 & 2009

62.789 ↓

31.397 ↓ ↓

6.224 ↓

3.731 ↓ ↓

617 ↑

64.731

42.909

7.002

4.352

575

• Campylobacter

• Enteritis-Salmonellen

• E. coli

• Yersinien

• Shigellen

Fälle 2009Fälle 2008Erreger

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Die empirische Initialtherapie der schweren Diarrhö orientiert

sich am zu erwartenden Keimspektrum

1 – 7 Tage

3 Tage

3-5 Tage

2 x 500/1 x 750 mg

1 x 500 mg

2 x 960 mg

Ciprofloxacin

Azithromycin

Co-trimoxazol ??

Erwachsene

DauerDosis/dAntibiotika Patienten-Gruppe

Guerrant et al. 2001. Clin Infect Dis. 32: 331-50; DuPont. 2009. N Engl J Med.361(16):1560-9; Pawlowski et al. 2009. Gastroenterology. 136(6): 1874–1886.

7 Tage

3 Tage

7 Tage

1 x 10 mg/Kg

48 mg/Kg

60-100 mg/Kg

Azithromycin

Ampicillin

Co-trimoxazol ??

Kinder

7 Tage4 x 500 mg

3 x 1 g

Erythromycin

Ampicillin

Cephalosporine

Schwangere

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Die spezifische antibiotische Intervention bei Diarrhö folgt einer strengen Indikationsstellung

I. Vorhandensein schwerer Infektionen:

Dehydratation, Fieber, blutige Stühle, Gewichtverlust, Immunsuppression, Kleinkinder, Kollektive Diarrhö

II. Nachweis von für die Symptome relevanten Erregern

III. Empfindlichkeit des Erregers gegen die zu applizierenden Antibiotika

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Antibiotika sind nicht indiziert bei den meisten Diarrhö-Formen, da sie

• keinen Einfluss auf den Krankheitsverlauf haben (z.B. bei Viren bzw. ETEC-Enteritis)

• die Ausscheidung der Erreger u.U. sogar verlängern, z.B. Salmonellen-Enteritis

Antibiotika sind relativ indiziert bei

• Campylobacter-Enteritis im Frühstadium bzw. bei blutigen Stühlen und Fieber

• Cholera (Doxycyclin 1 x 300 mg; Erythromycin 4 x 250, drei Tage)

Antibiotika sind immer indiziert bei

• Shigellen, EIEC• Typhus abdominalis• Enteritis mit Bakteriämie• C.-difficile-assoziierter Colitis• Tropischer Sprue und M. Whipple

DuPont. 2009. N Engl J Med. 361(16):1560-9 Hill and Ryan 2008 BMJ.; 337: a1746Caspary et al. 2005

Erreger-spezifische Therapieindikation der akuten bakteriellen Diarrhö

Spezifische Therapie nach Erregernachweis

3 Tage

4 Tage

1 x 500 mg

4 x 500 mg

Azithromycin

Erythromycin

Ciprofloxacin

Doxycyclin

Campylobacter sp.

1-3Tage

1 malig

1 x 750 mg

1 x 1000 mg

Ciprofloxacin

Azithromycin

E. coli (ETEC)

7 – 10 Tage

3 Tage

2 x 500 / 1 x 750 mg

1 x 500 mg

Ciprofloxacin

Azithromycin

Salmonellen

DauerDosis/dTherapie Bakterien

DuPont. 2009. N Engl J Med. 361(16):1560-9.

3 Tage

3 Tage

2 x 500 / 1 x 750 mg

1 x 500 mg

CiprofloxacinAzithromycin

Shigella/

EIEC

??

??

??

??

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Chinolon-Resistenz

Makrolide-Resistentz

Takkinen et al. 2003. EuroSurveillance; 8:207-17

Resistenzraten (%) bei Campylobacter-Isolaten

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14,2

75%

42,8

100

0

12,5

C. coli

39

67,7

52,3

89,9

0

4,5

C. jejuni

DoxycyclinCiprofloxacinErythromycinSpezies

In Europa 2000

In Deutschland 2006-2008Valenza et al. 2010. Scand. J. Infect Dis 42(1):57-60

Europa 2008ECDC SURVEILLANCE REPORT http://www.ecdc.europa.eu

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Einschränkungen der antibakteriellen Therapie durch ESBL

Winokur et al. 2001. Clin Infect Dis. 3294-103 Turner 2008. Diag Microbiol Infect Dis. 60(2):185-192Ko, et al. 2009. J. Infect.. 59(2), 95-103 Carlos & Amábile-Cuevas 2010. J Infect Dev Ctries. 4(3):126-31

ESBL-poduzierende Enterobacteriaceae

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Canada Europa Südamerika USA Asien/Pacific

KlebsiellaE. coliProteusSalmonella

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Einschränkungen der antibakteriellen Therapie durch ESBL

Antibiotikum nicht-ESBL ESBL

Amoxicillin R/S R

Cefotaxim S R

Ceftazidim S R

Gentamicin S/R R

Ciprofloxacin S/R S/R

Imipenem/Meropenem S S/R

Paterson & Bonomo 2005. Clin Microbiol Rev 18: 657 – 68,

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Garau 2008. Clin Microbiol Infect. 14:198-202

Pitout 2008. Lancet Infect Dis. 8:159-66 Fallagas 2010 Lancet Infect Dis. 10(1):43-50

● Carbapeneme (Imipenem, Meropenem, Ertapenem, Doripenem)

● Tigecyclin (Tygacil®)

● Fosfomycin (Infectofos®, Monuril®)

Therapeutische Alternativen bei ESBL

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Rifaximin (Xifaxan®):

● Nicht resorbierbares Rifamycin-Derivat mit Wirksamkeit gegen grampositive, in

höheren Dosen auch gegen gramnegative Erreger, C. difficile und H. pylori

● Wirksamkeit in klinischen Studien belegt bei z.B.:

- M. Crohn- C.-difficile-assoziierte Colitis - Colitis ulcerosa- Hepatische Enzephalopathie - Divertikulitis

- Präoperative Darmsterilisierung

● Reisediarrhö 3 x 200 mg / Tag für 3 TageSteffen et al. 2003. J Travel Med 10:38-45

Alternative antimikrobielle Substanzen zur Behandlung von Infektionen des GI-Traktes

Koo et al. 2010 . Current Opinion in Gastroenterology,26:17–25 DuPont. 2009. N Engl J Med. 361(16):1560-9

ESBL??

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Rifaximin zur Behandlung von Infektionen des GI-Traktes