Prophylaxe der postzosterischen Neuralgie mit einem i.v ... · Zoster-Virus auf seronega tive Kinder bewiesen; diese Empfänge r erkrankten an Windpo cken (32)(55). Windpocken haben

Aus der Klinik für Anästhesiologie des St. Josef-Hospital Bochum

- Universitätsk linik -

der Ruhr-Universität Bochum

Direktor: Prof. Dr. med. H. Laubenthal

Proph ylaxe der postzosterischen Neuralgie mit einem i.v. Varizellen Zoster-Immung lobu lin

Kontrolluntersuchun g 32 Monate nach der Prophylaxe

Inaugural-Dissertation zur

Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer

Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum

vorgelegt von Carsten Tack aus Bochum

2004

2

Für meine Famili e

3

Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Prof. Dr. med. H. Laubenthal Korreferent: Prof. Dr. med. M. Zenz Tag der mündlichen Prüfung: 09.11.2004

4

Inhaltsverzeichnis Seite I Inhaltsverzeichnis II Verzeichnis der Abkürzungen 1. Einleitung 7 1.1 Herpes-Zoster und postzosterische Neuralgie 7 1.2 Schmerz 10 1.2.1 Schmerz-Definition 10 1.2.2 Schmerzphysiologie 10 1.2.3 Neuropathische Schmerzen 11 1.2.4 Schmerzen bei Herpes Zoster 11 1.3 Ziel der Studie 13 2. Methodik 14 2.1 Patienten 14 2.1.1 Kriterien zur Aufnahme in die Studie 14 2.1.2 Medikation in der Studie 1995 14 2.1.3 Studienablauf 16 2.2 RMSS 18 2.3 Freiburger Beschwerde Liste 21 2.4 McGill Schmerzbefragungstest 23 2.5 Visuelle Analogskala (VAS) 27 2.6 Darstellung der Ergebnisse 27 2.7 Darstellung der VAS-Werte in Cluster 28 2.8 Analyse der Daten 29 3. Ergebnis 31 3.1 Patienten 31 3.1.1 Altersverteilung 31 3.1.2 Altersverteilung der Patienten mit einer PZN 32 3.1.3 Altersverteilung der Patienten ohne PZN 32 3.1.4 Verteilung der Geschlechtszugehörigkeit 33 3.1.5 Ausprägung des Herpes Zoster zu Beginn der Erkrankung 34 3.2 Zeitraum bis zur Nachuntersuchung 35 3.3 RMSS 36 3.4 FBL-W 39 3.4.1 FBL-Allgemeinbefinden 39 3.4.2 FBL-Herz und Kreislauf 41 3.4.3 FBL-Magen und Darm 41 3.4.4 FBL-Anspannung 43 3.4.5 FBL-Schmerz 44 3.5 Auswertung McGill R-Form 45 3.6 Auswertung McGill S-Form 47 3.7 Zusammenfassung McGill 48 3.8 Visuelle Analogskala 50 3.9 Vergleich der VAS-Werte am Tag 0 mit den

VAS-Werten von 1997 52 3.11 Zusammenfassung der Schmerzentwicklung seit der

Untersuchung am Tag 0 56 4 Diskussion 57 III Zusammenfassung

5

IV Abbildungsverzeichnis V Tabellenverzeichnis VI Literaturverzeichnis VII Danksagung VIII Curriculum vitae

6

Verzeichnis der Abkürzung en

ASS Acetylsalicylsäure DNA Desoxiribonukleinsäure DREZ Dorsal Root Entry Zone EEG Elektroenzephalographie ELISA Enzyme-linked immuno sorbent assay FBL Freiburger Beschwerdeliste FBL-G Freiburger Beschwerdeliste Gesamt FBL-W Freiburger Beschwerdeliste Wiederholungsform GABA Gamma-Hydroxy-Buttersäure GLOA Ganglionäre lokale Opioidanalgesie HHV Humanes Herpes Virus i.v. intravenös IQ Intelligenzquotient MPQ McGill Pain Questionnaire NAS Numerische Analogskala NMDA-Rezeptor N-Methyl-D-Aspartat Rezeptor NSAR Nicht Steroidale Antirheumatika PZN Postzosterische Neuralgie RMSS Revidierte Mehrdimensionale Schmerzskala VAS Visuelle Analogskala VZV Varizellen Zoster Virus ZNS Zentralnervensystem

7

1. Einleitung

1.1 Herpes-Zoster und postzosterische Neuralgie

Bereits im 19. Jahrhundert vermutete man, dass Herpes-Zoster eine Erkrankung des

Nervensystems ist. Head und Campbell (37) konnten 1900 aufgrund ihrer Untersuchungen

über die segmentale Innervation den neurotropen Charakter der Infektion schließlich

beweisen. Von Bokay (10) hat 1909 einen Zusammenhang zwischen Herpes-Zoster und der

Varicella-Infektion vermutet. Dies konnte 1925 von Kundratitz (51) bestätigt werden.

Der Erreger, das Varizella-Zoster-Virus, ist ein DNA-Virus der Herpes-Gruppe. Es wird

eingeordnet in die Gruppe Humanes Herpes Virus 3 (HHV3). Die Erreger der Herpes-Gruppe

besitzen einen zentralen DNA-Innenkörper. Dieser ist in ein ikosaederförmiges Capsid mit

162 Capsomeren eingebaut. Das Virion misst 180 nm im Durchmesser. Außen ist das

Capsid von einer lipidhaltigen Hülle umgeben. In dieser Hülle sind verschiedene

Glykoproteine eingebaut, die unterschiedlich lange Spikes bilden. Das Varizella-Zoster-Virus

ruft bei der Erstinfektion die Windpocken (Varizella Zoster) und bei Reaktivierung die

Gürtelrose (Herpes Zoster) hervor (101). Das Virus ist serologisch und biologisch einheitlich.

Die ätiologische Einheitlichkeit beider Erkrankungen wurde 1931 durch Übertragung des

Zoster-Virus auf seronegative Kinder bewiesen; diese Empfänger erkrankten an Windpocken

(32)(55).

Windpocken haben eine hohe Kontagiosität und sind eine weit verbreitete Kinderkrankheit.

Die Durchseuchung der Bevölkerung ist hoch. In 90% der Fälle treten die Windpocken vor

dem 20. Lebensjahr auf und bewirken eine lebenslange Immunität gegenüber dieser

Erkrankung. Die Inkubationszeit der Windpocken beträgt 14-21 Tage. Die Virusreplikation

erfolgt in den regionalen Lymphknoten. Zur ersten Virämie kommt es 4-6 Tage nach der

Primärinfektion. Weitere Replikationszyklen spielen sich in Milz und Leber ab (55)(93). Nach

der 2. Virämie, die am 12. bis 14. Tag nach der Erstinfektion einsetzt, kommt es zu den

typischen Hauteffloreszenzen der Windpockenerkrankung, wobei Fieber und Exanthem in

mehreren Schüben auftreten (55). Das Varizella-Zoster-Virus kann, wie alle Herpes-Viren, in

den Zellen des ZNS persistieren (93).

Verschiedene äußere Reize scheinen die Reaktivierung des Virus vor allem im Alter zu

erleichtern. Dies können folgende sein: Traumata im Bereich des Spinalganglions,

Röntgenbestrahlung, hämatologische und maligne Erkrankungen, sowie Tuberkulose und

Diabetes mellitus. Eine allgemeine Schwäche der Immunkompetenz, ausgelöst durch diese

oder andere Faktoren, scheint dem Ausbruch der Erkrankung hilfreich zu sein. Eine häufig

vertretene Hypothese besagt, dass die Reaktivierung von latenten Herpesviren die Folge

einer Schwächung der zellulären Immunabwehr ist (55)(93)(101). Für die Eindämmung

8

viraler Infektionen sind im wesentlichen zwei zelluläre Abwehrsysteme verantwortlich.

Erstens sind dies unspezifisch zytotoxische natürliche Killer-Zellen (NK-Zellen) und zweitens

spezifisch zytotoxische thymusabhängige Lymphozyten. NK-Zellen üben ihre zerstörende

Wirkung auf virusinfizierte Zielzellen aus ohne vorhergehende Sensibilisierung des

Organismus. Die zytotoxische Aktivität von T-Lymphozyten ist spezifisch gegen auf der

Zielzellmembran exprimierte virale Antigene gerichtet. Die Ausbildung dieser spezifischen

Effektorzellen benötigt eine gewisse Sensibilisierungs- und Differenzierungszeit. Die volle

Funktionsfähigkeit zytotoxischer T-Lymphozyten ist von wesentlicher Bedeutung für die

Überwindung von Virusinfektionen. T-Lymphozyten sind weiterhin die Träger des

immunologischen Gedächtnisses und wirken damit auch entscheidend bei der Abwehr

gegen reaktivierte Virusinfektionen mit. Angeborene oder erworbene Störungen der

immunologischen Überwachungsfunktion zytotoxisch aktiver Zellen können somit zur

Reaktivierung latenter Herpesviren führen (57)(64). Die Inkubationszeit des Herpes-Zoster

ist nur annähernd bekannt und beträgt 4–21 Tage, meist 7-14 Tage. Das Hinterhorn der

betroffenen Nerven ist der Ort, an dem es zu einer Reaktivierung der Herpes-Zoster-Viren

und nachfolgend zur klinischen Symptomatik des akuten Herpes-Zoster kommt (59). Diese

Virusreplikation bedingt eine Immunreaktion. Dadurch kann eine nachfolgende z.T.

hämorrhagische, später auch kalzifizierende Koagulationsnekrose des sensorischen

Ganglions entstehen. Später bleiben Ganglienzelluntergänge nachweisbar. Die zelligen

Infiltrate dringen in die angrenzenden peripheren Nerven bzw. Nervenwurzeln vor, sowie in

die Meningen und oft auch in die angrenzenden Rückenmarkszonen. Letztere zeigen auch

eine Vermehrung der Mikroglia und manchmal eine zentrale Chromatolyse von

Vorderhornganglienzellen (59)(63). Elektronenmikroskopisch und immunhistochemisch

können Viruspartikel und Antigene in Schwann`schen Zellen des betroffenen

Hinterhornganglion, in peripheren Nerven und in der Haut nachgewiesen werden. Ebenso

wurden in glatten Muskelzellen und Gefäßendothelzellen Viruspartikel nachgewiesen

(72)(111). Der Transport des Virus vom infizierten Ganglion, bis zur Haut des betroffenen

Dermatoms, erfolgt im Axoplasma des betroffenen Nerven (3)(39).

Typische Symptome des Herpes-Zoster sind neuralgische Beschwerden,

Sensibilitätsstörungen und vesikuläre Effloreszenzen der Haut. Diese Bläschen oder Pusteln

können im schlimmsten Fall von gangränösen Arealen begleitet sein. Die Hauteffloreszenzen

sind halbseitig an den Verlauf thorakaler, seltener lumbosakraler und zervikaler Dermatome

gebunden. Darüber hinaus können Äste des Nervus trigeminus und des Nervus

ophthalmicus betroffen sein (31)(93).

Die im Akutstadium auftretenden starken Schmerzen, Zoster-Neuralgie, sind ebenso wie die

stecknadelkopf- bis erbsengroßen vesikulären Hauteffloreszenzen in der Regel zeitlich

9

limitiert. Die akuten Hauterscheinungen heilen bei den meisten Patienten innerhalb von ein

bis 2 Monaten folgenlos ab (93). Bei einem Teil der Patienten persistieren die Schmerzen

auch lange nach der Abheilung der Hauteffloreszenzen. Diese Patienten sind der Gruppe der

chronisch Postzoster-Neuralgie-Erkrankten zugeordnet. Die postzosterische Neuralgie (PZN)

ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters. Die Inzidenz dieser Erkrankung steigt in der

Altersgruppe ab 60 Jahren stark an. 75% der Patienten mit 70 Jahren und älter entwickelten

eine postzosterische Neuralgie (30)(93). Ursache ist, dass die akute Erkrankung Herpes

Zoster im höheren Alter oft einen schwereren Verlauf nimmt (74). Die PZN kann sich aber

auch spontan zurückbilden oder an Intensität zunehmen (30)(93).

Epidemiologisch ist die Herpes-Zoster-Infektion weltweit verbreitet. Eine geographische

Häufung konnte nicht festgestellt werden. Ebenfalls konnte in keiner Studie eine

jahreszeitliche Häufung nachvollzogen werden.

10

1.2 Schmerz

1.2.1 Schmerz-Definition:

Die WHO hat Schmerz folgendermaßen definiert:

Schmerz ist ein unangenehmes Sinnes- und Gefühlserlebnis, das mit aktueller oder

potentieller Gewebsschädigung verknüpft ist, oder mit Begriffen einer solchen Schädigung

beschrieben wird (120).

1.2.2 Schmerzphysiologie

Periphere Schmerzen entstehen, wenn Nozizeptoren durch mechanische, thermische

oder chemische Reize erregt werden. Über die Nozizeptoren der Haut, Muskeln, Gelenke

und Eingeweide werden die schmerzauslösenden Reize als nozizeptive Afferenzen

weitergeleitet. Bei traumatischen Gewebsschädigungen oder bei Entzündungen werden aus

dem Zellinneren Substanzen freigesetzt (z.B. Serotonin, Histamin), die in der Lage sind,

Schmerzrezeptoren direkt zu erregen. Neben dieser Freisetzung von schmerzauslösenden

Stoffen kommt es bei einem Trauma oder einer Entzündung zur Freisetzung von Bradykinin

und zur Bildung von Prostaglandin, welches aus Phospholipiden von geschädigten

Zellmembranen unter Einwirkung von Enzymen wie Phospholipase A und Zyklooxigenase

entsteht. Prostaglandin und Bradykinin sind nicht nur in der Lage den Nozizeptor zu

erregen, sondern sie können über Sensibilisierungsprozesse die Nozizeptorschwelle

verändern, so dass bereits nichtnoxische Reize, die z.B. nur eine Berührung signalisieren als

schmerzhaft empfunden werden.

Zwei Typen von Nervenfasern kommen für die periphere Weiterleitung noxischer Signale in

Frage, dünne markhaltige (Gruppe-III oder A delta-Fasern) und marklose Nervenfasern

(Gruppe IV oder C-Fasern). Erstere haben Leitungsgeschwindigkeiten vorwiegend zwischen

2,5 und 20 m/s, Letztere unter 2,5 m/s. Zahlenmäßig sind die Gruppe IV-Fasern wesentlich

häufiger als die Gruppe III-Fasern. Wird ein Oberflächenschmerz ausgelöst, so hat dieser

Schmerz einen typischen zweiphasigen Verlauf. Der erste Schmerz wird als gut lokalisierbar

mit hellem Charakter beschrieben, der schnell abklingt. Diesem ersten Schmerz folgt mit

einer Latenz von 0,5-1,0 Sekunden ein Schmerz von dumpfen, brennendem Charakter, der

schwerer zu lokalisieren ist und nur langsam abklingt. Beim Oberflächenschmerz der Haut

scheint die Übertragung des nozizeptiven Impulses über Gruppe III-Fasern zu erfolgen, die

der zweiten Schmerzphase über Gruppe IV-Fasern. Die afferente Rückenmarksbahn stellt

die zweite Ebene der Schmerzverarbeitung dar. Nozizeptive afferente Signale werden im

Hinterhorn des Rückenmarks entsprechend der Reizintensität summiert. Wird ein bestimmter

Schwellenwert überschritten, erfolgt über diese erste Synapse die Weiterleitung aufsteigend

über den Tractus spinothalamicus und die Hinterstrangbahn zum Cortex .

11

Die Perzeption und Kontrolle des Schmerzes erfolgt in der 3. Ebene, dem Hirnstamm mit

Formatio reticularis und Thalamus. Von hier aus werden Reaktionen wie Hyperventilation,

Tachykardie oder Schweißausbruch eingeleitet. Der Cortex ist die höchste Ebene der

Schmerzwahrnehmung und -verarbeitung. Hier wird der Schmerz bewusst gemacht,

verarbeitet und bewertet (93)(105).

1.2.3 Neuropathische Schmerzen

Neuropathische Schmerzen sind chronische Schmerzen, die nach Schädigung

zentraler oder peripherer nozizeptiver Systeme entstehen. Als Folge der Verletzung

verändern sich die afferenten Neurone biochemisch, morphologisch und physiologisch. Die

Phänomenologie der Schmerzen ändert sich und damit auch die der sensorischen, affektiven

sowie der motorischen (somatischen, vegetativen) Komponenten des Schmerzes. Die

plastischen Veränderungen im peripheren und zentralen Nervensystem können mit der Zeit

irreversibel werden. Die Schmerzen bestehen trotz Gewebeheilung fort (4). Typische

Beispiele sind postzosterische Neuralgie, diabetische Polyneuropathie und posttraumatische

Neuropathie sowie zentrale Schmerzen z.B. nach ischämischen Hirninfarkten, bei

Rückenmarksverletzungen oder bei der Multiplen Sklerose (4)(93).

1.2.4 Schmerzen bei Herpes-Zoster

Beim Herpes-Zoster werden drei Arten von Schmerzen in zeitlicher Reihenfolge und

mit unterschiedlichem Schmerzcharakter beobachtet.

Präzosterische Schmerzen:

Diese äußert sich am häufigsten in segmentalen, brennenden, intensiven Dauerschmerzen,

mit einer typischen segmentalen Hyperpathie vor Ausbruch der zosterischen

Hautveränderungen. Sie kann bis zu drei Wochen dauern und auch Nachbarorgane

betreffen, in denen sich kein Exanthem bildet (59)(93)(105).

Akute Zoster-Schmerzen:

Die akute Zoster-Neuralgie tritt in der Regel in Begleitung des Exanthems auf. Der

Schmerzcharakter gleicht dem der präzosterischen Neuralgie. Üblicherweise klingt der

Schmerz mit Abheilen des Exanthems innerhalb von 2-3 Wochen spontan ab. Eine

Gürtelrose kann sich auch ohne Schmerzen oder nur als Schmerz ohne Exanthem

manifestieren (101).

Häufigkeit, Schweregrad und Dauer der akuten zosterischen Neuralgie steigen mit

zunehmendem Alter an (59)(93)(105).

12

Postzosterische Neuralgie:

Die postzosterische Neuralgie ist eine gefürchtete Komplikation des akuten Herpes-Zoster.

Die Definition der postzosterischen Neuralgie wird in der Literatur nicht einheitlich

gehandhabt. Es erscheint allerdings sinnvoll, frühestens bei einem Persistieren der

Schmerzen 6 Wochen nach Aufblühen der Hauteffloreszenz von einer PZN zu sprechen.

Der Schmerzcharakter wird von vielen Patienten ähnlich geschildert. Meist werden tiefe,

bohrende oder brennende Dauerschmerzen angegeben, denen sich zusätzlich ein

repetierender, heftiger, lancinierender oder reißender minutenlanger Schmerz auflagert

(4)(59)(93)(121). Neurologisch besteht oft eine segmentale Hypästhesie-Hypalgesie,

kombiniert mit Zonen von taktiler Dysästhesie oder Hyperpathie. Manchmal findet sich auch

Anästhesie und Analgesie im schmerzhaften Bereich, was zum Begriff der „Anaesthesia

dolorosa“ geführt hat (116)(121).

Besonders eindrucksvoll und charakteristisch ist die Allodynie. Hierunter versteht man die

Auslösbarkeit von Schmerzen durch einfache taktile Reize, die üblicherweise nicht als

schmerzhaft empfunden werden. So können die Patienten selbst leichte Kleidung auf der

Haut kaum ertragen, während stärkerer Druck vergleichsweise gut toleriert wird und oft

Erleichterung bringt (4)(116)(121). Die Allodynie kann auch benachbarte narbenfreie

Dermatome betreffen, die in der Akutphase nicht sichtbar befallen waren (116).

Alle Typen neuropathischer Schmerzen sind bei Patienten mit einer postzosterischen

Neuralgie möglich (4).

13

1.3 Ziel der Studie

Die manifeste postzosterische Neuralgie ist in den meisten Fällen äußerst schwierig

zu therapieren. Damit stellt sie für den Patienten eine erhebliche physische und psychische

Belastung dar und verursacht darüberhinaus auch beträchtliche Kosten für das

Gesundheitssystem.

Wir untersuchten die Möglichkeit der Prävention der postzosterischen Neuralgie mit einem

intravenösen Varizellen-Zoster-Immunglobulin (Varitect®), da die ersten Therapieansätze

von Scarsella et al. (83) sehr vielversprechend waren und bisher keine Methode bekannt ist,

mit der sich eine postzosterische Neuralgie sicher verhindern lässt.

Unser Ziel war es, 40 Patienten auf ihre aktuelle Postzosterneuralgie nachzuuntersuchen.

Diese sind in den Jahren 1992 bis 1995 zur stationären Therapie des Herpes-Zoster in der

Dermatologischen Abteilung des St. Josef Hospitals Bochum aufgenommen worden. Neben

der anerkannten Therapie mit Aciclovir und Vioform-Lotio®, erhielt die Hälfte der Patienten in

dieser Vorstudie (40) einmalig bei der stationären Aufnahme ein intravenöses Varizellen-

Zoster-Immunglobulin (i.v.VZV-Ig) (Varitect®) in der Dosierung von 2ml/ kg Körpergewicht.

Die Kontrollgruppe erhielt bei Aufnahme in die Vorstudie einmalig Humanalbumin 5% in einer

Dosis von 2 ml/kg Körpergewicht i.v.. Als Basistherapie erhielten alle Patienten Aciclovir

intravenös in der Dosis von 3 x 5mg/kg Körpergewicht (alle 8 Stunden) über die Dauer von 5

Tagen. Die Verteilung der Patienten in Verum- und Placebo-Gruppe erfolgte damals zufällig

und doppelblind (40).

In der vorliegenden Nachfolgestudie kontrollierten wir diese Therapie, indem wir die

Patienten in dem Zeitraum März 1997 bis Juli 1997 anhand der bereits bei der Vorstudie (40)

benutzten Schmerzfragebögen (RMSS, FBL-W, McGill, VAS, NAS) nachuntersuchten.

Folgende Fragen möchten wir in der vorliegenden Studie beantworten:

1. Gibt es Unterschiede in der PZN-Häufigkeit zwischen den Grupp en?

2. Lassen sich für die Schmerzfragebög en (RMSS, FBL-W, McGill und VAS)

sign ifikante Unterschiede in den Grupp en finden (t-Test)?

3. Gibt es quali tative Unterschiede im subjektiven Schmerzempfinden (McGill )?

4. Stell t die präventive i.v. VZV-Ig –Gabe eine effektive Proph ylaxe dar?

14

2. Methodik

2.1 Patienten

Ziel der Studie war es, 40 Patienten auf ihre Schmerzintensität und –qualität zu

untersuchen. Diese Patienten hatten 1995 an der Vorstudie von Hügler (40) zur

Untersuchung der postzosterischen Neuralgie teilgenommen. Die Patienten waren

randomisiert und hatten bei der Vorstudie einmalig ein i.v. VZV-Ig (Varitect®) oder Placebo

(Humanalbumin 5%) erhalten. Als Basistherapie des Herpes-Zoster hatten damals alle

Patienten Aciclovir intravenös in der Dosis von 3 x 5mg/kg Körpergewicht (alle 8 Stunden)

über die Dauer von 5 Tagen infundiert bekomen. Ebenfalls bekammen alle Patienten eine

lokale Therapie mit Vioform-Lotio®.

2.1.1 Kriterien zur Aufnahme in die Studie 1995

Die Untersuchung wurde an Patienten durchgeführt, die in den Jahren 1992

bis 1995 zur stationären Therapie eines Herpes-Zoster in der Dermatologischen Klinik des

St. Josef Hospital Bochum aufgenommen wurden.

Die Einschlusskriterien und Ausschlusskriterien wurden durch die erste Untersuchung

festgelegt. Einschlusskriterien waren damals die dermatologische Diagnose Herpes-Zoster,

sowie ein Lebensalter über 50 Jahre (40). Einschlusskriterium war jetzt die erneute

Einwilligung in die Datenerhebung nach Aufklärung.

Ausgeschlossen wurden die Patienten, die mit Immunglobulinen oder anderen

Plasmapräparaten vorbehandelt waren und die diese Medikamente nicht mindestens sechs

Wochen vor Erkrankungsbeginn abgesetzt hatten. Ebenso führten eine vorbestehende

virusstatische Behandlung, eine Dauermedikation mit Antirheumatika, Kortikoiden,

nichtsteroidalen Analgetika, Antiphlogistika, Adamantin, Benzodiazepinderivaten, sowie

Veränderungen der Granulocytenzahl unter 750/mm3, der Thrombozytenzahl unter

50.000/mm3 und eine Einschränkung der Nierenfunktion (Serumkreatinin <180 µmol/l) zum

Ausschluss der Patienten. Patienten mit vorbekannten neurologischen und/oder

psychiatrischen Störungen wurden ebenfalls nicht in die Studie aufgenommen.

Die schriftliche Einverständniserklärung der Patienten lag ebenso wie das Einverständnis der

Ethikkommission der Ruhr-Universität Bochum vor (40).

2.1.2 Medikation in der Studie 1995

Neben der anerkannten Therapie mit Aciclovir und Vioform-Lotio® erhielt die Verum-

Gruppe in der Vorstudie 1995 einmalig bei der Aufnahme 2 ml/kg Körpergewicht eines

15

Varizellen-Zoster-Immunglobulins infundiert (Varitect®). Die Placebo-Gruppe erhielt eine

Placeboinfusion mit Humanalbumin 5% in einer Dosis von 2 ml/kg Körpergewicht, so dass

die Gütekriterien der placebokontrollierten Studie erfüllt wurden.

Beide Infusionslösungen waren mit einer undurchsichtigen Ummantelung versehen, so dass

sie weder für den Arzt, der die Infusion durchführte, noch für den Patienten unterscheidbar

waren (40).

Varitect® ist ein Varizella-Zoster-Immunglobulin, hergestellt von der Firma Biotest aus

Dreieich. Es ist das einzige intravenös applizierbare VZV-Ig. 1 ml Varitect-Lösung enthält

100 mg Plasmaprotein vom Menschen, davon > 95% Immunglobuline. Die Lösung enthält

keine Konservierungsmittel (8). Ausgehend von einem Plasmapool aus mehr als 1000

Einzelspenden werden nach dem Kälte-/Äthanolverfahren nach Cohn verschiedene

Fraktionen gewonnen. In der Fraktion II präzipitieren bei definierter Alkoholkonzentration,

pH-Wert und Temperatur Immunglobuline der Klasse G, A und M.

Die Fraktion II wird im weiteren Verlauf mit beta-Propiolakton behandelt, einer Substanz, die

zur Verminderung der antikomplementären Aktivität eingesetzt wird (8)(9). Dadurch werden

die Präparate intravenös verträglich. Beta-Propiolakton hat außerdem viruzide, bakterizide

und fungizide Eigenschaften, so dass die Behandlung mit dieser Substanz einen

zusätzlichen virusinaktivierenden Schritt darstellt (9). Immunglobulinpräparate, die gemäß

der Cohn-Fraktionierung gewonnen werden, gelten nach Angaben der

Weltgesundheitsorganisation als HIV-sicher. Außerdem beinhaltet das Sicherheitskonzept

bei der Herstellung humaner Plasmapräparate eine Spenderauswahl und eine

Spendentestung auf HbsAg, Anti-HIV-1/-2 und Anti-HCV sowie eine Prüfung auf

Abwesenheit von HBV-DNA, HIV-RNA und HCV-DNA mittels PCR-Methode (9). Desweiteren

findet eine Sicherheitslagerung der Einzelspenden für 60 Tage und Elimination bei

gemeldeter Serokonversion, serologische Inprozeßkontrolle und serologische

Chargenendkontrolle statt. Leztendlich überprüft das Paul-Ehrlich-Institut jede Charge und

erteilt die Freigabe (8)(9).

Unverträglichkeiten sind in einer Häufigkeit < 1/10000 Applikationen berichtet worden und

waren in der klinischen Routine beherrschbar (9). Unerwünschte Reaktionen wie

Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit,

Gelenkschmerzen und leichte Rückenschmerzen können gelegentlich auftreten.

In seltenen Fällen kann es durch Immunglobulingaben zu Blutdruckabfall und in Einzelfällen

zu anaphylaktischem Schock kommen, selbst wenn der Patient bei früheren

Verabreichungen keine Überempfindlichkeitsreaktion gezeigt hat.

In Einzelfällen, vor allem bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung, wurde

eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion mit Erhöhung des Serumkreatinins bis hin zum

Nierenversagen beobachtet.

16

Die Symptome wurden als dosisabhängig und reversibel beschrieben. In Einzelfällen sind

vor allem bei hochdosierter intravenöser Anwendung von Immunglobulinen Zeichen einer

aseptischen Meningitis, wie starke Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Fieber,

Nackensteifigkeit, Lichtempfindlichkeit und Bewußtseinstrübung beschrieben worden. Sie

sind innerhalb von Stunden bis zu einigen Tagen nach der Infusion aufgetreten und waren

nach Absetzen des Präparates reversibel. Bei Patienten mit Migräne-Anamnese ist

besondere Vorsicht geboten (9).

Der VZV-Antikörpertiter beträgt 25 I.E./ ml (50 E./ml nach P.E.I. Standard) gemessen mit

dem ELISA (enzyme linked immuno sorbent assay) und wird chargenweise vom Paul-Ehrlich

Institut geprüft. Varitect zeichnet sich durch die sofortige Bioverfügbarkeit der Antikörper

nach intravenöser Gabe aus.

Varitect® ist mit physiologischer Kochsalzlösung mischbar. Es dürfen jedoch keine anderen

Präparate in die Varitect®-Lösung gegeben werden, da eine Änderung der

Elektrolytkonzentration oder des pH-Wertes zu einer Ausfällung oder Denaturierung der

Proteine führen kann (9).

In der Vorstudie von Hügler (40) wurde ein i.v. applizierbares anti-VZV-Immunglobulin in

einer Dosierung von 2 ml/kg KG am Tag 0 und fakultativ Tag 5 verwendet.

2.1.3 Studienablauf

Von den 40 Patienten aus der ersten Studie konnten wir zu 36 Patienten Kontakt

aufnehmen. Eine Patientin war verstorben und ein Patient hielt sich nicht mehr in

Deutschland auf. Die anderen beiden Patienten konnten wir unter der vom

Einwohnermeldeamt angegebenen Adresse nicht erreichen.

Von den 36 schriftlich erreichbaren Patienten nahmen 10 Patienten, trotz intensiver

Bemühungen, nicht an der Nachuntersuchung teil. Drei dieser 10 Patienten wollten aus

persönlichen Gründen nicht teilnehmen. Die anderen 7 Patienten konnten aus

krankheitsbedingten Gründen (Krankheiten, die zosterunabhängig waren) nicht teilnehmen.

Letztendlich konnten in der vorliegenden Studie 26 Patienten untersucht werden.

Diese 26 Patienten gaben ihr Einverständnis zur Durchführung der Nachuntersuchung.

Die Zuordnung der Patienten in Verum-und Placebo-Gruppe erfolgte schon bei der Vorstudie

zufällig und doppelblind (40). Dieses Gütekriterium wurde bei unserer Folgestudie

weitergeführt, so dass bei der Nachuntersuchung 1997 weder die Patienten noch die

Untersucher die Gruppenzugehörigkeit der einzelnen Patienten kannten.

Der erste Kontakt mit den Patienten erfolgte über eine schriftliche Anfrage. Darin baten wir

um Bereiterklärung für eine Nachuntersuchung. Außerdem bedankten wir uns für die

17

Teilnahme beim ersten Teil der Studie. Wir informierten die Patienten über die guten

Ergebnisse, baten um Mithilfe und Bereitschaft, weitere wichtige Informationen über den

Schmerzverlauf und die Remission bei der postzosterischen Neuralgie zu gewinnen. Die

Notwendigkeit für die weitere Forschung auf dem Gebiet der Schmerztherapie und der

Nutzen für andere Menschen, denen durch Mithilfe geholfen werden kann, nicht an einer

postzosterischen Neuralgie zu erkranken, wurde hervorgehoben.

Der zweite Kontakt erfolgte über ein telefonisches Gespräch zur nochmaligen Erläuterung

des Studienablaufs, der Ziele und der Terminabsprache. Das Telefonat wurde im

Durchschnitt 10 Tage nach der schriftlichen Benachrichtigung durchgeführt. Jeder Patient

wurde 2 Tage vor seinem Termin telefonisch daran erinnert. Die Kosten, die den Patienten

durch die Fahrt zum Krankenhaus entstanden, wurden ihnen erstattet.

Von den 26 Patienten, die sich in dankenswerter Weise bereit erklärten, an unserer Studie

teilzunehmen, besuchten wir 8 Patienten zu Hause. Diesen Patienten war es nicht möglich,

sich in die Klinik zu begeben. Die Ursachen dafür waren unabhängig von der Herpes-Zoster

Erkrankung.

Der nächste Schritt im Studienablauf war die Durchführung der Untersuchung. Wir

untersuchten die Patienten mit Hilfe von Fragebögen, auf die wir speziell nachfolgend noch

näher eingehen werden. Diese enthalten Fragen aus dem verbalen und non-verbalen

Bereich der klinischen Schmerzmessung. Die Fragebögen waren den Patienten schon aus

der Vorstudie von 1995 bekannt.

Die Fragebögen wurden in folgender Reihenfolge präsentiert:

• RMSS

• FBL-W

• McGill Schmerzfragebogen

• visuelle Analogskala

Wir achteten darauf, dass die Patienten nicht durch Angehörige oder sonstige Einflüsse in

ihrer Entscheidung zur Beurteilung ihrer Schmerzen beeinflusst wurden.

18

2.2 Revidierte mehrdimensionale Schmerzskala (RMSS)

Die RMSS ist ein Selbstbeurteilungsverfahren zur Beschreibung von Schmerzen. Sie

ist eine Entwicklung der „Mehrdimensionalen Schmerzskala“ nach R. Cziske (18). In beiden

Skalen werden die Schmerzen nach Qualität und Intensität festgehalten. Die RMSS ist eine

etablierte Methode sowohl bei Grundlagenstudien als auch bei Therapiekontrollen,

einschließlich Medikamentenuntersuchungen. Sie kann in Querschnitts- und

Verlaufsuntersuchungen eingesetzt werden. Die revidierte mehrdimensionale Schmerzskala

umfaßt 11 Subskalen bei insgesamt 31 Einzelaussagen (18)(19).

Die Durchführung erfordert an Material nur ein Formblatt der RMSS, sowie ein

Schreibutensil. Für die Auswertung ist eine Schablone vorgesehen, die zwar nicht

erforderlich, aber hilfreich ist.

Der Patient wird vor der Anweisung über den Zweck der Untersuchung aufgeklärt.

Anschließend kann man dem Patienten das Formblatt der RMSS mit der Bitte vorlegen, es

auszufüllen. Bei unverstandenen Fragen, sollten die Patienten unbedingt nachfragen, um ein

korrektes Ergebnis zu erreichen. Sollte der Untersucher viel Wert auf eine streng

standardisierte Instruktion legen, wird folgender Wortlaut vorgeschlagen:

„Ich bitte Sie, in diesem Fragebogen Ihre momentanen Schmerzen einzuschätzen. Hierzu

müssen Sie bei jedem Wort die Stelle ankreuzen, die auf Ihre Schmerzen zutrifft.

Beispiel:

Bei sehr starken Schmerzen ist in der Reihe der Kreis anzukreuzen, über dem `sehr´ steht.

Wenn eine Eigenschaft überhaupt nicht zutrifft, so ist èntfällt zu markieren. Gehen Sie bitte

die Eigenschaften der Reihe nach durch, und achten Sie darauf, daß Sie alle bearbeiten.

Einer von den fünf Schmerzgraden von `sehr´ bis èntfällt´ muß immer zutreffen“.

Manche Personen sind unschlüssig über die Richtigkeit ihrer Schmerzangaben. Wenn der

Untersucher um Hilfe gebeten wird, empfiehlt sich der Hinweis darauf, dass jeder Mensch

seine eigenen Schmerzen am besten beurteilen kann.

19

Aufteilung der Adjektive auf die Subskalen:

Subskala Adjektive

0 stark stark

I Rhythmik pochend

hämmernd

stoßend

II Stechen stechend

nadelstichartig

reißend

III Überfall überfallartig

überraschend

blitzartig durchzuckend

IV Allgemeinheit irgendwie unklar

allgemein

drückend

V Ausbreitung überall vorhanden

über den Körper verteilt

am ganzen Körper

VI Lästigkeit häufig

lästig

andauernd

VII Hartnäckigkeit schnell vorübergehend (-)

zäh

hartnäckig

VIII Elektrisch elektrisierend

prickelnd

stromstoßartig

20

IX Chemisch beißend

ätzend

fressend

X Thermisch brennend

glühend

heiß

Zur Auswertung der einzelnen Formblätter dient die nachfolgende Bewertungsskala. Die

Angaben unter den Rubriken `sehr´, `ziemlich´ usw. sieht folgende Punktwerte vor:

sehr =` 4 Punkte

ziemlich = 3 Punkte

mittel = 2 Punkte

wenig = 1 Punkt

entfällt = 0 Punkte

Ausnahme ist die umgekehrt gepolte Aussage:

„...schnell vorübergehend“

Hier verläuft die Punktezuordnung genau umgekehrt. Mit Hilfe einer Schablone lässt sich die

Punktzahl des Untersuchten bei den einzelnen Adjektiven ablesen. Durch Addition der

Punkte der jeweils 3 zusammengehörenden Adjektive können die Punktwerte der Subskalen

bestimmt werden.

Eine Ausnahme bildet die Subskala 0 = allgemeine Schmerzintensität, da sie nur durch ein

Adjektiv vertreten ist.

Ein Gesamtwert für die Skala kann nicht berechnet werden. Der Grund ist, dass die

einzelnen Adjektive bzw. Adjektivkomplexe jeweils unterschiedliche Aspekte des

Schmerzerlebens erfassen.

21

2.3 Freiburger Beschwerde Liste - Wiederholungsform (FBL-W)

Die FBL-W ist eine Kurzform der Freiburger Beschwerde Liste - Gesamt (FBL-G). Sie

wurde speziell für Wiederholungsuntersuchungen entwickelt. Mit ihr sollen subjektiv erlebte

körperliche Beschwerden evaluiert werden. Die FBL-W ist nicht für die Anamneseerhebung

gedacht, sondern als Instrument zur Beschreibung und zum Vergleich psychosomatisch

auffälliger Gruppen im zeitlichen Längsschnitt (27).

Aufbau:

Die FBL-W umfasst 40 Items. Diese Items sind als Fragen formuliert und lauten:

1. Fühlen Sie sich morgens nach dem Aufstehen noch müde und zerschlagen?

2. Haben Sie Schwierigkeiten einzuschlafen?

3. Haben Sie Schwierigkeiten durchzuschlafen?

4. Fühlen Sie Ihr körperliches Leistungsvermögen verringert?

5. Ermüden Sie schnell?

6. Wird Ihnen schwindelig wenn Sie sich aus liegender Stellung aufrichten?

7. Fühlen Sie sich benommen?

8. Haben Sie Kopfschmerzen?

9. Haben Sie Appetitmangel?

10. Reagiert Ihr Körper auf Wetteränderung?

11. Schlägt Ihr Herz unregelmäßig?

12. Haben Sie das Gefühl Ihr Herz würde aussetzen?

13. Haben Sie Blutandrang zum Kopf?

14. Haben Sie ein Gefühl der Schwere in der Herzgegend?

15. Haben Sie Herzschmerzen?

16. Bekommen Sie beim Treppensteigen Herzklopfen?

17. Bekommen Sie beim Treppensteigen Atemnot?

18. Haben Sie das Gefühl erstickender Enge in der Brust?

19. Haben Sie einen empfindlichen Magen?

20. Haben Sie ein Völlegefühl?

21. Haben Sie Sodbrennen?

22. Haben Sie Übelkeit?

23. Haben Sie Blähungen?

24. Haben Sie Verstopfung?

25. Haben Sie Bauchschmerzen?

26. Haben Sie ein Druckgefühl im rechten Oberbauch?

27. Haben Sie feuchte Hände?

28. Schwitzen Sie sogar an kühlen Tagen?

22

29. Haben Sie plötzlich Schweißausbrüche?

30. Spüren Sie einen Druck hinter den Augen?

31. Haben Sie Nackenschmerzen?

32. Haben Sie Schulterschmerzen?

33. Haben Sie Kreuzschmerzen?

34. Haben Sie Schmerzen in den Armen?

35. Haben Sie Missempfindungen an Ihren Armen oder Händen?

36. Haben Sie Missempfindungen an Ihren Beinen?

37. Haben Sie Schmerzen in den Beinen?

38. Spüren Sie, dass Ihr ganzer Körper verkrampft ist?

39. Stellen Sie fest, dass Sie sich während des Arbeitens verkrampfen?

40. Verkrampfen Sie sich beim Schreiben?

Die Fragen 1 und 4-10 bilden die Fragen zum Allgemeinbefinden. Die Fragen 11-18

enthalten Fragen zum Herz- und Kreislaufsystem des Patienten. Beschwerden des Magen-

und Darmtraktes werden mit den Fragen 19-26 untersucht. Die Fragen 2, 3, 27, 28, 29, 38,

39 und 40 untersuchen die Anspannung des Patienten. Der Schmerz des Patienten wird mit

den Fragen 30-37 untersucht.

Diese Fragesätze können auf einer sechsstufigen Skala nach der Intensität der

Beschwerden beantwortet werden:

1= nicht vorhanden

2= sehr schwach

3= schwach

4= ziemlich

5= stark

6= sehr stark

Jede Intensität entspricht einem Punktwert.

Die abgestufte Beantwortungsweise stellt höhere Anforderungen als die einfache –ja/nein-

Beantwortung, oder die –häufig/selten/nie- Beantwortung. Es können somit nicht alle

Personengruppen ohne weiteres die FBL-W ausfüllen. Doch versprechen diese besser

verankerten Beantwortungsstufen genauere, verfeinerte Informationen (27).

Hat der Patient Verständnisschwierigkeiten, so sind die Fragen der Items genau zu

definieren, damit er die für sich zutreffenden Angaben machen kann. Wir haben sehr darauf

23

geachtet, dass der Patient den Test nicht übereilt durchführte, um falsche Ergebnisse zu

vermeiden. Bei uns dauerte ein Test im Durchschnitt ca. 15 bis 20 Minuten.

Für jede einzelne Skala läßt sich durch einfache Addition der Punktwerte aller Items, welche

zu dieser Skala gehören, ein Rohwert bestimmen. Die Summe aller Rohwerte ist der

Gesamt-Rohwert, der auch als Beschwerden-Summe definiert ist.

2.4 McGill Schmerzbefragungstest

Der McGill Schmerzbefragungstest ist der zur Zeit am weitesten verbreitete

Schmerzbefragungstest zur Erfassung klinischer Schmerzen. Jeder Schmerz hat seine

eigene Charakteristik. Zum Beispiel hat Zahnschmerz eine andere Qualität als Kopfschmerz

oder der Schmerz bei Auftreten eines Koronarverschlusses. Um den Schmerz in seiner

Intensität und seiner unterschiedlichen Charakteristik abzubilden, wurde der McGill Test

entwickelt (66).

Melzack hat eine Spezifikation der Qualitäten von Schmerz erarbeitet, um die verschiedenen

Aspekte des Schmerzes zu betrachten. Dazu hat er 78 Wörter, die Schmerz beschreiben,

klassifiziert (66). Auf der Basis dieser Daten hat er die Wörter in 3 Hauptgruppen und 20

Untergruppen kategorisiert. Die Angaben, die der Patient macht, beziehen sich immer auf

den Zeitpunkt der Untersuchung.

Die 1. Hauptgruppe enthält Wörter, die sensorische Qualitäten beschreiben,

z. B.: pochend, scharf oder juckend.

Die 2. Hauptgruppe enthält Wörter, die affektive Qualitäten beschreiben,

z. B.: ermüdend, ekelhaft oder elend.

Die 3. Hauptgruppe enthält Wörter, die evaluative Qualitäten beschreiben,

z. B.: störend, ärgerlich oder unerträglich.

Um bessere und gezieltere Aussagen über die Intensität des Schmerzempfindens zu

erreichen, wurden folgende 20 Untergruppen aufgestellt. Jedem Adjektiv ist sowohl ein

Rangwert als auch ein Punktwert zugeordnet. Dies ist für die beiden unterschiedlichen Arten

der Auswertung, welche unten näher erläutert werden, notwendig (66).

24

Hauptgruppe 1 (mit Untergruppen 1 - 10)

Sensorische Qualitäten:

1. Rangwert Punktwert 2. Rangwert Punktwert

flatternd 1 1,75 sprunghaft 1 2,73

zitternd 2 2,03 einschießend 2 3,58

pulsierend 3 2,75 blitzartig 3 3,68

pochend 4 3,43

schlagend 5 3,83

hämmernd 6 4,15


pieksend 1 1,65 scharf 1 3,4

bohrend 2 3,25 schneidend 2 3,73

aufbohrend 3 4,00 zerfetzend 3 4,58

erstechend 4 4,42

niederstechend 5 4,50


zwickend 1 1,90 ziehend 1 2,33

drückend 2 2,40 zerrend 2 2,98

nagend 3 3,04 reißend 3 3,60

krampfend 4 3,70

erdrückend 5 4,30


heiß 1 3,10 kribbelnd 1 1,30

brennend 2 3,58 juckend 2 1,73

glühend 3 4,18 beißend 3 2,85

siedend 4 4,63 stechend 4 3,45

25


dumpf 1 2,35 weich 1 1,33

wund 2 2,50 angespannt 2 2,20

weh 3 2,78 kratzend 3 2,26

schmerzend 4 3,05 spaltend 4 3,38

heftig 5 3,98

Hauptgrupp e 2 (mit Untergrupp e 11 - 15)

affektive Qualitäten:


ermüdend 1 2,33 ekelhaft 1 3,55

erschöpfend 2 3,23 erstickend 2 4,30


bedrohlich 1 3,95 plagend 1 3,23

schrecklich 2 4,23 strafend 2 3,50

entsetzlich 3 4,65 gemein 3 3,75

bösartig 4 4,13

mörderisch 5 4,88

15. Rangwert Punktwert

elend 1 3,50

erblindend 2 4,33

Hauptgrupp e 3 (mit Untergrupp e 16 – 20)

evaluative Qualitäten:


störend 1 2,38 sich ausbreitend 1 2,83

ärgerlich 2 2,45 ausstrahlend 2 3,03

erbärmlich 3 3,76 eindringlich 3 3,40

intensiv 4 4,08 durchdringend 4 4,23

unerträglich 5 4,93

26


straff 1 2,33 kühl 1 1,75

taub 2 2,35 kalt 2 2,53

zusammenziehend 3 3,03 eisig 3 3,53

quetschend 4 3,83

zerreißend 5 4,40

20. Rangwert Punktwert

hartnäckig 1 3,18

übelerregend 2 4,03

quälend 3 4,15

furchtbar 4 4,20

marternd 5 4,73

Es ist sehr wichtig, dass der Patient die Wörter versteht. Manche sind vielleicht nicht in

seinem Wortschatz enthalten und müssen ihm erst definiert werden. Dies ist relativ selten,

kann jedoch gelegentlich vorkommen. Um keine Abweichungen zu erhalten, wurde darauf

geachtet, dass immer dieselben Beschreibungen für die Schmerzbegriffe benutzt wurden.

Der Test dauerte im Durchschnitt 10 bis 15 Minuten.

Die Auswertung des McGill Fragebogens beinhaltet 3 Datensätze:

Typ 1: NWC = numbers of words chosen

Die Anzahl der ausgewählten Wörter wird ermittelt.

Typ 2: PRI (R) = pain rating index-(rating) (Rangwerteinteilung)

In diesem Auswertungssystem wird den Worten jeder Untergruppe je ein

Zahlenwert zugeordnet. Dieser bestimmt den Rang des Adjektives. Das

erste Wort in einer Untergruppe hat den Wert 1, das nächste den Wert

2 usw.

Typ 3: PRI (S) = pain rating index-(score) (Punktwerteinteilung)

In diesem Auswertungssystem haben die einzelnen Wörter auch einen

Zahlenwert. Dieser impliziert aber keinen Rang. Grund dieser Unterteilung ist,

dass die inhaltliche Wertigkeit eines Adjektives nicht um einen Punkt pro

Rang zunimmt. Es ist ein Punktwert, welcher empirisch bei der Untersuchung

gesunder Probanden ermittelt wurde.

27

2.5 Visuelle Analogskala (VAS)

Die visuelle Analogskala besteht aus einer 8 Zentimeter langen horizontalen Linie.

Am Anfang ist „kein Schmerz“ und am Ende „unerträglicher Schmerz“ markiert.

--------------------------------------------------

kein Schmerz unerträglicher Schmerz

Die Patienten werden instruiert, das Ausmaß ihrer gegenwärtigen Schmerzen durch

Ankreuzen auf der 8 Zentimeter langen Strecke anzugeben. Der Untersucher setzt dabei die

von den Patienten markierte Länge mit der Schmerzeinschätzung gleich. Wir setzten dabei

voraus, dass die Patienten in der Lage sind, ein genaues 1:1 –Verhältnis zwischen der

markierten Streckenlänge und der Schmerzempfindung herzustellen.

Der abgelesene Wert kann für einen statistischen Vergleich als Zahl (cm) oder

Prozentangabe codiert werden. Für die schmerztherapeutische Praxis reicht in der Regel

aber der Verlauf, das heißt die Relation der Werte untereinander, aus.

2.6 Darstellung der Ergebnisse

Die Ergebnisse der Fragebögen fallen zunächst in Form von Zahlen an. Diese Zahlen

bilden die Rohwerte der Erhebung. Es wurden die Mittelwerte für die jeweilige Gruppe und

Items errechnet. Die Mittelwerte wurden in einem Balkendiagramm nebeneinander

aufgetragen. Durch diese Form der Darstellung werden die statistischen Unterschiede

zwischen Placebo-Gruppe und Verum-Gruppe graphisch deutlich.

Daten werden in zwei Klassen eingeteilt, sogenannte qualitative und quantitative Daten.

Qualitative Daten werden auch als kategorielle Daten bezeichnet, deren Werte aus

Kategorien bestehen (13). Zum Beispiel ist das Geschlecht eine kategorielle Größe, die aus

den Kategorien weiblich und männlich besteht. Auch die Gruppenzugehörigkeit ist eine

kategorielle Größe, die aus den Kategorien Kontroll- und Behandlungs-Gruppe besteht. Bei

kategoriellen Daten interessiert uns die Häufigkeitsverteilung der möglichen Kategorien.

Qualitative Daten werden mit Balken- oder Sektordiagrammen dargestellt.

Balkendiagramm (Bar Chart):

Jeder Balken repräsentiert die absolute oder relative Häufigkeit

einer der Kategorien.

Sektordiagramm (Pie Chart):

Jeder Sektor eines Kreises repräsentiert die Häufigkeit einer Kategorie.

28

Geeignet für den Vergleich von relativen Anteilen, bei nicht zu vielen

Klassen und nicht zu kleinen Klassenhäufigkeiten.

Quantitative Daten werden in:

-Ordinale Daten (mit quantitativer Bedeutung), zum Beispiel Gruppen-

zugehörigkeit mit steigender Medikamentendosierung,

-Daten mit Intervallskala (kein absoluter Nullwert), wie Kalenderzeit

oder Temperatur,

-Rationale Daten (absoluter Nullwert), wie Alter, Längen- und Gewichts-

messungen, eingeteilt.

Man hat verschiedene graphische Darstellungen zur Auswahl, um die quantitativen Daten zu

veranschaulichen. Häufig werden Baumdiagramme, Histiogramme, Häufigkeitspolygone,

Strichdiagramme und Boxplots verwendet (13). Wir benutzen zur visuellen Darstellung

unserer Daten Histiogramme. Hierbei repräsentieren Rechtecke die absolute oder relative

Häufigkeit der Klassen (Flächen proportional zu den Häufigkeiten) (13).

2.7 Darstellung der VAS-Werte in Cluster

Um eine übersichtliche Auswertung und Darstellung der VAS-Werte zu erreichen

wurden die Patienten in eigens hierfür definierte Cluster unterteilt.

Wir verglichen die Schmerzangaben des Untersuchungstages 0 der ersten Studie mit den

Schmerzangaben, die die Patienten bei unserer Nachuntersuchung auf der VAS gemacht

haben. Dabei definieren wir die postzosterische Neuralgie (PZN) als Schmerzangabe über

15% auf der VAS ab 6 Wochen nach Aufblühen der akuten Hauteffloreszenzen.

Der Tag 0 ist definiert als der Tag, an dem die Patienten in das St. Josef-Hospital Bochum

aufgenommen wurden und sich bereit erklärten an der Vorstudie (40) teilzunehmen. Der

durchschnittliche Behandlungszeitraum, der definiert ist als Zeitraum zwischen der

Aufnahme in das St. Josef-Hospital Bochum und der jetzt vorliegenden Studie, beträgt 31,8

Monate.

Bei unserer Untersuchung ergeben sich 4 Cluster:

1. Cluster

Zosterschmerzen bei der ersten Untersuchung; keine Postzosterschmerzen bei der

Nachuntersuchung 1997

29

2. Cluster

Zosterschmerzen bei der ersten Untersuchung; bei der Nachuntersuchung 1997 zwar

geringere, aber weiterhin bestehende Schmerzen im Sinne einer PZN

3. Cluster

Zosterschmerzen bei der ersten Untersuchung; stärkere Postzosterschmerzen bei der


4. Cluster

Zosterschmerzen bei der ersten Untersuchung; unveränderte Schmerzstärke bei der


Diese speziell gewählte Darstellung der Patienten-Cluster und die in diesen Clustern

ermittelten Schmerzverläufe sollten, mit Blick auf die Studienziele, eine genaue Analyse der

Unterschiede zwischen der Placebo-Gruppe und Verum-Gruppe ermöglichen.

2.8 Analyse der Daten

Als Testverfahren sei hier der t-Test dargestellt, der bei kleinen Stichprobenumfängen

und normalverteilten Daten verwendet wird. Der t-Test vergleicht zwei Populations-

Mittelwerte miteinander (13).

Bei unserer Untersuchung liegen zwei voneinander unabhängige Stichproben vor, die normal

verteilt sind. Somit haben wir uns für den non-paired t-Test entschieden. Mit dem t-Test

untersuchen wir, ob die Mittelwerte der beiden Gruppen (Placebo und Verum)

unterschiedlich sind. Ausgegeben wird zunächst die Fallzahl, der Mittelwert, die

Standardabweichung und der Fehler des Mittelwertes in beiden Gruppen (Placebo und

Verum). Es folgt die Ausgabe der Differenz der beiden Mittelwerte. SPSS™ berechnet im

folgenden zwei verschiedene t-Tests. Einen für den Fall der Varianzhomogenität sowie einen

für den Fall der Varianzheterogenität. Als Varianzhomogenitätstest wird vorab der F-Test

eingesetzt (Levene´s Test for Equal of Variances). Üblicherweise verwirft man die

Gleichheit der Varianzen, falls der Levene-Test ein p<0,05 ergibt (heterogene Varianzen).

Sowohl für den homogenen (equal), als auch für den heterogenen Fall (unequal), wird

anschließend das Ergebnis des t-Tests ausgegeben.

Falls kein Anlaß besteht die Varianzhomogenität zu verwerfen, schauen wir unter der Rubrik

èqual´ nach. Ausgegeben werden u.a. die Prüfgröße t, die Anzahl der Freiheitsgrade (df)

sowie die Irrtumswahrscheinlichkeit p. Liegt eine Varianzheterogenität vor (p<0,05), wird das

Ergebnis des t-Tests in der Rubrik ùnequal´ abgelesen.

Zur Berechnung der Signifikanzgrenze wurde ein Konfidenzintervall von p=0,05 verwendet.

30

Dieser Test wurde bei den McGill-Fragen, den RMSS–Subskalen, der FBL und der visuellen

Skala verwendet.

Für die statistische Auswertung, die vom Institut für medizinische Informatik der Ruhr-Uni-

Bochum (Leiter: Prof. Dr. Trampisch) unterstützt wurde, verwendeten wir das EDV-Statistik

Programm SPSS 6.0 ™ für Windows.

31

3. Ergebnis

3.1 Patienten

Wir untersuchten 26 Patienten. Die Zugehörigkeit der einzelnen Patienten zur

Placebo- oder Verum-Gruppe wurde erst nach Beendigung der Befragungen den

Untersuchern mitgeteilt.

Von diesen 26 Patienten gehörten 15 Patienten der Placebo-Gruppe und 11 Patienten der

Verum-Gruppe an. Zu unserem Nachuntersuchungstermin litten von den 15 Patienten der

Placebo-Gruppe noch 7 Patienten (46,7%) an einer PZN, von den 11 Patienten der Verum-

Gruppe waren dies noch 3 Patienten (27,3%).

3.1.1 Altersverteilung

Das Durchschnittsalter aller 26 Patienten betrug zu unserem Befragungszeitpunkt 72

Jahre mit einem Altersminimum von 59 Jahren und einem Maximum von 90 Jahren.

In der Placebo-Gruppe war der jüngste Patient 59 Jahre alt, der älteste 90 Jahre alt, das

Durchschnittsalter betrug 70,1 Jahre.

Der jüngste Patient in der Verum-Gruppe war zum Zeitpunkt unserer Untersuchung 62 Jahre

alt und der älteste Patient 85 Jahre alt. Das Durchschnittsalter betrug in dieser Gruppe 73,9

Jahre.

Die unten stehende Abbildung Nr. 1 zeigt die Altersverteilung aufgeteilt nach

Gruppenzugehörigkeit.

.

Altersverteilung nach Gruppenzugehörigkeit

0

1

2

3

4

5

6

55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90-94

Altersgruppe

Anz

ahl d

er P

atie

nten

Placebo

Verum

Legende Abb. 1 : Ordinate: N = Anzahl der Patienten (n=26)

Abszisse: Alter in 5-Jahresschritten

32

3.1.2 Altersverteilung der Patienten mit einer PZN

In der Placebo-Gruppe litten 7 von 15 Patienten an einer PZN (46,6%). Von den 11

Patienten der Verum-Gruppe entwickelten 3 eine PZN (27,3%).

Legende Abb. 2: Ordinate: Anzahl der Patienten (n=10)


3.1.3 Altersverteilung der Patienten ohne PZN

Acht Patienten der Placebo-Gruppe (n=15) entwickelten keine PZN (53,4%). Von den

11 Patienten der Verum-Gruppe entwickelten 8 keine PZN (72,7%).

Legende Abb. 3: Ordinate: Anzahl der Patienten (n=16)


Altersverteilung Patienten mit PZN

0

1

2

3

55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90-94

Altersgruppe

An

zah

l der

Pat

ien

ten

Placebo

Verum

Altersverteilung Patienten ohne PZN

0

1

2

3

55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90-94

Altersgruppe

An

zah

l der

Pat

ien

ten

Placebo

Verum

33

3.1.4 Verteilung der Geschlechtszugehörigkeit

An der Studie haben 26 Patienten teilgenommen, davon 13 weibliche und 13

männliche. Von den 15 Patienten der Placebo-Gruppe sind 8 weiblich und 7 männlich. In der

Verum-Gruppe sind 11 Patienten, davon 4 weibliche und 6 männliche Patienten. Die

Verteilung der Geschlechtszugehörigkeit ist ausgeglichen.

. Legende Abb. 4: Ordinate: N = Anzahl der Patienten

Abszisse: Gruppenaufteilung Männer vs. Frauen

Geschlechtsverteilung

0

123456789

Männer FrauenGruppe

Anzahl der Patienten

Placebo

Verum

34

3.1.5 Ausprägung des Herpes-Zoster zu Beginn der Erkrankung

Die für den Herpes-Zoster typische Hauteffloreszenz mit Rötung und Bläschen

zeigte sich bei unseren 26 Patienten - unterteilt nach Dermatomen - in folgender Häufigkeit:

N. Trigeminus n=10 (37%)

Cervical n=6 (23%)

Thoracal n=3 (12%)

Lumbal n=3 (12%)

Sakral n=2 (8%)

Generalisiert n=2 (8%)

Legende Abb. 5: Häufigkeit der betroffenen Dermatome

Häufigkeit der betroffenen Dermatome

N. trigeminus37%

cervical23%

thoracal12%

lumbal12%

sakral8%

generalisiert8%

35

Tab.1 Häufigkeit der betroffenen Dermatome nach Gruppenzugehörigkeit

Placebo-Gruppe Verum-Gruppe

N. Trigeminus n=8 (56%) n=2 (18%)

Cervical n=4 (28%) n=2 (18%)

Thoracal n=0 (0 %) n=3 (27%)

Lumbal n=1 (7 %) n=2 (18%)

Sakral n=0 (0 %) n=2 (18%)

Generalisiert n=2 (14%) n=0 (0 %)

Zum Zeitpunkt der Nachbefragung zeigte sich bei keinem der Patienten eine

Hautveränderung im Sinne eines Herpes-Zoster. Narben waren bei 2 Patienten zu sehen.

3.2 Zeitraum bis zur Nachuntersuchung

Als Nachuntersuchungszeitraum haben wir den Zeitraum zwischen Beginn der

antiviralen Therapie im Rahmen der ersten Studie und unserer Nachuntersuchung 1997

definiert. Die 26 Patienten wiesen einen durchschnittlichen Nachuntersuchungszeitraum von

31.8 Monaten auf.

Tab. 2 Zeitraum bis zur Nachuntersuchung

Gruppe Monate

Placebo-Gruppe gesamt 30,8 Verum-Gruppe gesamt 32,9 Placebo-Gruppe mit PZN 31,0 Verum-Gruppe mit PZN 34,6

Die Zeiträume bis zur Nachuntersuchung zwischen Placebo- und Verum-Gruppe

unterscheiden sich nicht signifikant (p=0,686).

36

3.3 RMSS

An dem RMSS-Test nahmen alle 26 Patienten teil. Vierzehn Patienten machten die

Angabe, dass sie keine Schmerzen haben.

Acht Patienten aus der Placebo-Gruppe und 4 Patienten aus der Verum-Gruppe gaben

Schmerzen an.

Legende Abb. 6 : Ordinate: 11 Subskalen (Items) der RMSS

Abszisse: Mittelwerte nach Gruppenzugehörigkeit aufgeteilt

Die 31 Adjektive des RMSS-Testes teilen sich in folgende 11 Subskalen 0 bis X auf.

0: Stark

Die Subskala „stark“ enthält nur ein Adjektiv. Die Placebo-Gruppe erreicht eine Punktzahl

von 11 und die Verum-Gruppe eine Punktzahl von 10. Daraus ergeben sich die Mittelwerte

0,7 für die Placebo-Gruppe und 0,9 für die Verum-Gruppe.

I: Rhythmik

Bei der Subskala „Rhythmik“ erreicht die Placebo-Gruppe einen Punktwert von 11 und die

Verum-Gruppe einen Punktwert von 14. Daraus ergeben sich die Mittelwerte 0,7 für die

Placebo-Gruppe und 1,3 für die Verum-Gruppe.

II: Stechen

Bei der Subskala „Stechen“ erreichen die Placebo-Gruppe und die Verum-Gruppe die

gleiche Summe von 26 Punkten. Daraus ergeben sich die Mittelwerte von 1,7 für die

Placebo-Gruppe und 2,3 für die Verum-Gruppe.

R M SS M itte lw erte

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

stark

Rhyth

mik

Steche

n

Allgem

einhe

it

Ausbr

eitun

g

Elektri

sch

Chem

isch

Therm

isch

Item

s

M ittelw ert P lacebo Verum

37

III: Überfall

Bei der Subskala „Überfall“ erreicht die Placebo-Gruppe einen Punktwert von 39 und die

Verum-Gruppe einen Punktwert von 20. Daraus ergeben sich die Mittelwerte von 2,6 für die

Patienten der Placebo-Gruppe und 1,8 für die Patienten der Verum-Gruppe.

IV: Allgemeinheit

Bei der Subskala „Allgemeinheit“ erreicht die Placebo-Gruppe einen Punktwert

von 12 und die Verum-Gruppe einen Punktwert von 6. Die sich daraus ergebenden

Mittelwerte sind 0,8 für die Placebo-Gruppe und 0,5 für die Verum-Gruppe.

V: Ausbreitung

Bei der Subskala „Ausbreitung“ kommt die Placebo-Gruppe auf 5 Punkte. Die Patienten der

Verum-Gruppe haben bei den Adjektiven, die zu dieser Hauptgruppe gehören, die

Antwortmöglichkeit „entfällt“ gewählt.

VI: Lästigkeit

Bei der Subskala „Lästigkeit“ erreicht die Placebo-Gruppe einen Punktwert von 37 und die

Verum-Gruppe einen Punktwert von 38. Daraus ergeben sich folgende Mittelwerte: 2,5 für

die Placebo-Gruppe und 3,4 für die Verum-Gruppe.

VII: Hartnäck igkeit

Bei der Subskala „Hartnäckigkeit“ kommt die Placebo-Gruppe auf einen Punktwert von 37

und die Verum-Gruppe auf einen Punktwert von 31. Die sich daraus errechnenden

Mittelwerte sind 2,5 für die Placebo-Gruppe und 2,8 für die Verum-Gruppe.

VIII: Elektrisch

Bei der Subskala „Elektrisch“ erreicht die Placebo-Gruppe einen Punktwert von 8 und die

Verum-Gruppe einen Punktwert von 7. Der Mittelwert für die Placebo-Gruppe ist 0,5 und der

Mittelwert für die Verum-Gruppe ist 0,6.

IX: Chemisch

Bei der Subskala „Chemisch“ kommt die Placebo-Gruppe auf einen Punktwert von 3 und die

Verum-Gruppe auf einen Punktwert von 2. Der Mittelwert ist bei dieser Punktesumme mit 0,2

gleich in beiden Gruppen.

X: Thermisch

Bei der Subskala „Thermisch“ kommen die Patienten der Placebo-Gruppe auf einen

Punktwert von 20. Die Patienten der Verum-Gruppe haben keine Schmerzen, die

„brennend“, „glühend“ oder „heiß“ sind.

38

Zusammenfassung :

Nach der Analyse der Ergebnisse des RMSS-Testes ist festzustellen, dass die Patienten der

Placebo-Gruppe höhere Mittelwerte in folgenden Subskalen erreicht haben:

• Überfall

• Allgemeinheit

• Ausbreitung

• Thermisch

Die Patienten der Verum-Gruppe haben höhere Mittelwerte in den Subskalen:

• Stark

• Rhythmik

• Stechen

• Lästigkeit

• Elektrisch

• Chemisch

Subskalen, welche einen signifikanten Unterschied zwischen den Grupp en ergeben, sind in den folgenden Tabellen aufgeführt. Tab.3 Tab.4

Ausbreitung : Lästigkeit:

Placebo Verum Placebo Verum Mittelwert: 0,33 0 Mittelwert: 2,46 3,45 Signifikanz: *p= 0,036 Signifikanz: *p=0,034 Tab.5 Tab.6

Stechen: Thermisch:

Placebo Verum Placebo Verum Mittelwert: 1,73 2,36 Mittelwert: 1,33 0 Signifikanz: *p= 0,042 Signifikanz: *p=0,002

39

3.4 FBL-W

Alle 26 Patienten haben an dem Test teilgenommen. Die Mittelwerte der jeweiligen

Antwortmöglichkeiten aller 40 Fragen der FBL sind nach Gruppenzugehörigkeit

nebeneinander in der Abbildung Nr. 7 aufgetragen.

Legende Abb. 7: Ordinate: FBL-Mittelwerte

Abszisse: FBL-Items nach Gruppen aufgeteilt

Bei der Auswertung der FBL-Items zeigt sich kein signifikanter Unterschied zwischen den

Gruppen.

Zur weiteren Spezifikation wurden die Antworten auf die 40 Fragen der FBL in 5

Themenbereiche unterteilt: Allgemeinbefinden, Herz und Kreislauf; Magen und Darm;

Anspannung und Schmerz.

FBL-Mittelwerte

05

101520253035

nicht

vorh

ande

n

sehr

schw

ach

schw

ach

ziem

lich

stark

sehr

star

k

Items

Mit

telw

ert

Placebo

Verum

40

3.4.1 FBL-Allgemeinbefinden

Betrachtet man die Antworten auf die 8 Fragen zum Allgemeinbefinden der Patienten,

so scheinen auf den ersten Blick die Patienten der Placebo-Gruppe weniger Beschwerden

zu haben. Bei der Antwortmöglichkeit „sehr stark“ kommen sie auf einen Mittelwert von 0,8,

die Verum-Gruppe hingegen einen Mittelwert von 2,2.

Legende Abb. 8: Ordinate: Mittelwerte FBL-Allgemeinbefinden Abszisse: FBL-Items nach Gruppen aufgeteilt

Statistisch lässt sich mit Hilfe des t-Testes jedoch kein Unterschied zwischen den Gruppen

feststellen.

FBL-Allgemeinbefinden

0123456

nicht

vorh

ande

n

sehr

schw

ach

schw

ach

ziem

lich

stark

sehr

star

k

Items

Mitt

elw

ert

Placebo

Verum

41

3.4.2 FBL- Herz und Kreislauf

Von den 15 Patienten aus der Placebo-Gruppe wurde achtmal die Antwortmöglichkeit

„sehr stark“ gewählt. Kein Patient der Verum-Gruppe beantwortete die Fragen zu der Rubrik

Herz-Kreislauf mit „sehr stark“. Der im t-Test errechnete Unterschied zwischen den Gruppen

ist mit einem p=0.015 signifikant.

Legende Abb 9: Ordinate: Summenergebnis FBL-Herz und Kreislauf


3.4.3 FBL- Magen und Darm

Alle 15 Patienten der Placebo- und alle 11 Patienten der Verum-Gruppe haben die 8

Fragen zum Thema Magen-Darm beantwortet.

Die Patienten der Placebo-Gruppe machten keine Angaben unter der Antwortmöglichkeit

„sehr stark“. Ein Patient der Verum-Gruppe beantwortete die Frage: „Haben Sie einen

empfindlichen Magen?“ mit „sehr stark“.

Auch bei der Antwortmöglichkeit „stark“ haben die Patienten aus der Verum–Gruppe einen

höheren Mittelwert erreicht. Es fällt auf, dass die Patienten aus dieser Gruppe die

Antwortmöglichkeiten „sehr schwach“, „schwach“ und „ziemlich“ weniger häufig benutzten als

die Patienten aus der Placebo-Gruppe, die bei diesen Antwortmöglichkeiten einen höheren

Mittelwert haben. Nur 4 Patienten aus der Verum-Gruppe machten Angaben bei der

Antwortmöglichkeit „sehr schwach“. Andererseits nutzen 10 Patienten aus der Placebo-

Gruppe diese Antwortmöglichkeit.

FBL-Herz und Kreislauf

0123456

nicht

vorh

ande

n

sehr

schw

ach

schw

ach

ziem

lich

stark

sehr

star

k

Items

Mitt

elw

ert

Placebo

Verum

42

Bei der Antwortmöglichkeit „nicht vorhanden“ hat die Placebo-Gruppe einen Mittelwert von

5,5 und die Verum-Gruppe einen Mittelwert von 6.

Legende Abb. 10: Ordinate: Summenergebnis FBL-Magen und Darm


Zusammenfassend stellen wir fest, dass die Patienten der Placebo-Gruppe nur geringe

Beschwerden mit dem Magen-Darm Trakt angeben. Die Patienten aus der Verum-Gruppe

geben hingegen entweder starke bis sehr starke oder keine Beschwerden an. Wir fanden die

Antwortmöglichkeit „sehr stark“ (p=0,019) signifikant häufiger in der Verum-Gruppe.

FBL-Magen und Darm

01234567

nicht

vorh

ande

n

sehr

schw

ach

schw

ach

ziem

lich

stark

sehr

star

k

Items

Mit

telw

ert

Placebo

Verum

43

3.4.4 FBL- Anspannung

Betrachtet man die Verteilung der Mittelwerte zum Item Ànspannung´ in der

Abbildung 11 so fällt auf, dass die Ergebnisse der Placebo-Gruppe bei den

Antwortmöglichkeiten „ziemlich“ und „stark“ mit Mittelwerten von 3,7 und 2,7 über den

Mittelwerten der Verum-Gruppe liegen, die bei „ziemlich“ einen Mittelwert von 2,9 und bei

„stark“ einen Mittelwert von 2,3 erreichen.

Bei der Antwortmöglichkeit „nicht vorhanden“ errechnet sich für die Placebo-Gruppe ein

Mittelwert von 5,5 und für die Verum-Gruppe ein Mittelwert von 6,5.

Im t-Test fanden wir jedoch keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen.

Legende Abb. 11: Ordinate: Summenergebnis FBL-Anspannung


FBL-Anspannung

01234567

nicht

vorh

ande

n

sehr

schw

ach

schw

ach

ziem

lich

stark

sehr

star

k

Items

Mit

telw

ert

Placebo

Verum

44

3.4.5 FBL- Schmerz

Das Untersuchungsitem `Schmerz´ der FBL, das mit 8 Fragen besonders wichtig für

unsere Untersuchung ist, zeigt beim Mittelwertvergleich, dass die Patienten der Verum-

Gruppe bei den Antwortmöglichkeiten „ziemlich“ und „stark“ mit 1,8 und 5,5 niedrigere

Mittelwerte haben als die Patienten aus der Placebo-Gruppe, die Mittelwerte von 6,1 und 6,7

haben.

Bei der Antwortmöglichkeit „nicht vorhanden“ hat die Placebo-Gruppe einen Mittelwert von 4

und die Verum-Gruppe einen von 5,6. Die Antwortmöglichkeit „sehr stark“ nutzte kein

Patient.

Legende Abb. 12: Ordinate: Summenergebnis FBL-Schmerz


Die Abbildung Nr. 12 zeigt, dass die Patienten der Verum-Gruppe tendenziell weniger

Schmerzen geäußert haben als die Patienten der Kontrollgruppe. Im t-Test zeigt sich kein

signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen.

FBL-Schmerz

012345678

nicht

vorh

ande

n

sehr

schw

ach

schw

ach

ziem

lich

stark

sehr

star

k

Items

Mit

telw

ert

Placebo

Verum

45

3.5 Auswertung McGill R-Form

Alle 26 Patienten erreichten einen Gesamtwert für den PRI (R) von 257 Punkten. Von

diesem Gesamtwert entfallen 140 Punkte auf die Placebo-Gruppe und 117 Punkte auf die

Verum-Gruppe.

Der Summenwert für NWC gesamt liegt bei 100 Punkten, unterteilt in 58 Punkte für die

Placebo-Gruppe und 42 Punkte für die Verum-Gruppe.

In den nachfolgenden Kreuztabellen werden die Mittelwerte der einzelnen

Auswertungsebenen, getrennt nach Gruppenzugehörigkeit, aufgetragen und das p als Maß

der Signifikanz angegeben.

Tab.7 Tab.8

NWC gesamt: PRI (R) gesamt: Placebo Verum Placebo Verum Mittelwert: 3,86 3,81 Mittelwert: 9,33 10,63 Signifikanz: p= 0,448 Signifikanz: p=0,306

Es fällt auf, dass die Patienten der Verum-Gruppe insgesamt einen höheren Mittelwert für

PRI (R) gesamt mit 10,6 haben als die Patienten der Placebogruppe, die einen Mittelwert

von 9,3 haben (Tab. 8). Der NWC-Mittelwert liegt für die Placebo-Gruppe bei 3,86 und für die

Verum-Gruppe bei 3,81 (Tab.7). Dies bedeutet für den McGill Test, dass die 11 Patienten

der Verum-Gruppe annähernd gleichviele Wörter wie die 15 Patienten der Placebo-Gruppe

ausgewählt haben. Doch die Wörter, die die Patienten der Verum-Gruppe ausgewählt

haben, erreichen einen höheren Rangwert. Ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen

den Gruppen lässt sich nicht nachweisen.

Tab.9 Tab.10

NWC sensorisch: PRI (R) sensorisch: Placebo Verum Placebo Verum Mittelwert: 2,46 1,72 Mittelwert: 6,53 5,72 Signifikanz: p= 0,589 Signifikanz: p=0,722

Die Patienten der Placebo-Gruppe haben für NWC bei der Hauptgruppe „sensorisch“ einen

Punktwert von 37, das ergibt einen Mittelwert von 2,46 Punkten (Tab. 9).

46

Die Verum-Gruppe kommt auf einen Punktwert von 19 mit einem Mittelwert von 1,72

(Tab.10). Dies bedeutet, dass die Patienten der Placebo-Gruppe mehr Wörter insgesamt aus

den Wortgruppen 1 bis 10 ausgewählt haben. Der t-Test liefert keinen signifikanten

Unterschied zwischen den Gruppen.

Tab.11 Tab.12

NWC affektiv: PRI (R) affektiv: Placebo Verum Placebo Verum Mittelwert: 0,33 0,63 Mittelwert: 0,66 1,36 Signifikanz: p= 0,250 Signifikanz: p=0,306

Dieses zweite Item enthält Wörter die affektive, also emotionale Qualitäten beschreiben. Der

PRI-Punktwert der Verum-Gruppe ist 15, der Punktwert der Placebo-Gruppe 10. Somit ist

der PRI-Mittelwert für die Verum-Gruppe 1,36, der Mittelwert für die Placebo-Gruppe 0,66

(Tab.12).

Der Punktwert für NWC-affektiv der Verum-Gruppe ist 7, der Punktwert für die Placebo-

Gruppe 5. Dies ergibt einen Mittelwert von 0,63 für die Patienten der Verum-Gruppe und

einen Mittelwert von 0,33 für die Patienten der Placebo-Gruppe (Tab.11).

Die Patienten der Verum-Gruppe haben nicht nur mehr Wörter insgesamt, sondern auch

gleichzeitig Wörter mit einem höheren Punktwert, welcher bei dieser Auswertung einen

höheren Rang impliziert, ausgewählt. Dennoch lässt sich im t-Test kein signifikanter

Unterschied zwischen den Gruppen berechnen.

Tab.13 Tab.14

NWC evaluativ: PRI (R) evaluativ: Placebo Verum Placebo Verum Mittelwert: 0,93 1,36 Mittelwert: 1,93 3,90 Signifikanz: *p= 0,031 Signifikanz: *p=0,021

Der NWC-Wert des dritten Items, mit Wörtern für wertende Qualitäten, ist bei der Verum-

Gruppe 15 Punkte und bei der Placebo-Gruppe ebenfalls 15 Punkte. Daraus lässt sich ein

Mittelwert von 0,93 für die 15 Patienten der Placebo-Gruppe und einen Mittelwert von 1,36

für die 11 Patienten der Verum-Gruppe errechnen (Tab.13).

47

Die Placebo-Gruppe hat einen PRI(R)-Summenwert von 29 Punkten und die Verum-Gruppe

einen PRI(R)-Summenwert von 43 Punkten. Der sich daraus errechnende Mittelwerte für die

Placebo-Gruppe ist 1,93 bzw. für die Verum-Gruppe 3,9 (Tab.14).

Die Patienten der Verum-Gruppe wählten mehr Adjektive und auch solche Adjektive mit

einem höheren Punktewert zur Beschreibung ihrer Schmerzen als die Patienten der

Placebo-Gruppe. Diesen Unterschied zwischen den Gruppen finden wir im t-Test signifikant

bestätigt (p=0.021).

3.6 Auswertung der McGill S-Form

Alle 26 untersuchten Patienten erreichten zusammen einen Wert für den PRI (S)

gesamt von 336,74 Punkten. Dieser Punktwert läßt sich unterteilen in 173,9 Punkte für die

15 Patienten der Placebo-Gruppe und 162,84 Punkte für die 11 Patienten der Verum-

Gruppe.

Die Punktwerte für NWC verändern sich im Vergleich zur R-Form nicht, da die Anzahl der

gewählten Wörter konstant bleibt. Bei dieser Methode der Auswertung ändern sich die

Nominalwerte der einzelnen Adjektive.

Mit Hilfe der Kreuztabellen möchten wir die Mittelwerte, nach Gruppenzugehörigkeit

aufgetragen, für jede Auswertungsebene darstellen. Unterhalb jeder Tabelle ist das p als

Maß für für die Signifikanz angegeben. Die bereits oben beschriebenen NWC-Werte sind

zurm besseren Verständnis erneut aufgeführt worden.

Tab.7 Tab. 15 NWC gesamt: PRI (S) gesamt: Placebo Verum Placebo Verum Mittelwert: 3,86 3,81 Mittelwert: 11,40 12,67 Signifikanz: p= 0,448 Signifikanz: p=0,312 Tab.9 Tab.16 NWC sensorisch: PRI (S) sensorisch: Placebo Verum Placebo Verum Mittelwert: 2,46 1,72 Mittelwert: 7,10 5,78 Signifikanz: p= 0,589 Signifikanz: p=0,914

48

Tab.11 Tab.17 NWC affektiv: PRI (S) affektiv: Placebo Verum Placebo Verum Mittelwert: 0,33 0,63 Mittelwert: 1,22 2,30 Signifikanz: p= 0,250 Signifikanz: p=0,321 Tab.13 Tab.18 NWC evaluativ: PRI (S) evaluativ: Placebo Verum Placebo Verum Mittelwert: 0,93 1,36 Mittelwert: 2,68 4,58 Signifikanz: *p= 0,031 Signifikanz: *p=0,034

Ein statistischer Unterschied zwischen der Verum- und Placebo-Gruppe ist für den McGill-

Test (S-Form) nur in der Untergruppe „evaluativ“ gegeben (PRI (S): p=0,034). Die Verum-

Gruppe hat ihre postzosterischen Schmerzen mit mehr Adjektiven aus der evaluativen

Gruppe beschrieben als die Patienten der Placebo-Gruppe (NWC: p=0,031).

3.7 Zusammenfassung McGill

In der Zusammenschau der Ergebnisse des McGill Fragebogens in all seinen

Auswertungsebenen fällt auf, dass die Patienten der Verum-Gruppe insgesamt einen

höheren Wert für den pain rating index (PRI)-R und -S als die Patienten der Placebo-Gruppe

haben bei einem gleichen NWC-Wert wie die Patienten der Placebo-Gruppe.

Besonders in den Bereichen der affektiven und evaluativen Qualitäten haben die Patienten

der Verum-Gruppe Adjektive mit einem höheren PRI -R und PRI -S ausgewählt.

Nur in der Wortgruppe, die sensorische Qualitäten enthält, haben die Patienten der Placebo-

Gruppe einen höheren PRI und auch gleichzeitig mehr Wörter insgesamt ausgesucht. Diese

Unterschiede sind jedoch nur für die Adjektive der „evaluativen“ Gruppe statistisch

signifikant.

Die Patienten der Placebogruppe beschreiben ihre Schmerzen mit den Adjektiven:

• pulsierend

• blitzartig

• schneidend

• schmerzend

• juckend

49

• heftig

• heiß

• pochend

• ziehend

Die Patienten der Verumgruppe beschreiben ihre Schmerzen mit den Adjektiven:

• ekelhaft

• strafend

• störend

• intensiv

• kalt

• ausstrahlend

• mörderisch

• unerträglich

3.8 Visuelle Analogskala (VAS)

Die Diagnose einer postzosterischen Neuralgie erfolgte in der vorliegenden Studie

dann, wenn mindestens 6 Wochen nach Auftreten des Hautexanthems noch Schmerzen in

dem vormals veränderten Dermatom bestanden. Diese Schmerzen mussten die

untersuchten Patienten auf der visuellen Skala entsprechend ihrer Stärke einordnen. Zu

Studienbeginn war festgelegt worden, dass die Schmerzstärke über einem Wert von 15% auf

der VAS liegen musste, damit von einer postzosterischen Neuralgie gesprochen werden

konnte.

Bei 16 Patienten der insgesamt 26 untersuchten Patienten bestanden zum

Interviewzeitpunkt keine Schmerzen mehr. Acht Patienten (53,3%) der Placebo- und 8

Patienten (72,7%) der Verum-Gruppe waren zum Nachuntersuchungszeitpunkt schmerzfrei.

Sieben Patienten der Placebo-Gruppe und 3 Patienten der Verum-Gruppe hatten zum

Untersuchungszeitpunkt Schmerzen im Sinne einer postzosterischen Neuralgie in dem

betroffenen Dermatom.

In der nachfolgenden Kreuztabelle sind die Patienten mit und ohne postzosterische

Neuralgie getrennt nach Gruppenzugehörigkeit aufgetragen.

50

Tab.19 PZN keine PZN

Placebo-Gruppe (n=15) 7 Patienten 8 Patienten

Verum-Gruppe (n=11) 3 Patienten 8 Patienten p= 0,081

In dem von uns untersuchten Patientenkollektiv besteht kein statistischer Unterschied

bezüglich der Häufigkeit der postzosterischen Neuralgie.

Die nachfolgende Abbildung Nr.13 zeigt die individuellen VAS-Werte in Prozent

nebeneinander aufgetragen. Nummer 1 bis 15 sind die Patienten der Placebo-Gruppe,

Nummer 16 bis 26 die Patienten der Verum-Gruppe.

VAS-Werte gesamt

0 0 0 0 0 0 0 0

2325

4045455055

0 0 0 0 0 0 0 0

4555

100

0

20

40

60

80

100

120

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25

Patient

VA

S-W

ert i

n %

Legende Abb. 13: Ordinate: VAS-Werte in %

Abzisse: 1 – 15 Patienten der Placebo-Gruppe

16 – 26 Patienten der Verum-Gruppe

Markierung der 15% Grenze

Die Berechnug des VAS-Mittelwertes der Placebo- und Verum-Gruppe zeigt keinen

Gruppenunterschied. Für die Patienten der Placebo-Gruppe ist der Mittelwert 18,86% auf der

VAS. Die 11 Patienten der Verum-Gruppe haben einen Mittelwert von 18,18% auf der VAS.

51

Wir verwenden Schmerzbereiche, um Patienten mit gleichstarken Schmerzen

zusammenfassen zu können. Grundlage sind die Schmerzangaben der Patienten auf der

VAS in Prozent.

Diese subjektiv erstellten Schmerzbereiche sind:

Tab.20

Schmerzbereich Placebo-Gruppe (n=15) Verum-Gruppe (n=11)

1. keine Schmerzen 8 Patienten (53,3%) 8 Patienten (72,7%) VAS < 15% 2. geringe Schmerzen 2 Patienten (13,3%) kein Patient

VAS 16 - 35% 3. mittlere Schmerzen 5 Patienten (33,3%) 2 Patienten (18,2%)

VAS 36 - 70% 4. starke Schmerzen kein Patient 1 Patient (9,1%)

VAS 71- 100%

Bei dieser Verteilung der Schmerzstärke fällt auf, dass die Patienten der Placebo-Gruppe

besonders in einem mittleren Bereich der Schmerzstärke ihre Angaben gemacht haben. Es

gibt keine Patienten aus der Placebo-Gruppe mit unerträglichen Schmerzen zum

Untersuchungszeitpunkt. Zwei Patienten haben gering ausgeprägte Schmerzen. Sie

machten Schmerzangaben um 25% auf der VAS.

Die Patienten der Verum-Gruppe haben Angaben in einem mittleren Bereich der

Schmerzstärke zwischen 45% und 55% gemacht, doch nicht in dem Bereich mit geringen

Schmerzen. Unerträgliche Schmerzen wurden von einem Patienten aus dieser Gruppe

angegeben.

52

3.9 Vergleich der VAS-Werte am Tag 0 mit den VAS-Werten von 1997

Ausgehend von der Hypothese, dass die Schmerzstärke zu Beginn der Herpes-

Zoster-Erkrankung Aussagen zulässt über die Entwicklung einer postzosterischen Neuralgie,

möchten wir die VAS-Werte am Tag 0 mit den VAS-Werten unserer Untersuchung

vergleichen. Der Tag 0 ist definiert als der Tag, an dem die Patienten in das St. Josef

Hospital Bochum aufgenommen wurden und sich bereit erklärten an der Vorstudie (40)

teilzunehmen. Der durchschnittliche Behandlungszeitraum, der definiert ist als Zeitraum

zwischen der Aufnahme in das St. Josef Hospital Bochum und der jetzt vorliegenden Studie,

beträgt 31,8 Monate.

Zur Analyse des Schmerzverlaufes verwenden wir im Folgenden Cluster. Die Kriterien der

einzelnen Cluster wurden oben erläutert (s.S.22).

Placebo-Gruppe:

In der Placebo-Gruppe (n=15) gaben die Patienten bei Aufnahme in die Vorstudie

Schmerzen in einem VAS-Bereich von 15% bis 100% an. Bei der Nachuntersuchung 1997

wurden VAS-Werte von 0 bis 58% angegeben.

Von den 15 Patienten dieser Gruppe gaben bei unserer Untersuchung 8 Patienten (53,3%)

an, keine Schmerzen zu haben und markierten den VAS-Wert 0. Diese Patienten lassen sich

dem ersten Cluster zuordnen.

Dem zweiten Cluster lassen sich 5 Patienten (33,3%) der Placebo-Gruppe zuordnen, die bei

der Untersuchung 1997 deutlich geringere Schmerzen angaben als bei Aufnahme in die

Vorstudie aber immer noch Schmerzen im Sinne einer PZN (mehr als 15 % VAS).

Betrachtet man sich die Abbildung Nr.14 (s.S.47), so fällt auf, dass 2 Patienten (13,3%) eine

Steigerung ihrer Schmerzen angaben. Ein Patient gab eine Steigerung von 49% auf 55%

und der andere Patient von 16% auf 45% auf der VAS an. Diese Patienten gehören nach

unserer Definition zum dritten Cluster.

Dem vierten Cluster lässt sich kein Patient aus der Placebo-Gruppe zuordnen.

53

Schmerzentwicklung:

VAS-Werte der Placebogruppe

Tag 0 1997 100% 100% 90% 90% 80% 80% 70% 70% 60% 60% 50% 50% 40% 40% 30% 30% 20% 20% 10% 10% 0% 0% Legende Abb. 14: Schmerzentwicklung Placebo-Gruppe ab Tag 0

1 Patient 2 Patienten

54

Verum-Gruppe:

Am Untersuchungstag 0 der Vorstudie (40) hatten die Patienten der Verum-Gruppe (n=11)

Schmerzen in einem VAS-Bereich von 6% bis 100%. Bei unserer Untersuchung 1997

wurden VAS-Werte zwischen 0 und 100% auf der VAS markiert.

Dem ersten Cluster lassen sich 8 Patienten (73%) zuordnen. Diese Patienten hatten bei der

ersten Untersuchung Schmerzen angegeben und waren bis zu unserer Nachuntersuchung

1997 schmerzfrei geworden.

Der zweite Cluster enthält einen Patienten (9%). Die genauen VAS-Werte sind am Tag 0

61%, bei unserer Nachuntersuchung 45%. Dieser Patient hat nur eine leichte Minderung der

Schmerzstärke erfahren.

Ein Patient (9%) kann dem dritten Cluster zugeordnet werden. Bei diesem Patienten haben

die Schmerzen von 31% auf 55% auf der VAS zugenommen.

Der vierte Cluster enthält einen Patienten (9%). Dieser Patient der Verum-Gruppe zeigt keine

Veränderung seiner Schmerzen. Die Schmerzangabe bleibt konstant bei 100% über den

gesamten Untersuchungszeitraum.

55

Schmerzentwicklung:

VAS-Werte der Verumgruppe

Tag 0 1997 100% 100% 90% 90% 80% 80% 70% 70% 60% 60% 50% 50% 40% 40% 30% 30% 20% 20% 10% 10% 0% 0% Legende Abb.16: Schmerzentwicklung Verum-Gruppe ab Tag 0

1 Patient 2Patienten

56

3.10 Zusammenfassung der Schmerzentwicklung seit der Untersuchung am

Tag 0

Mit dem Vergleich der VAS-Werte am Tag 0 mit den VAS-Werten 1997 wollten wir die

Hypothese untersuchen, ob man aus der Schmerzstärke zu Beginn der Zoster-Infektion eine

Aussage über die Schmerzentwicklung machen kann und ob dieser Schmerzverlauf durch

die angewandte i.v. VZV-Ig Gabe beeinflussbar ist.

Unsere Untersuchung erbrachte folgende Ergebnisse:

In der Placebo-Gruppe wurden 53,3% der Patienten in dem Zeitraum von der Untersuchung

am Tag 0 bis zu unserer Nachuntersuchung 1997 schmerzfrei.

In der Verum-Gruppe wurden in dem gleichen Zeitraum 73% der Patienten schmerzfrei.

Vergleicht man die Schmerzreduktion zwischen den beiden Gruppen, so fällt auf, dass in der

Placebo-Gruppe eine Schmerzfreiheit nur bei Patienten erlangt werden konnte, die initial

weniger als 55% Schmerzen auf der VAS hatten. Kein Patient der Placebo-Gruppe, der bei

der ersten Untersuchung mittlere und stärkere Schmerzen (>55%) auf der VAS-Skala

markiert hatte, ist schmerzfrei geworden. Eine spontane Schmerzminderung im Laufe der

Zeit bis zur Schmerzfreiheit (Spontanheilung) trat also hier nicht bei Patienten auf, deren

Eingagsschmerznieau über 55% VAS liegt.

Die Patienten der Verum-Gruppe hatten eine Schmerzminderung bis zur Schmerzfreiheit aus

einem niedrigen VAS-Bereich um 25%, einem mittleren Bereich um 60% und aus einem

VAS-Bereich um 100%, der bei unerträglichen Schmerzen markiert wird, angegeben. Hier

findet sich kein Zusammenhang zwischen der Schmerzintensität zu Beginn der Erkrankung

und dem Auftreten einer Postzosterneuralgie, es wurden im Gegenteil Patienten unabhängig

vom Eingangsschmerzniveau schmerzfrei.

Ein weiteres Ergebnis unserer Untersuchungen ist, dass nicht bereits am Tag der Ausbildung

der typischen Hauterscheinung und der Schmerzentstehung eine exakte Prognose über die

weitere Schmerzentwicklung gemacht werden kann. Es existiert kein typischer

Schmerzbereich, aus welchem heraus sich die Schmerzen in einen anderen typischen

Schmerzbereich hinein entwickeln.

57

4. Diskussion

Schmerzangaben tragen zu Entscheidungen über Behandlungsbedürftigkeit einer

Person, zur Diagnosebildung, Differentialdiagnostik, Planung und Durchführung

therapeutischer, sowie rehabilitativer Maßnahmen bei. Weiterhin bilden standardisierte

Schmerzangaben die Grundlage für Modellbildung und -prüfungen über den Gegenstand

Schmerz und seine interne Strukturierung (15)(19).

Die standardisierte Schmerzmessung wird ebenfalls, wie bei der vorliegenden Untersuchung,

zur Messung des Schmerzverlaufes bei schmerzmindernden und -beseitigenden

Maßnahmen eingesetzt. Diese Informationen lassen sich zu einer inter- und

intraindividuellen Verlaufskontolle nutzen. Inter- und intraindividuelle Vergleiche lassen sich

dann durchführen, wenn immer die gleichen Variablen erhoben werden (15)(19).

Schmerzmessungen müssen auf die Besonderheiten der Patientensituation Rücksicht

nehmen. Im klinischen Bereich liegen viele Sonder- und Störbedingungen vor, deren Einfluss

auf die Ergebnisse der Schmerzmessung möglichst gering sein sollte. Von Seiten des

Patienten gehören dazu krankheitsbedingt häufig geringe Belastbarkeit, herabgesetzte

Motivation und verminderte intellektuelle Funktionstüchtigkeit (15)(19).

Eine unruhige oder ungewohnte Umgebung verunsichert viele Patienten. Um diese

Störgrößen auszuschalten, wurden die Fragen an die Patienten in einem ruhigen

Untersuchungszimmer oder in ihrer Wohnung erhoben. Es wurden standardisierte

Fragebögen bzw. Fragestellungen verwendet. Den Patienten wurde der Grund für die

Befragung immer mit denselben Formulierungen erklärt. Es wurde auch darauf hingewiesen,

dass die Angehörigen keinen Einfluss nehmen dürfen. Das intellektuelle Niveau der

Patienten war sehr weit gefächert, so dass die Bedeutung der Adjektive teilweise klar

erläutert werden musste. Die Patienten hatten oft mit denselben Wörtern Schwierigkeiten, so

dass dabei standardisierte Erläuterungssätze benutzt wurden.

Durch dieses sorgfältige Vorgehen bei der Erhebung der Fragebögen konnten wir den

Forderungen und Kriterien, die bei Untersuchungen von Patienten mit Hilfe von Fragebögen

gefordert werden, gerecht werden.

Die Vergleichbarkeit der Gruppen ist ein Validitätskriterium bei einer placebokontrollierten

Studie. Bei randomisierten Studien kann die Vergleichbarkeit der Gruppen durch eine

mangelhafte Durchführung der Randomisierung, durch Drop-outs oder durch mangelnde

Beobachtungs- und Behandlungsgleichheit erheblich beeinträchtigt sein.

58

Bei der vorliegenden doppelblinden und placebokontrollierten Studie ist die Vergleichbarkeit

der Gruppen durch die folgenden überprüften Kriterien gegeben:

Das Verhältnis der Geschlechtszugehörigkeit ist mit 13 weiblichen und 13 männlichen

Patienten ausgeglichen. Der Behandlungszeitraum lag im Durchschnitt bei 31,8 Monaten.

Wird der durchschnittliche Behandlungszeitraum für jede Gruppe untersucht, so errechnet

sich ein Behandlungszeitraum von 30,8 Monaten für die Placebo-Gruppe und 32,9 Monaten

für die Verum-Gruppe. Die postzosterische Neuralgie betrifft vermehrt Patienten im höheren

Lebensalter. Ein Einschlußkriterium bei unserer Studie war ein Lebensalter über 50 Jahre.

Die untersuchten 26 Patienten sind im Durchschnitt 72 Jahre alt. Das Durchschnittsalter der

Patienten in der Placebo-Gruppe ist 70,1 Jahre und in der Verum-Gruppe 73,9 Jahre.

Tab. 21

Item Placebo Verum

Patienten (Anzahl) n=15 n=11

Alter (Jahre) 70,1 73,9

Behandlungszeitraum (Monate) 30,8 32,9

Männer / Frauen 7 / 8 6 / 4

Zusammenfassend betrachtet sind beide Gruppen hinsichtlich Geschlecht,

Behandlungszeitraum und Alter miteinander vergleichbar und es liegt kein erkennbarer

systematischer Fehler vor.

Eine andere wichtige Voraussetzung ist die ethische Vertretbarkeit der Randomisierung der

Patienten in zwei Gruppen. Eine randomisierte Studie ist ethisch nur vertretbar, wenn bei

Studienbeginn kein eindeutiger Hinweis dahingehend vorliegt, dass eine der beiden

Studientherapien wirksamer als die andere ist. Die vorliegende Studie erfüllt diese

Voraussetzung. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns war weder eine wirksame

Prophylaxeform der postzosterischen Neuralgie bekannt noch lag zum Zeitpunkt der Studie

ein Nachweis für die Wirksamkeit des i.v. VZV-Ig (Varitect®) vor. Diese Studie ist die erste

Nachuntersuchung zur Prophylaxe der PZN nach i.v. Gabe eines VZV-Ig (Varitect®).

Die Genehmigung der Ethikkommission zur Durchführung der Studie wurde bereits bei der

Vorstudie (40) gegeben.

59

Diskussion der gewählten Untersuchungsverfahren

Der Schmerz ist ein subjektives Erlebnis, das verschiedene Dimensionen beinhaltet.

Grundsätzlich kann man eine experimentelle Schmerzmessung von einer klinischen

Schmerzmessung unterscheiden. In der experimentellen Schmerzmessung gelingt eine

gewisse Objektivierung, indem z.B. Gehirnantworten registriert werden können, die mit der

Stärke des Schmerzreizes und dem erlebten Schmerz korrelieren. Die klinische

Schmerzmessung hingegen ist ein Verfahren, das in der Regel mit differenzierten,

psychometrischen Testverfahren angegangen wird. Hierbei wird die subjektive

Schmerzbeurteilung durch den Patienten mittels verschiedener Skalen zur Schmerzstärke

sowie zur affektiven Beteiligung bis hin zum Grad der durch den Schmerz eingetretenen

Behinderung abgefragt. Zusätzlich wird die Beurteilung von Angst, Schmerzverarbeitung und

-bewältigung erfasst. Auch wenn die Berichte unserer Patienten hinsichtlich des Schmerzes

immer subjektiv bleiben, liefern sie für die Beurteilung der Schmerzstärke und –verarbeitung

valide Informationen. Diese erlauben bei sorgsamer Zusammenstellung der

Schmerzfragebögen eine gute Abbildung des vom Patienten tatsächlich erlebten Schmerzes

(15)(18)(65).

Die bei der vorliegenden Untersuchung gewählten Schmerzfragebögen bilden affektive,

sensorische und emotionale Komponenten des Schmerzes ab. Weiterhin wird neben der

individuellen Schmerzstärke auch die vegetative Komponente des chronischen Schmerzes

überprüft. Zwischenzeitlich haben sich in der Schmerzforschung weitere Fragebögen

etabliert. Wir wählten die verwendeten Schmerzevaluationswerkzeuge der Voruntersuchung

um hier eine Vergleichbarkeit einfach zu erhalten. Bei Verwendung anderer vielleicht

modernerer oder auch heute akzeptierterer Werkzeuge hätte eine Vergleichbarkeit sorgfältig

geprüft werden müssen. Diese ist jedoch erklärtes Ziel der Untersuchung.

Die Revidierte Mehrdimensionale Schmerzbeurteilungsskala (RMSS) wurde 1980 von

Cziske (18) entwickelt. Die RMSS ist ein Selbstbeurteilungs-Verfahren zur Beschreibung von

Schmerzen, einsetzbar in Querschnitts- und Verlaufs-Untersuchungen (18). Die RMSS dient

bei Grundlagenstudien und bei Therapiekontrollen als Hilfe, den Schmerz zu beurteilen. Wir

haben uns entschieden, die RMSS zu verwenden, weil durch die 11 Unterthemen

(Subskalen) eine genaue Aussage über die aktuellen Schmerzen getroffen werden kann.

Weiterhin ist dieser Test einfach durchführbar und nimmt wenig Zeit in Anspruch. Dies ist

wichtig, damit Patienten mit starken Schmerzen nicht belastet werden. Ein Nachteil der

RMSS ist, dass Normwerte nur für Erwachsene vorliegen. Diese Tatsache ist für die

vorliegende Studie unerheblich. Ein Einschlußkriterium war ein Lebensalter über 50 Jahre.

Die RMSS setzt trotz ihrer simplen Struktur eine gewisse sprachliche Kompetenz voraus. In

diesem Punkt kann die RMSS kritisiert werden, da Patienten mit einem IQ kleiner als 80,

60

Patienten mit ungenügender Beherrschung der deutschen Sprache und Kinder die RMSS-

Fragen aufgrund von Verständigungsschwierigkeiten nicht adäquat beantworten können. Die

Ergebnisse würden dann keine gültige Interpretation zulassen.

Obwohl die oben beschriebenen Ausschlußkriterien nicht explizit untersucht wurden, scheint

die Annahme zulässig, dass keiner der Patienten die wir untersuchten, eines dieser Kriterien

aufwies. Ein Patient stammte aus Italien, beherrschte aber die deutsche Sprache sehr gut.

Auf das Alter der Patienten wurde oben schon eingegangen. Keiner der Patienten litt an

einer klinisch erkennbaren Intelligenzminderung oder Demenz.

Die Freiburger Beschwerdenliste (FBL) wurde 1971 von Fahrenberg entwickelt (27). Bei

der FBL gibt es keine Angaben zur Reliabilität und Validität. Es liegen bislang keine

Ergebnisse mit Patienten vor, die an einer postzosterischen Neuralgie litten.

In der vorliegenden Studie wurde der FBL-Test verwendet, weil dieser Test ein gutes

Instrument zur standardisierten Erhebung des subjektiven Erlebens von Beschwerden ist.

Dieser Test bietet sich zur Ergänzung der RMSS und des McGill-Testes an, da die FBL

besonders auf die Aspekte des Allgemeinbefindens, Herz und Kreislauf, Magen und Darm

eingeht, welche bei den anderen beiden Testarten außer acht gelassen werden. Dadurch

ergibt sich die Möglichkeit, Patienten nicht nur auf ihre Schmerzintensität und -qualität hin

zu befragen, sondern es wird auch auf die anderen Faktoren eingegangen, welche das

Schmerzerleben und -verarbeiten beeinflussen.

Der McGill-Test existiert seit 1975 und ist eine weltweit verbreitete Methode zur Erfassung

von Schmerz (47). Er wurde aus dem Englischen ins Französische, Spanische, Finnische,

Italienische und Deutsche übersetzt. Durch die langjährige Erfahrung mit diesem Test

konnten viele Patienten mit unterschiedlichen Schmerzbildern untersucht werden, so auch

Patienten mit einer postzosterischen Neuralgie. Der McGill-Test ist als die repräsentative

Methode anzusehen, mit der sensorische, emotionale und evaluative Schmerzaspekte

erfasst werden (47)(56).

Es existieren mehrere deutschsprachige Fassungen des McGill-Schmerzfragebogens. Bei

allen besteht das Problem, dass ungeachtet der übersetzungsbedingten

Bedeutungsverschiebung der einzelnen Substantive die Reihenfolge innerhalb einer

Wortgruppe unbefriedigend zu lösen ist, da die interindividuelle Grundbedeutung eines

Wortes eine erhebliche Variationsquelle darstellt (47)(56)(66).

Die Methode des Kategorienratings wird häufig wegen ihres geringen Instruktionsaufwandes

und ihrer leichten Durchführbarkeit gebraucht.

Im Zusammenhang mit ihrer Anwendung sollte berücksichtigt werden, dass

Kategorienratings wie der McGill-Test aufgrund ihrer apriorischen Festlegung und somit

61

Begrenzung der Anzahl dieser Kategorien in ihrer Sensitivität eingeschränkt sind

(47)(56)(66). Ein weiterer häufig genannter Kritikpunkt bezieht sich auf das Skalenniveau.

Kategorienratings haben Nominal- bis Ordinalskalenniveau. Chapman et al. (15) führten an,

dass die Kategorisierung fälschlicherweise eine Rangordnung impliziert, obwohl die

Kategoriengrenzen nicht definiert sind. Oft werde von gleich großen Intervallen zwischen den

Kategorien ausgegangen, deren Vorhandensein aber von Nehemkis (69) bezweifelt wird.

Nehemkis weist in seiner Untersuchung darauf hin, dass unabhängig von der Anzahl

verfügbarer Kategorien das subjektive Wahrnehmungs-Kontinuum nicht automatisch in

gleich große Segmente aufgeteilt wird. Er plädiert deshalb für eine Anordnung mit

unterschiedlichen Abständen zwischen den schmerzbeschreibenden Adjektiven, welche die

Unterschiede in den alltäglichen Wortbedeutungen zu reflektieren vermag (69).

Aus folgenden Gründen haben wir uns für den McGill-Test entschieden:

• quantitative Informationen, die statistisch verarbeitet werden können;

• ausreichende Sensitivität, um Unterschiede im Schmerzerleben deutlich zu

machen;

• Informationen über die relativen Effekte einer Manipulation bei der sensorischen,

affektiven und evaluativen Dimension (47)(56)(66).

Es können die verschiedenen Dimensionen des Schmerzes dargestellt werden. Der McGill-

Test bietet die Möglichkeit einer Auswertung nach einem Rangwertesystem (R-Form) und

einem System, das auf empirischen Mittelwerten beruht (S-Form).

Schon seit 1970 wird die visuelle Analogskala (VAS) im klinischen und theoretischen

Bereich der Medizin benutzt. Seitdem gibt es viele Autoren, die die visuelle Analogskala als

bestes Papier- und Bleistiftinstrument zur Erfassung klinischer Schmerzintensitäten

beschreiben (14).

Die VAS-Antworten sind gleichverteilt und zumeist konsistent mit den Antworten auf verbalen

Ratingskalen (14). Die visuelle Analogskala ist reliabel über die Zeit. Ein weiterer Vorteil der

VAS ist die Ökonomie. Die Bearbeitungsdauer ist kurz und der Auswertungsaufwand gering.

Die Instruktionen werden leicht verstanden und Fehlerquellen bei der Durchführung werden

gering gehalten. Die Entscheidungsfreiheit in der Schmerzintensitätsbeschreibung ist

ebenfalls ein Vorteil, insbesondere gegenüber der begrenzten Kategorienzahl, wie sie bei

verbalen und numerischen Ratingskalen üblich ist. Dennoch ist es für manche Patienten

schwierig, bei ihrer Schmerzeinschätzung lediglich die Endpunkte als Hilfestellung zu haben,

da ihnen innerhalb der beiden vorgegebenen Grenzen eine unendliche Anzahl von Punkten

zur Beurteilung der eigenen Schmerzintensität gegeben ist. Twycross (102) sieht den Vorteil

62

darin, dass die VAS selbst für kleine Veränderungen sensitiv ist. In einer Studie von Joyce et

al. (44) wird diese Sichtweise empirisch untermauert.

Der visuellen Analogskala werden auch Nachteile zugeschrieben, die in der Methodik selbst

begründet liegen. Nach Chapman et al. (15) ist die VAS anfällig für Antwortfehler, weil ein

breites Spektrum an psychischer Schmerzerfahrung auf ein kleines künstliches Kontinuum

abgebildet wird. Es gibt Hinweise dafür, dass die Patienten beim Ausfüllen der VAS dazu

tendieren, ihre Schmerzen zu überschätzen (14)(15)(19)(36). Weitere methodische Kritik

richtet sich darauf, dass bei der VAS Schmerz als eindimensionale Erfahrung verstanden

wird, der lediglich in seiner Intensität variiert (15).

Die visuelle Analogskala wurde vor allem deswegen benutzt, weil sie unserer Meinung nach

einen sehr empfindlichen Parameter darstellt, um Schmerzen zuverlässig und sensitiv über

einen längeren Zeitraum zu messen. Ihre schnelle und leichte Durchführbarkeit und eine

schonende Patienten-Untersuchungsform sprechen ebenfalls dafür, sich ihrer zu bedienen.

In der vorliegenden Studie betrug die horizontale Strecke der VAS 8 cm. Dies ist

drucktechnisch bedingt und wurde bereits in der Vorstudie 1995 verwendet (40).

Üblicherweise ist die VAS 10 cm lang. Durch Umrechnung unserer Patientenangaben in

Prozent sind die Ergebnisse mit den Ergebnissen anderer Studien vergleichbar. Die

Ergebnisse aus der VAS wurden mit Hilfe des t-Testes für unverbundene Stichproben

ausgewertet. Es ergab sich kein signifikanter Unterschied in der mittleren Schmerzstärke

zwischen den Patienten der Placebo-Gruppe und den Patienten der Verum-Gruppe

(p=0,263). Das war so bei der geringen Fallzahl auch nicht zu erwarten, insbesondere, da

ein Patient dieser Gruppe seit Erkrankungsbeginn eine Schmerzintensität von 100% VAS

angibt. Spannender erscheint hier die Frage nach der Inzidenz der Postzosterneuralgie in

den Gruppen. Und hier finden sich tatsächlich deutliche, wenngleich auf grund der kleinen

Fallzahl nicht statistisch nachweisbare Unterschiede.

Zur weiteren Untersuchung haben wir uns entschlossen, die Patienten in 4 Cluster zu

unterteilen. Diese Unterteilung in Cluster ermöglicht die Untersuchung des zeitlichen

Schmerzverlaufes eines jeden Patienten. In der uns zugänglichen Literatur wurde ein

vergleichbares Verfahren noch nie gewählt. Wir halten dieses Vorgehen dennoch für

zulässig zur differenzierten Beurteilung des Schmerzverlaufes bei kleinen

Patientenkollektiven. Allgemeingültige Aussagen können durch dieses Auswertesystem nicht

getroffen werden.

63

Pathophysiologische Überlegungen

Zur Zeit werden unterschiedliche pathophysiologische Hypothesen der

Schmerzchronifizierung beim Herpes-Zoster, die zum Teil auch ineinander übergehen,

diskutiert.

Das Hinterhorn der betroffenen Nerven ist der Ort, an dem es zu einer Reaktivierung der

Herpes-Zoster-Viren kommt. Diese Virusreplikation bedingt eine Immunreaktion. Es kann

dadurch eine nachfolgende, zum Teil hämorrhagische, später kalzifizierende

Koagulationsnekrose des sensorischen Ganglions entstehen (93). Beim akuten Herpes-

Zoster breitet sich vom infizierten Ganglion eine Mononeuritis nach peripher bis zur Haut

aus. Der Transport des Virus erfolgt, als sogenannter schneller anterograder axonaler Fluß,

im Axoplasma des betroffenen Nerven (40). Nachfolgend kann ein Myelinschwund und bei

myelinisierten und nichtmyelinisierten Fasern eine Axondegeneration auftreten (3)(88).

Die postzosterische Neuralgie ist gekennzeichnet durch pathologische Veränderungen im

Bereich der somatosensiblen und der sympathosensiblen Bahnen. Daneben ist auch die

Anzahl der dermalen Nervenfasern in den postzosterisch erkrankten Dermatomen verringert.

Die durch die Immunreaktion ausgelöste Destruktion kann, nach zentralem Fortschreiten,

pathologische Veränderungen auf Hinterhornebene im Rückenmark bedingen (4). Zusätzlich

können anliegende sensorische und motorische Nervenwurzeln durch eine Ausweitung der

lokalen Immunreaktion entzündlich und degenerativ in Mitleidenschaft gezogen werden.

Darüberhinaus kann eventuell infolge einer Leptomeningitis eine degenerative Veränderung

im Vorderhornbereich auf Rückenmarksebene eintreten (40).

Diese Erkenntnisse wurden vor allem durch histopathologische Untersuchungen am

peripheren Nerv und am Rückenmark von verstorbenen Patienten mit postzosterischer

Neuralgie gewonnen. Zusätzliche Hinweise zur Beteiligung der Rückenmarksebene bieten

auch die Gewebeimpedanzmessungen mittels DREZ (Dorsal Root Entry Zone)-Chirurgie in

der Hinterhorn-Eintrittszone. Hier findet sich im Gegensatz zum gesunden Rückenmark ein

signifikant erniedrigtes Impedanzprofil (16)(94).

Zur Entstehung der postzosterischen Neuralgie bestehen zur Zeit verschiedene

Überlegungen welche unterschiedliche Aspekte der Schmerzchronifizierung einbeziehen.

Die von uns favorisierte These ist, dass virusgenomassoziierte Proteine in nozizeptive

Strukturen eingefügt werden.

In neueren Untersuchungen konnten Gene des Varizella-Zoster Virus bei PZN in

Makrophagen nachgewiesen werden (57)(107). Dies ist ein deutlicher Hinweis für eine

Virusreplikation in der Latenzphase der Erkrankung. Daneben konnte nachgewiesen werden,

dass es auch ohne klinische Symptome zu einer andauernden niederfrequenten Replikation

des VZV mit Nachweis von virusgenomassoziierten Proteinen im zentripetalen intraneuralen

64

Flow der betroffenen Nervenzellen kommt (40). Es ist zwar Spekulation, aber unseres

Erachtens durchaus denkbar, dass diese Virusproteine in periphere nozizeptive Strukturen

eingebaut werden können. Es könnte daher möglich sein, dass die präemptive Gabe von i.v.

VZV-Ig in solchen veränderten Strukturen lokale Reparationsprozesse induziert.

Der ungeklärte Pathomechanismus der postzosterischen Neuralgie impliziert somit auch

unterschiedliche Ansätze in der Prophylaxe und Therapie. Das Krankheitsbild ist geprägt von

individuell unterschiedlichen Schmerzbildern. Die Prophylaxe und Therapie der PZN gilt bis

heute als eine der größten schmerztherapeutischen Herausforderungen für Arzt und Patient.

Trotz des übereinstimmenden Krankheitsbildes liegt oft ein individuell unterschiedliches

Ansprechen auf Prophylaxe und Therapie vor.

Überlegungen zur bisherigen und neueren Prophylaxe der postzosterischen Neuralgie

Aus dem oben genannten ergeben sich mehrere theoretische Optionen der Prophylaxe der

postzosterischen Neuralgie.

Aciclovir ist ein Guanosinanalogon mit spezifischer Wirkung auf die Replikation des

Herpesvirus. Es entfaltet seine Wirkung selektiv in virusinfizierten Zellen durch Hemmung

der viralen DNA-Polymerase nach Phosphorylierung durch eine virusspezifische

Thymidinkinase. Zu Aciclovir als Virostatikum konnten mehrere kontrollierte Studien mit

validem Studiendesign zeigen, dass beim Einsatz der Substanz die Dauer der Akutphase

(Hautläsionen) verkürzt, die Narbenbildung und z.T. auch die Schmerzen in der Akutphase

reduziert wurden (98)(122). Bei frühzeitigem Einsatz gibt es positive Hinweise auf eine

Verkürzung der PZN in gleicher Weise für die neueren Virustatika Valacyclovir und

Famciclovir (24).

Kortikosteroide haben in der Akutphase der Zosterneuralgie einen analgetischen Effekt und

vermindern das Ausmaß der Hautläsionen. Ein günstiger Einfluß zur Vermeidung der C-

Faserdegeneration wird ebenfalls postuliert. Daher werden auch Glukokortikoide (systemisch

oder epidural) in der Therapie der akuten Zosterinfektion häufig eingesetzt, unter anderem

auch mit der Vorstellung, eine Prophylaxe der PZN zu erreichen. Erfahrungsberichte mit

großen Fallzahlen scheinen dies zu untermauern. Kontrollierte Studien haben allerdings

keine überzeugenden langfristigen Effekte zeigen können (46)(48)(49)(59)(76). Die

Behandlung mit Glukokortikoiden sollte nur bei gleichzeitiger systemischer antiviraler

Therapie durchgeführt werden, um eine Dissemination bei noch stärkerer Immunsuppression

zu verhindern.

65

NSAR (Nicht Steroidale Antirheumatika) haben häufig schon in der Akutphase der

Zosterschmerzen wenig überzeugende analgetische Wirkung. In einzelnen Fällen kann eine

Behandlung einer PZN mit diesen Analgetika erfolgreich sein, sofern nicht Nebenwirkungen

zum Abbruch der Behandlung zwingen (59). Eindeutige Belege für einen prophylaktischen

Effekt bezüglich der PZN bestehen nicht.

Opioidanalgetika sind bei Patienten mit einer postzosterischen Neuralgie wirksam.

Allerdings nur bei einer Untergruppe der Patienten, den sogenannten Respondern. Welcher

Patient Responder ist, kann nur durch Austestung der Ansprechbarkeit ermittelt werden

(102). Eine Prophylaxe kann durch die Opioidtherapie nicht erreicht werden (122).

Antidepressiva gehören zum derzeitigen Standardrepertoire der Behandlung der PZN

(121). Diese Substanzen blockieren die Wiederaufnahme der monoaminergen Transmitter

Noradrenalin und/oder Serotonin im Rückenmark. Diese Transmitter sind in schmerz-

hemmenden deszendierenden Bahnsystemen, die vom Hirnstamm bis zum Hinterhorn des

Rückenmarks projizieren, enthalten. Durch die erhöhte Transmitterkonzentration wird die

nozizeptive Transmission durch das Rückenmark gehemmt. Weiterhin blockieren diese

Substanzen spannungsabhängige Natriumkanäle und haben indirekte sympatholytische

Eigenschaften (61).

Beispielhaft soll eine randomisierte, Placebo-kontrollierte (n=26) doppelblinde Studie von

Max et al. (62) vorgestellt werden. Es wurde eine Therapie mit dem Antidepressivum

Amitriptylin (25 mg/Tag) (Verum-Gruppe n=9) prophylaktisch bereits zum Zeitpunkt der

Diagnosestellung (maximal 48 Stunden nach Einsetzen der typischen Hauterscheinung)

eingeleitet. Beide Gruppe erhielten als Standardtherapie Aciclovir.

Die Behandlung mit Amitriptylin wurde für die Dauer von 90 Tagen fortgesetzt. Unter dieser

präventiven Behandlung wurde die Inzidenz der PZN nach 6 Monaten untersucht. In der

Verum-Gruppe litt 1 Patient von 11 (11%) an einer PZN. In der Placebo-Gruppe klagten 8

von 17 Patienten (47%) über eine PZN (62). Dieser Unterschied zwischen den Gruppen ist

signifikant (p=0,045). Dies ist eine Studie mit einer kleinen Patientenzahl. Damit der Einfluß

der Antidepressiva auf die postzosterische Neuralgie exakter geklärt werden kann, ist eine

Studie mit einer größeren Fallzahl, wie sie auch der Autor fordert, notwendig.

Eine Verhinderung der zentralen Sensibilisierung auf Hinterhornebene könnte durch eine

frühzeitige medikamentöse Blockade der NMDA-Rezeptoren versucht werden. Die NMDA-

Antagonisten Ketamin, Dextromethorphan, Memantine und Amantadin sind zur Zeit in

klinischer Erprobung bei neuropathischen Schmerzsyndromen (25). Ketamin ist analgetisch

wirksam in der Behandlung der PZN. Allerdings zwingen die Nebenwirkungen häufig zum

66

Abbruch der Therapie (122). Ob ein prophylaktischer Effekt besteht, ist nicht bekannt und

wird zur Zeit intensiv erforscht.

Lokalbehandlung mit topischem ASS (Acetylsalicylsäure), Capsaicin oder Lokalanästhetika

hat nur einen mäßigen analgetischen Effekt und ist daher bestenfalls als adjuvante

Maßnahme indiziert (86)(116). Capsaicin ist ein Agonist des Vanilloid-Rezeptors auf den

primär nozizeptiven Afferenzen (7)(48). Eine einmalige Applikation dieser Substanz führt zu

einer heftigen Erregung der Nozizeptoren und produziert einen brennenden

Spontanschmerz. Die chronische Applikation bewirkt dagegen einen reversiblen

Funktionsverlust der nozizeptiven Afferenzen.

Zubereitungen mit 0,025-0,075% Capsaicin sind bei Patienten mit akuter postzosterischer

Neuralgie schwach wirksam. Die Creme muss 3-4mal/die für 4-6 Wochen aufgetragen

werden, um eine Wirkung auf die Nozizeptoren zu entfalten. Überzeugende Untersuchungen

zur Prophylaxe einer PZN mit topischer Behandlung existieren, soweit ersichtlich, nicht. Viele

Untersucher sind sehr skeptisch in Bezug auf die prophylaktische Wirkung des Capsaicin, da

bis zu einem Drittel der Patienten die brennenden Schmerzen bei der Behandlung nicht

vertragen und placebokontrollierte randomisierte Studien somit nicht möglich sind.

In der Studie von Gammaitoni et al (29) wurde die Verträglichkeit und Schmerzreduktion

eines 5% Lidocain-Pflasters (Lidoderm®) untersucht. Die Plasmakonzentrationen waren für

einen systemischen Effekt oder Arzneimittelwechselwirkungen zu gering. An

Nebenwirkungen wurden milde Hautrötungen beobachtet. Der Autor sieht diese Behandlung

als gute Therapieoption mit wenig Nebenwirkungen.

Sympathikusblockaden mit Lokalanästhetika sind wirksam in der Behandlung der

Zosterneuralgie. Je nach betroffenem Segment kommen verschiedene Techniken zum

Einsatz: Stellatumblockaden, Epiduralanästhesie, Interkostalblockaden oder lumbale

Grenzstrangblockaden. Nach neueren Befunden kann die ganglionäre lokale

Opioidanalgesie (GLOA) bei vergleichbar guter Analgesie als nebenwirkungsärmeres

Verfahren gelten. Die unmittelbar analgetische Wirkung der Sympathikusblockade ist bei der

akuten Zosterneuralgie unstrittig. Das Konzept einer Minderung des nozizeptiven Inputs und

einer Vermeidung von Sensibilisierungsprozessen scheint anwendbar. Die Publikationen zur

prophylaktischen Wirkung der Sympathikusblockaden können den Ansprüchen hinsichtlich

eines validen Studiendesigns allerdings kaum gerecht werden. Erfahrungsberichte und

Studien mit kleiner Fallzahl lassen vermuten, dass Sympathikusblockaden um so wirksamer

bezüglich der Prophylaxe der PZN sind, je früher sie im Akutstadium eingesetzt werden. Eine

retrospektive Analyse von Yanagida et al. (118) konnte hingegen keinen Effekt aufzeigen.

67

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die meisten Analgesieverfahren nachweislich bei

der postzosterischen Neuralgie die Schmerzen lindern. Für die Prophylaxe der PZN lässt

sich mangels ausreichend valider Studien für die meisten Maßnahmen nicht endgültig

beurteilen, ob sie wirklich wirksam sind. Aus diesem Grund gilt zur Zeit, dass eine

konsequente und suffiziente Akutschmerztherapie, mit allen verfügbaren und wirksamen

Maßnahmen, einhergehend mit einer frühzeitigen antiviralen Therapie, die wichtigste

präventive Maßnahme ist, um periphere und zentrale Sensibilisierung sowie die

Reorganisation zu verhindern.

Nach der Diskussion der Untersuchungsverfahren, der Pathophysiologie und der derzeit

verfügbaren bzw. üblichen Prophylaxe- und Therapieverfahren sollen im Folgenden die als

Fragen formulierten Studienziele diskutiert werden.

Gibt es Unterschiede in der PZN-Häufigkeit zwischen den Gruppen?

Zur Analyse der PZN-Häufigkeit zwischen den Gruppen nutzten wir die visuelle Analogskala

(VAS). Von den 15 Patienten der Placebo-Gruppe gaben 7 Patienten Schmerzen im Sinne

einer postzosterischen Neuralgie an, das entspricht einer PZN-Inzidenz von 46%. Von den

11 Patienten der Verum-Gruppe gaben 3 Patienten Schmerzen im Sinne einer

postzosterischen Neuralgie an, das entspricht einer PZN-Inzidenz von 27%. Mit Hilfe des

statistischen t-Test-Verfahrens konnte aufgrund der geringen Fallzahl dieser Unterschied

nicht als signifikant (p=0,081) nachgewiesen werden.

Eine stärkere Reduktion der Schmerzen seit dem Tag 0 in der Verum-Gruppe konnte vor

allem mit Hilfe der Einteilung in Cluster (s.S.45) nachgewiesen werden. Ein möglicher

Grund, warum sich diese Schmerzreduktion nicht mit Hilfe des t-Testes nachweisen lässt, ist

unseres Erachtens die zu geringe Patientenzahl. Im Gegensatz zum t-Test, der Gruppen

miteinander vergleicht, konnte mit Hilfe der Clusterauswertung eine Einzelauswertung des

Schmerzverlaufes analysiert werden. Wir konnten in der uns zugänglichen Literatur keine

vergleichbaren Angaben über eine Reduktion der Schmerzen bei einer postzosterischen

Neuralgie über einen ähnlichen Zeitraum finden.

Lassen sich für die Schmerzfragebög en (RMSS, FBL, McGill und VAS)

signifikante Unterschiede in den Gruppen finden (t-Test)?

Bei der RMSS zeigten sich signifikante Unterschiede bei den Adjektiven: ausgebreitet, lästig,

stechend und thermisch. Im Einzelnen wurden die Schmerzen von Patienten der Placebo-

Gruppe signifikant häufiger als "ausgebreitet" (p=0,036) bezeichnet, signifikant häufiger von

Patienten der Verum-Gruppe als "lästig" (p=0,034), signifikant mehr Patienten der Verum-

Gruppe empfanden die Schmerzen als "stechend" (p=0,042), und die

68

Patienten der Placebo-Gruppe bezeichneten die Schmerzen signifikant häufiger

als "thermisch" (p=0,002).

In der Gesamtauswertung aller Antworten der FBL konnten keine signifikanten Unterschiede

gefunden werden. Bei der Unterthemenanalyse zeigte sich jedoch bei der Antwortmöglichkeit

„sehr stark“ zu Fragen der Beeinträchtigung des Herz-Kreislaufsystems ein statistisch

signifikanter Unterschied (p=0,015). Die Patienten der Placebo-Gruppe gaben diese

Antwortmöglichkeit signifikant häufiger. Die Patienten der Verum-Gruppe gaben bei Fragen

zu Beschwerden des Magen- und Darmtraktes signifikant häufiger die Antwort „sehr stark“

(p=0,018) an.

Im McGill-Test errechneten sich signifikante Unterschiede für den evaluativen Bereich, wobei

die Patienten der Verum-Gruppe insgesamt mehr Adjektive und auch solche mit höheren

Rang- und Punktwerten wählten (NWC: p=0,031; PRI R: p=0,034; PRI S: p=0,021).

In der Placebogruppe klagten 46,7% der Patienten (n=7), in der Verumgruppe nur 27,2% der

Patienten (n=3) über Schmerzen im Sinne einer PZN, aufgetragen auf der VAS. Mit Hilfe des

t-Testes konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen gefunden werden

(VAS: p=0,081).

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die oben genannten signifikanten Unterschiede

zwischen den Gruppen bei einzelnen Adjektiven nur zufällige Unterschiede sind, da sehr

viele Items überprüft wurden und die Patientenzahl relativ klein ist. Ein weiterer Punkt, der

beachtet werden muss, ist dass in der Verum-Gruppe ein Patient stärkste Schmerzen auf der

VAS markierte und aufgrund der geringen Patientenzahl eine überproportionale Wertung

stattfindet. Aus diesen Gründen kann nur eine vorsichtige Bewertung der Ergebnisse

erfolgen.

Gibt es qualitative Unterschiede im subjektiven Schmerzempfinden (McGill)?

In dem oben dargestellten Ergebnis konnten Unterschiede in der Schmerzverarbeitung

zwischen den Gruppen aufzeigt werden. Mit Hilfe des statistischen t-Testes wurde ein

signifikanter Unterschied in der Gruppe der Adjektive, die die evaluative Qualität des

Schmerzes beschreiben, gefunden.

Die Patienten der Placebo-Gruppe beschreiben ihren Schmerz mit den Adjektiven:

• pulsierend

• blitzartig

• schneidend

• schmerzend

• juckend

• heftig

• heiß

69

• pochend

• ziehend

Es handelt sich um Adjektive, die typische sensorische Schmerzqualitäten beschreiben. Die

Patienten dieser Gruppe beschreiben qualitativ mehr sensorische Schmerzqualitäten. Hier

kommt die emotionale Komponente des Schmerzes weniger zum Tragen, als bei den

Patienten aus der Verumgruppe.

Die Patienten der Verum-Gruppe beschreiben ihre Schmerzen mit den Adjektiven:

• ekelhaft

• strafend

• störend

• intensiv

• kalt

• ausstrahlend

• mörderisch

• unerträglich

Sensorisch kennzeichnende Adjektive fehlen hier. Die Schmerzqualität wird mit affektiven

und evaluativen Qualitäten beschrieben.

Wir sind der Auffassung, dass die Ergebnisse im Zusammenhang mit den VAS-Werten

gesehen werden sollten. Ein Patient der Verum-Gruppe, der auf der visuellen Analogskala

stärkste Schmerzen markierte, beschreibt diese Schmerzen bei dem McGill-Test mit

Adjektiven, die vermuten lassen, dass die tägliche Lebensführung durch den starken

chronischen Schmerz sehr beeinflusst ist. Bedingt durch die geringe Fallzahl wirkt sich

dieses Ergebnis auf die Gesamtauswertung unverhältnismäßig stark aus. Dies gilt ebenso

für alle anderen Untersuchungsparameter wie McGill, FBL-W und RMSS. Hier tritt das

Problem der kleinen Fallzahl deutlich zu Tage. Allgemeingültige Aussagen können aus

diesem Ergebnis nicht geschlossen werden.

Stell t die präventive VZV-Ig Gabe eine effektive Prophylaxe dar?

In der Placebo-Gruppe hatten 53,3% der Patienten (n=8), die am Untersuchungstag 0 der

ersten Studie Schmerzen über 15% auf der VAS angaben, bei der Nachuntersuchung 1997

keine Schmerzen mehr in dem vormals zosterisch veränderten Dermatom. Eine PZN trat bei

7 Patienten (46,7%) auf. In der Verum-Gruppe hingegen waren es 72,7% (n=8) der

insgesamt 11 Patienten die in dem gleichen Zeitraum schmerzfrei wurden, eine PZN trat bei

3 Patienten (27,3%) auf.

70

In der Verum-Gruppe hatten 2 Patienten am Untersuchungstag 0 der ersten Studie einen

VAS-Wert von 100% angegeben. Bei der Nachuntersuchung war einer dieser Patienten

schmerzfrei, der andere Patient gab weiter Schmerzen mit einem VAS-Wert von 100% an.

Vier Patienten der Placebo-Gruppe gaben am Untersuchungstag 0 der ersten Studie VAS-

Werte zwischen 95% und 100% an. Unsere Nachuntersuchung zeigt, dass von diesen 4

Patienten kein Patient eine Schmerzfreiheit erlangte. Diese Patienten gaben Schmerzen in

einem mittleren VAS-Bereich zwischen 25% und 50% an.

Eine statistische Aussage läßt die geringe Fallzahl nicht zu. Dennoch ist bemerkenswert,

dass in der Verum-Gruppe mehr Patienten Schmerzfreiheit erlangten als in der Placebo-

Gruppe (72,7% vs. 53,3%).

Eine weitere Frage, die bei der Analyse des Schmerzverlaufes entsteht, ist folgende:

Warum kommt es bei 2 Patienten in der Placebo-Gruppe und bei einem Patienten in der

Verum-Gruppe zu einer Zunahme der Schmerzen?

Die Schmerzentwicklung in Prozent auf der VAS der beiden Patienten aus der Placebo-

Gruppe ist folgende:

VAS-Wert Patient 1: Tag 0: 16% 1997: 45%


Der Grund für diese Zunahme der Schmerzen könnte eine fortschreitende Zerstörung der

Nerven sein. Der genaue pathophysiologische Mechanismus der Varizella-Zoster Infektion

ist trotz intensiver Bemühungen noch nicht geklärt. Dies macht es schwierig, eine Ursache

für diese Schmerzsteigerung zu finden. Wir vermuten, dass dieser Zunahme der Schmerzen

eine Viruspersistenz zugrunde liegt. Auch ohne klinische Symptome kann es zu einer

andauernden niederfrequenten Replikation des VZV mit Nachweis von

virusgenomassoziierten Proteinen im zentripetalen intraneuralen Flow der betroffenen

Nervenzellen kommen (40) (s.S.57). Es ist unseres Erachtens durchaus denkbar, dass diese

Virusproteine in periphere nozizeptive Strukturen eingebaut werden können. Die Folge

könnte dann eine Störung der Reizwahrnehmung und –leitung sein mit einer Zunahme der

Schmerzstärke in diesem Areal.

71

Betrachtet man die Schmerzentwicklung des Patienten der Verum-Gruppe, so sieht man

folgende Entwicklung:


Eine Hypothese die die Zunahme der Schmerzen erklärt ist, dass das i.v. VZV-Ig eine

Induktion lokaler Reparationsprozesse nicht einleiten konnte. Eine Ursache für die

möglicherweise fehlenden Reparationsprozesse könnte eine zu starke Zerstörung der

Nervenstrukturen sein.

Gegen die Hypothese der zu starken Zerstörung spricht, dass bei anderen Patienten der

Verum-Gruppe, die ebenfalls Schmerzen in dem gleichen Schmerzbereich der VAS

angegeben haben, diese Schmerzen mit Varitect® wesentlich zurückgegangen sind.

Möglicherweise stimmen Ausmaß der Nervenschädigung und Angaben über das

Schmerzempfinden in diesem Fall nicht überein. Schmerzempfindungen sind subjektiv und

daher nur bedingt interindividuell vergleichbar (zu den Einschränkungen der Methode s.S.

53ff). Deshalb erscheint es sinnvoll, hier Verlaufsbeobachtungen als Beurteilungskriterien

von Schmerzstärke und Schmerzcharakteristik zugrunde zu legen.

Ein weiterer zu diskutierender Punkt ist, dass ein Patient der Verum-Gruppe bei unserer

Untersuchung 1997 einen VAS-Wert von 100% angegeben hat. Der Patient markiert dadurch

seine unerträglichen Schmerzen. Betrachtet man den Schmerzverlauf dieses Patienten seit

der akuten Herpes Zoster Erkrankung, so stellen wir fest, dass dieser Patient auch am ersten

Untersuchungstag 100% auf der visuellen Analogskala angegeben hat.

Es bleibt die Frage, warum bei diesem Patienten unerträgliche Schmerzen persistieren. Eine

Hypothese, für die wir keinen pathologischen Beweis haben ist, dass bei diesem Patienten

Nervenstrukturen durch das Varizella-Zoster-Virus oder die begleitende Immunreaktion

vollkommen zerstört worden sind und die Reparationsprozesse, die durch das i.v. VZV-Ig

möglicherweise hätten eingeleitet werden können, in diesem Fall nicht mehr greifen konnten.

Zusammenfassend lässt sich feststellen:

Das untersuchte Patientenkollektiv ist sehr ähnlich. Die Vergleichbarkeit der Gruppen ist

gegeben. Die allgemein geforderten Normen für eine doppelblinde und placebokontrollierte

Studie werden erfüllt. Mit Hilfe des t-Testes für unverbundene Stichproben konnte kein

signifikanter Unterschied der mittleren Schmerzstärke zwischen der Placebo- und der

Verum-Gruppe herausgefunden werden. Zur besseren Vergleichbarkeit wurden die

Patienten in gleichsinnige Cluster zusammengefasst. Mit Hilfe dieser Cluster ist es uns

möglich, die Schmerzentwicklung jedes einzelnen Patienten in ihrem longitudinalen Verlauf

72

zu untersuchen. Durch diese Art der Auswertung lässt sich die mögliche Wirkung des i.v.

VZV-Ig besser darstellen. In der Placebo-Gruppe sind Patienten, die bei der ersten Studie

Schmerzen über 55% auf der visuellen Analogskala angaben, nicht schmerzfrei geworden.

In der Verum-Gruppe erlangten Patienten die Schmerzfreiheit unabhängig von der initial

angegeben Schmerzstärke. Die Schmerzreduktion war in dieser Gruppe auch aus einem

Bereich mit stärksten Schmerzen möglich. Über den errechneten Mittelwert der

Schmerzstärke jeder Gruppe ließ sich, wohl bedingt durch die geringe Fallzahl der Verum-

Gruppe, die Reduktion der postzosterischen Schmerzen jedoch nicht aufzeigen.

Die Ergebnisse der Clusterauswertung zeigen in der Verum-Gruppe einen Trend zur

Schmerzreduktion, den wir im Sinne einer Wirksamkeit des i.v. VZV-Ig interpretieren und der

sich möglicherweise lediglich aufgrund der geringen Teilnehmerzahl nicht als statistisch

signifikant nachweisen läßt.

Die postzosterische Neuralgie ist ein verbreitetes Schmerzbild, dessen Prävention zur Zeit

nicht mit dem gewünschten Erfolg erreicht werden kann. Umso notwendiger wäre eine

multizentrische Studie mit einer hohen Fallzahl und dem Design der vorgestellten Studie, um

den hier aufgezeigten Trend einer erfolgreichen Prävention durch die Gabe von i.v. VZV-IgG

zur Reduktion der Inzidenz der PZN eindeutiger nachweisen zu können.

73

Zusammenfassung:

Grundproblematik und Fragestellung: Bei insgesamt 9-14% der Patienten, welche an einer

akuten Herpes-Zoster Infektion erkranken, kommt es nach Abheilung des akuten

Geschehens zu einer postzosterischen Neuralgie (PZN). In der vorliegenden Untersuchung

wurde die PZN als dermatombegrenzte Schmerzen im vormals zosterisch veränderten

Dermatom definiert. Zusätzlich wurde eine Schmerzstärke von mindestens 15% auf der

visuellen Analogskala (VAS) gefordert. Ziel der Studie war, Unterschiede in der PZN-

Häufigkeit und qualitative Unterschiede zwischen den Gruppen herauszufinden.

Patienten und Methodik: Die 26 Patienten der doppelblinden placebokontrollierten

randomisierten Untersuchung teilten sich in Placebo-Gruppe (n=15) und Verum-Gruppe

(n=11). Diese befanden sich in den Jahren 1992 bis 1995 zur stationären Therapie des

Herpes-Zoster in der dermatologischen Abteilung des St. Josef-Hospitals Bochum. Neben

der anerkannten Therapie mit Aciclovir und Vioform-Lotio erhielt ein Teil der Patienten

einmalig bei der damaligen Studie ein intravenöses Varizella-Zoster Immunglobulin (i.v. VZV-

Ig). Die Schmerzintensität wurde mit der VAS, die Schmerzcharakteristik mit Hilfe von

Fragebögen (McGill, FBL-W, RMSS) untersucht. Alle Ergebnisse wurden mittels t-Test auf

Gleichheit der Gruppen untersucht (Signifikanzniveau von p<0,05).

Ergebnis:

Bei der RMSS zeigten sich signifikante Unterschiede bei den Adjektiven: ausgebreitet, lästig,

stechend und thermisch. Im Einzelnen wurden die Schmerzen von Patienten der Placebo-

Gruppe signifikant häufiger als "ausgebreitet" (p=0,036) bezeichnet, signifikant häufiger von

Patienten der Verum-Gruppe als "lästig" (p=0,034), signifikant mehr Patienten der

Verum-Gruppe empfand die Schmerzen als "stechend" (p=0,042), und die

Patienten der Placebo-Gruppe bezeichneten die Schmerzen signifikant häufiger

als "thermisch" (p=0,002). In der FBL konnten keine signifikanten Unterschiede dargestellt

werden. Im McGill Test errechneten sich signifikante Unterschiede für den evaluativen

Bereich, wobei die Patienten der Verum-Gruppe insgesamt mehr Adjektive und auch solche

mit höheren Rang- und Punktwerten wählten (NWC: p=0,031; PRI R:p=0,034; PRI S:

p=0,021). In der Placebogruppe klagten 46,7% der Patienten (n=7), in der Verumgruppe

27,3% der Patienten (n=3) über Schmerzen im Sinne einer PZN (p=0,081). Vergleicht man

die Schmerzreduktion zwischen den beiden Gruppen in ihrem longitudinalen Verauf, so fällt

auf, dass in der Placebogruppe nur die Patienten, die in der Vorstudie einen VAS-Wert bis

55% angaben, in dem Zeitraum bis zu unserer Nachuntersuchung schmerzfrei wurden. Die

Patienten der Verumgruppe gaben eine Schmerzminderung bis zur Schmerzfreiheit

unabhängig von der Schmerzstärke am Tag 0 an.

Folgerung: Die Prophylaxe mit i.v. VZV-Ig führte nicht zu einer signifikant geringeren

Schmerzausprägung einer PZN, es liess sich jedoch ein Trend in diese Richtung aufzeigen.

74

Abbildungsverzeichnis Seite Abbildung 1 Altersverteilung 25 Abbildung 2 Altersverteilung Patienten mit PZN 26 Abbildung 3 Altersverteilung Patienten ohne PZN 26 Abbildung 4 Geschlechtsverteilung 27 Abbildung 5 Häufigkeit der betroffenen Dermatome 28 Abbildung 6 RMSS- Mittelwerte 30 Abbildung 7 FBL-Mittelwerte 33 Abbildung 8 FBL-Allgemeinbefinden 34 Abbildung 9 FBL-Herz + Kreislauf 35 Abbildung 10 FBL-Magen und Darm 36 Abbildung 11 FBL-Anspannung 37 Abbildung 12 FBL-Schmerz 38 Abbildung 13 VAS-Werte gesamt 44 Abbildung 14 Schmerzentwicklung Placebo-Gruppe (Tag 0) 47 Abbildung 15 Schmerzentwicklung Verum-Gruppe (Tag 0) 49

75

Tabellenverzeichnis

Seite Tab. 1 Häufigkeit der betroffenen Dermatome 29 Tab. 2 Zeitraum bis zur Nachuntersuchung 29 Tab. 3 RMSS Ausbreitung 32 Tab. 4 RMSS Lästigkeit 32 Tab. 5 RMSS Stechen 33 Tab. 6 RMSS Thermisch 33 Tab. 7 McGill NWC gesamt 39 Tab. 8 McGill PRI-R gesamt 39 Tab. 9 McGill NWC sensorisch 39 Tab. 10 McGill PRI-R sensorisch 39 Tab. 11 McGill NWC affektiv 40 Tab. 12 McGill PRI-S affektiv 40 Tab. 13 McGill NWC evaluativ 40 Tab. 14 McGill PRI-R evaluativ 40 Tab. 15 McGill PRI-S gesamt 41 Tab. 16 McGill PRI-S sensorisch 41 Tab. 17 McGill PRI-S affektiv 41 Tab. 18 McGill PRI-S evaluativ 42 Tab. 19 Kreuztabelle PZN 44 Tab. 20 Schmerzbereiche 45 Tab. 21 Vergleichbarkeit der Gruppen 52

76

Literaturverzeichnis

1. Andersson,J.; Skansen-Saphir,U.; Sparrelid,E.; Anderson,U.

Intravenous immune globulin affects cytokine production in T-lymphocytes and monocytes/macrophages Clinical and Experimental Immunology, 104, 10-20 (1996)

2. Aukrust,P.; Froland,S.; Liabakk,N.-B.; Müller,F.; Nordoy,I.; Haug,C.; Espevik,T.

Release of cytokines, soluble cytokine receptors and interleukin-1 receptor antagonist after intravenous immunglobulin administration in vivo Blood, 84, 2136-2143 (1994)

3. Baron,R.; Saguer,M. Postherpetic neuralgia – Are C-nociceptors involved in signalling and maintenance of tactile allodynia? Brain, 116, 1477-1496 (1993)

4. Baron,R.

Neuropathischer Schmerz – der lange Weg vom Mechanismus zur mechanismen-orientierten Therapie

Anaesthesist, 49, 373-86 (2000) 5. Baumann,J.

Prevention of postherpetic neuralgia Anesthesiology, 67, 441 (1987)

6. Baumgartner,U.; Magerl, W.; Klein, T.; Hopf, H.C.; Treede,R.D. Neurogenic hyperalgesia versus painful hypoalgesia: two distinct mechanisms of neuropathic pain Pain. 96 (1-2),141-51 (2002)

7. Bernstein,J.E.; Korman,N.J.; Bickers,D.; Dahl,M.; Millikan,E.

Topical capsaicin treatment of chronic postherpetic neuralgia Journal of the American Academy of Dermatology 21, 265-270 (1989)

8. Biotest - Fachinformation Virussicherheit der Plasmapräparate Dokumentation des Sicherheitskonzeptes (1995) 9. Biotest - Fachinformation

Basisinformationen Fachinformation (04/1997)

10. Bokay,I. von

Über den ätiologischen Zusammenhang der Varicellen mit gewissen Fällen von Herpes Zoster

Wiener Klinische Wochenschrift, 39, 1323 (1909) 11. Boureau,F.; Doubrere,J.F.; Luu,M.

Study of verbal description in neuropathic pain Pain, 42, 145-152 (1990)

77

12. Bowsher, D.

The effects of pre-emptive treatment of postherpetic neuralgia with amitriptyline: a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial Journal of pain and symptom management,13, 327-331 (1997)

13. Bühl, A.; Zöfel,P.

Professionelle Datenanalyse mit SPSS für Windows Addison-Wesley Verlag Bonn-Paris 1996

14. Carlsson,A.M. Assessment of chronic pain aspects of the reliability and validity of the visual analogue scale Pain, 16, 87-101 (1983)

15. Chapman,C.R.; Casey,K.L. ; Dubner,R. ; Foley,K.M. ; Gracely,R.H.; Reading, K.M. Pain measurement: an overview Pain, 22, 1-31 (1985)

16. Chen,H.J. Measurement of tissue impedance in dorsal root entry zone surgery for pain after brachial plexus avulsion and herpes zoster The Clinical Journal of Pain 7, 323-329 (1991)

17. Curran,M.; Wagstaff,A. Gabapentin: in postherpetic neuralgia CNS Drugs, 17 (13), 975-82 (2003) 18. Cziske,R.

Faktoren des Schmerzerlebens und ihre Messung: Revidierte mehrdimensionale Schmerzskala Diagnostica 1, 61-74 (1983)

19. Cziske,R.; Fischer,B.

Wie zuverlässig sind Schmerzangaben aus der Erinnerung des Patienten? Therapiewoche 35, 282-286 (1985)

20. Czlonkowski,A.; Stein,C.; Herz,A.

Peripheral mechanisms of opioid antinoception in inflammation: involvement of cytokines European Journal of Pharmacology, 242, 229-235 (1993)

21. Dan,K.; Higa,K.; Noda,B.

Nerve block for herpetic pain Advances in Pain Research and Therapy 9, 831-838 (1985)

22. Dworkin,R.H.; Portenoy,R.K. Prevention of postherpetic neuralgia The Lancet 353, 1636 (1999)

23. Dworkin,R.H.; Hartstein,G.; Rosner,H.L.; Walther,R.R.; Sweeney,E.W.; Brand,L.

A high- risk method for studying psychosocial antecedents of chronic pain: the prospective investigation of herpes zoster Journal of Abnormal Psychology, 101, 200-205 (1992)

78

24. Dworkin,R.H.; Schmader,K.E. Treatment and prevention of postherpetic neuralgia Clinical infectious diseases, 36, (7), 877-882 (2003) 25. Eide,K.

Continuous administration of the N-methyl-D-aspartat acid (NMDA) receptor antagonist ketamine in the treatment of postherpetic neuralgia Pain, 61,(2) 221-8 (1995)

26. Esmann,V.; Geil,J.P.; Kroon,S.

Prednisolone does not prevent post-herpetic neuralgia Lancet, 2, 126-129 (1987)

27. Fahrenberg, J.

Die Freiburger Beschwerdeliste Zeitschrift für klinische Psychologie, 4 , 79-100 (1975) 28. Fields,H.L.;Rowbotham,M.C.;Baron,R. Postherpetic neuralgia: irritable nociceptors and deafferentation Neurobiology of disease,5, 209-27,(1998) 29. Gammaitoni,A.R.; Alvarez,N.A.; Galer,B.S.

Safety and tolerability of the lidocaine patch 5%, a targeted peripheral analgesic: a review of the literature

Journal of Clinical Pharmacology, 43 (2): 111-7 (2003) 30. Gazewood,J.D.; Meadows,S. What is the prognosis of postherpetic neuralgia? Journal of family practice, 52 (6): 496-7 (2003) 31. Gilden,D.H.

Herpes zoster with postherpetic neuralgia – persisting pain and frustration The New England Journal of Medicine, 330, 932-Editorial (1994)

32. Gilden,D.H.; Kleinschmidt-DeMasters,B.K.; LaGuardia,J.J.; Mahalingam,R.

Cohrs,R.J. Neurologic complications of the reactivation of varicella-zoster virus The New England Journal of Medicine, 342, 635- Review. (2000)

33. Gilden,D.H.; Cohrs,R.J.; Hayward,A.R.; Wellish,M.; Mahalingam,R. Chronic varicella-zoster virus ganglionitis – a possible cause of postherpetic neuralgia Journal of Neurovirology, 9(3):404-7 (2003)

34. Gilden,D.H.; Cohrs,R.J.; Mahalingam,R Clinical and molecular pathogenesis of varicella virus infection Viral Immunology, 16 (3), 243-58 (2003) 35. Hankemeier,U.; Krizanits,F.

Sympathikus Blockadeserie: Teil eines Schmerztherapie-Konzepts bei Polyneuropathie Fortschritte der Medizin, 105, 255-257 (1987)

36. Haythornthwaite,J.A.; Benrud-Larson,L.M. Psychological assessment and treatment of patients with neuropathic pain Current Pain and Headache Reports, 5(2):124-9 (2001)

79

37. Head,H.; Campbell,A. The pathology of herpes zoster and its bearing on sensory location Brain, 23, 353-523 (1900) 38. Holroyd,K.A.; Holm,J.E.; Keefe,F.; Turner,J.; Bradley,L.; Murphy,W.; Johnson,P.;

Anderson,K.; Hinkle,A.; O`Malley,W. A multi center evaluation of the McGill Pain Questionnaire Pain, 48, 301-311 (1992)

39. Hügler,P.; Heinemann,R.; Laubenthal,H. Therapie der Postzosterneuralgie Anästhesist, 43, 682, (1994)

40. Hügler,P.; Siebrecht,P.; Hoffmann,K.; Stücker,M.; Windeler,J.; Altmeyer,P.;

Laubenthal,H. Prevention of postherpetic neuralgia with varicella-zoster hyperimmune globulin European Journal of Pain, 6, (6): 435-45 (2002)

41. Ito,M.; Mizutani,K.; Nakano,T.; Yasuda,N.; Kamiya,T.; Kitamura,S.; Sakurai,M

Flow cytometric method for the detection of gpI antigens of varicella zoster virus and evaluation of anti-VZV agents Journal of Virological Methods, 38, 243-254 (1992)

42. Ito,M.; Mizutani,K.; Nakano,T.; Yasuda,N.; Kamiya,T.; Kitamura,S.; Torgoe,S.; Ihara, T.; Kamiya, H.; Sakurai,M Flow cytometric analysis of effects of cytokines on the expression of varicella-zoster virus glycoproteins Antiviral Research, 18, 317-326 (1992)

43. Jäning,W.; Kollmann,W.

The involvement of the sympathetic nervous system in pain Arzneimittel-Forschung, 34, Nr.9a (1984)

44. Joyce,C.R.; Zutish,D.W. ; Hrubes,V.; Mason,R.M. Comparison of fixed interval and visual analogue scales for rating chronic pain European Journal of Clinical Pharmacology, 8, 415-420 (1975)

45. Kaufmann,R.

Zur passiven Immuntherapie bei Herpes Zoster Hautkrankheiten, 60, 204-210 (1985)

46. Keczkes,K.; Basheer,A.M.

Do corticosteroids prevent post-herpetic neuralgia? British Journal of Dermatology, 102, 551-555 (1980)

47. Kiss,I.; Müller,H.; Abel,M.

The McGill Pain Questionaire – German version Pain, 29, 195-207 (1987)

48. Kost,R.G.; Strauss,S.E.

Postherpetic neuralgia – pathogenesis, treatment and prevention The New England Journal of Medicine, 335, 32-Review. (1996)

80

49. Kotani,N.; Kushitkata,T.; Hashimoto,H.; Kimura,F.; Muraoka,M; Yodono,M.;

Asai,M.; Matsuki,A. Intrathecal methylprednisolone for intractable postherpetic neuralgia The New England Journal of Medicine, 343, 1514-1519 (2000)

50. Kubiena,G,; Pauser,G.

Akupunktur bei peripheren Schmerzzuständen Nervenschmerz 297-303 Gustav Fischer Verlag (1988)

51. Kundratitz,K.

Experimentelle Übertragung von Herpes Zoster auf den Menschen und die Beziehung zum Varicellen Zeitschrift für Kinderheilkunde, 39, 379 (1925)

52. Leplow,B.; Lamparter,U.; Risse,A.; Wassilev,S.W

Die postherpetische Neuralgie: klinische Prädiktoren und psychopathologischer Befund Nervenarzt, 61, 46-51 (1990)

53. Lipton,J.R.; Harding,S.P.; Wells,J.C.D.

The effect of early stellate ganglion block on postherpetic neuralgia in herpes zoster ophthalmicus The Pain Clinic, Vol 1 No.4 247-251 (1987)

54. Lobato,R.D., Madrid,J.L. Clinical and physiopathological mechanisms of postherpetic neuralgia The clinical journal of pain,2,253 (1987) 55. Loeser,J.

Herpes zoster and postherpetic neuralgia Pain, 25, 149-164 (1986)

56. Lowe,N.; Walker,S.; MacCallum,R.C.

Confirming the theoretical structure of the McGill Pain Questionnaire in acute clinical pain Pain 46, 53-60 (1991)

57. Mahaligam,R.; Wellish,M.; Wolf,W.; Dueland,A.N.; Cohrs,R.; Vafai,A.;

Gilden,D. Latent varicella-zoster viral DNA in human trigeminal and thoracic ganglia The New England Journal of Medicine, 325, 1539 (1990)

58. Maier,C. ; Reimers,I.; Gleim,M.; Schele,H.A.

Ganglionäre lokale Opioidanalgesie. Ein neues Therapieverfahren bei persistierenden neuropathischen Schmerzen Schmerz, 11, 23-26 (1996)

59. Malin,J.P.

Therapie der zosterischen Neuralgie – akute und postzosterische Neuralgie beim Herpes zoster Zeitschrift für Hautkrankheiten 65, 713-716 (1990)

81

60. Malin, J.P.

Pathophysiologie der Schmerzempfindung und Schmerzleitung beim Zoster Zeitschrift für Hautkrankheiten 65, 709-712 (1990)

61. Max,M.B.; Schafer,S.C.; Culnane,M.; Smoller,B.; Dubner,R.; Gracely,R.H.

Amitriptyline but not lorazepam relieves postherpetic neuralgia Neurology, 38 1427-1432 (1988)

62. Max,M.B.

Treatment of post-herpetic neuralgia: antidepressants Clinical Pharmacology and Therapeutics, 43, 363 (1994)

63. McCormick,F.W.; Rodnitzky,R.L.; Schochet,S.S.; McKee,A.P. Varicella-zoster encephalomyelitis. A morphologic and virologic study Archives of Neurology, 21, 559-570 (1969) 64. McKolanis,J.R.; Ragab,A.H.; Schmid,D.

In vitro enhancement of natural killer cell activity against herpesvirus- infected targets in patients with acute lymphocytic leukemia Archives of Virology, 117, 17-28 (1991)

65. Melzack,R.

On the language of pain Anesthesiology, 34, 50-60 (1971)

66. Melzack,R.

The McGill Pain Questionaire: major properties and scoring methods Pain, 1, 277-299 (1975)

67. Milligan,N.S.; Nash,T.P.

Treatment of post-herpetic neuralgia. A review of 77 consecutive cases Pain, 23, 381-386 (1985)

68. Mumenthaler,M.

Zosterinfektion des Nervensystem Acta neurologica, 12, 145-152 (1985)

69. Nehemkis,A.M.

Cancer patients describe their pain: the McGill Pain Questionaire Pain, Suppl 11, 151 (1981)

70. Neu,I.

Behandlung der Zoster-Neuralgie mit polyvalentem 7S-Immunglobulin Fortschritte der Medizin, 101, 1418-1428 (1983)

71. Nurmikko,T.; Wells,C.; Bowsher,D.

Pain and allodynia in postherpetic neuralgia: role of somatic and sympathetic nervous systems Acta Neurologica Scandinavica, 84, 146-152 (1991)

72. Oaklander,A.L.; Stocks,E.A.; Mouton,P.R. Number of Langerhans immune cells in painful and non-painful human skin after shingles Archives of Dermatological Research, 294(12): 529-35 (2003)

82

73. Pappagallo,M.; Haldey,E.J. Pharmacological management of postherpetic neuralgia CNS Drugs, 17, (11): 771-80 (2003) 74. Peter,C.

The prognosis with postherpetic neuralgia Pain, 46, 195-199 (1991)

75. Portenoy,R.K.; Duma,C.; Foley,K.M.

Acute herpetic and postherpetic neuralgia: Clinical review and current management Annals of neurology, 20,651 (1986) 76. Post,B.T.; Phiolbrick,J.T.

Do corticosteroids prevent postherpetic neuralgia? Journal of the American Academy of Dermatology, 18, 605 (1988)

77. Riopelle,J.; Naraghi,M.; Grush,K.

Chronic neuralgia incidence following local anesthetic therapy for herpes zoster Archives of Dermatology, 120, 747-750 (1984)

78. Rose,M.J.; Klenerman,L.; Atchison,L.; Slade,P.

An application of the fear avoidance model to three chronic pain problems Behaviour Research and Therapy, 30, 359-365 (1992)

79. Ruiz de Souza,V.; Carreno,M.; Kaveri,S.; Ledur,A.; Sadeghi,H.; Cavaillon,J.-M.; Kazatchkine,M.; Haeffner-Cavaillon,N.

Selective induction of interleukin-1-receptor antagonist and interleukin-8 in human monocytes by normal polyspecific IgG European Journal of Immunology, 25, 1267-1273 (1995)

80. Ruppenthal,M.

Changes of the central nervous system in herpes zoster Acta Neuropathologica, 62, 59-68 (1980)

81. Rytel,M.W.

Effect of age on viral infections: possible role of interferone Journal of the American Geriatric Society, 35, 1092-1099 (1987)

82. Santee,J.A. Corticosteroids for herpes zoster: what do they accomplish? American Journal of Clinical Dermatology, 3(8):517-24 (2002)

83. Scarsella,A.; Scarsella,S.; DiStanislao,C. Immunglobuline umane anti-varicella zoster virus nella terapia dell herpes zoster e delle nervriti posterpetche Giornale Italiano di ricerche cliniche e therapeutiche, 14, 10-17 (1993)

84. Schon,F. Mayer,M.L., Kelly,J.S. Pathogenesis of PHN The Lancet,2, 266 (1987) 85. Schmidt,M.; Kress,M.; Heinemann,S.; Fickenscher,H.

Varicella-zoster virus isolates, but not the vaccine strain OKA, induce sensitivity to alpha-1 and beta-1 adrenergic stimulation of sensory neurones in culture. Journal of medical virology , 70(1), 82-89 (2003)

83

86. Schulzeck,S.

Lokaltherapie mit Capsaicin oder ASS bei chronischen Schmerzen Schmerz, 11, 345-352 (1997)

87. Senneville,E.; Chidiac,C.; Brouillard,M.; Beuscart,C.; Leroy,O.; Sivery,B.; Beauchaire,G.; Mouton,Y.

Aciclovir Et Immunoglobulines Specifiques Anti-Varicelle-Zona Dans Le Traitement Des Infections Par Le Virus De La Varicelle Et Du Zona Chez 113 Adultes Pathologie-Biologie, 38, 568-571 (1990)

88. Siegfried,J.

Neurostimulation zur Behandlung von chronischen Schmerzen durch Schädigung peripherer Nerven Nervenarzt, 48, 145-146 (1988)

89. Sindrup,S.H.; Jensen,T.S.

Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of drug action

Pain, 83, 389-400, (1999) 90. Snoeck,R.; Schols,D.; Sadzot-Delvaux,C.; Cloes,J.M.; Andrei,G.; De Clercq,E. Piette,J.; Rentier,B.

Flow cytometric method for the detection of gpI antigens of varicella zoster virus and evaluation of anti-VZV agens

Neuroscience Letters, 115, 62-67 (1990) 91. Sprotte,G.; Schedel,S.; Wolfrum,S.

Beeinflussung neuropathischer Schmerzsyndrome durch IgG-Therapie Infektionen und Autoimmunerkrankungen, 95-102 (1993)

92. Stein,C.; Mendl,G.

The German counterpart to McGill Pain Questionaire Pain, 32, 251-255 (1988)

93. Struppler,A.; Ochs,G.

Pathophysiologie und Therapie der Zoster-Neuralgie Nervenschmerz Fischer Verlag Stuttgart (1988)

94. Sturzenegger,M.

Neurogene Schmerzsyndrome Schweizerische medizinische Wochenschrift, 122, 1178-1184 (1992)

95. Stücker,M.; Hügler,P.; von Kobyletzki,G.; Reuther,T.; Hoffmann,K.; Laubenthal,H.;

Altmeyer,P. Intracutaneous histamine injection can detect damage of cutaneous afferent fibres in postherpetic neuralgia Dermatology, 195, 311-316 (1997)

96. Sugano,T.; Matsumoto,Y.; Miyamoto,C.; Masuho,Y. Hybridomas producing human monoclonal antibodies against varicella-zoster virus European Journal of Immunology, 17, 359-364 (1987)

84

97. Sugano,T.; Tomiyama,T.; Matsumoto,Y.; Sasaki,S.; Kimura,T. Forghani,B.; Masuho,Y.

A human monoclonal antibody against varicella-zoster virus glycoprotein III Journal of General Virology 72, 2065-2073 (1991)

98. Tanphaichitra,D; Srimuang,S. Efficacy of aciclovir combined with immunopotentiating agents in the treatment of varicella-zoster Journal of Antimicrobial Chemotherapy 19, 255-262 (1987)

100. Tenicela,R.; Lovasik,D.; Eaglstein,W.

Treatment of herpes zoster with sympathetic blocks The Clinical Journal of Pain, 1, 63-67 (1985)

101. Thomann,R.; Hess,K. Therapie der Zosterneuralgie Acta neurologica, 11, 92-94 (1984) 102. Twycross,R.G.; Zenz,M.

Die Anwendung von oralem Morphin bei inkurablen Schmerzen Cancer surveys, 7, 29 (1983)

103. Vafai,A.; Mahalingam,R.; Zerbe,G.; Wellish,M.; Gilden,D.

Detection of antibodies to VZV proteins in sera from the elderly Gerontology, 34, 242-249 (1988)

104. Vanast,W:J.

Hypothese zur Wirksamkeit von Varitect in der Therapie von postzosterischen Neuralgien Headache, 27, 138-142 (1987)

105. Wassilew,S.A.

Schmerzen bei Herpes Zoster: Pathogenese und Therapie Nervenschmerz 84-91 Fischer Verlag Stuttgart (1988)

106. Watson,C.P.N. A new treatment for postherpetic neuralgia The New England Journal of Medicine, 343, 1563-Editorial (2000)

107. Watson,P.; Morshead,C.; Van der Kooy,D; Deck,J.; Evans,R.J. Postherpetic Neuralgia: post-mortem analysis of a case Pain, 34, 129-138 (1988)

108. Watson,C.P.; Chipman,M.; Reed,K.; Evans,R.J.; Birkett,N.

Amitriptyline versus maprotiline in postherpetic neuralgia: a randomized, double-blind, crossover trial Pain, 48, 29-36 (1992)

109. Watson,C.P.; Watt,V.R.; Chipman,M.; Birkett,N.; Evans,R.J.

The prognosis of postherpetic neuralgia Pain, 46, 195-199 (1991)

85

110. Watson,C.P.; Babul,N.

Efficacy of oxycodone in neuropathic pain: a randomized trial in postherpetic neuralgia

Neurology, 50, 1837-41 (1998) 111. Weller,T.H.

Varicella and herpes zoster, changing concepts of the natural history, control and importance of a not-so-benign virus The New England Journal of Medicine, 309,1434-1440 (1983) 112. Wilkie,D.; Lovejoy,N.; Dodd,M.; Tesler,M.

Cancer pain intensity measurement The Hospice Journal, 6, 1-13 (1990)

113. Winnie,A.P.

Relationship between time of treatment of acute herpes zoster with sympathetic blockade and prevention of postherpetic neuralgia Anesthesiology, 18, 277 (1993)

114. Wood,M.J.; Johnson,R.W.; McKendrick,M.W.; Taylor,J.; Mandal,B.K.;

Crooks,J. Randomized trial of aciclovir for 7 or 21 days with and without prednisolone for treatment of acute herpes zoster The New England Journal of Medicine, 330, 896 (1994)

115. Wood,M.J.; Kroon,S.

Reducing the burden of zoster-associated pain The American Journal of Medicine, Suppl 2, 79-83 (1995)

116. Wulf,H.; Maier,C.; Schele,H.-A.

Die Behandlung von Zoster-Neuralgien Anaesthesist, 40, 523-529 (1991)

117. Wulf,H.; Baron,R.

Gibt es eine Prophylaxe der Postzosterneuralgie? Der Schmerz, 11, 373-377 (1997)

118. Yanagida,H.; Suwa,H.; Corrsen,G.

Prophylactic effect of early sympathetic blockade on postherpetic neuralgia Anesthesiology, 66, 73-76 (1992)

119. Zak-Prelich,M.; McKenzie,R.C.; Sysa-Jedrzejowska,A.; Norval,M. Local immune responses and systemic cytokine responses in zoster: Relationship to the development of postherpetic neuralgia Clinical and Experimental Immunology, 131(2): 318-23 (2003)

120. Zech,D.; Grond,S; Lynch,J.; Hertel,D.; Lehmann,K.A.

Validation of World Health Organization Guidelines for cancer pain relief: A 10 –year- prospective study, Pain, 63, 65-71 (1995)

121. Zenz,T.; Zenz,M.; Tryba,M.

Schmerztherapie bei Herpes Zoster und postzosterischer Neuralgie Der Schmerz, 8, 24-36 (1994)

86

122. Zenz,T.; Zenz,M.; Tryba,M.; Rosler,A.; Schnorpfeil,F.; Fritz,C.; Kost,R.G.;

Strauss,S.E. Treatment of postherpetic neuralgia The New England Journal of Medicine, 335, 1768-Correspondence (1996)

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Herrn Prof. Dr. H. Laubenthal und Herrn Dr. P. Hügler möchte ich danken, dass sie es mir ermöglicht haben, in der Schmerzambulanz der Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin des St. Josef-Hospitals Bochum – Universitätsklinik – diese Arbeit durchzuführen, dass sie mir das Thema dieser Arbeit stellten und dass sie mein Interesse auf schmerztherapeutische Fragen lenkten. Bei allen Patienten, die an dieser Untersuchung teilgenommen haben, möchte ich mich bedanken, dass sie die Mühen zur Beantwortung der Fragebögen aufsich genommen haben und die Fragen konzentriert und gewissenhaft beantwortet haben. Beim Institut für medizinische Informatik der Ruhr-Universität Bochum Leiter Prof. Dr. J. Trampisch, möchte ich mich für die Kontrolle der statistischen Auswertung bedanken. Ferner gilt mein Dank Frau Dr. med. Henrike Liptau und Herrn Dr. med. Jürgen Ziegenfuß für die sorgfältige Durchsicht des Manuskripts. Für die Nachsicht und Unterstützung bei der oft zeitraubenden Arbeit danke ich ganz besonders meiner Familie.

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Curriculum Vitae

Persönliche Daten: Name: Tack Vorname: Carsten Geburtsdatum/-ort: 27.05.1972, Wattenscheid jetzt Bochum Anschrift: An der Untertrave 114 23552 Lübeck Familienstand: ledig Konfession: evangelisch Schulbildung:

09.1978-07.1982 Grundschule am Haidekamp Gelsenkirchen 09.1982-07.1991 Carl-Friedrich-Gauß Gymnasium Gelsenkirchen

Abschluß: Allgemeine Hochschulreife Berufsausbildung:

08.1991-09.1992 Ausbildung und anschließende Tätigkeit als Rettungssanitäter beim DRK-Gelsenkirchen im Rahmen des Wehrersatzdienstes

10.1992-09.1993 Ausbildung als Krankenpfleger Marienhospital Gelsenkirchen-Ückendorf

Hochschulausbildung:

10.93 - 05.2000 Ruhr-Universität Bochum: Studiengang Medizin 31.08.1995 Physikum

23.09.1996 1. Staatsexamen 24.03.1999 2. Staatsexamen 15.05.2000 3. Staatsexamen

Famulaturen:

03.1996 Abt. für Innere Medizin Bergmannsheil Knappschaftskrankenhaus Gelsenkirchen-Buer

03.1997 Abt. für Anästhesiologie St. Josef-Hospital Universitätsklinik Bochum

08.1997 Abt. für Innere Medizin Bergmannsheil Knappschaftskrankenhaus Gelsenkirchen-Buer

09.1997 HNO-Praxisfamulatur Bottrop 07.1998 Department of Internal Medicin

University of the Orange Free State Bloemfontein, South Africa

Praktisches Jahr:

04.1999- 05.2000 Knappschaftskrankenhaus Recklinghausen Arzt im Praktikum: 06.2000- 11.2001 Abt. für Innere Medizin Bergmannsheil Knappschaftskrankenhaus Gelsenkirchen-Buer Assistenzarzt: 12.2001-12.2002 Abt. für Innere Medizin Bergmannsheil Knappschaftskrankenhaus Gelsenkirchen-Buer

seit 01.2003 Universitätsklinik Schleswig-Holstein Campus Lübeck Medizinische Klinik II 08.04.2004

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Prophylaxe der postzosterischen Neuralgie mit einem i.v ... · Zoster-Virus auf seronega tive Kinder bewiesen; diese Empfänge r erkrankten an Windpo cken (32)(55). Windpocken haben