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Aus der Universitäts-Klinik für
Hals -, Nasen -, Ohren - Krankheiten,
Kopf - und Hals - Chirurgie am Prosper - Hospital Recklinghausen
der Ruhr - Universität Bochum
Chefarzt: Prof. Dr. med. Peter Plath
Probleme der allergischen Rhinitisdiagnostik-
Untersuchung zur Brauchbarkeit eines lokalen
IgE - Nachweisverfahrens für die Praxis
Inauguraldissertation
zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr Universität Bochum
Vorgelegt von
Sabine Schöller
aus Albstadt
2001
Abstract
Schöller
Sabine
Probleme der allergischen Rhinitisdiagnostik
Untersuchung zur Brauchbarkeit eines lokalen IgE-Nachweisverfahrens für die Praxis
Aufgrund der Häufigkeit verschieden bedingter Rhinitiden und des dabei zunehmenden An-
teils der allergischen Formen ist es wichtig, sichere differentialdiagnostische Abgrenzungen
vornehmen und eine möglichst frühzeitige Therapie einleiten zu können.
Da die klinische Symptomatik der allergischen Rhinopathie, v.a. bei Chronifizierung, relativ
unspezifisch ist, und auch Anamnese, Rhinoskopie samt Histologie und Zytologie lediglich
Hinweise auf ein allergisches Geschehen geben können, bereitet die Diagnosestellung in vie-
len Fällen Schwierigkeiten.
Für die Rhinoallergiediagnostik müssen weitere Tests wie beispielsweise Haut-, Provoka-
tions- und In-vitro-Tests herangezogen werden. Diese sind zumeist hinsichtlich Zeit, Appa-
ratur und Kosten aufwendig. Auch liefern Haut- und In-vitro-Tests nur den Beweis einer sy-
stemischen Sensibilisierung, können aber keine Aussage bezüglich ihrer klinischen Relevanz
machen. Diese muß mosaikartig durch die einzelnen Bausteine der Allergiediagnostik bewie-
sen, bzw. durch einen Provokationstest am Schockorgan verifiziert werden.
In dieser Arbeit wurde die herausragende Bedeutung des IgE für die Differentialdiagnose der
allergischen Rhinitis herausgearbeitet. Mit einem lokalen Nachweisverfahren für IgE wäre
man in der Lage, eine Sensibilisierung am Schockorgan selbst nachzuweisen und hätte mit
einer schnell und unkompliziert durchzuführenden Testmethode eine für die Praxis wertvolle
Erweiterung der Allergiediagnostik gewonnen. Zu diesem Zweck wurde die Brauchbarkeit
eines IgE-Schnelltests geprüft. Die mit Nasensekret erhaltenen semiquantitativen Testergeb-
nisse wurden hinsichtlich ihrer Korrelation mit Gesamt IgE Werten des Serums untersucht.
Bei der statistischen Aufarbeitung der Ergebnisse zeigte sich eine positive Korrelation jedoch
nur in sehr weitem Rahmen, so daß die für die Praxis notwendige diagnostische Sicherheit
des Schnelltests bei dieser Versuchsanordnung nicht bewiesen werden konnte.
Zu einer noch umfassenderen Einschätzung des Schnelltests wäre der Vergleich mit einem
anderen Sekretnachweisverfahren sinnvoll.
Dekan: Prof. Dr. med. H. G. Mannherz
Referent: Prof. Dr. med. P. Plath
Koreferent: Prof. Dr. med. H. Hildmann
Tag der Mündlichen Prüfung: 23.10.2001
1
I N H A L T S V E R Z E I C H N I S
I. Einleitung
1. Definition der Allergie ······················································································· 6
2. Epidemiologie der allergischen Rhinitis ························································· 7
3. Ätiologie und Immunologische Grundlagen der allergischen Rhinitis ······· 8
4. Klinik der allergischen Rhinitis ······································································· 14
5. Diagnostik ··········································································································· 15
5.1 Anamnese ···································································································· 15
5.2 Histologie und Zytologie ········································································· 16
5.2.1 Histologie und Zytologie der
physiologischen Nasenschleimhaut ············································· 16
5.2.2 Histologie und Zytologie der
chronisch entzündlichen Rhinitis ··············································· 21
5.2.3 Histologie und Zytologie der
allergischen Rhinitis ····································································· 29
- Einschub: Nichtallergisch-Nichtinfektiöse Rhinopathien - 35
5.3 Tests ··········································································································· 44
5.3.1 Hauttests ························································································ 44
5.3.2 Provokationstest ············································································ 46
5.3.3 In – Vitro Tests ·············································································· 47
6. Schlüsselrolle des Ig E ······················································································· 50
2
II. Aufgabenstellung und Ziel der Arbeit··································································· 58
III. Material und Methodik ··························································································· 59
1. Vorgabe der Arbeit ···························································································· 59
1.1 VISAGNOST – Schnelltest ····································································· 59
1.2 Gesamt IgE – Bestimmung im Serum ··················································· 60
1.3 Patientengut ····························································································· 60
2. Methodik ············································································································· 60
IV. Ergebnisse ················································································································· 63
1. Darstellung ········································································································· 63
1.1 Urliste ········································································································ 63
1.2 Absolute Häufigkeitsverteilung,
Darstellung im Balkendiagramm ·························································· 65
1.3 Absolute Häufigkeitsverteilung,
Darstellung im Streuungsdiagramm ····················································· 66
2. Untersuchung der Zusammenhänge ······························································· 67
2.1 Nominalskalenniveau ·············································································· 67
2.1.1 Kontingenztafeln ··········································································· 67
2.1.2 χ2 -Test, Fischer-Yates-Test, Yateskorrektur ···························· 69
2.1.3 Kontingenzkoeffizient
Punktvierfelderkorrelationskoeffizient ϕ2 ································· 70
2.2 Ordinalskalenniveau ··············································································· 71
2.2.1 Spearman-Rangkorrelationskoeffizient R ································· 71
3
3. Validitätsbeurteilung bei verschiedenen Cutpointfestlegungen ·················· 72
3.1 Diagnostische Gütemerkmale ································································ 72
3.2 Cutpointfestlegungen ·············································································· 73
3.2.1 Gruppe 1 ························································································ 74
3.2.2 Gruppe 2 ························································································ 74
3.2.3 Gruppe 3 ························································································ 75
3.2.4 Gruppe 4 ························································································ 75
V. Diskussion ················································································································· 78
VI. Zusammenfassung ··································································································· 83
VII. Literaturverzeichnis ······························································································ 85
4
Abkürzungsverzeichnis
AG = Antigen
AK = Antikörper
AP = Alkalische Phosphatase
APC = Antigen Präsentierende Zellen
BENAR = NARES mit Bluteosinophilie
CAST = Cellular Antigen Stimulation Test
CDA = Cold Dry Air
CRIE = Crossed Radio-Immunoelectrophoresis
CLC = Charcot-Leyden-Crystal
D = Dalton
ECP = Esinophil Cationic Protein
EDN = Eosinophil Derived Neurotoxin
ELISA = Enzyme Linked Immunoabsorbent Assay
EPO = Eosinophil Peroxydase
GAL = Galaktosidase
HLA = Human Leucocyte Antigen System
Ig = Immunglobulin
IL = Interleukin
IU / ml = International Unit / ml
LPR = Late Phase Reaction / Response
LT = Leukotriene
MBP = Major Basic Protein
MEIA = Mikropartikel Enzym Immuno Assay
Mio = Million
NARES = Nicht-Allergische-Rhinitis mit Eosinophiliesyndrom
MHC = Major Histocompatibility Complex
Min = Minute
PAP = Peroxydase-Antiperoxydase-Technik
PG = Prostaglandin
POD = Peroxidase
PRIST = Papierscheiben – Radio – Immuno – Sorbent - Test
RAST = Radio – Allergo – Sorbent – Test
5
S.C. = Secretory Piece
SP = Substance P
SRSA = Slow Reacting Substance of Anaphylaxis
TAME = ( 3H)-N-alpha-Tosyl-L-Arginin-Methyl-Ester
TH = T - Helferzelle
t-RAST = Tissue Radio Allergo Sorbent Test
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I. EINLEITUNG
I.1. Definition der Allergie
Der menschliche Organismus hat sich im Laufe seines Lebens täglich mit unzähligen ver-
schiedenen, exogenen Substanzen und Stoffen auseinanderzusetzen und auf sie zu reagieren:
Gutes und Nützliches von Schädlichem zu unterscheiden ist darum eine seiner wesentlichsten
Aufgaben.
Kommt es im Rahmen dieser Auseinandersetzung zu einer überschießenden und somit für
den Körper schädlichen spezifischen immunologischen Reaktion gegen einen exogenen
Stoff, so sprechen wir von einer ALLERGIE (1).
Durch einen Erstkontakt mit immunogenen / allergenen Substanzen (Allergene) erwirbt der
Organismus eine gegenüber der Norm abweichende Bereitschaft, nach erneutem Kontakt mit
diesem Allergen mit bestimmten krankhaften Erscheinungen zu reagieren.
Die noch heute verwendete Einteilung allergischer Reaktionsformen in Typ I – IV wurde
1963 von COOMBS und GELL vorgenommen (2):
Typ I Mastzell- und IgE vermittelte Immunreaktion, Reaktion vom Soforttyp
Typ II Zytotoxische Immunreaktion
Typ III Immunkomplexvermittelte Immunreaktion
Typ IV Zelluläre (T-Zell) vermittelte Immunreaktion,
Reaktion vom verzögerten Typ
Kommt es zu einer Maximalvariante der allergischen Sofortreaktion, die den gesamten Orga-
nismus betrifft und unter einem lebensbedrohlichen Bild abläuft, sprechen wir von
ANAPHYLAXIE.
Eine vererbbare Neigung, Allergien zu entwickeln, nennt man ATOPIE.
7
I.2. Epidemiologie der allergischen Rhinitis
Seit Anfang der 60er Jahre ist ein dramatischer Inzidenzanstieg der allergisch-atopischen Er-
krankungen zu verzeichen, so daß sie die „Volkskrankheit der westlichen Industrienation“,
sogar „Epidemie des 21. Jahrhunderts“ genannt werden (3, 4).
Bei 30 – 50% der Bevölkerung in Deutschland besteht eine atopische Diathese (5), 25 – 30%
der Gesamtbevölkerung entwickeln im Kindes-und Jugendalter eine Allergie, bei vorbela-
steten Familien bis zu 80% (4).
Derzeit leidet jeder 4.Bundesbürger an einer Allergie, wobei ca. 14,5 Mio. von den über
16-Jährigen betroffen sind.
45% der allergischen Erkrankungen entfallen in Europa auf die allergische Rhinokonjunkti-
vitis, das macht insgesamt ca. 15-25% der Menschen in Europa aus. Bei einem momentan
bestehenden Häufigkeitszuwachs von 3,5% alle 10 Jahre ist im Jahr 2010 damit zu rechnen,
daß jeder 3.Europäer (!!) an Heuschnupfen leiden wird (6).
Nicht nur die Prävalenzzunahme macht die Pollinosis zu einem ernst zu nehmenden Krank-
heitsbild, sondern auch die Assoziation mit Komplikationen wie Asthma bronchiale und
chronische Sinusitis. Heute wird die allergische Rhinitis als einer der Hauptfaktoren für das
Entstehen eines späteren Asthma bronchiale angesehen. Es ist davon auszugehen, daß sich
bei jedem zweiten der 12 Mio. allergischen Rhinitispatienten in Deutschland innerhalb von
8 Jahren ein Asthma bronchiale, eine atopische Dermatitis, eine chronische Sinusitis oder ei-
ne Otitis media entwickeln wird (7). Auch nur bei kurzfristig auftretenden Symptomen wird
nämlich bei den Patienten eine Entzündungsreaktion in Gang gesetzt, die in einer dieser Fol-
geerkrankungen münden kann (8).
Hieraus ergibt sich, daß der „banale“ Heuschnupfen nicht mehr als eine Bagatellerkrankung
betrachtet werden kann, sondern als ein bedeutender sozioökonomischer Faktor angesehen
werden muß.
8
I.3. Ätiologie und immunologische Grundlagen der allergischen Rhinitis
Ätiologie
Für die Entstehung einer Allergie ist das Zusammenspiel verschiedener Faktoren von Be-
deutung.
Kopplungsanalysen konnten die GENETISCHEN EINFLÜSSE verifizieren, indem durch sie
zwei Genlokalisationen nachgewiesen werden konnten (Chromosom 11q, Chromosom 5q),
die mit der Vererbung der Atopie gekoppelt sind (9, 10). HLA Gene haben Einfluß auf die
Entstehung einer Allergie gegen ganz bestimmte Allergene, nicht jedoch für die allgemeine
Neigung, Allergien zu entwickeln (11).
Der enorme Zuwachs allergischer Erkrankungen kann nicht allein durch genetische Einflüsse
erklärt werden. UMWELT- und LEBENSBEDINGUNGEN scheinen ebenfalls an der Ent-
wicklung atopischer Erkrankungen maßgeblich beteiligt zu sein.
In welchem Maße und auf welchem Weg beispielsweise Umweltfaktoren wie Luftver-
schmutzung durch Industrie- und Autoabgase Einfluß nehmen ist noch unklar. Möglicherwei-
se werden Naturstoffe, die an sich schon hochgradig allergen sein können, durch Luftschad-
stoffe noch aggressiver gemacht (12). Für Kinder konnte eine steigende Asthmainzidenz bei
Belastung durch Passivrauchen statistisch nachgewiesen werden.
Auch andere Lebensbedingungen, unter denen Kinder aufwachsen, sind für die Entwicklung
eines Allergiegeschehens bewiesenermaßen ausschlaggebend: Niedriger sozioökonomischer
Status und steigende Anzahl der Geschwister gelten als protektive Faktoren.
Immer wieder werden auch Einflüsse wie Medikamenteneinnahme während der Schwanger-
schaft (beispielsweise Betablocker und Hormone (16)) im Sinne einer Erhöhung des Atopie-
risikos, hingegen Ernährungsgewohnheiten wie langes Stillen, mütterliche Ernährung, Zufuhr
mehrfach ungesättigter Fettsäuren bzw. Omega-3-Fettsäuren, Meiden von Fettsäuren mit
trans-Konfiguration, ausreichende Aufnahme von Vitamin C, E und Beta Carotin als antioxi-
dativ wirkende Substanzen, außerdem Magnesium als schützende Faktoren diskutiert (13, 14,
15).
9
Atopische Erkrankungen wie allergisches Asthma und Heuschnupfen manifestieren sich oft
bereits im Säuglings- und Kindesalter als atopische Dermatitis. Für dieses atopische Ekzem
gilt, daß auch INFEKTIÖSE AGENTIEN und MIKROORGANISMEN eine Rolle spielen:
so wirkt beispielsweise das von Staphylokokkus aureus produzierte Toxin als „Superantigen“
und kann Immunzellen sehr potent aktivieren (5).
Für die Manifestation einer latent vorhandenen atopischen Disposition können
PSYCHISCHE, HORMONELLE und KLIMATISCHE GEGEBENHEITEN verantwortlich
sein,wie z.B. Streß, Kontrazeptiva, Gravidität, geringe Luftfeuchtigkeit, Heizperioden, stark
klimatisierte Räume etc. (17).
Immunologische Grundlagen
Bei der allergischen Rhinitis handelt es sich um eine Typ I Reaktion vom Soforttyp nach
Coombs und Gell. Das pathophysiologische Substrat besteht in einer Entzündungsreaktion
der Nasenschleimhaut auf der Basis einer IgE vermittelten Reaktion auf Allergene, deren
Ablauf nun geschildert wird:
Unser Immunsystem, das die Aufgabe hat, den Organismus vor potentiell gefährlichen Ein-
wirkungen zu schützen, ist ein äußerst komplexes System, in welchem viele verschiedene
Zellen und Moleküle samt löslichen Faktoren, Substanzen und Mediatoren auf vielfältige
Weise miteinander kommunizieren. Ein Großteil der Vorgänge ist bisher nur teilweise be-
kannt.
Wir unterscheiden die angeborene (hauptsächlich aus Phagozyten, natürlichen Killerzellen
und löslichen Faktoren bestehende ) und die erworbene Immunität, die eine vorherige Aus-
einandersetzung des Individuums mit einem Agens voraussetzt und durch Lymphozyten und
Antikörper vermittelt wird. Zu letzterem zählt die Entwicklung einer allergischen Rhinitis.
Das Agens, nämlich der spezifisch vom Organismus erkannte bzw. gebundene Anteil einer
äußeren Noxe, nennen wir Antigen. Allergene wiederum sind Antigene, die Überempfind-
10
lichkeitsreaktionen auslösen können: bei der Typ I- Allergie meist Proteine oder Glykopro-
teine. Diese Allergene dringen im Fall der allergischen Rhinitis über das Epithel des Respira-
tionstrakts in den Körper ein. Dort werden sie von immunkompetenten Zellen , den APC
(Antigenpräsentierenden Zellen) wie z. B. dentritische Zellen, Makrophagen oder B-Zellen
prozessiert, d.h. aufgenommen, in Peptide zerlegt und an MHC (=Major histocompatibility
complex, Histokompatibilitätskomplex) Moleküle gebunden. Die Präsentation des so zerleg-
ten und wiederum gebundenen Antigens geschieht wohl hauptsächlich in den örtlichen
Lymphknoten, wohin die APC ausgewandert sind. Dort werden naive, d.h. noch nicht durch
Antigenkontakt aktivierte T-Zellen, durch diese Antigenpräsentation aktiviert, sie vermehren
sich und durchwandern als Memory T-Zellen v.a. Haut und Schleimhäute. Bei erneuter
Allergenexposition reagieren sie mit den Allergenen (18).
Weitere Voraussetzungen für das Gelingen dieser zellulären Interaktion sind kostimulatori-
sche Signale. Diese bestehen einerseits aus löslichen Faktoren und Mediatoren wie z.B. In-
terleukinen (IL), andererseits aus membranständigen Molekülen, auch Adhäsionsmolekülen,
die für eine enge Kontaktaufnahme erforderlich sind. Fehlen solche Signale, kommt es anstatt
zur Sensibilisierung zur Anergie, d.h. Nichterregbarkeit der T-Zellen und somit zur immu-
nologischen Toleranz (19).
Bei der beschriebenen T-Zellaktivierung geschieht gleichzeitig eine Differenzierung der
T-Zellen in bestimmte Subtypen. Einer neuen Einteilung der T-Helferzellen zufolge werden
die noch nicht determinierten Helferzellen als TH0 bezeichnet, die sich in TH1- oder
TH2-Zellen weiterdifferenzieren können und jeweils unterschiedliche Zytokinmuster produ-
zieren. Verantwortlich dafür, welche Subtypen gebildet werden sind wahrscheinlich unter-
schiedliche kostimulatorische Signale, Art der APC, unterschiedliche Antigenkonzentratio-
nen und Vorhandensein bestimmter Zytokine. Bei Atopikern konnten vermehrt TH2-Zellen
nachgewiesen werden. Auch zeigte sich, daß das Zytokinmuster der TH2-Zellen, insbesonde-
re IL 4 und IL 13, die für die Allergie vom Soforttyp entscheidende Produktion von IgE durch
B-Zellen fördert (20).
Antikörper bzw. Immunglobuline sind Moleküle, die von B-Zellen gebildet werden und
durch einen unterschiedlichen Aufbau in verschiedene Klassen (IgA/D/E/G/M) eingeteilt
werden. Sie sind ein Bestandteil des erworbenen Immunsystems und binden spezifisch an
11
das Antigen, das ihre Bildung induziert hat. Die Schlüsselfunktion des IgE für die allergische
Reaktion vom Soforttyp wird an späterer Stelle noch ausführlich erörtert.
Erhöhte IgE-Spiegel sind ein Charakteristikum von atopischen Krankheiten. Die IgE-Pro-
duktion unterliegt den Plasma- bzw. B-Zellen und wird neben anderen Faktoren, wie schon
erwähnt, entscheident durch IL 4 und IL 13 angeregt, welche beide von TH2-Zellen bereitge-
stellt werden.
So erfolgt die Sensibilisierung vom Soforttyp der Allergie durch Produktion von IgE durch
B-Zellen mit Hilfe von TH2-Zellen.
Das für die Sofortallergie vom Typ I notwendige IgE wird mit unterschiedlicher Affinität mit
seinem Fc-Stück an den Fc-Rezeptor von Basophilen und Makrophagen, auch von APC
gebunden. Neben der Bindungsstelle für Fc-Rezeptoren besitzen die Immunglobuline eine
weitere Bindungsstelle für die spezifischen Allergene, das Fab-Stück, so daß es nach der
Sensibilisierungsphase bei erneutem Allergenkontakt des Organismus zur Kreuzvernetzung
der auf Mastzellen oder Basophilen gebundenen IgE Moleküle kommt. Dies wiederum führt
zur Degranulation der Mastzelle oder des Basophilen. Präformierte Mediatoren, wie bei-
spielsweise Histamin, werden freigesetzt und gleichzeitig eine Mediatorneusynthese indu-
ziert. Innerhalb von Minuten zeigt sich das klinische Bild der allergischen Sofortreaktion.
Der zeitliche Ablauf dieser Reaktion kann in eine Früh- und Spätphase eingeteilt werden, die
von einer mehrstündigen Ruhephase getrennt sind.
Die Frühphase dieser Sofortreaktion setzt wenige Minuten nach Antigenkontakt ein und
dauert ca. 30 min. an (21, 22). Klinisch ist die typische Symptomatologie Hypersekretion, na-
sale Verstopfung, Niesreiz und Jucken zu beobachten. Die dabei im Nasensekret nachweisba-
ren Mediatoren sind Histamin, Prostaglandin D2, E2, I2,, Leukotriene C4, D4, E4 (auch als
SRSA bezeichnet), außerdem Kinine, TAME-esterase und MBP. Hauptsächlich sind an die-
ser Phase die MASTZELLEN beteiligt.
Die Wirkung dieser Mediatoren geht direkt auf die Schleimdrüsen und Blutgefäße. Sekundär
initiieren sie vagale Reflexe, außerdem Chemotaxis von Neutrophilen, Eosinophilen und
Makrophagen, welche wiederum Entzündungsmediatoren freisetzen können, wodurch ein
Circulus vitiosus in Gang kommt. Zusammen mit Makrophagen und Mastzellen öffnen
12
die Mediatoren auch die tight-junctions zwischen zwei benachbarten Epithelzellen zu
leaky-junctions, was eine Voraussetzung für die Allergene ist, die Submukosa zu erreichen,
wo noch zahlreichere Mastzellen vorhanden sind und somit ein Crescendo der Reaktion er-
reicht wird (23).
Zu einer Spätphasenreaktion kann es mehrere Stunden nach Allergenexposition kommen.
Diese LPR (Late Phase Reaction) ist charakterisiert durch die Einwanderung von Eosino-
philen und Basophilen, welche ebenfalls wieder Mediatoren und Enzyme freisetzen, die
proinflammatorisch und gewebsschädigend wirken. Sie beginnt nach ca. 5 bis 6 Stunden mit
einem Wiederaufflackern der Symptome der Frühphase, wobei wiederum erhöhte Mediato-
renspiegel im Sekret gemessen werden können, lediglich Kinine sind etwas vermindert und
PG D2 fehlt. Dieses Fehlen des Prostaglandins D2 wird als Hinweis gewertet, daß an der spä-
ten Phase hauptsächlich BASOPHILE GRANULOZYTEN, die lediglich Histamin und kein
PG D2 bilden, beteiligt sind, anstatt der Mastzellen, die sowohl Histamin als auch PG D2 frei-
setzen (24, 22). Es kommt zum Einstrom von EOSINOPHILEN GRANULOZYTEN, die
sowohl im Gewebe als auch im Sekret nachweisbar sind. Die eosinophilen Granulozyten
gehören zu den Mikrophagen und können wie andere Leukozyten Partikel verschlingen,
Phagolysosomen bilden und lysosomale Degranulation erleiden. Sowohl Phagozytose als
auch bakterizide Reaktionen sind jedoch weniger effizient als bei Neutrophilen. Nach Im-
munisierung nehmen die Eosinophilen in Lymphknoten an der Endozytose von Antigen-
Antikörperkomplexen teil. Von den Immunkomplexen, die die Freisetzung von granulaasso-
ziierten Enzymen aus Eosinophilen hervorrufen, haben diejenigen, die IgE enthalten, die
höchste Potenz. Ihre Enzyme können die Mastzellreaktionen modulieren durch Hemmung der
Mediatorfreisetzung bzw. Inaktivierung einiger dieser freigesetzten Mediatoren (25).
Bei Untersuchungen über den Zusammenhang zwischen Früh- und Spätreaktion bei der
allergischen Rhinitis konnte keine signifikante Korrelation zwischen der Intensität der bei-
den Reaktionen nachgewiesen werden. Hinsichtlich der genauen zellulären Abläufe bleiben
noch viele Fragen offen. Die LPR ist ein Gegenstand vieler Untersuchungen, da sie mög-
licherweise die allergische Krankheit besser repräsentiert als die Akutphase (21). Sie bildet
das Bindeglied zwischen der anaphylaktischen und der perennialen (chronischen) allergi-
schen Reaktion. Immer mehr Bedeutung gewinnt sie auch für das Verständnis des
13
„NASAL PRIMING“, worunter man die bis zur Hypersensibilität ansteigende Empfind-
lich-keit der Nasenschleimhaut gegenüber rezidivierenden Antigenreizungen versteht:
Nach initialer Antigenprovokation beim Allergiker sind im weiteren Verlauf immer niedri-
gere Dosierungen des Antigens notwendig, um die nasale Symptomatik hervorzurufen, und
ferner kann diese dann auch durch unspezifische Reize ausgelöst werden. Der Grad der
Schleimhautantwort auf Antigen variiert mit Dauer und Höhe der Antigenexposition vor
dem Provokationstest (26).
Dieses Phänomen wird nur bei Allergikern ausgelöst und ist auf das allergische Reaktionsor-
gan beschränkt. Entscheidend ist eine vorausgegangene Mastzellaktivierung (22), so daß die
Mastzellen als priming-Ursache diskutiert werden (27).
Diese saisonbedingte Hyperreaktivität als Charakteristikum der allergischen Nasenschleim-
hauterkrankung wird als Folge der Antikörper-Antigenreaktion gedeutet, die im Sinne eines
Circulus vitiosus allergische Symptome und Reaktionen auslöst. Sicherlich sind chemische
Mediatoren ursächlich mitbeteiligt, die auch nachweislich auf nichtspezifische Stimuli freige-
setzt werden. Allerdings scheint es keine obligate Verbindung zwischen Priming und dem
Vorkommen einer Spätreaktion zu geben. Priming ist nicht zwingenderweise an eine LPR
gebunden (21, 28), obwohl beide signifikant durch orale und lokale Glucokortikoide reduziert
werden. Lokale Kortikoide hemmen ebenso die allergische Sofortreaktion.
Es ist letztlich immer noch ungeklärt, worauf sich das Priming der Nasenmukosa gründet:
Ungleichgewicht zwischen Sympathicus und Parasympathicus (26), Umverteilung und Akti-
vierung der Mastzellen (21) sind in Diskussion.
Wie aus diesem Kapitel ersichtlich wird, sind die immunpathologischen Abläufe sehr kom-
plexer Natur. Sie sind Gegenstand vieler Untersuchungen, wobei Wechselwirkungen,
feed-back-Mechanismen der Zellkommunikation, Aufgaben und Funktion der Mediatoren
und vieles mehr nur teilweise geklärt sind.
14
I.4. Klinik der allergischen Rhinitis
Das klinische Erscheinungsbild der allergischen Rhinitis ist durch Schleimhautschwellung
im Bereich der Nase und ihrer Nebenhöhlen gekennzeichnet, welche sich, wie schon er-
wähnt, als nasale Obstruktion verbunden mit weiteren Lokalsymptomen äußert: wäßrige
Sekretion aus Nase und Tränendrüsen, juckende brennende Augen, Niesanfälle, weitere
Mißempfindungen im Bereich der Nase und des Rachens, Atemnot, Reizerscheinungen der
Konjunktiven.
Zusätzlich können Allgemeinsymptome wie Müdigkeit, Schläfrigkeit, Abgeschlagenheit,
Schweregefühl im Kopf, Frösteln, allgemeines Krankheitsgefühl mit Beeinträchtigung der
Konzentrations- und Arbeitsfähigkeit kommen (29, 22).
Untersuchungen haben gezeigt, daß die subjektive Einschränkung der Lebensqualität der-
jenigen von Patienten mit mittelschwerem Asthma entspricht (6).
Eine eindeutige Zuordnung der klinischen Symptomatik zum Krankheitsbild der allergischen
Rhinitis ist nicht möglich, da die Reaktionsweise der Nasenmucosa unspezifisch ist und kei-
nen Hinweis auf die zugrundeliegende Ätiologie zulässt. Ein Nachweis der allergischen Ge-
nese der Rhinitis, insbesondere bei Chronifizierung der Schleimhautentzündung, ist in vielen
Fällen schwierig, da wir es oft nicht nur mit saisonal/intermittierend auftretenden Beschwer-
den zu tun haben, sondern häufig eine perenniale/persistierende Symptomatik (beispielsweise
bei einer Allergie gegen Hausstaubmilben) vorliegt. Auch können bei anhaltendem Entzün-
dungsreiz chronische Sinusitiden das Krankheitsbild verkomplizieren, welches wiederum
rein klinisch von solchem infektiösen Ursprungs nicht sicher abgrenzbar ist.
15
I.5. Diagnostik
Aufgrund der bisherigen Ausführungen, nämlich die dramatische Inzidenzzunahme von
allergisch bedingten Rhinitiden verbunden mit dem hohen und schwerwiegenden Risiko des
Etagenwechsels zum allergischen Asthma hin, wird die herausragende Bedeutung der frühen
Diagnosestellung und damit der entsprechenden Therapieeinleitung verständlich.
Wie gerade beschrieben kann allein die Symptomatik nur wegweisend, jedoch für die Dia-
gnosestellung nicht allein beweisend sein. So wird in dem jetzt folgenden Kapitel auf die ein-
zelnen diagnostischen Schritte eingegangen, die in der Praxis zur sicheren Diagnose führen.
Zur weiteren Verdeutlichung mit welchen Schwierigkeiten bei der Abgrenzung allergischer
von chronisch-infektiösen und nichtallergisch-nichtinfektiösen Rhinopathien zu rechnen ist,
wird zusätzlich die Histologie und Zytologie der einzelnen Rhinitisformen herangezogen,
letztendlich um die Schlüsselrolle des Immunglobulin E, welches der Gegenstand dieser Un-
tersuchung ist, herauszuarbeiten.
I.5.1 Anamnese
Wie im Mittelpunkt jeder Diagnostik steht die anfängliche Anamnese, welche durch Befra-
gung mögliche zeitliche (jahres- bzw. tageszeitliche)/örtliche und tätigkeitsbezogene Abhän-
gigkeiten der Beschwerden aufdecken soll.
Spezielle atopische Konstitutionen werden durch familienanamnestische Fragen und solchen
bezüglich der schon durchgemachten Erkrankungen ermittelt. Nicht zuletzt geben auch die
Arbeitsplatzanamnese und Erkundigungen über das häusliche Umfeld, wie z.B. Vorhanden-
sein von Haustieren, wichtige Hinweise auf eine mögliche allergische Genese des Krank-
heitsgeschehens.
16
I.5.2 Histologie und Zytologie
Falls die klinische Symptomatik, durch die Anamnese gestützt, den Verdacht einer allergi-
schen Rhinitis aufkommen läßt, wird als nächster diagnostischer Schritt eine anteriore und
posteriore Rhinoskopie, am besten noch ergänzt durch eine Endoskopie der Nase, durchge-
führt.
I.5.2.1 Histologie und Zytologie der physiologischen Nasenschleimhaut
Um die Veränderungen der Nasenschleimhaut bei chronisch entzündlichen und allergischen
Erkrankungen zu verdeutlichen und verständlich zu machen, wird als erstes die intakte phy-
siologische Mukosa und Submukosa beschrieben.
Die Nasenhaupthöhle samt Muscheln und Nasennebenhöhlen wird von respiratorischem
Epithel ausgekleidet, welches sich aus Flimmerepithel, Becher- und Basalzellen zusammen-
setzt. Flimmer- und Becherzellen bilden zusammen mit den serös/mukösen Drüsen samt Se-
kretteppich eine funktionelle Einheit, den Mukoziliarapparat oder das sogenannte Propulsi-
onsorgan, welches der physikalischen Reinigung und der Erstabwehr von schädlichen Agen-
tien dient. Eine zweite Verteidigungszone bildet die unter der Epithelschicht gelegene Lami-
na propria, die neben den Nerven und Gefäßstrukturen auch viele Zellen und Substanzen be-
herbergt, welche spezifische und unspezifische Schutzfaktoren darstellen (30).
Abb.1 Normales, mehrreihiges Flimmerepithel, aus (22)
17
FLIMMERZELLEN sind der vorherrschende Zelltyp. Gegen die Oberfläche hin verbreitern
sich die Zellen und tragen als Ausstülpung der apikalen Zytoplasmamembran Zilien. Pro
Zelle kann man ca. 50 bis 100 Zilien zählen. Zwischen den Zilien und meist von ihnen
verdeckt findet man Mikrovilli, die aus feinen fingerförmigen Ausstülpungen der
Zellmembran bestehen. Insgesamt besitzt eine Zelle ca. 300 bis 400 solcher Villi (34). Ihre
Funktionen sind sicher vielfältig und bestehen in Vergrößerung der Zelloberfläche für
Austauschprozesse, Vorbeugung gegen Austrocknung, Resorption von Substanzen und
Produktion von interziliärer Flüssigkeit (31, 32, 33). Die Oberfläche des regulären Epithels
ist durch den Zilienbesatz charakterisiert.
BECHERZELLEN sind regional und individuell unregelmäßig zwischen die Zylinderepi-
thelien eingestreut, wobei sie in der Nasenhaupthöhle im mittleren Verhältnis 1:5 zu den
Zilienzellen stehen (29). Im Oberflächenepithel sind sie der Sekretbildungsort.
BASALZELLEN sitzen der Basallamina direkt auf und sind die Stammzellen des respirato-
rischen Epithels. D.h. sie können sich in jeden anderen Zelltyp dieser Epithelform differen-
zieren.
Die Drüsen der Nasenschleimhaut entsprechen SEROMUKÖSEN DRÜSEN und liegen in
der Lamina propria.
Das NASENSEKRET setzt sich aus dem erwähnten Produkt der seromukösen Drüsen und
das der Becherzellen zusammen. Außerdem kommt ein unterschiedlich großer Anteil von
extravaskulärer Flüssigkeit durch Transsudation, Sekret der vorderen serösen Nasendrüsen
(Glandulae nasales anteriores) und Kondenswasser aus der Ausatemluft, ferner Tränenflüs-
sigkeit hinzu (30).
Der Sekretteppich ist in der Nase und im übrigen Respirationstrakt in zwei Schichten ange-
ordnet: die direkt auf der Epithelschicht befindliche wässrige SOLPHASE und die darüber-
liegende viskösere GELPHASE, welche in der Lage ist, inhalierte Partikel und irritierende
Gase zu binden, die dann durch koordinierte Zilienaktionen zum Pharynx transportiert und
geschluckt werden. Zu diesen beiden Phasen wird das Sekretionsprodukt der Becherzellen
und der submukösen Drüsen durch die seröse periziliäre Flüssigkeitsschicht ausgestoßen und
durch Zilienaktion in einzelne Sekretplaques zerteilt (34).
18
Die sich auf dem Flimmerepithel befindenden Zilien transportieren die visköse Gelphase da-
durch vorwärts, daß sie, gebogen in der wässrigen epithelialen Solphase unter s-förmiger
Krümmung ausholen (= recovery stroke) und dann beim Schlag gestreckt mit ihren Spitzen
von unten in die Gelphase eintauchen (= effectiv stroke). Die Transportrichtung ist in jedem
Abschnitt des Respirationstraktes genau festgelegt (34). Die normale Schlagfrequenz der Zi-
lien beträgt etwa 1000/min. (32), andere Quelle (29) 160 bis 250/min. Die durchschnittliche
nasale Clearance beträgt somit 6 mm/min, wobei eine interindividuelle Schwankbreite von
<1mm/min bis über 20 mm/min angegeben wird (35).
Die physiologische, ungehinderte Zilienfunktion ist an verschiedene Parameter gebunden:
O2-Zufuhr, Temperatur, osmotischer Druck, pH-Wert, Viskosität des Mukus und der perizi-
liären Flüssigkeit, Röntgen- und UV-Strahlen, mechanische Schädigungen. Auch Applikation
von Antigenen auf sensibilisierte Schleimhaut und länger andauernde Austrockung führen zu
irreversiblem Zilienstillstand (29).
Die LAMINA PROPRIA besteht aus der tiefen submukösen Drüsenschicht und einer direkt
subepithelial befindlichen lockeren Faserzone mit vielen Kapillaren und einigen mobilen
mononukleären Zellen.
In den Muscheln und Nebenhöhlenostien ist die Gefäßschicht der Lamina propria in beson-
derer Weise als sogenanntes „Schwellgewebe“ ausgebildet mit venösen, kavernösen Räu-
men. So kommt eine vegetative Steuerung der Schleimhautdicke durch die venöse Blutfülle
zustande (30).
Die in unterschiedlich starker Ausprägung vorkommenden zelligen Elemente der Lamina
propria wie Makrophagen, Zellen des RES (undifferenzierte Histozyten, Mikrophagen u.ä.),
neutrophile und eosinophile Leukozyten, Mastzellen, Plasmazellen und Lymphozyten, die
speziell eine „LYMPHOIDE SCHICHT“ bilden, spielen in der Immunabwehr/Allergie und
bei Entzündungen eine große Rolle (29).
In der Lamina propria verlaufen kleine bis mittelgroße, vorwiegend unmyelinisierte Nerven
(34).
19
Physiologische Zusammensetzung des Nasensekrets
Der Mukus besteht zu ca 95 bis 97% aus Wasser, zu 2,5 bis 3% Glycoproteinen und zu 1-2%
Salzen. Weitere Inhaltsstoffe sind Proteine, wie z. B.Immunoglobuline A, G, E, Albumin,
Lysozym, Amylase, saure und alkalische Phosphatase und andere (94, 95). Der Glykopro-
teinanteil macht 70 bis 80% des Trockengewichtes aus und gibt dem Sekret die typischen
physikochemischen viskoelastischen Eigenschaften, wobei ihre Hauptquelle die seromukösen
Drüsen darstellen und somit deren Veränderungen für die Eigenschaften des Nasensekrets
und daraus resultierend für die mukoziliäre Clearance von besonderer Bedeutung sind.
Bestimmungen der Elektrolyt- und Proteinzusammensetzung des Sekrets gestalten sich
schwierig, da die durch Nasenlavage erhaltenen Proben unbekannte Verdünnungsfaktoren
enthalten, so daß meist nur semiquantitative Konzentrationsergebnisse erhalten werden.
An der Oberfläche des Epithels bilden die IgA-Moleküle einen „antiseptischen Schutzfilm“.
Ihre Aufgabe besteht vor allem in der Virusneutralisation. Auch sind sie unter bestimmten
Voraussetzungen antibakteriell wirksam (29). IgA zeigt in den meisten äußeren Sekreten
deutlich höhere Werte als im Serum und ist das im Sekret dominierende Immunglobulin.
IgA wirkt im Sekret als spezifischer Schutzfaktor, wobei das mukoziliäre System als Ganzes
einen der wichtigsten Abwehrmechanismen der Luftwege gegen inhalierte Partikel wie
Staub, irritierende Stoffe, Bakterien, Viren, Allergene und auch gegen den Wechsel von
Feuchtigkeit und Temperatur der Inspirationsluft darstellt. Neben den spezifischen Schutz-
faktoren gibt es auch unspezifische wie Lysozyme, Interferon, sekretorische Proteasen, Inhi-
bitoren, Komplementsystem und sekretorische Glukosidasen (30).
Das normale Sekret der Nase ist zellarm. Es können jedoch alle reifen Zellen des Blutes, au-
ßerdem die im epithelialen und mesenchymalen Bereich der Schleimhaut vorkommenden
Zellen gefunden werden (29).
20
Hauptsächlich setzt sich der Normalbefund aus
1. Epithelzellen mit großem Zellkern und relativ kleinem zytoplasmatischen Hof,
2. Flimmerepithelien,
3. Becherzellen und
4. vereinzelten Granulozyten zusammen.
Die zytologische Beurteilung des Nasenabstriches wird zur Stützung der klinischen Diagno-
stik herangezogen. Hilfreich ist sie vor allem bei der Differentialdiagnose der Rhinitis, wobei
zwar nicht beweisend, jedoch die Wahrscheinlichkeit einer viralen/bakteriellen/atrophi-
schen/allergischen oder pseudoallergischen Rhinitis angegeben werden kann. Die Beurtei-
lung der zellulären Bestandteile und der flüssigen Phase läßt auf Genese und Schweregrad der
Rhinits schließen. Die Sekretentnahme erfolgt mit Watteträgern aus dem unteren (Plat-
tenepithel) oder mittleren Nasengang (vermehrtes Flimmerepithel) und wird auf vorgefer-
tigte Objektträger aufgebracht, wonach eine semiquantitative oder quantitative Auswertung
erfolgt (36).
Abb.2 Nasenabstrich des Gesunden mit
Flimmer- und Becherzellen, vereinzelte
Granulozyten (36)
Abb.3 Neutrophile Granulozyten (36)
21
I.5.2.2 Histologie und Zytologie der chronisch entzündlichen Rhinitis
Die chronische Rhinitis oder chronische Rhinopathie ist ein Sammelbegriff für chronische
Irritations- und/oder Entzündungszustände der Nasenschleimhaut mit Volumenzunahme der
Schleimhaut, vor allem im Bereich der Nasenmuscheln, die entweder durch Hyperämie und
Ödem oder durch echte Gewebszunahme bedingt ist (30). Eine mit absoluter Vermehrung
der mesenchymalen Anteile der Mukosa, eventuell auch der Drüsen, einhergehende Rhinitis
wird als Rhinitis chronica hyperplastica bezeichnet, wohingegen eine durch volle Schwell-
und Schrumpffähigkeit gekennzeichnete Schleimhaut die Rhinitis chronica simplex charak-
terisiert (29). In einem späteren Stadium kann die chronische Rhinopathie eine „Maulbeer-
muschelschleimhaut“ zeigen mit leicht granulierter Oberfläche. Sie ist höckerig und hat gla-
sige Ausstülpungen, welche man als Mikropolypen bezeichnet. Wenn diese sich vergrößern,
kann es zu einzelnen oder multiplen Nasenpolypen kommen (vor allem im Bereich des
mittleren und hinteren Endes der unteren Muschel), wobei auch die Choanen verlegt werden
können. Außer zur papillären kommt es seltener auch zu einer „lappigen Hypertrophie“ mit
breitflächigen Vorbuckelungen (29).
Abb.4 Zottig-lappige Hyperplasie der hin-
teren unteren Muschelenden bei chroni-
scher Rhinitis (22)
Entzündungen der Nasenhaupthöhle werden häufig in die Kiefer-, Stirn-, Siebbein- und
Keilbeinhöhle fortgeleitet, wobei diese Sinusitiden vom Entzündungserreger, immunologi-
schen Faktoren, Virulenz des Erregers und den Abwehrprinzipien geprägt sind (30). Die
chronische Rhinitis in all ihren Erscheinungsformen ist von dem individuellen Reaktions-
vermögen der Schleimhaut abhängig und Ausdruck der Mukosa auf die verschiedenen
chronischen Reizzustände exogener und endogener Art.
22
Einige der möglichen kausalen Faktoren:
- rezidivierende akute Entzündungen mit allmählicher irreversibler Schädigung der
Mukosa
- Entzündungen in der Nachbarschaft (Sinus)
- Verlegung der Nasendrainage (Vergrößerung der Rachenmandeln, Nasen- und Ra-
chenneoplasmen)
- vasomotorische Störungen der Schleimhaut
- chronische Reize (Tabakrauch, Staub, Chemikalien, gewerbliche Noxen, extreme
Dauertemperaturen, exzessive und abnorme Luftfeuchtigkeitsverhältnisse)
- Gravidität, Menstruation, Menopause
- endokrine Störungen (Schilddrüse, Nebenschilddrüse, Diabetes)
- Herz- und Kreislaufinsuffizienz
- Medikamentennebenwirkungen
- Infektallergien: Hier bildet die Infektion ein latentes unterstützendes Agens der aller-
gischen Erkrankung (30)
Bei chronischen Rhinopathien erkranken Männer häufiger als Frauen, Stadtbewohner mehr
als Landbewohner (29). In histologischen lichtmikroskopischen und ultrastrukturell elektro-
nenmikroskopischen Untersuchungen sind bei der chronischen Rhinitis grundsätzlich zwei
Reaktionsformen des Epithels, teilweise auch nebeneinander bestehend, zu finden (34):
1. VERSTÄRKTE SEKRETION des Oberflächenepithels durch Vermehrung und Akti-
vierung der Becherzellen und/oder durch Exsudationsvorgänge.
Das bei normaler Schleimhaut etwa 5:1 betragende Verhältnis der Becher- : Epithel-
zellen wird 1:5 zugunsten der Becherzellen verschoben (34).
Abb. 5 Praktisch nur aus Becherzellen bestehendes „verschleimtes“ Epithel (22)
23
2. DEGENERATIVE VERÄNDERUNGEN des Epithels in unterschiedlichen Schwe-
regraden. In der Extremform heißt dies: Umwandlung des respiratorischen mehrrei-
higen Zylinderepithels in ein mehrschichtiges, meist unverhorntes Plattenepithel
= PLATTENEPITHELMETAPLASIE. Die Zilien verlieren ihre einheitliche Aus-
richtung, sie verknäueln sich teilweise, und werden zu Compoundzilien (37). Die
Mikrovilli bleiben meist erhalten, verplumpen aber oft oder verkürzen sich (34).
Abb.6 Plattenepithelmetaplasien bei
chronischer Sinusitis (38)
Falls eine Zelle dem chronischen Reizzustand nicht mehr gewachsen ist, stirbt sie ab und
wird an die Epitheloberfläche ausgestoßen und mit dem Sekret abtransportiert. Die so
entstandene Lücke schließt sich durch Nachsprossen von aus den Basalzellen stammenden
Zellen. So erklärt sich auch die häufig anzutreffende BASALZELLHYPERPLASIE.
Bei Patienten mit chronischer Rhinitis finden sich nur ganz vereinzelt Bezirke mit morpho-
logisch unverändertem Flimmerepithel, weit über 50% der Schleimhaut trägt zilienfreies,
mehrreihiges Zylinderepithel mit Basalzellhyperplasie in diesen Bezirken (34).
24
Abb.7 Oberflächenepithel mit „Reserve-
zellhyperplasie“ (22)
Neben normalen Drüsen findet man sowohl hyperplastische mit überstürzter Sekretbildung,
als auch ausgebrannte atrophische Drüsen, was zu der Überlegung führt, daß zuerst eine Ak-
tivierung der Drüsenfunktion stattfindet mit Hyperkrinie, Dyskrinie und im folgenden dann
Zelldekompensation und DRÜSENATROPHIE.
Zwischen den morphologischen Veränderungen der Nasenschleimhaut bei chronisch ent-
zündlichen Prozessen und der mukoziliären Clearence besteht eine enge Korrelation:
In weiten Epithelabschnitten sieht man eine deutliche REDUKTION DER ZILIÄREN
SCHLAGFREQUENZ. In den zilienfreien Arealen reißt der Sekretstrom ab, der Schleim-
teppich bleibt in diesen Arealen liegen und es kommt zu einer deutlichen Einschränkung der
Clearance (34). Der Verlust der einheitlichen Ausrichtung der Zilien und die
RAREFIZIERUNG DES MICROVILLIBESATZES bei Patienten mit chronischer Rhinitis
ist ebenfalls mit einer Einschränkung des Sekrettransportes verbunden. Eine weitere wichtige
Störgröße der nasalen Clearance bilden die durch ausgeprägte lokale Unterschiede der
Drüsenzusammensetzung und Sekretproduktion resultierenden lokalen MUKUS-
VISKOSITÄTSUNTERSCHIEDE auf der Epitheloberfläche, die auch zur Störung des
geordneten Ablaufs der Wellen auf der Schleimhaut beitragen können (34). Durch die Reduk-
tion der seromukösen Drüsen nimmt auch das von ihnen produzierte „sekretory piece“, S.C.,
das für die Synthese von IgA Dimeren nötig ist, ab, damit erfolgt ein RÜCKGANG DES
SEKRETORISCHEN IGA im Nasensekret und eine herabgesetzte Abwehr (39).
25
Bei akuten oder chronischen Entzündungsvorgängen der Nase kann man eine PH-
VERSCHIEBUNG vom normalerweise neutralen ph-Wert von etwa 7,4 in den alkalischen
Bereich feststellen. Die chronische Sinusitis tendiert zu einer leichten Ansäuerung von 7,2
bis 7,3. Eine Ausheilung geht immer mit einem Umschwung des Sekret-ph Wertes zum
Neutralpunkt einher, wobei der Wert des Sekrets und der des dazugehörigen Gewebes be-
trächtlich differieren können (29).
Im periazinären Bindegewebe der Lamina propria findet man eine Rundzellinfiltration, die
vor allem aus Lymphozyten und Plasmazellen, aber auch aus Makrophagen besteht. Letztere
spielen durch Produktion von Fibronektin in der stattfindenden Aktivierung der Fibroblasten
mit starker VERMEHRUNG DER KOLLAGENEN FASERN eine entscheidende Rolle.
Insgesamt erhöht sich der Fasergehalt der gesamten Bindegewebszone.
Abb. 8 Nichtver-
hornendes Platten-
epithel; in der La-
mina propria teil-
weise dichte rund-
zellige, entzündli-
che Infiltrate (22)
Der nachweisliche RÜCKGANG DER NERVALEN VERSORGUNG der Nasenschleim-
haut spielt eventuell eine Rolle bei der Unterhaltung einer chronischen Entzündung: Sekreto-
rische und vasomotorische Antworten bei einer lokalen Schädigung können ebenfalls ver-
mindert sein, was dann eine optimale Anpassung an Veränderungen der Umweltbedingun-
gen, und damit eine effiziente Abwehr verhindern würde. Eine stärkere Schädigung der
Schleimhaut wäre die Folge (34).
26
Bei chronischen Schleimhautprozessen der Nase sind schwere GEFÄßVERÄNDERUNGEN
wie Wandverdickung, Lumenobliteration, perivaskuläre Rundzellinfiltrate fast regelmäßig
zu finden (29).
Vor allem in der floriden Phase der Entzündung mit Hyper- und Dyskrinie und deutlicher,
entzündlicher Exsudation sieht man bei der chronischen Rhinitis ausgeprägte Infiltrationen
mit LYMPHOZYTEN und PLASMAZELLEN. Die immunologischen Abläufe in der Aus-
einandersetzung mit eingedrungenen Mikroorganismen, Fremkörpern u.ä. erklärt die ausge-
prägte Ansammlung von Rundzellen ebenso wie die Anwesenheit von immunonukleären
Zellen, die bei Enzündungen vor allem periazinär angetroffen werden (34). In der Regel hält
die entzündliche Reaktion des Gewebes an solange der Entzündungsreiz, wie z. B. Expositi-
on gegen Zigarettenrauch, andere toxische Luftverunreinigungen, Infektionen oder anderes
mehr, bestehen bleibt. Jedoch kann es durch zunehmende entzündliche Gewebsveränderun-
gen zu einem Circulus vitiosus kommen, wobei sich ab einem bestimmten Stadium die chro-
nische Verlaufsform der Entzündung von der ursprünglich verursachenden Noxe abkoppelt
und sich verselbständigt (33).
Im floriden und auch ausgebrannten Stadium der chronischen Rhinitis kann eine Verminde-
rung der ansonsten einzeln oder in kleinen Gruppen regelmäßig anzutreffenden Mastzellen
festgestellt werden (34).
Bei der herkömmlichen, chronischen Rhinitis spielen die eosinophilen Granulozyten eine
untergeordnete Rolle und sind nur vereinzelt anzutreffen. Sie liegen innerhalb der Lamina
propria vorwiegend in der subepithelialen Schicht. Meist weist die mittlere Muschel - aus
ungeklärten Gründen - eine stärkere Eosinophilie auf als die untere (29).
In der floriden Phase der Entzündung lassen sich regelmäßig auch SEGMENTKERNIGE
NEUTROPHILE LEUKOZYTEN beobachten. Das vermehrte Auftreten dieser Zellen in
entzündeten Geweben, um eingedrungene Mikroorganismen und Zelltrümmer durch Phago-
zytose zu entfernen, ist bekannt. Sie gehören neben den Blutmonozyten zu den Blutphago-
zyten, die in der Lage sind, auf einen entsprechenden Reiz hin aus den Blutgefäßen ins Ge-
webe auszuwandern (18). Es wird vermutet, daß sie außer der Phagozytose noch eine andere
hochentwickeltere Rolle spielen bezüglich der Genese des entzündlichen Gewebssystems
durch Modulieren der Gefäßpermeabilität (40), so daß erhöhte Transsudation aus Gefäßen
27
nicht nur mediatorenabhängig (Histamin, Serotonin, Bradykinin, Prostaglandin) zu sein
scheint.
Abb. 9 Zellige Infiltration in der Lamina
propria bei chronischer Rhinosinusitis; Neu-
trophile, Eosinophile und Basophile Granu-
lozyten, Histiozyten, Lymphoidzellen, Mast-
zellen (41)
Zytologie des Nasenabstrichs bei chronisch entzündlichen Rhinitiden
Es können alle Zellen gefunden werden, die schon im Sekret bei Normalpersonen nachweis-
bar waren: Epithelien, Flimmer- und Becherzellen, vereinzelte Granulozyten. Bei chroni-
schen Rhinitiden finden sich deutlich mehr Epithelien, da diese durch die herabgesetzten
Kräfte des Zellverbandes leichter ins Sekret abgeschilfert werden (42). Hinweise auf ein
chronisch entzündliches Geschehen bildet auch
• das vermehrte Auftreten von NEUTROPHILEN GRANULOZYTEN. Sie sind aber viel-
deutig und können sowohl ein Zeichen bakterieller als auch viraler oder superinfizierter
Rhinitiden sein. Bei Anwesenheit von Neutrophilen sind häufig auch gleichzeitig Bakte-
rien und/oder Pilze vorhanden.
• Für das Auftreten BASOPHILER ZELLEN bei chronischer Rhinitis kann der Grund au-
ßer in einer allergischen Komponente der Entzündung auch in einer gestörten Nasenven-
tilation liegen, da Basophile im Rahmen von Verlegungen des Nasenlumens durch Tu-
moren oder Polypen sowie bei tracheotomierten oder laryngektomierten Patienten
gefunden wurden (36).
• Lymphozyten und Riesenzellen sprechen für einen akuten viralen Infekt, so daß mit ih-
nen nicht zu rechnen ist.
28
Der Nasenabstrich bei chronischen Rhinitiden ist somit nicht hauptsächlich durch das Auf-
treten bestimmter Zellen, wie später bei allergischen Rhinitiden ersichtlich wird, charakteri-
siert. Hingegen geben Zellen mit degenerativen Veränderungen klare Hinweise auf das
chronische Entzündungsgeschehen. Flimmerzellen mit Zeichen des Zilienabbaues werden als
ZILIOZYTOPHORIE bezeichnet (36). Das Hauptmerkmal des Nasenabstrichs bei der
chronischen Rhinitis liegt im veränderten, sprich vermehrt viskösen oder in späteren Stadien
verminderten Sekret. Zudem kann man davon ausgehen, daß bei Dissoziation der Zellen der
Anteil an Epithelien beträchtlich steigt, wobei der Gehalt an Flimmerzellen und Becherzellen
je nach Stadium der Krankheit variiert.
Abb. 10 Ziliozytophorie bei viraler Rhinitis (36)
Abb. 11 Bakterien im Nasenabstrich (36)
29
I.5.2.3 Histologie und Zytologie der allergischen Rhinitis
Wie bei den chronisch infektiösen Rhinitiden können Nasenpolypen, Gewebsödem, fahles
Aussehen der Schleimhaut des Sinus maxillaris oder eine hyperplastische Sinusitis zu sehen
sein. Die Trübungsintensitiät der Nebenhöhlen bei allergischen Patienten kann sich von Tag
zu Tag sehr schnell ändern. Makroskopisch sieht man eine aufgelockerte, ödematöse, blasse,
manchmal auch bläuliche Schleimhaut, zum Teil mit Polypenbildung. In manchen Fällen ist
auch das hintere Ende der unteren Muschel maulbeerförmig vergrößert. Die basale oder
wandständige Schleimhaut der Kieferhöhle zeigt eine ödematöse, pfirsichartige Schleimhaut
mit Zunahme der Vaskularisation und stellenweise polypöse Hypertrophie (43).
Man findet Zeichen der EPITHELSCHÄDIGUNG, PLATTENEPITHELMETAPLASIE und
ähnliche Veränderungen wie bei der chronischen Rhinitis. Durch diese schon oben beschrie-
benen Degenerationserscheinungen mit Loslösen der Zellen kann es zu EXZESSIVER
NASENSEKRETION kommen, was lichtmikroskopisch allein auf die Becherzellen und die
Glandulae nasales zurückgeführt wurde (44). Die Veränderungen der Zilien des respiratori-
schen Epithels bei der allergischen Rhinitis sind ebenfalls vergleichbar denen der chronisch
nichtallergischen Rhinitis (ZILIENVERLUST, SCHWELLUNGEN ). Bei der akut allergi-
schen Reaktion hört die Ziliartätigkeit häufig sofort auf, wohingegen bei der chronisch aller-
gischen Rhinopathie keine Einschränkung der Ziliartätigkeit zu beobachten ist (34). Die Mi-
krovillizahl ist vermindert mit häufigen Schwellungen. Auffallend ist, wie bei der
chronischen Rhinitis, eine starke BECHERZELLVERMEHRUNG mit Zeichen der Hyper-
sekretion. Hinweise für die Umwandlung der Flimmerzellen im Rahmen des allergischen
Geschehens in Becherzellen ließen sich nicht finden (43).
Deutlich ist in Bezug auf die Glandulae nasales, wie bei der chronischen Rhinitis, die
VERMEHRUNG und VERGRÖßERUNG DER DRÜSEN als Ausdruck der erhöhten Akti-
vität. Die Veränderung der Drüsenzellen ähnelt teilweise der akuten Stimulierung. Die Azi-
dität des Sekretes nimmt bei der Allergie ab, wird leicht alkalisch, was wiederum seine bak-
terizide Wirkung herabsetzt.
30
Abb. 12 Stark aufgelockertes Oberflächen-
epithel der allergischen Nasenschleimhaut;
als Transudat gedeutete Flüssigkeit im aus-
geweiteten Interzellularraum (IR), Kapillare
(CA) in der Tunica propria (43)
Wie bei der chronischen Rhinitis ist die Tunica propria meist aufgelockert, die kollagenen
Bündel sind perivaskulär vermehrt. Wie in den stark erweiterten, mit Flüssigkeit gefüllten
Interzellularräumen des Epithels und auch auf seiner Oberfläche kann man eine
INFILTRATION VON EOSINOPHILEN beobachten. Die Zahl der Mastzellen wird unter-
schiedlich beschrieben, teilweise im Normbereich (43), teils bei akutem allergischen Ge-
schehen vermindert und bei chronisch hyperplastischen Prozessen vermehrt (45).
31
Abb. 13 Allergische Sinusitis (38)
Eine genaue Lokalisation der allergischen Reaktion, zum Beispiel am Endothel oder an der
Basalmembran, läßt sich also nicht nachweisen (43).
Mehr als die Morphologie der Grundelemente können histochemische Untersuchungen die
Zellen identifizieren, die am allergischen Geschehen teilnehmen und es charakterisieren und
so wichtige differentialdiagnostische Hinweise zur Abgrenzung der allergischen/nichtal-
lergischen Rhinitis liefern.
Mit Toluidinblau kann man eine in normaler Schleimhaut sonst fehlende intensive
METACHROMASIE, vor allem in den oberflächlichen epithelnahen Partien der Grundsub-
stanz nachweisen. Sie beruht auf der Anwesenheit von MASTZELLEN und BASOPHILEN
LEUKOZYTEN, die bei der allergischen Reaktion eine wichtige Funktion haben, wie an-
schließend dargelegt wird. Ferner lassen sich als wichtige Bestandteile EOSINOPHILE
LEUKOZYTEN, LYMPHOZYTEN, BINDEGEWEBS- und PLASMAZELLEN darstellen.
Letztere sind reich an RNS, was man am intensiven pyroninophilen Plasma als Ausdruck der
gesteigerten Proteinsynthese ablesen kann.
32
Mastzellen/basophile Granulozyten
Die Funktion und Bedeutung der Mastzellen im allergischen Geschehen ist noch nicht voll-
ständig geklärt und ihre zelluläre Herkunft umstritten. Sie besitzen Gemeinsamkeiten mit
den ebenfalls bei allergischen Reaktionen bedeutsamen, basophilen Granulozyten durch
Vorhandensein von spezifisch metachromatischen Granula und Oberflächenrezeptoren für
den Fc-Anteil des IgE, so daß nach Stimulation Histamin freigesetzt werden kann (46).
Die basophilen Granulozyten sind polymorphnukleäre Leukozyten, die im Knochenmark
heranreifen, im peripheren Blut zirkulieren und ihre charakteristische Ultrastruktur beim
Einwandern ins Gewebe behalten. Dorthin gelangen sie über chemotaktische Faktoren bei
immunpathologischen Vorgängen, wie zum Beispiel über Antikörper und T-zellabhängige
Regulationsvorgänge (47). Nach Antigenkontakt kommt es zur Mediatorfreisetzung und
einer anaphylaktischen Kaskadenreaktion (23).
Es besteht die Vermutung, daß der zirkulierende Basophile eine schnell mobilisierbare Zelle
für die IgE vermittelte Immunreaktion ist. Das spätere Auftreten der Gewebsmastzelle ist
damit dann wahrscheinlich für die langdauernde und qualitativ unterschiedliche Beantwor-
tung verantwortlich (47). Untersuchungen von Mastzellen und basophilen Granulozyten bei
Allergikern haben gezeigt, daß Mastzellen vor allem in Abstrichen und Gewebsproben der
Nasenschleimhaut und basophile Granulozyten vor allem im Nasensekret gefunden werden
können (23). So ist anzunehmen, daß die basophilen Granulozyten durch die Epithelschicht
und die Mastzellen in das Epithel wandern, wenn die Mucosa dem Allergen ausgesetzt ist.
Beide Zelltypen wären somit für die Pathogenese der allergischen Rhinits verantwortlich
(23).
Die Hauptaufgabe der Mastzelle besteht vermutlich in der Degranulation und Sekretion, die
durch IgE induziert wird. Die sekretorische Reaktionsbereitschaft „Releasibility“, nämlich
die Fähigkeit, gespeicherte oder neu gebildete Mediatorensubstanzen freizusetzen, ist häufig
bei Leukozyten von Atopikern gegenüber einer Vielzahl von immunologischen und nicht-
immunologischen Reizen gesteigert (23). Es können aber außer IgE auch andere Stimuli eine
Mediatorensekretion veranlassen, beispielsweise Komplementfragmente, Dextrane, basische
Peptide, Enzyme und auch nicht-immunologische Einwirkungen.
33
Während der Allergenexposition findet in der Schleimhaut eine Umverteilung der Mastzellen
statt. Studien bezüglich des Heuschnupfens ergaben eine Migration der Mastzellen während
der Saison von ihrem normalen präsaisonalen Aufenthaltsort im Schleimhautbindege-
websstroma ins Bindegewebsepithel (48). Man kann somit sagen, daß die intraepitheliale
Migration der Schleimhautmastzellen ein Teil der allergischen Schleimhautantwort bildet.
Abb.14 Wanderung von zwei Mastzellen
durch das Flimmerepithel der menschlichen
Nasenschleimhaut;
M = Mastzelle
B = Becherzelle
F = Flimmerzelle
Z = Zilien
Ba = Basal- oder Reservezellen (41)
Abb.15 Elektronenmikroskopische Auf-
nahme einer Mastzelle in der Schleimhaut
vor Pollenexposition. Sie befindet sich im
Bindegewebsstroma und zeigt intakte
Granula (27)
34
Abb.16 Elektronenmikroskopische Auf-
nahme einer Mastzelle im Bindege-
websstroma. Einige der Granula sind ver-
größert mit kondensiertem Material im
Zentrum und umgebenden leeren Höfen
(siehe Pfeile); dies wird als Zeichen von
sekretorischer Aktivität gedeutet (27)
Eosinophile Granulozyten
Sie spielen in der allergischen Reaktion eine der zentralen Rollen. Eosinophilie des Gewebes
und des Nasensekrets sind charakteristisch für die allergischen Rhinopathien. Bei der aller-
gisch veränderten Mukosa befinden sich Eosinophile häufig auf der Epitheloberfläche, vor
allem in den stark erweiterten und mit Flüssigkeit gefüllten Interzellulärräumen. Die Eosino-
philie ist vor allem in Gebieten mit den charakteristischen Zeichen einer aktiven Entzündung
zu finden, dort sieht man oft Charcot – Leyden Kristalle CLC, welches spindelförmige Kri-
stalle sind, die aus zerfallenden eosinophilen Granulozyten entstehen (49).
Erhöhte Eosinophiliewerte im Blut und in den betroffenen Geweben findet man außer bei den
meisten allergischen Reaktionen bei parasitären Wurmerkrankungen und im Gefolge einiger
neoplastischer, entzündlicher und immundefekter Erkrankungen (25).
Die sehr charakteristische Morphologie der Eosinophilen besteht in großen ellipsoiden
zytoplasmatischen Granula. Vier Proteine machen den Hauptteil des Granulainhaltes aus, die
stark in ihrer Quantität variieren (34): MBP (major basic protein), EPO (eosinophil peroxi-
dase), EDN (eosinophil derived neurotoxin) und ECP (eosinophil cationic protein).
Die den Eosinophilen zugeschriebene Schädigung des Mukoziliarapparates und übermäßi-
ge Schuppung des Bronchialepithels, das vor allem in Verbindung mit Asthma beobachtet
und untersucht wurde, wird hauptsächlich dem MBP zugeschrieben. Variierende Grade von
35
Epithelschäden stehen in direkter Beziehung zu Dosis und Einwirkzeit von MBP (50). ECP
ist ca. zehn mal potenter als MBP.
Die Eosinophilen enthalten außerdem verschiedene Enzyme: Arylsulfatase Typ B und Phos-
pholipase D, die regulatorische Funktionen bei der Überempfindlichkeitsreaktion auszuüben
scheinen (51).
Einschub: Nichtallergisch – Nichtinfektiöse Rhinopathien
An dieser Stelle muß der Vollständigkeit halber noch eine Gruppe von chronischen Erkran-
kungen der Nasenschleimhaut erwähnt werden, die weder IgE-vermittelt noch infektiös be-
dingt sind, und die früher unter dem Begriff „vasomotorische Rhinopathien” zusammenge-
faßt wurden (52). Es handelt sich um eine Störung der unspezifischen Effektorphase der
entzündlichen Reaktion, d. h. gestörte Produktion, Freisetzung und/oder Wirkung von Me-
diatoren, Neurotransmittern oder regulatorischen Peptiden, bzw. Dysfunktion von Rezeptoren
des Gefäß-, Muskel-, Drüsen- und/oder Nervensystems. Eine eindeutige Klassifizierung
konnte bisher nicht erfolgen, da es sich bei den Nichtallergisch-Nichtinfektiösen-Rhino-
pathien nicht um klar voneinander abgrenzbare Krankheitsbilder handelt, sondern sich diese
teilweise überschneiden und die Einteilung nach unterschiedlichen Gesichtspunkten, wie z.B.
Histopathologie oder Pathogenese, erfolgt (22).
Da, wie gerade dargelegt wurde, bei der allergischen Rhinitis den Mastzellen und eosino-
philen Granulozyten eine besondere Rolle zufällt, werden jetzt lediglich diejenigen chro-
nischen Rhinopathien nichtallergisch-nichtinfektiöser Genese aufgeführt, bei denen diesen
Zellen ebenfalls eine spezielle Bedeutung zukommt:
- hyperreflektorische Rhinopathie
- eosinophile Rhinopathie (NARES)
- nasale Mastozytose
36
Der hyperreflektorischen Rhinopathie liegt eine erhöhte Reaktionsbereitschaft der Na-
senschleimhaut zugrunde, welche zu verstärkten Reaktionsantworten gegenüber umweltbe-
dingten (physikalische, chemische oder mechanische Irritationen) oder körpereigenen Rei-
zen (Störung des autonomen Nervensystems, Stoffwechsel- und Hormonstörungen) führt.
Sie tritt am häufigten zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr auf (andere Angabe zwischen
25. und 50. Lebensjahr (53)) im Gegensatz zur allergischen Rhinitis, deren Erstmanifesta-
tionsalter in der Regel im Kinder- und Jugendalter liegt (22). Unterschiede in Klinik und
Rhinoskopie sind lediglich quantitativer Art.
Die Gemeinsamkeit der beiden Rhinopathien liegt in der Beteiligung von Mastzellen und
basophilen Granulozyten als auslösenden Schaltzentralen, wobei einerseits die IgE-ver-
mittelte Immunreaktion, andererseits unspezifische nichtimmunogene Faktoren das einlei-
tende Membransignal zur mastozytären Degranulation geben. Einige Untersuchungen zeigten
Freisetzung gleicher Mediatorenmuster bei Provokation mit kalter, trockener Luft CDA
(Cold Dry Air) von Personen, die auf diesen Stimulus sensibilisiert sind und mit Hyperrefle-
xie antworten, bzw. Allergenverabreichung an allergische Individuen (54, 21, 55). Allerdings
waren bei der CDA-Gruppe insgesamt etwas niedrigere Mediatorenspiegel zu beobachten
und ein kürzeres Andauern der Nasensymptome (55).
Außer auf dieser mastozytären/humoralen Ebene kann die Hyperreflexie dieser Rhinopathie
noch neural-vegetativ vermittelt werden (56). Während früher lediglich von einem Überwie-
gen des parasympathischen Grundtonus der vaskulären und sekretorischen Schleimhautfunk-
tion ausgegangen worden war (56), konnten Untersuchungen an peptidergen Neuronen deren
Bedeutung, insbesondere ihres Neurotransmitters SP, nachweisen (53).
Der Bedeutung der Differenzierung neural/humoral-zellulär vermittelter Reflexie trägt die
Unterschiedlichkeit des Therapieerfolges dieser Rhinopathien Rechnung: Gleichartige Er-
scheinungsbilder sind einer einheitlichen Therapie keineswegs zugänglich, sondern benötigen
individuell angepaßte therapeutische Konzepte (56).
37
Eine zweite Gruppe von Nichtallergisch-Nichtinfektiösen Rhinopathien bilden die Entzün-
dungen der Nasenschleimhaut mit Eosinophilie (NARES = Nichtallergische Rhinitis mit
Eosinophiliesyndrom). Dabei kann wiederum kein Nachweis einer Allergie in Anamnese,
Tests, Provokation und auch bezüglich IgE erbracht werden. Charakteristikum der sympto-
matischen Perioden ist starke Sekret- oder Gewebseosinophilie ohne Nachweis von IgE oder
einem auslösenden Allergen (57). Die klinische Symptomatik ist wie bei den anderen Er-
krankungen unspezifischer Natur; auffällig sind attackenartige unkontrollierbare Rhinorrhoe-
anfälle mit Niesen in Form einer „on again – off again“ Symptomatik. Bei genauer Beobach-
tung stimmen die Perioden nicht mit besonderen Pollenflugzeiten überein und spielen sich
nicht jedes Jahr um die gleiche Zeit ab. Triggerfaktoren sind meist nicht nachweisbar, in
einigen Fällen jedoch chemische oder physikalische Irritationen, wie Wetterwechsel, Gerü-
che oder schädigende/irritierende Substanzen wie Staub oder Rauch. Es besteht weder eine
bronchiale Symptomatik noch ASS- oder Metacholinintoleranz. Zusammenhänge zwischen
Bronchialasthma, rezidivierender Sinusitis oder Otitis media konnten nicht verifiziert wer-
den (57, 58). Die Verbindung mit Polyposis nasi wird unterschiedlich diskutiert (57, 58, 59).
Das Krankheitsbild tritt vor allem zwischen der zweiten und fünften Lebensdekade auf und
wird mit einer Häufigkeit von ca. 33% aller perennialer Beschwerden angegeben (57, 22).
Der zugrundeliegende Pathomechanismus ist unbekannt. Es wird angenommen, daß
Mastzellen oder andere Zellen ein eosinophil-chemotaktisches Molekül abgeben und so die
Eosinophilie in der Nasenhöhle herbeiführen. Der Vermutung, daß Produkte von Mastzellen
oder Basophilen, die durch einen unbekannten Mechanismus freigesetzt werden, wohl direkt
oder indirekt reflexartig zu Ödem-, Mukusbildung und Vasodilatation führen (60), stehen
Untersuchungen gegenüber, deren Ergebnisse die Freisetzung von Mediatoren aus Mastzel-
len für die Pathogenese von NARES in Frage stellen (61). Als Ursache der Entzündung wird
ferner die vermehrte Freisetzung toxischer Proteine, wie MBP, EPO und andere aus Eosino-
philen diskutiert, welche dann die Basalmembran der Epithelien schädigen (22).
Eine Unterteilung des Krankheitsbildes wurde nach Settipane vorgenommen:
BENAR: mit Bluteosinophilie (62),
NARES: ohne Bluteosinophilie.
In vivo und in vitro gibt es viele Beispiele für eine Mastzelldegranulation ohne Beteiligung
von IgE (viele Formen der Urtikaria, verbunden mit spontaner Ausschüttung von Mediatoren
38
als Ergebnis einer Agenswirkung, die Mastzellen degranuliert, Komplement aktiviert oder
den Prostaglandinmetabolismus verändert ohne Beweis einer spezifischen Antigen- oder
IgE-Beteiligung (58)).
Bei im Nasensekret durchgeführten Immunglobulinkonzentrationsmessungen konnte kein
Parameter gefunden werden, der NARES von anderen Formen der chronischen Rhinitis auf
der Basis von sekretorischem IgA, IgG oder Gesamtprotein unterscheidet. Auch konnte
kein Hinweis für die Anwesenheit von erhöhtem Gesamt- oder antigenspezifischem IgE im
Nasensekret gefunden werden und somit kein Hinweis auf lokale Nasenallergie, was der
negative Metacholintest bei NARES-Patienten noch unterstreicht.
Die nasale Eosinophilie bleibt wohl der Schlüssel zu weiteren Erkenntnissen über NARES:
Vergleichbare histologische Befunde findet man auch beim intrinsischen Asthma, wo eben-
falls kein ursächliches Allergen gefunden werden kann. Eventuell bildet NARES ein Äqui-
valent hierzu. Auch der Zusammenhang zwischen NARES und systemischer Eosinophilie
(z. B. das Hypereosinophilensyndrom) oder einer organbezogenen eosinophilen Invasion
(z. B. Endocarditis fibroplastica Löffler) bleibt unklar.
Eine Nichtallergisch-Nichtinfektiöse Rhinopathie liegt auch der nasalen Mastozytose zu-
grunde, bei der wiederum klinische Merkmale wie bei der allergischen Rhinitis auftreten, je-
doch deutlich weniger Niesattacken. Es kommt zur Rhinorrhoe, nasaler Obstruktion, teilwei-
se auch zu systemischen Beschwerden wie histaminbedingter Cephalgie und Bauchschmer-
zen. Die Symptomatik kann durch Histaminliberatoren, wie Alkohol, bestimmte Medika-
mente oder physikalische Einwirkungen, wie z. B. durch CDA ausgelöst werden (63).
Charakterisiert wird diese Rhinopathie durch das vermehrte Auffinden von Mastzellen im
histologischen Präparat, das > 2000 Mastzellen/mm3 Nasenschleimhaut beträgt (normal 200
bis 400) (60). Die Inzidenz dieser Mastozytose bei chronisch nichtallergischen Rhinopathien
wird mit 25% angegeben (57). Bei < 25% der Patienten liegt eine gleichzeitige Eosinophilie
vor.
39
Weitere histologische Auffälligkeiten sind nicht zu finden, die Ätiologie dieser Mastzellan-
sammlungen ist unklar. Zusammenhänge mit anderen Krankheitsbildern, die mit einer
Mastozytose einhergehen, wie systemische Mastozytose oder Conjunctivitis gigantopapillaris
sind ebenfalls unklar. Die Therapie erfolgt symptomatisch mit Antihistaminika.
Zusammenfassend kann über diese Nichtallergischen-Nichtinfektiösen Rhinopathien ausge-
sagt werden, daß es sich in erster Linie um Ausschlußdiagnosen allergischer Erkrankungen
handelt bezüglich Anamnese, negativen Haut- und Serum-Untersuchungen. Durch die je-
weiligen spezifischen, der allergischen Rhinitis gemeinsamen Charakteristika wie Eosino-
philie oder Mastozytose fällt dem Nachweis bzw. dem fehlenden Nachweis von IgE die ent-
scheidende Rolle zu.
40
Zytologie des Nasenabstrichs bei allergischen Rhinitiden
Die allergische Reaktion der Nasenschleimhaut ist ein exfoliativer Prozeß, und so können
dabei grundsätzlich dieselben Bestandteile im Nasensekret nachgewiesen werden wie bei
chronischen Rhinitiden, ebenso variierend, je nach Grad der degenerativen Veränderungen
der Schleimhaut: Epithel- und Flimmerzellen mit Veränderungen wie lysierte Membran,
Ziliozytophorie mit Zilienresten, eventuell blasig aufgetriebener Schaft, gehäuft Becher-
zellen, entsprechend ihrer Vermehrung. Bei der superinfizierten Mukosa sind ebenfalls
neutrophile Granulozyten, eventuell auch Bakterien, zu finden (36).
Untersuchungen nach Antigenprovokation von Allergikern aber auch nach unspezifischer
Provokation mit CDA bei sensiblen Patienten, weisen Enzyme, Mediatoren und verschiedene
Zelltypen mit jeweils zeitlich charakteristischen Verlaufsmustern nach.
Insbesondere der Nachweis von eosinophilen oder basophilen Granulozyten bzw. Mastzellen
(64) gibt Hinweise auf eine allergische Genese der Erkrankung (22).
Eosinophile Granulozyten sind von den zellulären Bestandteilen, sowohl das Sekret als
auch die Histologie betreffend, das verläßlichste Kriterium für eine allergische Genese des
Krankheitsbildes.
Bei einem Prozentsatz von > 30% oder dem Nachweis von Nestern kann auf eine allergische
Komponente geschlossen werden. Abgesehen von einigen Ausnahmen sind sie ein ver-
hältnismäßig verläßliches Unterscheidungsmerkmal einer aktiven Atopie, wobei ihr Anteil
im physiologischen Nasensekret ca. 6% beträgt, im allergisch veränderten 50 - 100% (29).
Allerdings sind sie auch in erhöhter Zahl bei NARES, der hyperplastischen Sinusitis und
Nasenpolyposis im Nasensekret zu entdecken (60).
Die Sekreteosinophilie korreliert mit dem Schweregrad der Rhinitis und der Ge-
webseosinophilie, nicht jedoch mit der Bluteosinophilie. Eine zusätzliche Bluteosinophilie
spricht für eine Mitbeteiligung der tieferen Atemwege, wie zum Beispiel beim Asthma
bronchiale. Im symptomfreien Intervall ist auch bei Allergikern keine Sekreteosinophilie
nachweisbar, sie erscheint circa zwei Stunden nach Allergenexposition mit einer Spitze nach
41
7-10 Stunden, wobei in Übereinstimmung damit auch ein Anwachsen des MBP-Spiegels, als
Beweis ihrer Aktivität, nachweisbar ist. Die Behandlung von Allergikern mit systemischen
oder lokalen Steroiden verhindert diese Eosinophilenerhöhung und MBP-Freisetzung (21).
Die Sekreteosinophilie bleibt für zwei bis drei Tage bestehen. Mit der klinischen Symptom-
besserung einer Allergie unter Therapie bildet sie sich zurück, auch kann sie durch eine
Superinfektion vorübergehend verschwinden. In 25% der Fälle ist eine Eosinophilie nur ein-
seitig ausgeprägt (36). Eng im Zusammenhang mit ihr stehen die bei Allergien gefundenen
Charcot-Leyden-Kristalle. Farnkrautähnliche Kristallformen sind Zeichen eines erhöhten
Natrium/Kaliumgehaltes des Nasensekrets bei gleichzeitig verminderten Kolloidspiegeln.
Die Verminderung des Schutzkolloides ist ein Zeichen beginnender Schleimhautatrophie
(65), wie schon bei der chronischen Rhinitis erwähnt.
Abb.17 Charcot-Leyden-Kristalle als unter-
gegangene eosinophile Granulozyten (36)
Die basophilen Zellen, nämlich basophile Granulozyten und Mastzellen, sind zahlreich,
jedoch generell spärlicher vertreten als die Eosinophilen, unterstützen aber ebenfalls die
Vermutung einer allergischen Erkrankung. Bei Erkältungen und chronischen Infektionen
sind sie nur vereinzelt im Sekret zu finden (36, 29). Während der Pollensaison beobachtet
man eine erhöhte Zahl von Zellen mit metachromatischen, basophilen Granula, die durch
Größe, Granuladichte und Kernform eher an Mastzellen als an Blutbasophile erinnern.
Eventuell variiert die zelluläre Antwort während des zeitlichen Ablaufs der Reaktion, so
daß auch Blutbasophile an der Reaktion beteiligt sein können.
Ebenfalls vermehrt liegen Mastzellen bei gestörter Ventilation, bei der Conjunctivitis
gigantopapillaris und verschiedenen Kontaktallergien vor.
42
In der verfügbaren Literatur sind die Angaben bezüglich der Zahl der basophilen Zellen im
Nasensekret bei allergischen Rhinitiden widersprüchlich. (66) fand übereinstimmend mit
(42) Mastzellen im Nasensekret, wobei sie annehmen, daß eine Mastzellmigration aus der
Schleimhaut ins Sekret stattfindet, die durch funktionelle und anatomische Veränderungen
der Mukosa bei der allergischen Reaktion, wie z. B. Mikroschädigung des Epithels, Ödem
und Abnahme der Unversehrtheit und Dichtigkeit der Epithelschicht begünstigt wird. Aller-
dings ergab die Untersuchung von (66) im Verlauf der allergischen Sofortreaktion eine Re-
duktion der Mastzellzahl mit anschließendem Wiederanstieg, was durch Degranulation der
Mastzellen zu erklären wäre. Andere Untersucher fanden erhöhte Zahlen von Mastzellen
und/oder Basophile im Sekret und interpretieren diese als Indikator für nasale Allergie (67,
68). Es existieren auch Studien, die keine signifikanten Zahlen von Mastzellen im Nasen-
sekret von allergischen Personen fanden (69).
So kann resümierend bemerkt werden, daß die Anwesenheit von Basophilen und/oder
Mastzellen Hinweise auf eine allergische Genese bzw. das Vorliegen einer Hyperreaktivität
wie bei CDA-Patienten gibt, allerdings wird eine signifikante Erhöhung dieser Zellen im Na-
sensekret, wie es bei den Eosinophilen nachweisbar ist, von den meisten Autoren nicht als
diagnostischer Parameter für Nasenallergien angegeben.
Im Vergleich mit basophilen Zellen existieren wenig Untersuchungen bezüglich der neutro-
philen Granulozyten im Nasensekret. Meist wird ihre Anwesenheit auf ein mögliches in-
fektiöses Agens bezogen, da bei ihrer Präsens, wie schon erwähnt, häufig auch gleichzeitig
Bakterien nachgewiesen werden können (36). Ihre genaue Rolle im Überempfindlichkeits-
mechanismus ist noch nicht vollständig geklärt. Im zeitlichen Verlauf läßt sich zuerst ein
Abfall mit anschließendem Wiederanstieg nachweisen (66). Sie erscheinen etwas später als
die Eosinophilen im Sekret.
Lymphozyten, Plasmazellen und Monozyten tauchen sporadisch im Nasensekret auf ohne
irgendwelche Signifikanz (66, 42). In manchen Fällen kann man eine Zunahme der kleinen
lymphatischen Elemente beobachten.
43
Es muß jedoch daraufhingewiesen werden, daß eine einmalige Untersuchung des
Nasensekrets nicht ausreicht, da z. B. im symptomfreien Intervall bei saisonaler Allergie ein
Fehlen der eosinophilen Granulozyten zu bemerken ist (22). Um signifikante Veränderungen,
insbesondere der Eosinophilen und Neutrophilen bei den jeweiligen Patienten zu entdecken,
sollte eine Prüfung des Nasensekrets im 10-Minuten-Intervall bis 30 min nach
Allergenprovoka-tion durchgeführt werden (66). Die angewandten Zähltechniken und
Mediatorenmessungen können nur als semiquantitative Methoden betrachtet werden, da die
Dichte des Sekrets und die Verteilung der Zellen darin nicht gleichmäßig ist und nicht
befriedigend standartisiert werden kann. So kommen verschiedene Methoden wie
Nasenlavage (70, 21, 55), Filterpa-pier mit Wiegen vor und nach Provokation (71, 72) oder
Nasenschnauben, mit dem Vorteil fehlender Manipulation (66), zum Einsatz.
Die zytologische Prüfung des Nasensekrets kann zwar ebensowenig wie die Histologie ein
spezifisch allergisches Substrat liefern, ist aber ein wertvoller ergänzender diagnostischer
Parameter für die nasale Allergie.
Wie nun die Ausführungen bzgl. Histologie und Zytologie der verschiedenen Rhinitiden ge-
zeigt haben, kann auch die Untersuchung des Schleimhautstatus keinen Beweis für ein aller-
gisches Geschehen bringen, da kein pathognomischer Befund zur differentialdiagnostischen
Abgrenzung der anderen Rhinitisformen existiert. Selbst bei mikroskopischer bzw. elektro-
nenmikroskopischer Untersuchung der Mucosa, die außerdem ein für die Praxis sehr auf-
wendiges Untersuchungsverfahren bedeutet, findet sich bei der Histologie kein spezifisch
allergisches Substrat.
44
I.5.3 Tests
Da auch die mikroskopischen Schleimhautuntersuchungen keine eindeutige Diagnosestellung
ermöglichen, werden nun im weiteren Ablauf des Untersuchungsganges Tests durchgeführt,
die die Sensibilisierung des Organismus nachweisen sollen.
I.5.3.1 Hauttests
An erster Stelle stehen Hauttests, welche je nach dem vermuteten Allergietyp unterschiedli-
che Anwendungen finden. Zum Nachweis einer Typ I Sofortallergie wird der Prick/Scratch
oder Intracutantest durchgeführt.
Je nach Test wird die Allergenlösung auf die Haut aufgebracht und
• mittels einer Nadel/Lanzette in die Haut „eingeprickt“ = PRICKTEST, bzw. erfolgt die
Einprickung durch eine mit Allergenlösung benetzten Lanzette.
• beim SCRATCH - bzw. REIBETEST auf die Haut gerieben und dann entweder darauf
belassen oder wieder entfernt.
• die stark verdünnte Allergenlösung streng intracutan injiziert = INTRACUTANTEST
(73).
Für die Tests sollte die Haut gut vorbereitet, d.h. gereinigt werden. Medikamente, die die
allergischen Symptome unterdrücken oder beeinflußen, sollten, soweit möglich, abgesetzt
werden. Es müssen Hautareale gewählt werden, die frei von ekzematösen Veränderungen
sind, i.d.R. wählt man die Volarseite des Unterarmes.
Welcher der Tests verwendet wird, hängt einerseits vom Vorhandensein standartisierter Al-
lergenlösungen ab (ausreichend standartisierte Allergenextrakte: Pricktest, keine standarti-
sierten Extrakte: Reibetest); andererseits setzt die unterschiedlich hohe Sensitivität die Vor-
gehensweise fest: so wird der Intracutantest, als das sensitivste der drei Testverfahren, i.d.R.
erst durchgeführt, wenn der Pricktest negativ ist (ca. 1000 mal empfindlicher als der Prick-
45
test). Bei sehr schwach potenten Allergenlösungen ist er jedoch häufig der einzig anwendbare
Test (74).
Beim Nachweis einer Sofortallergie erfolgt die Ablesung der Reaktion ca. 15-20 Minuten
später, eine mögliche Spätphasenreaktion kann auch noch Stunden und Tage später auftreten
(selten an Stellen, wo keine Sofortreaktion abgelaufen ist). Die Wertung der Reaktion be-
zieht sich auf die Größe der mitgelaufenen Histaminreaktion oder nach absoluter Größe (An-
gabe in Millimetern) (73).
Mögliche Fehlerquellen dieser Tests können in einer generell verminderten Hautreaktivität,
wie sie beispielsweise bei bestimmten Krankheitsbildern, bei Kleinkindern aber auch bei
alten Menschen vorkommt, begründet sein. Ebenfalls kann eine ungenügende Qualität des
Allergenextraktes für eine Verfälschung der Tests verantwortlich sein. Bei nichtstandarti-
sierten Testverfahren, wie beispielsweise der Reibetest, ist es schwierig unspezifische Reak-
tionen auszuschließen. Die Spezifität des Pricktests wird meist höher angesehen als die des
Intrakutantests, der jedoch viel sensitiver ist (75), siehe oben.
Bei der Beurteilung der Hauttests muß man berücksichtigen, daß durch sie lediglich eine
systemische Sensibilisierung nachweisbar ist, über die klinische Relevanz dieser Sensibili-
sierung kann jedoch keine Aussage gemacht werden, da die Haut nur als Stellvertreter der
Respirationsschleimhaut herangezogen wird. Ein positiver Hauttest besagt nur, daß allergen-
spezifisches, funktionell aktives IgE auf den Hautmastzellen vorhanden ist. Die klinische
Relevanz eines Allergens sollte möglichst noch durch einen nasalen Provokationstest gesi-
chert werden (76).
46
I.5.3.2 Provokationstest
Durch das Aufbringen eines Allergens auf die Nasenschleimhaut und die nachfolgende
Auslösung einer allergischen Reaktion vom Sofort- oder Spättyp kann der Nachweis einer
allergischen, spezifischen Hyperreaktivität der Nasenschleimhaut erbracht werden. Es han-
delt sich hierbei um ein einfaches und sicheres Verfahren mit hoher Sensitivität und Spezi-
fität, das insbesondere dann zum Einsatz kommt, wenn Anamnese und Haut- bzw. In-vitro-
Tests widersprüchliche oder keine eindeutigen Ergebnisse erbracht haben. Auch zur Ein-
grenzung der relevanten Allergene vor Hyposensibilisierung, zur Verlaufs- und Erfolgs-
kontrolle und bei gutachterlichen Fragen kann dieser Test sinnvollerweise herangezogen
werden (77, 78).
Unter Berücksichtigung absoluter (akut entzündliche Erkrankungen, Schwangerschaft, hoher
Sensibilisierungsgrad u.a.) und relativer Kontraindikationen wird das Allergen als Lösung, in
Stäuben oder Pulver möglichst dosiert und gewogen auf die Nasenschleimhaut aufgebracht.
Der standartisierte Untersuchungsablauf gliedert sich in die Vorbereitungs- bzw. Adapta-
tionsphase des Patienten, der rhinomanometrischen Bestimmung des Ausgangswerts, Appli-
kation des Allergens, sowie rhinomanometrischen Bestimmung des Provokationswerts nach
15 Minuten ggf. nach weiteren 15 Minuten. Die Auswertung der klinischen Symptomatik
(rhinoskopisch und subjektiv) erfolgt mittels eines Punktescores.
Ebenfalls unter Berücksichtigung von Fehlerquellen (beispielsweise durch ungenügende
Adaptation, Begleitmedikation etc.) speziell auch einer falsch positiven Reaktion durch un-
spezifische nasale Hyperreagibilität ist dieser Test von hoher klinischer Relevanz. Betont
werden muß aber der relativ hohe zeitliche und apparative Aufwand (die Austestung eines
Antigens erfordert ca. 45 Minuten) (79).
47
I.5.3.3 In-vitro-Tests
Je nach unterschiedlichen Allergietypen werden auch verschiedene Testverfahren eingesetzt.
Am weitesten entwickelt sind Untersuchungen, die sich auf die Typ I-Allergie vom Sofort-
typ beziehen und Nachweisverfahren für IgE im Serum darstellen (sowohl allergenspezifi-
sches als auch gesamtes IgE).
Da es sich hierbei um relativ teure diagnostische Maßnahmen handelt, sollten sie gezielt ein-
gesetzt werden.
Die Indikation für einen solchen Test besteht in dem Verdacht auf eine Allergie vom Sofort-
typ, zur weiteren Erhärtung der Diagnose und Identifikation der Allergene. Ferner werden
sie eingesetzt, falls eine Hauttestung für den Patienten zu gefährlich oder die Hautreaktivität
des Patienten gestört ist, nur mangelhafte Compliance des Patienten vorliegt oder Testungen
des vermuteten Allergens noch nicht am Menschen angewendet werden dürfen. Positive
Testergebnisse bedeuten bei vorausgesetzt genügender Spezifität der Verfahren, daß aller-
genspezifisches, beim Gesamt IgE auch nicht-allergenspezifisches, Immunglobulin im Se-
rum vorhanden ist, wobei bei verschiedenen Testsystemen durch Zuordnung zu verschie-
denen Klassen auch eine Graduierung der Allergie möglich ist, welche somit den Grad der
Sensibilisierung zeigt. Wiederum muß aber betont werden, daß auch hier, wie bei den
Hauttestungen keine Aussage über eine klinische Aktualität der Sensibilisierung gemacht
werden kann. Auch die in-vitro-Tests sind somit lediglich ein Puzzle Stück, wenngleich
auch ein wichtiges, im Rahmen der Gesamtdiagnostik (1).
Bei der Bestimmung des Gesamt IgE-Serumspiegels muß noch hinzugefügt werden, daß sie
lediglich einen Anhaltspunkt für das Vorliegen einer Atopie bietet. Bei verschiedenen atopi-
schen Krankheitsbildern läßt sich ein erhöhter Gesamt IgE Spiegel im Serum nachweisen,
jedoch mit der Einschränkung, daß differentialdiagnostisch zu erwägende Krankheiten, die
ebenfalls mit einem erhöhten Gesamt IgE-Wert einhergehen, mit eine Rolle spielen können,
wie z.B. verschiedene Infektionskrankheiten, insbesondere parasitäre, einige maligne
Erkrankungen, verschiedene Hautkrankheiten u.ä..
48
Medikamente dürfen bei den In-vitro-Tests weiter eingenommen werden, und nur sehr ein-
greifende Krankheitsbilder/Medikamente/oder physikalische Einwirkungen wie beispiels-
weise Bestrahlungen müssen bei der Beurteilung der Ergebnisse beachtet werden.
Das Grundprinzip all dieser Tests zur Bestimmung des Gesamt- und spezifischen IgE bildet
der IMMUNASSAY, der auf der spezifischen Reaktion von Antigen mit Antikörper gründet.
Diese Reaktion wiederum wird mit bestimmten Markern sicht- bzw. meßbar gemacht und
kann dann quantitativ bestimmt werden (80).
Eine frühere Art der Markierung von Antigen bzw. Antikörper, die in der Verwendung von
radioaktiven Isotopen bestand, wurde zugunsten einer neueren Methode weitgehend verlas-
sen. Die heute hauptsächlich zur Markierung benutzen Stoffe sind Enzyme (beispielsweise
Peroxidase POD, alkalische Phosphatase AP oder Galaktosidase GAL), die zusammen mit
dem Antigen/Antikörper-Komplex als Konjugate bezeichnet werden. Nach Zugabe von Sub-
straten werden photometrische Messungen möglich. Bei der fortwährenden Weiterentwick-
lung der Tests kommen auch Fluorochrome zum Einsatz, die dann bei der enzymatischen
Reaktion abgespalten werden und eine meßbare Fluoreszenz hervorrufen. Viele weitere Vari-
anten zur Sichtbarmachung der Antigen-Antikörperreaktion sind möglich. Auch Fortent-
wicklungen zum Trennen der markierten Immunkomplexe, die für die Messungen notwendig
sind, liegen in einer Großzahl vor: so bietet die heute hauptsächlich verwendete Solid-
phasentechnik, in der der spezifisch bindende Antikörper bzw. das Allergen an eine feste
Phase gebunden wird, sehr unterschiedliche Möglichkeiten wie diese feste Phase gestaltet
ist: Mikrotiterplatten, Polystyrolröhrchen, Mikropartikel, Papierscheiben, silanüberzogene,
paramagnetische Partikel oder Zellulosefäden (81).
Mit dem IMMUNOBLOT ist es auch möglich, die Einzelallergene und ihr quantitatives
Verhältnis zueinander zu ermitteln. Ebenso ist eine Charakterisierung von Allergen-
gemischen möglich, was durch eine Gelelektrophorese geschieht.
Andere Ansätze von In-vitro-Tests bestehen im HISTAMIN-RELEASE-ASSAY, wobei
vitale Leukozyten benötigt werden und diese durch Inkubation mit unterschiedlichen Aller-
genen, je nach Sensibilisierung, Histamin freisetzen. Dieser funktionelle Test ist sehr sensi-
tiv, jedoch durch mögliche nicht-IgE-vermittelte Histaminfreisetzungsreaktionen auch
störanfälliger als die anderen Testmethoden.
49
Als letzter In-vitro-Test, der ebenfalls vitale Zellen benötigt, sei noch der CAST = cellular
antigen stimulation Test erwähnt. Durch ihn werden Sulfidoleukotriene nachgewiesen, die
durch Antigenstimulation von Leukozyten aus dem Blut gebildet werden. Da auch andere
Zellen (wie Mastzellen, Basophile, Eosinophile und Makrophagen ) Sulfidoleukotriene bil-
den, ist dieser Test ein weiteres diagnostisches Mittel, um eventuelle pseudoallergische
Reaktionen von IgE-vermittelten Typ I Reaktionen abgrenzen zu können (1).
50
I.6. Schlüsselrolle des IgE
Wie die vorausgegangene Darstellung der allergischen Rhinitisdiagnostik zeigen sollte, bie-
ten Klinik, Anamnese, Histologie, Zytologie, Haut-, Provokations- und In-vitro-Tests erst in
ihrer Gesamtheit diagnostische Sicherheit zur Abgrenzung anderer differentialdiagnostisch
zu erwägender Krankheitsbilder.
Durch die Darstellung, insbesondere der Histologie, wurde klar, daß zum Nachweis einer
Allergie vom Soforttyp, wozu die allergische Rhinitis zählt, der Nachweis von Immunglo-
bulin E geeignet ist. Zu berücksichtigen bleiben einige andere pathologischen Umstände, bei
denen ebenfalls eine Erhöhung dieses Immunglobulins zu finden ist (siehe unten). Trotz die-
sen liegt die Hauptfunktion von IgE in seiner Rolle als Vermittler der Soforttypallergie, wo-
bei es als Reagin bezeichnet wird.
Wie unter I.1.3 schon beschrieben, sind Immunglobuline von B-Zellen gebildete Moleküle,
die aufgrund ihres Aufbaus in verschiedene Klassen eingeteilt werden. Das hier untersuchte
Immunglobulin E ist Träger der physikochemischen und biologischen Eigenschaften der
allergischen Typ I Reaktion. Mit einem Molekulargewicht von 190 000 Dalton (D) besitzt es
wie IgG zwei schwere und zwei leichte Ketten und ist durch eine Aminosäuresequenz der
schweren Ketten in seiner Klasse spezifiziert (23). Wie bei anderen Immunglobulinen besteht
seine Funktion in der Bindung an ein Antigen mit dem hitzebeständigen Fab-Anteil des Mole-
küls und ferner die Bindung an Wirtsgewebe mit dem hitzelabilen Fc-Anteil, wobei hier die
Hauptbedeutung des IgE liegt, nämlich in seiner hohen Affinität zu spezifischen Rezeptoren
von Mastzellen und basophilen Granulozyten, mutmaßlich auch Monozyten, Lymphozyten,
Eosinophilen und Makrophagen .
Die IgE-Antwort ist ein lokales Ereignis an der Entrittspforte des Allergens im Körper, wie
beispielsweise an der Schleimhautoberfläche und an lokalen Lymphknoten. IgE bindet mit
dem Fc-Rezeptor an örtliche Mastzellen, beim nächsten Antigenkontakt mit der
sensibilisierten Mastzelle wird das IgE kreuzvernetzt und es kommt zu einer Degranulation
und Mediatorfreisetzung der Zelle. Das überschüssige IgE tritt in den Kreislauf und bindet an
zirkulierende Basophile, wie auch an gewebsständige Mastzellen im ganzen Körper. Die
Halbwertzeit beträgt im Serum zweieinhalb Tage, wobei aber Mastzellen bis zu 12 Wochen
IgE-sensibilisiert bleiben können. Die IgE-Produktion unterliegt einer genetischen und einer
51
T-Zellkontrolle. Rezeptoren für das IgE-Fcε-Stück besitzen vor allem Basophile und
Mastzellen mit hoher Affinität und einer Assoziationskonstanten 109 bis 1016 l/mol; Sub-
populationen von Makrophagen, Monozyten, Lymphozyten, Eosinophilen und B- und
T-Zellen haben eine niedrigere Affinität mit einer Assoziationskonstanten von 106 bis
107 l/mol (47). Die Fcε-Rezeptoren auf Eosinophilen und Makrophagen sind an parasitär
zytotoxischen Immunreaktionen beiteiligt (23).
Mit höheren Serumkonzentrationen binden sich mehr IgE-Moleküle an die Zielzellen. Die
Anzahl der gebundenen Moleküle variiert interindividuell zwischen 3 000 bis 400 000
Molekülen pro basophilem Granulozyt. Jedoch hat die Rezeptorbeladung keinen Einfluß auf
die Sekretionsleistung der Zelle.
Membranbiochemische Vorgänge, die nach der Antigenbindung an der Mastzelle ablaufen,
bezeichnet man als Aktivierung. Es genügen zwei nebeneinanderliegende zellständige
IgE-Moleküle, um nach Bindung des homologen Antigens zur Aktivierung der Zielzelle zu
führen. Bei Bindung des Antigens kommt es zum Zusammenfließen der vernetzten
IgE-Moleküle an der Oberfläche der Zellen, welches das für die Sekretion notwendige
Membransignal einleitet. Alternative Aktivierungsvorgänge können durch einen Antikörper
gegen das zellgebundene IgE, wie auch über eine Vernetzung des IgE-Moleküls durch
Concanavalin A, durch Anbieten von IgE Di- oder Polymeren über antiidiotypische Anti-
körper und auch über einen Antikörper, der gegen den IgE-Rezeptor gerichtet ist, eingleitet
werden (47). Diese Vorstellung bildet die Grundlage für die Bridging Theorie (23): Die Ver-
netzung von zwei IgE-Molekülen bewirkt eine Mastzellstimulation. Bei IgE-Molekülen kann
eine „Bindungsseite“ und eine „Aktivierungsseite“ unterschieden werden. Nach Bindung
und Vernetzung des IgE-Moleküls kommt es zu einer Konformationsänderung des
Fc-Anteils, wobei eine Effektorseite entsteht, die für die Aktivierung eines zweiten Rezeptors
verantwortlich ist, der sich von ersterem unterscheidet und die Aktivierungsseite darstellt.
Außer der Funktion des IgE als Reagin der Soforttypallergie, ist es möglicherweise auch
maßgebend an der LPR (late phase reaction) beteiligt (82). Mehrere Experimente bezüglich
der kutanen LPR haben ergeben, daß mit großer Wahrscheinlichkeit IgE für die Läsionen der
LPR verantwortlich sind, vor allem die Tatsache, daß mittels passiven Transfers eine solche
Reaktion auslösbar ist und daß die hitzebedingte Zerstörung von IgE einen weitgehenden
52
Verlust der Früh- und Spätreaktion mit sich bringt (82). Bezogen auf den Gegenstand der
vorliegenden Arbeit ist dies eine interessante, bisher aber unbewiesene Hypothese, daß die
kutane LPR ihr Pendant im Respirationstrakt in der späten asthmatischen Reaktion oder in
der Spätphase der allergischen Rhinitis findet. So könnte IgE hier ebenfalls eine bedeutsame
Rolle spielen.
Nachweis in Serum, Sekret und Gewebe
Trotz der Diskussion über die Bedeutung des IgE in der Spätphase bleibt seine entscheidende
Funktion die des Reagins bei der Frühphase der Soforttypallergie, was auch der Grund und
Gegenstand dieser Untersuchung ist.
Der geometrische Mittelwert des Gesamt IgE wird bei der Geburt mit = 0,22 IU/ml angege-
ben und steigt bis zum 14. Lebensjahr auf den Erwachsenenwert von ca. 20 IU/ml an. So liegt
der IgE-Wert bei Kindern signifikant unter dem der Erwachsenen und macht etwa nur 10 bis
20% von diesem Wert aus (83).
Auch bei Erwachsenen ist Gesamt IgE als Serumprotein oft nur in Spuren nachweisbar mit
einer mittleren Serumkonzentration von 0,00005 mg/ml, was bei einer Umrechnung von
1 IU = 2,4 ng etwa 21 IU/ml ergibt (18), wobei je nach Autor die Angaben der durchschnitt-
lichen Serumkonzentration bei gesunden, nicht allergisch veranlagten Erwachsenen zwischen
1–290 IU/ml schwanken (86, 47, 87, 59, 58, 88).
Trotz der variierenden Angaben wird zumeist bei gesunden Erwachsenen im Mittel von
Werten unter 100 IU/ml ausgegangen.
Bei Angaben die NARES- oder die vasomotorischen Rhinitispatienten betreffen, bei denen,
wie schon ausgeführt, keine IgE-Beteiligung vorliegt, werden die IgE-Serumkonzentrationen
ebenfalls deutlich unter 100 IU/ml angegeben:
(58) NARES: 74 IU/ml
(60) NARES: 22,1 IU/ml
(59) Vasomotorische Rhinitis < 50 IU/ml
(60) Vasomotorische Rhinitis 22,9 IU/ml
53
Eine semiquantitative Bestimmung von allergenspezifischem IgE im Serum kann,wie bei
den In-vitro-Tests schon erwähnt, durch den RAST (Radio-Allergo-Sorbent-Test) gesche-
hen. Diese Antikörper machen nur ca. 0,01% der gesamten Immunglobulin-Konzentration
im Blut aus (22). Ein positiver RAST der Klassen 1 und 2 weist zwar eine spezifische Sensi-
bilisierung auf das Allergen nach, jedoch unklarer Aktualität. Wobei hohe RAST-Klassen
(3 und 4) eine klinisch aktuelle Sensibilisierung wahrscheinlich machen, siehe Kapitel
I.5.3.3.
Beachtet werden muß, daß jeweils nur die zirkulierenden Antiköper mit den In-vitro-Tests
bestimmt werden, nicht jedoch die für die Krankheitsauslösung maßgebenden an die
Gewebs- oder Blutmastzellen gebundenen IgE-Antikörper. So kann bei einer schwachen
oder mittelgradigen Sensibilisierung der RAST trotz positivem Provokationstest negativ
ausfallen.
Die Serumkonzentration von Gesamt-IgE ist bei den meisten Allergikern bzw. allergischen
Rhinitispatienten erhöht. Ebenfalls erhöhte Werte kann man beim extrinsischen Asthma,
Urticaria, atopischen Ekzem, bestimmten Fällen der Bronchiolitits, bronchopulmonaler
Aspergillose und einigen Typen von Immunmangelerkrankungen (89, 18), bei parasitärem
Befall sogar in extremer Weise finden (18).
Angaben der durchschnittlichen Gesamt-IgE-Serumkonzentrationen bei der allergischen
Rhinitis variieren je nach Autor:
(59) gibt die Konzentration mit >100 IU/ml an, bei über 50 IU/ml schon wahr-
scheinlich,
(60) gibt bei der akuten allergischen Rhinits einen durchschnittlichen Wert von
225 IU/ml, bei der perennialen allergischen Rhinitis von 82 IU/ml an.
(47) mißt bis 1250 IU/ml bei Allergikern,
(87) 643 IU/ml.
(88) legt eine Grenze bei 100 IU/ml, wobei zwei Drittel der Allergiker darüberlie-
gen und nur sporadisch IgE-Konzentrationen von < 20 IU/ml auftreten.
54
Obwohl für die meisten Allergiker ein erhöhter IgE-Wert im Serum angenommen wird, kann
bei nur schwacher allergischer Reaktion die Serumkonzentration der Gesamt-IgE-Antikörper
normal sein, dabei ist anzunehmen, daß die Schockorgane zwar mit minimalen Allergen-
mengen sensibilisiert sind, aber ein erhöhter IgE-Wert nur lokal im Sekret nachweisbar ist
(87). So schließen normale IgE-Serumspiegel eine Atopie nicht aus (18). Jedoch kann um-
gekehrt ein IgE-Nachweis im Serum von Allergikern eine IgE-vermittelte Reaktion am
Schockorgan selbst nicht beweisen (90).
Aus diesen Gründen gehen viele Bestrebungen dahin, Nachweisverfahren für IgE-vermittelte
Allergien am Schockorgan zu entwickeln, die den direkten IgE-Nachweis im Gewebe oder
Sekret schon dann erbringen, wenn der Nachweis der Allergie, und damit des IgE, im Serum
noch nicht gelingt.
Zuverlässige Konzentrationsangaben von Stoffen im Nasensekret zu machen ist schwierig, da
schon die Gewinnung des Sekrets Schwierigkeiten bereitet. Meist kommen Lavage-
Methoden zum Einsatz, so daß Verdünnungsfaktoren eine Rolle spielen, die nur ungefähr
angegeben werden können und man so lediglich semiquantitative Mengenangaben erhält,
bzw. man die erhaltenen Konzentrationsangaben nur mit Einschränkung als Absolutwerte
ansehen kann.
Im Laufe der Zeit kamen mehrere Methoden zum Einsatz, um die Immunglobuline qualitativ
und quantitativ am lokalen Eintrittsort nachzuweisen und damit auch genaueren Aufschluß
über ihren Ursprungsort und ihre Funktion zu erhalten. Sie sind technisch sehr aufwendig und
anfällig und werden radioimmunologisch oder enzymatisch durchgeführt.
Die Gewinnung des Sekrets erfolgt entweder durch Ausschneuzen (58), „Nasal spray
washing method“ (87) (wobei statt einer Spülung wie bei der Lavage ein Spray verwendet
wird, um ein größtmögliches Gebiet mit der kleinstmöglichen Menge an Lösung zu benetzen)
oder es werden Filterpapierstückchen verwendet, von denen dann das Sekret herausgelöst und
die Verdünnung durch vor- und nachheriges Wiegen des Papiers bestimmt wird (72), so daß
man Absolutwerte erhält.
55
Bei Ausschneuzversuchen ergaben sich IgE Sekretwerte bei Gesunden von 0-4 IU/ml, bei
Lavagen 0-1,5 IU/ml. Mit Hilfe der Nasal Spray washing method lag der IgE Spiegel von
Allergikern ca 10x höher als der von Gesunden (2,5 IU/ml bzw. 31,2 IU/ml), nach Histamin-
provokation wurde dieser Unterschied noch offensichtlicher (6,3 IU/ml gegenüber
96,7 IU/ml). Durch die Filterpapierstückchenmethode (72) war IgE bei Gesunden nur in
7 von 20 Fällen mit Werten von 8-20 IU/ml nachweisbar, bei Gesunden jedoch in 24 von 25
Fällen mit Werten von 8-300 IU/ml. Durch diese Untersuchung wurde ersichtlich, daß die
IgE Nasensekretuntersuchung der Serumanalyse überlegen ist, um Gesunde von Heu-
schnupfenpatienten zu unterscheiden. Allerdings mit der Einschränkung, daß auch der
Sekret-IgE-Gehalt bei Patienten mit Polyposis nasi sehr hoch ist, oftmals sogar höher als bei
Patienten mit allergischer Rhinitis.
Zur weiteren Untersuchung der lokalen Immunologie der Nasenallergie, speziell im Hinblick
auf Schleimhaut IgE, wurden auch Gewebstests entwickelt. Bei dem „In-vitro-Gewebs-
Radioallergo-sorbenttest“ = t-Rast (91) handelt es sich um eine quantitative Bestimmung der
spezifischen IgE-Antikörper in der Nasenschleimhaut. Eine Gewebsprobe wird zur Sekret-
entfernung gewaschen und in Phosphatpuffer homogenisiert. Die Bestimmung von IgE
erfolgt dann mit Hilfe des RAST. Hauptsächlich als sinnvoll wird dieser Test bei Personen
angesehen, bei denen der Hauttest und IgE-Serum-RAST negativ und Provokationsteste
positiv sind. Diese Untersuchung wird durch die Vorstellung gestützt, daß IgE-Produk-
tionszellen hauptsächlich in der Respirationsschleimhaut, im Gastrointestinaltrakt und in
regionären Lymphknoten sitzen und somit IgE-Antikörper im Schockorgan bilden. Der
Nachweis von IgE in Blut und Haut könnte dann die Folge des Übermaßes der lokalen Pro-
duktion sein. Vermutlich wäre dann auch der Überschuß eines kleineren Schockorganes ge-
ringer als der eines größeren, so daß negative Haut- oder Serumtests bei einigen Patienten mit
Nasenallergie entstehen könnten.
Bei einem anderen Gewebstest (92) werden Biopsieproben fixiert und entsalzt, um
imunglobulinhaltige Zellen durch Fluoreszenz sichtbar zu machen. Die Intensität der
Fluoreszenz der Grundsubstanz spiegelte im allgemeinen die Serumkonzentration der
jeweiligen Ig-Klasse wieder, sobald diese über einen bestimmten Wert angestiegen war.
56
Durch die Peroxydase-Antiperoxydasetechnik PAP (= enzymgebundene immunhisto-
chemische Darstellungsmethode) gelang es auch, IgE-assoziierte Zellen darzustellen (90).
Mit dieser Technik ist ebenfalls ein Schritt zum Nachweis von IgE im Schockorgan selbst
gelungen, um reproduzierbar und eindeutig zwischen Allergikern (7-8 Zellen/Gesichtsfeld)
und Nichtallergikern (1 Zelle/Gesichtsfeld), bzw. zwischen IgE-vermittelten allergischen
und nichtallergischen Veränderungen der Nasenmukosa zu unterscheiden. Um den Nachweis
einer IgE-vermittelten Reaktion am Schockorgan zu erbringen, wird über einen >Peroxy-
dase-Antiperoxydasekomplex-Brückenantikörper-polyklonaler Antihuman-IgE-Antikörper <
das IgE auf der Zelloberfläche gebunden und zu einem farbgebenden Komplex umgewan-
delt.
Abb.18 Ausschnitt der Nasenschleimhaut
eines gräserallergischen Patienten während
der Graspollensaison; Antihuman-IgE-
Markierung über einen polyklonalen AK.
Die dunkel markierten Zellen stellen
IgE tragende Mastzellen dar (22)
Die vor allem subepitheliale IgE-Anhäufung korreliert mit dem bekannten, raschen Einset-
zen der klinischen Symptome. Die Bedeutung des Fehlens von IgE in den reinen Drüsen-
arealen im Gegensatz zu IgA und Vorkommen in den Bindegewebszügen der tiefen Drüsen-
schichten ist unklar, könnte aber Ausdruck einer Zellwanderung von den gefäßreichen
Schichten an die Schleimhautoberfläche sein, um nach Antigenkontakt Symptome auslösen
zu können. Die so untersuchten IgE-assoziierten Zellen entsprechen IgE-tragenden Mastzel-
len und IgE-produzierenden Plasmazellen. Ihre Unterscheidung ist aufgrund rein morpho-
logischer Kriterien sehr schwierig. Beide Zellarten sind, wie schon erwähnt, an der Sofort-
reaktion beteiligt.
So können Gesamt- und allergenspezifisches IgE nicht nur im Serum sondern auch im
Nasensekret von Allergikern nachgewiesen werden. (93) zeigte durch gekreuzte Radio-
immunelektrophorese CRIE von Sekret und Serum, daß das spezifische IgE, erhalten aus
dem Serum, dem des Nasensekretes entspricht, und daß es bei der vermuteten lokalen
57
immunologischen Schleimhautantwort zu keiner veränderten Zusammensetzung von aller-
genspezifischem Immunglobulin E im Zielorgan kommt. Jede Person formt ihre ganz spe-
ziellen allergenen Proteine, eine Zusammensetzung von spezifischem IgE, und somit ihren
speziellen „Fingerabdruck”, nachweisbar durch CRIE.
So kann der RAST quantitative Unterschiede von spezifischem IgE zwischen Nasensekret
und Serum bei den jeweiligen Personen nachweisen, die CRIE zeigt aber, daß qualitativ keine
Unterschiede bestehen.
Alle diese aufgeführten IgE-Tests zeigen, daß sie sinnvoll und aussagefähig bzgl. der Dia-
gnostik einer allergischen Rhinopathie sind. Der Nachweis am Schockorgan selbst, hier in
Mucosa und Sekret, ist dem bloßen Nachweis im Serum überlegen, jedoch schwierig zu er-
bringen.
58
II. AUFGABENSTELLUNG UND ZIEL DER ARBEIT
Durch die vorausgegangenen Ausführungen wurden Schwierigkeiten der Diagnosefindung
einer allergischen Rhinopathie dargestellt und die Schlüsselfunktion des IgE herausgearbeitet.
Wie erläutert sind bisherige lokale Nachweisverfahren von IgE im Schockorgan selbst auf-
wendig, teilweise auch unsicher (siehe Kapitel I.6.: Sekretuntersuchungen durch Lavage,
nasal-spray-washing method, Gewebsuntersuchungen durch t-RAST etc.)
Mit einem zuverlässigen, schnellen IgE-Test für die Praxis hätte man ein wertvolles Werk-
zeug und einen fundamentalen Baustein zur Diagnosesicherung einer allergischen Rhinitis
gewonnen.
Vorliegende Arbeit stellt sich die Aufgabe, die Brauchbarkeit eines Schnelltestverfahrens
zum Nachweis von lokalem IgE im Nasensekret, hinsichtlich des Nachweises einer nasalen
Allergie, für die Praxis zu beurteilen.
Bei dem verwendeten VISAGNOST-Schnelltest handelt es sich um einen ursprünglich für
das Medium Blut konzipierten Test zum Nachweis von Gesamt IgE.
Die Brauchbarkeit des Nachweisverfahrens wird anhand der Korrelation von den, durch
erweiterte Anwendung des Schnelltests im Sekret, erhaltenen IgE Werten mit den im Serum
bestimmten Gesamt IgE Werten beurteilt.
59
III. MATERIAL UND METHODIK
III.1. Vorgabe der Arbeit
III.1.1 VISAGNOST-Schnelltest
Als Testverfahren wird der VISAGNOST Schnelltest eingesetzt.
Es handelt sich bei dem semiquantitativen Test um einen Enzymimmunoassay nach ELISA-
Technik (vergleiche dazu I.1.5.3.3, S.49 ). Alkalische Phosphatase dient als Markierungs-
enzym, Phenolphthalein als Farbindikator zur Sichtbarmachung des AG-AK-Komplexes.
Testbestandteile:
Reagens A: Gesamt IgE Dipstick bestehend aus einzelnen Teststreifen, die mit
2 Testfeldern beschichtet sind :
1. Anti-Human-IgE-AK von der Ziege
2. Negativkontrolle
Reagens B: Anti-IgE-Enzymkonjugat-AK, enthält monoklonale AK von der
Maus, konjugiert mit alkalischer Phosphatase vom Rind, 0,02%
Phenolphthalein als Farbindikator
Reagens C: Gesamt-IgE-Enzymsubstrat:
0,2% 5-Brom-4-Chlor-3-Indolylphosphat
60
III.1.2 Gesamt IgE – Bestimmung im Serum
Parallel zur Bestimmung des Gesamt IgE im Nasensekret erfolgt eine quantitative Bestim-
mung des Gesamt-IgE im Blut bzw. Serum durch den Mikropartikel-Enzymimmunoassay
(MEIA) IMX-Gesamt-IgE Test der Firma ABBOTT.
III.1.3 Patientengut
Als Patientengut dienen 26 Probanden, bei denen eine endonasale Nasennebenhöhlenoperati-
on wegen chronischer Sinusitis vorgenommen wurde. Eine allergische Komponente liegt
teilweise vor.
III.2. Methodik
• Vor der Operation wurde jedem der Probanden zur laborchemischen Bestimmung der
Gesamt -IgE- Konzentration 10 ml Blut aus der Cubitalvene entnommen.
• Desweiteren entnahm man aus dem Vestibulum bzw. dem Bereich der Concha media
mittels der im VISAGNOST Test-Set enthaltenen Kunststoffeinmalpipette 150 µl
Nasensekret.
• DURCHFÜHRUNG DES VISAGNOST–SCHNELLTESTS mit dem Nasensekret:
- Einbringen von 150 µl rotgefärbtem Reagens B in ein Teströhrchen mittels einer
Tropfpipette
- Zugabe des entnommenen Sekrets
- Gut mischen und 5 Minuten inkubieren. Beim Mischen der Patientenprobe mit
Reagens B binden sich, falls vorhanden, die IgE-AK des Nasensekrets an den Anti-
IgE-Enzymkonjugat-AK von Reagens B.
61
- Eintauchen eines Dipsticks in das Teströhrchen und weitere Inkubation für 15
Minuten. Bei Anwesenheit von IgE in der Patientenprobe bildet sich auf dem
Testfeld des Dipsticks ein spezifischer (Anti-Human-IgE-AK = Reagens A) - IgE -
(Anti-IgE-Enzymkonjugat = Reagens B) Komplex.
- Dipstick unter starkem kaltem Wasserstrahl mindestens 1 Minute, besser 2 Minuten,
waschen bis die rote Farbe von Reagens B entfernt ist. Somit sollen alle ungebunde-
nen AK aus der Patientenprobe und dem Reagens B beseitigt werden.
- 6 Tropfen Reagens C in ein neues Teströhrchen geben.
- Den abgespülten Dipstick in Reagens C eintauchen und 9 Minuten bei 25° C inku-
bieren (Inkubationszeit variiert je nach Raumtemperatur). Falls sich ein Enzym-
konjugatkomplex gebildet hat, wird dieser nun mit der Enzymsubstratlösung zur
Reaktion gebracht, wobei sich eine blaue Farbe auf dem Testfeld bildet, deren
Intensität proportional zum Gehalt des IgE in der Patientenprobe ist.
Reagens B: Anti-IgE-Enzymkonjugat-AK + Phenolphthalein
+
IgE-AK aus Sekret
+
Reagens A: Anti-Gesamt-IgE-AK des Dipsticks
- Dipstick herausnehmen und zwischen einem gefalteten Papiertuch gut abtrocknen
- Visuelle Auswertung durch Vergleich der Farbintensität des Testfeldes mit einer
vorgegebenen Farbskala, welche die Werte 0-20-50-100 IU/ml anzeigt.
- Überprüfen des Kontrollfeldes, Negativkontrolle muß gleichfarbig oder heller sein
als die Farbe mit dem Wert 0 der Farbskala. Bei Verfärbung des Kontrollfeldes
wird der Test wiederholt.
62
• Laborchemische Bestimmung des Gesamt Ig E im Serum
- Die Serumprobe wird zusammen mit Probenverdünnungsmittel und den mit IgE
Antikörpern beschichteten Mikropartikeln in die Inkubationskammer des Reak-
tionseinsatzes pipettiert, wobei das in der Probe enthaltene IgE an die mit IgE-
Antikörper beschichteten Mikropartikel gebunden wird und einen Antikörpertest-
substanzkomplex bildet.
- Dieser Antikörpertestsubstanzkomplex wird auf eine angefeuchtete Glasfibermatrix
übertragen, welche die Mikropartikel irreversibel bindet.
- Waschen der Matrix, um das ungebundene Material zu entfernen.
- Zugeben von mit alkalischer Phosphatase markierten Antikörpern gegen IgE, die dann
an den Antikörpertestsubstanzkomplex gebunden werden.
- Nochmaliges Waschen der Matrix, um das ungebundene Material zu entfernen.
- 4-Methylumbelliferyl-phosphat wird als Substrat der Matrix zugegeben und bildet
ein fluoreszierendes Produkt, das mit dem optischen Meßsystem für MEIA gemes-
sen wird.
• Vergleich der erhaltenen Sekret- und Serumwerte der jeweiligen Patienten
63
IV. ERGEBNISSE
IV.1. Darstellung
Die Ergebnisse der Nasensekretuntersuchungen mit den dazugehörigen im Serum festge-
stellten IgE-Konzentrationen der 26 Probanden können wie folgt auf verschiedene Weise
dargestellt werden.
Die Darstellungen sollen das Erkennen und Berechnen von Zusammenhängen und Abhän-
gigkeiten der Werte voneinander ermöglichen.
Bei den Ergebnissen der Sekretuntersuchung handelt es sich um s e m i q u a n t i t a t i v e,
bei denen der Serumuntersuchung um q u a n t i t a t i v e MERKMALE, der einzelnen
Merkmalsträger, sprich Probanden.
IV.1.1 Urliste
Sie ist die einfachste Form der Häufigkeitsverteilung. Die einzelnen der bei dem jeweiligen
Proband gemessenen Sekret- und Serumwerte werden einander gegenübergestellt.
64
Proband VISAGNOST-Schnelltest MEIA / Serum
Blaufärbung des Testfeldes
semiquantitativ* quantitativ*
IgE IU/ml entsprechend IgE IU/ml
0 20 50 100
1 x <33,3
2 x <33,3
3 x <33,3
4 x <33,3
5 x <33,3
6 x <33,3
7 x 98
8 x <33,3
9 x <33,3
10 x <33,3
11 x 37,8
12 x 50,6
13 x 242
14 x 82,6
15 x <33,3
16 x 63,5
17 x <33,3
18 x 1041
19 x 106
20 x 56,1
21 x 74
22 x 948
23 x <33,3
24 x 83,5
25 x 437
26 x 195
Tabelle 1 *visuelle Auswertung mit *Nachweisgrenze labor-
bloßem Auge chemisch bei 33,3 IU/ml
65
IV.1.2 Absolute Häufigkeitsverteilung, Darstellung im Balkendiagramm
Die Merkmalsausprägungen in Form gemessener Werte sind zum einen d i s k r e t e r
Natur, nämlich vier verschiedene Stufen der Blaufärbung, im anderen Fall, der Serum IgE
Werte sind sie s t e t i g. Um die stetigen Variablen besser weiterbearbeiten zu können,
werden sie in Klassen eingeteilt.
Sekret
1 2 3 4
0 20 50 100
13
4 4 5
0
5
10
15
20
25
AbsoluteHäufigkeit
1 2 3 4
0 20 50 100
Abb. 19
Serum
I II III
<33,3 33,3-100 >100
128
6
0
5
10
15
20
25
AbsoluteHäufigkeit
I II III
<33,3 33,3-100 >100
Abb. 20
VISAGNOST
Blaufärbung
IU/ml
Serum IgE
KLASSEN
IU/ml
66
IV.1.3 Absolute Häufigkeitsverteilung, Darstellung im Streuungs- oder Scatter-
diagramm
Hierdurch soll die Beurteilung der Verteilungseigenschaften, das Erkennen von sogenannten
„Ausreißern” und die Verdeutlichung von Mengenverhältnissen durch graphische Darstellung
erleichtert werden.
0-20
bis 50
bis 100
>100
3 4 5 6 7
SEKRET
logarithmierte Serumwerte
Abb. 21
SEKRET
0-20
bis 50
bis 100
>100
Serum0 250 500 750 1000 1250
Abb. 22
67
IV.2. Untersuchung der Zusammenhänge
Bei dem VISAGNOST-Schnelltest ist eine Rangreihenbildung möglich. Die vier verschie-
denen Blaufärbungen können auf Ordinalskalenniveau geordnet und weiter bearbeitet wer-
den. Die stetigen Werte der Serumuntersuchungen liegen auf Verhältnis- bzw. Rationals-
kalenniveau. Somit können Tests sowohl auf Nominal- als auch auf Ordinalskalenniveau
unbedenklich angewandt werden.
Im folgenden soll nun der Zusammenhang zwischen Sekret- und Serumwerten ermittelt
werden. Die erste Frage lautet: Gibt es überhaupt einen Zusammenhang? Dies wird mit
statistischen Mitteln untersucht. Die zweite Frage klärt, wenn ein Zusammenhang gefunden
wurde, ob dieser signifikant, d.h. überzufällig ist.
Die Untersuchungen werden auf zwei Niveaus durchgeführt: Nominal- und Ordinalskalen-
niveau.
IV.2.1 Nominalskalenniveau
IV.2.1.1 Kontingenztafeln
In der folgenden Neun- bzw. Vierfeldertafel (Tabelle 2 und 3) kommen die Häufigkeitsver-
teilungen in ihrem Bezug zueinander zur Darstellung, wobei in Tabelle 2 keine (entspricht
0 IU/ml) und schwache (entspricht 20 IU/ml) Blaufärbung des VISAGNOST-Tests zusam-
mengefaßt werden. In der Vierfeldertafel werden zusätzlich die Serumklassen I und II und die
Blaufärbungen 50 IU/ml und 100 IU/ml im Sekret zusammen dargestellt (Tabelle 3). Die Be-
gründung für diese Zusammenfassung bzw. Klassenbildung siehe in Kapitel Cutpointfestle-
gungen IV.2.2.
68
Serum < 33,3 33,3 - 100 > 100 absolute
Klasse I II III Häufigkeit
Sekret IU/ml
0-20 11 (7,8) 5 (5,2) 1 (3,9) 17
50 0 (1,8) 2 (1,2) 2 (0,9) 4
100 1 (2,3) 1 (1,5) 3 (1,15) 5
absolute
Häufigkeit 12 8 6 26
Tabelle 2
Serum < 33,3-100 > 100 absolute
Klasse I + II III Häufigkeit
Sekret IU/ml
0-20 16 1 17
50/100 4 5 9
absolute
Häufigkeit 20 6 26
Tabelle 3
69
Die in Klammern angegebenen Werte geben die erwarteten Häufigkeiten an, die sich nach
folgender Formel berechnen:
Erwartete absolute Häufigkeit x absolute Häufigkeit
Häufigkeit i. Sekret/i. Serum = i.Sekret i.Serum
n (= hier 26)
Anhand dieser Kontingenztafeln wird nun die Abhängigkeit der Merkmale voneinander,
nämlich IgE im Serum und im Sekret, untersucht.
IV. 2.1.2 χ2-Test, Fischer-Yates-Test, Yateskorrektur
Mit dem χ2-Test für Kontingenztafeln soll geprüft werden, ob ein Zusammenhang zwischen
den Variablen besteht.
Die N U L L H Y P O T H E S E lautet:
Die IgE-Konzentration im Sekret und die IgE-Konzentration im Serum sind voneinander un-
abhängig.
Die A L T E R N A T I V H Y P O T H E S E lautet:
Die IgE-Konzentration im Sekret und die IgE-Konzentration im Serum sind voneinander ab-
hängig.
Berechnung mit Neunfeldertafel:
Teststatistik Freiheitsgrade Wert Wahrscheinlichkeit
χ-Square 4 10.923 0.027
n = 26
Da die in Tabelle 2 aufgeführten erwarteten Häufigkeiten in jeder Zelle < 5 sind, kann eine
Korrektur durchgeführt werden mit einem geeigneteren Test für sehr niedrige Häufigkeiten,
dem Fischer-Yates-Test.
70
Mit Yates-Korrektur: Wahrscheinlichkeit p’ = 0,028
Der χ2-Test ist ein Signifikanzparameter und somit eine Prüfgröße, ob überhaupt ein Zu-
sammenhang besteht. Die oben berechnete Wahrscheinlichkeit p mit 0,027 bzw. die nach
Yates korrigierte Wahrscheinlichkeit p’ gibt die Wahrscheinlichkeit an, daß man den be-
rechneten χ2-Wert erhält unter der Annahme, daß kein Zusammenhang besteht.
Die Nullhypothese wird abgelehnt, falls p des Tests < 0,05 ist, was bei 0,027 bzw. 0,028 ge-
geben ist. Somit wird die Nullhypothese zum Niveau von 5% abgelehnt.
Es konnte ein Zusammenhang der Variablen nachgewiesen werden.
Für die Vierfeldertafel, Tabelle 3, lauten die Berechnungen:
Teststatistik Freiheitsgrade Wert Wahrscheinlichkeit p p’
χ-Square 4 8,18 0,0042 0,0092
Auch hier wird die Nullhypothese zum Niveau von 5% abgelehnt.
IV.2.1.3 Kontingenzkoeffizient / Punktvierfelderkorrelationskoeffizient ϕϕ2
Im Vorangegangenen wurde gezeigt, daß ein Zusammenhang der Variablen besteht. Jetzt
wird das Maß für die Größe des Zusammenhanges berechnet. Dieses Maß wird bei der
Mehrfeldertafel durch den Kontingenzkoeffizienten C, bzw. bei der Vierfeldertafel durch
den Punkt-Vierfelderkorrelationskoeffizienten ϕ2 berechnet ( 96).
C = 0,54
ϕ2 = 0,3146
71
IV.2.2 Ordinalskalenniveau
Auf diesem Niveau kann eine Signifikanzprüfung mittels des Spearman-Rangkorrelations-
koeffizienten R durchgeführt werden.
IV.2.2.1 Spearman – Rangkorrelationskoeffizient R
Dieser gibt die Größe des Zusammenhangs auf Ordinalskalenniveau an (entsprechend dem
χ2-Test auf Nominalskalenniveau mit Kontingenzkoeffizienten C bzw. Punktvierfelderkorre-
lationskoeffizienten ϕ2) und läßt sich errechnen (96):
R = 0,57
P = 0,00196
Diesen Berechnungen zufolge kann somit hinsichtlich der Zusammenhänge der Variablen,
nämlich dem durch VISAGNOST ermittelten Sekret-Gesamt IgE und den laborchemisch er-
haltenen Serum-Gesamt IgE Werten, sowohl auf Nominal- als auch auf Ordinalskalen-
niveau ein signifikanter, d.h. überzufälliger Zusammenhang bestätigt werden.
Jedoch deutet Spearman R = 0,57 wie auch der Kontingenzkoeffizient C = 0,54 und der
Vierfelderkorrelationskoeffizient ϕ2 = 0,314 auf keinen sehr großen Zusammenhang hin.
Ebenfalls zeigen die Scatterdiagramme von Abb. 21 und 22 sowohl in der logarithmierten als
auch in der unlogarithmierten Darstellung keinen ersichtlichen, bzw. auch nicht annähernd
einen linearen Zusammenhang.
72
IV.3. Validitätsbeurteilung bei verschiedenen Cutpointfestlegungen
IV.3.1 Diagnostische Gütemerkmale
Um ein diagnostisches Verfahren, hier VISAGNOST Schnelltest, hinsichtlich seiner Vali-
dität, nämlich Gültigkeit und Qualität beurteilen zu können, existieren deskriptive diagnosti-
sche Gütemerkmale: prädiktiver Wert einer positiven bzw. negativen Diagnose (Vorhersage-
wert), Sensitivität, Spezifität, Irrtumswahrscheinlichkeit α und β.
Abgesehen von dem direkten Einfluß des Untersuchers durch subjektiv unterschiedliche
Auslegungen der Resultate (hier verschiedene Interpretationen der abgestuften Blaufärbun-
gen) lassen diese Qualitätsmerkmale eine gute Einschätzung des Tests zu.
PRÄDIKTIVER WERT EINER POSITIVEN DIAGNOSE:
Gibt die Wahrscheinlichkeit an, mit der man bei einem positiven VISAGNOST Schnelltest
auch erhöhte Serum IgE Werte erhält, und somit tatsächlich auf eine Allergie schließen
kann.
PRÄDIKTIVER WERT EINER NEGATIVEN DIAGNOSE:
Gibt die Wahrscheinlichkeit an, mit der man bei einem negativen VISAGNOST Schnelltest
auch normale Serum IgE Werte erhält.
Die SENSITIVITÄT gibt die Empfindlichkeit des Tests an, d.h. wie verläßlich durch den
Schnelltest auf erhöhte Serumwerte und damit auf eine Allergie geschlossen werden kann.
Die SPEZIFITÄT gibt an, wie sicher der Schnelltest wirklich auch Personen mit einem
nomalen Serum IgE Spiegel herausfiltert.
Aus Spezifität und Sensitivität lassen sich zwei weitere Gütekriterien ableiten, nämlich
Irrtumswahrscheinlichkeit α und β:
IRRTUMSWAHRSCHEINLICHKEIT α: gibt das Risiko des Schnelltests an, bei einer
Person mit normalen Serum IgE Werten ein positives Testergebnis zu erhalten.
IRRTUMSWAHRSCHEINLICHKEIT β: gibt das Risiko des Schnelltests an, bei einer
Person mit erhöhten Serum IgE Werten einen negativen Schnelltest zu erhalten.
73
IV.3.2 Cutpointfestlegungen
Die Voraussetzung, die für die Berechnug der einzelnen Parameter gegeben sein muß, ist
die Festlegung, wann ein Testergebnis als richtig bzw. falsch negativ bzw. positiv einzustufen
ist.
Um diese sogenannte Cutpointfestlegung sinnvoll treffen zu können müssen die klinischen
Inhalte, die dahinterstehen betrachtet werden.
Der schon in den vorausgegangenen Kapiteln und in der Literatur erwähnte Zusammenhang
zwischen nasaler Allergie bzw. damit verbundener IgE Erhöhung im Nasensekret und er-
höhter Gesamt IgE Spiegel im Serum (siehe Kapitel I.1.5.3.3, S.48 und Kapitel I.6., S.53 und
54, außerdem (1, 84, 85, 18)) ist, wie die statistischen Untersuchungen gezeigt haben auch an
diesem Schnelltests, zwar mit einer Signifikanz, jedoch nur in weitem Rahmen ablesbar.
Bei welcher Blaufärbung jedoch der Test als positiv, sprich als hinreichend sicher mit einer
Allergie bzw. mit erhöhten Serum IgE Spiegeln vereinbar, angesehen werden kann, muß an-
hand der Gütemerkmale geprüft werden.
Als positiv bzw. Bestätigung einer Allergie mittels Serum wurden in Kapitel I.6. Werte von
50 bis >1000 IU/ml der Literatur entnommen (S.54/55), meist jedoch >100.
Bezogen auf Sekret liegen die IgE Werte je nach Testmethode
bei Gesunden zwischen 0-20, zumeist jedoch <10 IU/ml
bei Allergikern zwischen 8-300, zumeist jedoch >30 IU/ml (58, 87, 72).
Aufgrund dieser Vorgaben werden nun verschiedene Cutpointfestlegungen vorgenommen
und die jeweiligen Qualitätskriterien berechnet.
74
IV.3.2.1 Gruppe 1
Cutpoint IgE im Serum: Positiv ab 33,3 IU/ml
Cutpoint IgE im Sekret: Positiv ab mittlerer Blaufärbung = 50 IU/ml
pos ( > 33) neg (≤ 33)
pos (50/100) 8 1
neg (0/20) 6 11
1. Prädiktiver Wert (positiv) = 8/9 = 89%
2. Prädiktiver Wert (negativ) = 11/17 = 65%
3. Sensitivität = 8/14 = 57%
4. Spezifität = 11/12 = 92%
5. Fehler der ersten Art = α = 1 - 0,92 = 8%
6. Fehler der zweiten Art = β = 1 - 0,57 = 43%
IV.3.2.2 Gruppe 2
Cutpoint IgE im Serum: Positiv ab 100 IU/ml
Cutpoint IgE im Sekret: Positiv ab mittlerer Blaufärbung = 50 IU/ml
pos ( ≥ 100) neg ( < 100)
pos (50/100) 5 4
neg (0/20) 1 16
1. Prädiktiver Wert (positiv) = 5/9 = 56%
2. Prädiktiver Wert (negativ) = 16/17 = 94%
3. Sensitivität = 5/6 = 83%
4. Spezifität = 16/20 = 80%
5. Fehler der ersten Art = α = 1 - 0,8 = 20%
6. Fehler der zweiten Art = β = 1 - 0,83 = 17%
75
IV.3.2.3 Gruppe 3
Cutpoint IgE im Serum : Positiv ab 33,3 IU/ml
Cutpoint IgE im Sekret: Positiv ab starker Blaufärbung = 100 IU/ml
pos ( > 33) neg ( ≤ 33)
pos (100) 4 1
neg (0/20/50) 10 11
1. Prädiktiver Wert (positiv) = 4/5 = 80%
2. Prädiktiver Wert (negativ) = 11/21 = 52%
3. Sensitivität = 4/14 = 29%
4. Spezifität = 11/12 = 92%
5. Fehler der ersten Art = α = 8%
6. Fehler der zweiten Art = β = 71%
IV.3.2.4 Gruppe 4
Cutpoint IgE im Serum: Positiv ab 100 IU/ml
Cutpoint IgE im Sekret: Positiv ab starker Blaufärbung = 100 IU/ml
pos ( ≥ 100) neg ( < 100)
pos (100) 3 2
neg (0/20/50) 3 18
1. Prädiktiver Wert (positiv) = 3/5 = 60%
2. Prädiktiver Wert (negativ) = 18/21 = 86%
3. Sensitivität = 3/6 = 50%
4. Spezifität = 18/20 = 90%
5. Fehler der ersten Art = α = 1 - 0,9 = 10%
6. Fehler der zweiten Art = β = 1 - 0,5 = 50%
76
Sens. Spez. prä. + prä.- α β
Gruppe 1: 8/14 11/12 8/9 11/17 1-0,92 1-0,57
57% 92% 89% 65% 8% 43%
Gruppe 2 5/6 16/20 5/9 16/17 1-0,8 1-0,83
83% 80% 56% 94% 20% 17%
Gruppe 3 4/14 11/12 4/5 11/21 1-0,92 1-0,29
29% 92% 80% 52% 8% 71%
Gruppe 4 3/6 18/20 3/5 18/2 1-0,9 1-0,5
50% 90% 60% 86% 10% 50%
Tabelle 4
Um die Cutpointfestlegung herauszufinden, die bezogen auf den klinischen Alltag am sinn-
vollsten ist, muß der Frage nachgegangen werden, welche der 6 Gütemerkmale hierbei von
vorrangiger Relevanz sind.
Da es sich bei der Gruppe von Patienten mit Symptomen einer allergischen Rhinitis um eine
große Krankenpopulation handelt und vor allem die Differentialdiagnose Schwierigkeiten
bereitet, muß der Schwerpunkt auf das Auffinden von Allergikern gelegt werden, d. h. eine
möglichst hohe Sensitivität und damit ein möglichst kleiner Fehler zweiter Art sind zu for-
dern. Wie in der Einleitung dargelegt, ist das Ziel, möglichst jeden allergischen Rhinitispati-
enten einer möglichst frühzeitigen Therapie zuzuführen. So soll der Fehler 2.Art, Irrtums-
wahrscheinlichkeit β, nämlich das Risiko des Schnelltests eine Allergie bei einem
allergischen Individuum zu übersehen, möglichst klein gehalten werden und die Empfind-
lichkeit des Tests, einen Kranken richtig zu erkennen, soll möglichst hoch sein. Beim Ver-
gleich der einzelnen Gruppen fällt auf, daß in Gruppe 2 bei einer Sensitivität von 83% und
einem Fehler zweiter Art von 17% diese Konstellation am besten gegeben ist. Abb. 23 und
77
Abb. 24 veranschaulichen das noch weiter. So kann die Cutpointfestlegung von Gruppe 2 als
beste Variante angesehen werden:
IgE im Serum wird ab Werten von 100 IU/ml als positiv und IgE im Sekret ab einer mittleren
Blaufärbung (50 IU/ml) als positiv bewertet.
1 2 3 4
Gruppe
0102030405060708090
100
Prozent
1 2 3 4
Gruppe
Sensitivität
Spezifität
Prädiktiver Wert (positiv)
Prädiktiver Wert (negativ)
Fehler der 1. Art
Fehler der 2. Art
Abb. 23
Gruppe
Prozent
0
20
40
60
80
100
1 2 3 4
57
83
29
5043
17
71
50
Sensitiv ität
Feh ler der 2. Art
Abb.24
78
V. DISKUSSION
Die dargestellten Ergebnisse samt Validitätsbeurteilung des Tests lassen vergleichend mit
den in der Einleitung beschriebenen anderen diagnostischen Möglichkeiten folgende Ein-
schätzung des VISAGNOST-Tests aus Sicht des Praktikers zu:
Hinsichtlich der H A N D H A B U N G ist der Schnelltest, wie schon der Name sagt, eine
zeitsparende und unkompliziert durchzuführende diagnostische Methode, die weder ein
Fremdlabor, das beispielsweise bei den In-vitro-Tests notwendig ist, noch Erfahrungen oder
Kenntnisse, deren man bei makro- und mikroskopischen Untersuchungen der Schleimhaut
bedarf, erfordert. Lediglich die Gewinnung des Sekrets bereitet gegebenenfalls Mühe, da
teilweise eine ausgeprägte Viskosität die weitere Verarbeitung erschweren kann. Es wird im
Vergleich zu anderen Sekretnachweisverfahren kein Fremdmaterial eingebracht (siehe Filter-
papiermethode) und auch müssen durch das direkte Abpipettieren des Sekrets keine Ver-
dünnugsfaktoren berücksichtigt werden (siehe Lavage- oder nasal-spray-washing method).
Jedoch bedeutet auch dieser Test eine Manipulation an der Schleimhaut und muß im Falle
blutig tingierter Sekretproben wiederholt werden.
Im Vergleich zu den anderen diagnostischen Schritten ist ein relativ geringer Z E I T A U F-
W A N D erforderlich. Abgesehen von der rein makroskopischen Rhinoskopie sind alle an-
deren Tests und diagnostischen Schritte erheblich zeitintensiverere Verfahren (histologische
Aufarbeitung des Gewebes, zytologische Untersuchungen des Sekrets, Haut-, Provokations-
und In-vitro-Tests, andere IgE-Nachweismethoden). Hier sei vergleichsweise auch auf die
bisher grundlegend wichtige Anamnese hingewiesen, bei deren man sich speziellen Frage-
bögen bedienen kann (beispielsweise des umfassenden und ausführlichen, von Allergophar-
ma herausgegebenen Exemplars), die jedoch einen erheblichen Zeitaufwand bedeutet.
Betrachtet man die K O S T E N des Schnelltests, so liegen auch in dieser Hinsicht die
Konditionen günstig. Ähnlich wie bei den Hauttests ist der Materialkostenaufwand im Ver-
gleich mit den apparativ aufwendigeren Verfahren wie In-vitro-Tests, Mikroskopie, auch
Provokationstests gering.
79
Wie speziell in den Kapiteln I.5.2. Histologie und Zytologie und I.6. Schlüsselrolle des IgE
herausgearbeitet wurde, bildet der G E D A N K L I C H E A N S A T Z des VISAGNOST-
Tests, nämlich, lokales Ig E als Beweis einer allergischen Rhinitis im Schockorgan selbst
nachzuweisen, ein sehr sinnvolles Prinzip.
Die Darstellung von Histologie und Zytologie in Gewebe und Sekret zeigt zwar, daß bei die-
sen diagnostischen Schritten Hinweise auf eine allergische Ätiologie des Geschehens gefun-
den werden können, daß jedoch kein spezifisch allergisches Substrat existiert:
Sowohl Plattenepithelmetaplasien, Epithelschädigungen, Becherzellvermehrung, Zilienver-
lust, Vermehrung und Vergrößerung der Drüsen und Verschiebung des pH-Wertes in den
alkalischen Bereich können sowohl bei der allergischen Rhinitis als auch bei anderen chroni-
schen Entzündungsformen der Nasenmukosa auftreten.
Es gibt, wie auch in der klinischen Symptomatik samt Anamnese, Hinweise auf eine allergi-
sche Komponente des Krankheitsgeschehens in Form von eosinophilen Zellen, basophilen
Zellen und Mastzellen in Sekret und Gewebe. Pathognomisch sind sie jedoch nicht. Auch
das Auftreten von Charcot-Leyden Kristallen im Sekret bildet lediglich ein zusätzliches In-
diz für eine allergische Erkrankung.
Sehr häufig sind im Bereich der Nasenschleimhäute und ihren Nebenhöhlen infektiöse und
allergische Geschehen eng miteinander verknüpft. So lautet die Frage bei chronischen
Rhinitiden in vielen Fällen nicht, liegt eine Infektion o d e r eine Allergie vor, sondern,
wieviel an der Schleimhauterkrankung ist Infektion, wieviel Allergie. Die Einzelkompo-
nenten sind in vielen Fällen sehr schwer zu erkennen und zu trennen. Eines kann zum Weg-
bereiter des anderen werden. So kann eine primär infektiöse Erkrankung mit nachfolgender
sekundärer Allergie (durch Sensibilisierung gegen Bakterienprodukte beim Chronischwer-
den der Sinubronchitis mit diffusen Broinchiektasen (29)) zur Infektallergie werden. Ebenso
ist auch durch die Infektion die Bahnung einer Allergie möglich, so daß die chronische Ent-
zündung als „Schrittmacher für die Sensibilisierung“ fungieren kann und einen Circulus
vitiosus einleitet (29). Andererseits wird eine Allergie, der sich eine Infektion aufpfropft, zur
superinfizierten Allergie, wobei der Infektionserreger nicht identisch mit dem Antigen ist.
Zieht man differentialdiagnostisch zusätzlich die nichtallergischen-nichtinfektiösen Rhinitis-
formen wie NARES, hyperreflektorische Rhinopathie und nasale Mastozytose in Betracht,
80
so wird die Abgrenzung der allergischen Rhinitis weiter erschwert, da den relativen Spezifi-
ca der Allergie (wie vermehrtes Auftreten von basophilen und eosinophilen Granulozyten
und Mastzellen) bei diesen Krankheitsbildern eine spezielle Rolle zukommt, und auch die
klinischen Symptome sich weitgehend überlappen. Hier fällt dem Nachweis von IgE die
entscheidende Rolle zu.
Andere, ebenfalls mit einer IgE–Erhöhung einhergehende Krankheitsbilder müssen zwar in
Erwägung gezogen werden (verschiedene insbesondere parasitäre Infektionskrankheiten,
einige maligne Erkrankungen und Hautkrankheiten), können aber durch Anamnese und klini-
sche Symptomatik weitestgehend unterschieden werden.
Betont sei der Vorteil des lokalen Nachweisverfahrens, das nicht nur wie bei den für die
Praxis sehr bedeutsamen Haut- und In-vitro-Tests eine systemische Sensibilisierung nach-
weisen kann, sondern hier den Nachweis lokal am Schockorgan selbst bringt und damit auch
die klinische Relevanz zeigt.
Für eine umfassende Einschätzung des Schnelltests werden nun neben den genannten
prinzipiellen Vorteilen dieses lokalen IgE - Nachweisverfahrens die von ihm gelieferten
E R G E B N I S S E genauer betrachtet:
Die statistischen Berechungen haben einen signifikanten, d.h. überzufälligen, Zusammenhang
der von VISAGNOST gelieferten, semiquantitativen Sekretergebnisse mit den durch einen
Standardlabortest erhaltenen Gesamt IgE Werten erbracht.
Die Größenordnung dieses significanten Zusammenhangs wurde durch den Kontingenz-
koeffizienten, Punktvierfelderkorrelationskoeffizienten und Spearman-Rangkorrelations-
koeffizienten R berechnet und weist eine nur in sehr weitem Rahmen bestehende positive
Korrelation nach.
Auch bei Betrachtung der graphischen Darstellung der logarithmierten bzw. Unlogarith-
mierten Ergebnisse im Streuungsdiagramm kann kein deutlicher bzw. auch nicht annähernd
linearer Zusammenhang abgelesen werden.
81
Ob dieser Zusammenhang für eine diagnostische Brauchbarkeit des Tests in der Praxis aus-
reicht, wird anhand folgender Überlegung deutlich:
Als Vergleichs- und Bezugswert des VISAGNOST-Tests wurde die Bestimmung des
Gesamt IgE im Serum herangezogen. Wie aus der Literatur ersichtlich ist, liegen erhöhte
Serumkonzentrationen von Gesamt IgE bei den meisten Allergikern bzw. allergischen
Rhinitispatienten vor (auf ätiologisch anderweitig bedingte IgE Erhöhungen wurde bereits
hingewiesen). Auch gelten erhöhte IgE Werte im Serum im Säuglings- und Kleinkindesalter
bis zum 3. Lebensjahr als Indiz für die mögliche Entwicklung eines atopischen Krankheits-
bildes (84, 85). Niedrige Werte der IgE Gesamtkonzentration bedeuten aber nicht unbedingt,
daß keine Allergie vorliegt. Einige Patienten haben zwar einen niedrigen IgE Gesamtspiegel
aber eine hohe Konzentration an spezifischem IgE. So schließt ein normaler IgE Spiegel eine
Atopie nicht völlig aus (18), und, obwohl für die meisten Allergiker ein erhöhter Gesamt
IgE Wert im Serum angenommen werden kann, liegen bei nur schwach allergischen Reak-
tionen die IgE Werte im Serum möglicherweise im Normalbereich und sind nur lokal im Se-
kret nachweisbar. Der Nachweis von IgE im Blut könnte dann die Folge des Übermaßes der
lokalen Produktion sein.
Als weitere mögliche Gründe für den fehlenden Nachweis von Gesamt IgE im Serum muß
noch seine kurze HWZ genannt werden (einige Tage), wobei allerdings bei Typ I Allergien
des oberen Respirationstrakts meist langfristig und wiederholte Allergenexpositionen vorlie-
gen, so daß von einer dauerhaften IgE Produktion ausgegangen werden kann.
Auch die Validitätsbeurteilung des Tests mit Berechnung der Gütemerkmale beruht auf der
Prämisse, daß der Test als richtig positiv, bzw. richtig negativ abgelesen wird entsprechend
dem Gesamt IgE Nachweis im Serum.
Wie schon in Kapitel IV.3.3 dargelegt, sollte bei dem Test, da es sich bei der allergischen
Rhinitis um ein Krankheitsbild mit einer wachsenden und großen Krankenpopulation handelt,
der Schwerpunkt auf das Auffinden von Kranken (zur frühzeitigen Therapieeinleitung),
sprich die Sensitivität, gelegt werden. Sie gibt die Wahrscheinlichkeit an, mit dem der
VISAGNOST Test beim Vorliegen von erhöhtem Serum IgE auch auch wirklich anspricht.
Die Cutpointfestlegung von Gruppe 2 erzielt mit 83% die höchste Sensitivität. D.h. man
kann bei dieser Cutpointfestlegung (VISAGNOST wird ab einer mittleren Blaufärbung von
82
50 IU/ml, Serumwerte ab 100 IU/ml als positiv und damit als Indikator einer Allergie
angesehen) davon ausgehen, daß bei 83% der durchgeführten Tests bei einem positiven
Testergebnis auch positive Serumwerte erhalten werden.
Zusammen mit den oben dargelegten Einschränkungen der Interpretierbarkeit der
Testergebnisse liefert eine Sensitivität von 83% und eine nur in sehr weitem Rahmen nach-
weisbare positive Korrelation von Sekret und Serumwerten keinen hinreichenden Beweis für
eine Rhinoallergie und damit auch keine Grundlage, den VISAGNOST Schnelltest als ein
wirklich brauchbares diagnostisches Instrument einsetzen zu können.
Für die Weiterentwicklung des lokalen Nachweisverfahrens von IgE sollte das Augenmerk
speziell auf die Gewinnung des Sekrets gelegt werden; durch eine Verbesserung der Test-
materialien (beispielsweise Pipette) und damit Vereinfachung des Verfahrens könnten
methodische Fehler noch besser vermieden und möglicherweise eine bessere Korrelation
erreicht werden.
83
VI. ZUSAMMENFASSUNG
Aufgrund der Häufigkeit verschieden bedingter Rhinitiden und der dabei zunehmenden Zahl
der allergisch verursachten Schleimhautentzündungen der Nase und ihrer Nebenhöhlen, ist
es von großem Interesse, differentialdiagnostisch die jeweiligen Rhinitisformen voneinander
abzugrenzen, um eine möglichst frühzeitige spezifische Therapie einleiten und Komplika-
tionen verhindern zu können.
Die Unterscheidung, ob eine Erkrankung allergisch bedingt ist oder nicht, kann in bestimm-
ten Fällen große Schwierigkeiten bereiten, da Charakteristika und klinische Symptomatik
der allergischen Rhinopathie vor allem bei Chronifizierung einer Rhinitis relativ unspezi-
fisch sind.
Anamnese, Rhinoskopie samt Histologie und Zytologie können lediglich Hinweise auf ein
allergisches Geschehen geben. Beweise für eine manifeste Allergie oder ein pathognomisches
Substrat liefern sie jedoch nicht.
Für die Rhinoallergiediagnostik müssen weitere Tests zu Hilfe gezogen werden wie bei-
spielsweise Haut- (Prick-/Scratch-/Intracutan-Tests), Provokations- und In-vitro-Tests. Diese
sind zumeist aufwendig hinsichtlich Zeit, Apparatur oder Kosten. Auch liefern Haut- und In-
Vitro Tests nur den Beweis einer systemischen Sensibilisierung, können aber keine Aussage
bezüglich ihrer klinischen Aktualität machen. So liefert der RAST-Test mit seiner verschie-
denen Klasseneinteilung ebenfalls nur eine Graduierung der systemischen Sensibilisierung.
Die Relevanz dieser Ergebnisse muß entweder mosaikartig durch die einzelnen Bausteine der
Allergiediagnostik zusammengetragen bzw. durch einen Provokationstest am Schockorgan
verifiziert werden.
In dieser Arbeit wurde mit Hilfe der Literatur die herausragende Bedeutung des IgE für die
Differentialdiagnose der allergischen Rhinitis herausgearbeitet.
Mit einem lokalen Nachweisverfahren für dieses Reagin der Soforttypallergie wäre man in
der Lage eine Sensibilisierung am Schockorgan (hier oberer Respirationstrakt) selbst nach-
zuweisen und hätte mit einer schnell und unkompliziert durchzuführenden Testmethode eine
für die Praxis wertvolle Erweiterung der Allergiediagnostik gewonnen.
84
Zu diesem Zweck wurde die Brauchbarkeit eines ursprünglich für Serum konzipierten Tests
geprüft, nun modifiziert auf das Medium Sekret. Die semiquantitativen Testergebnisse wur-
den mit Gesamt IgE Serumwerten (erhalten durch einen In-vitro-Standardlabortest) vergli-
chen und daraufhin beurteilt.
Bei der statistischen Aufarbeitung der Ergebnisse zeigte sich jedoch eine nur in sehr weitem
Rahmen positive Korrelation der Serum- und Sekretwerte, so daß letzendlich durch den
Schnelltest die für die Praxis notwendige diagnostische Sicherheit bei dieser Versuchsanord-
nung nicht bewiesen werden konnte.
Hinsichtlich Handhabung/Zeitaufwand/Kosten/theoretischen Grundlagen bietet der Test gute
Ansatzpunkte, bleibt aber in seinen Ergebnissen hinter den Erwartungen zurück.
Zu einer noch umfassenderen Einschätzung des Schnelltests wäre der Vergleich mit einem
anderen Sekretnachweisverfahren sinnvoll und notwendig.
85
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Danksagung
Mein besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. med. P. Plath, der mir die Arbeit übergab und die
Durchführung dieser ermöglichte. Für sein förderndes Interesse und seine Unterstützung bei
der Fertigstellung der Arbeit danke ich ihm speziell.
Danksagen möchte ich auch Herrn Arno Helmstetter für die Beratung bei Fragen hinsichtlich
der statistischen Auswertung.
Ferner sei Herrn Uwe Schmidt herzlich gedankt, der mich bei der formalen Gestaltung der
Arbeit unterstützt hat.
Lebenslauf
Persönliche Daten
Name: Sabine Katharina Schöller
Geburtsdatum: 01.01.1963
Geburtsort: Albstadt/ Laufen, Baden-Württemberg
Adresse: Birgsauer Str.6, 87561 Oberstdorf
Familienstand: ledig
Konfession: evangelisch
Eltern: Günther Schöller, Kaufmann, Familienbetrieb für Trikotwaren
Helene Schöller, geb. Schlegel
Schulische Ausbildung
1969 - 1973 Grundschule Albstadt/Laufen
1973 - 1982 Gymnasium Balingen
Juni 1982 Abschluß mit Abitur
Weitere Ausbildung und Studium
1982 - 1983 Freiwilliges Soziales Jahr in der Evangelischen Communität
Christusbruderschaft Selbitz/Oberfranken
1983 - 1985 Studium der Evangelischen Theologie an der Theologischen Universität
Tübingen
1984 Abschluß des Graecums
1985 Abschluß des Hebraicums
währenddessen aufgenommen als Stipendiatin im Evangelischen Stift
Württemberg, Tübingen
1985 - 1991 Studium der Humanmedizin an der Ruhr-Universität Bochum
25.08.87 Ärztliche Vorprüfung
25.08.88 I. Staatsexamen
08.04.91 II.Staatsexamen
08.05.92 III. Staatsexamen
10.06.92 Erteilung der vorläufigen Berufserlaubnis
28.01.94 Approbation als Ärztin
Berufliche Werdegang
Juli 92 – Dez.93 AIP in der Internistischen Abteilung, Gemeindekrankenhaus Oberstdorf
Feb.94 – Juni 95 Assistenzärztin in der Chirurgischen Abteilung, "
Juli 95 – Jan.97 Assistenzärztin in der Internistischen Abteilung "
Juni 97 – Sept.98 Weiterbildungsassistentin zur Fachärztin für Allgemeinmedizin in der
Allgemeinarztpraxis Dr. Buck Westerstetten Baden-Würtemberg.
Seit Juni 97 Betriebsmedizinische Betreuung der Bundeswehr Standort Sonthofen
07.07.98 Facharztprüfung für Allgemeinmedizin
01.03.99 Übernahme der Allgemeinpraxis von Dr. W. von Philipsborn, Oberstdorf
Spezielle Weiterbildungen/Zusatzbezeichnungen: Betriebsmedizin
Chirotherapie
Akupunktur
Sonographie des Abdomens
Oberstdorf, April 2001
![[] Probleme compensari.pdf](https://img.pdfslide.org/doc/110x75/55cf8ddc550346703b8c0c94/wwwfisierulmeuro-probleme-compensaripdf.jpg)
