MOR-NRI, eine neue Klasse stark wirksamer Analgetika ...paincourse.com/upload/pdf/refresh2013/tapentadol-allgemein-sittl.pdf · pathie / Post-Zoster-Neuralgie neuropathisch Bildung

MOR-NRI, eine neue Klasse stark wirksamer Analgetika

Tapentadol

R. Sittl

Physiologische Mechanismen beim Übergang von akuten Schmerzen zur Chronifizierung

Nozizeptor-

aktivierung

Morlion B. Curr Med Res Opin. 2011;27:11–33.

Nervenschädigung

Nervenleitung

Prozesse im Rückenmark

Aufsteigende Bahn

Thalamus

Schmerzmatrix

Absteigende Hemmung

Depression, Angst, Hypervigilanz Katastrophisieren,

z.B.Optimismus, Resilienz

gute Beziehungen

On –Zellen

aktiviert

3

NSARCOX-2-

Hemmer

TZA

SNRIAntikonvulsiva

Opioide

Venlafaxin

Duloxetin

Amitriptylin

DoxepinDesipramin

Gabapentin Pregabalin

Celecoxib

Rofecoxib

EtoricoxibValdecoxibAcetylsalicylsäure

Indometacin

Diclofenac

Ketoprofen

Naproxen

Ibuprofen

Morphin Buprenorphin Oxycodon

Fentanyl

Methadon

Strukturen unterschiedlicher Schmerzmedikamente

4

Kanäle und

Rezeptoren

Na-Kanal, Ca-Kanal,

Opioidrezeptoren

Neuropathisch

Enzyme

COX 1/2

Nozizeptiv–

inflammatorisch

Transporter

5HT/NA

WiederaufnahmeDysfunktional

Mechanismen-orientierte medikamentöse Schmerztherapie

Schmerzart, molekulare Zielstrukturen und geeignete Medikamente

Tapentadol

NSAR

Coxib

Opioid

Tapentadol

Lidocain

TZA

5

Schmerzcharakter / Symptome

Schmerzcharakter / Symptome

MechanismenMechanismen

Mechanismen-orientierte Therapie

Mechanismen-orientierte Therapie

6

Ein Basisschema für Ärzte zur medikamentösen Therapie chronischer Schmerzen

Schmerzcharakter / Symptome Diagnosen, z.B. Mechanismen

Muskel- und Skelettsystem betroffen / belastungsabhängig /

lokal / druckschmerzhaft / keine Entzündungszeichen

Arthrose /myofasziales

Schmerz-syndrom

nozizeptivNozizeptoraktivierung

reduzierte endogeneSchmerzhemmung

Muskel- und Skelettsystembetroffen / belastungsabhängig /Entzündungszeichen / lokal /drückend-stechend-bohrend

aktivierteArthrose / Arthritis

nozizeptiv /entzündlich

Nozizeptoraktivierung u. -sensibilisierung

nervale Struktur betreffend /brennend / einschießend /

neurologische Begleitsymptome

diabetische Polyneuro-

pathie / Post-Zoster-

Neuralgie

neuropathisch

Bildung neuer KanRezeptoren

Reizbildung (Spontanaktivit

zentrale Sensibilisierung

reduzierte endogene Schmerzhemmung

multilokulär / keine pathologischen Labor- / radiologischen Befunde /

schmerzüberempfindlich / vegetative und/oder psychische Symptome

Fibromyalgie-syndrom;

somatoforme Schmerzen

dysfunktional


Schmerzverarbeitung

77

Schmerzcharakter / Symptome Diagnosen, z.B. Mechanismen Medikamentöse

Schmerztherapie

nervale Struktur betreffend /brennend / einschießend /

neurologische Begleitsymptome

diabetische Polyneuro-

pathie / Post-Zoster-

Neuralgie

neuro-pathisch

Bildung neuer Kanäle undRezeptoren / ektopische

Reizbildung (Spontanaktivität)Antikonvulsiva

(Na- und Ca-Kanalblocker) / Antidepressiva (hier v.a. TZA)

zentrale Sensibilisierung


noradrenerge u. serotonergeWiederaufnahmehemmung(Antidepressiva) / Opioide /

MOR-NRI

Ibuprofen

88

29.08. 2010 Adivisory Board Tapentadol - IASP9

29.08. 2010 Adivisory Board Tapentadol - IASP10

Tapentadol„Die Geburtsurkunde“

…korrigierte Bezeichnungder Stereochemie (R,R)

(R)

H

(R)

H NHO

Peter Jansen

Helmut Buschmann

Film

Neue Substanzklasse MOR-NRIBlockade der Neurotransmitter – Wiederaufnahme im synaptischen Spalt und Opioidwirkung

EnkephalinEndogener Ligand am

Opioidrezeptor

Noradrenalin

Tapentadol

MOR-NRI: Wirkmechanismus

MOR-Komponente von Tapentadol (Rückenmarksebene)

Schmerzhemmung über die aszendierenden Bahnen durch Bindung an den µ-Opioidrezeptor (MOR)

Schmerzweiterleitung vor dem synaptischen Spalt gehemmt (präsynaptisch)

Schmerzweiterleitung nach dem synaptischen Spalt gehemmt (postsynaptisch)

13

SchmerzGehirn

MOR-NRI: WirkmechanismusNRI-Komponente von Tapentadol (Rückenmarksebene)

Schmerzhemmung über die deszendierenden Bahnen durch Noradrenalin-Reuptake-Inhibition (NRI)

Tapentadol bindet an den Noradrenalin (NA)-Transporter und verhindert somit die Wiederaufnahme von Noradrenalin

damit verbleibt das Noradrenalin länger im synaptischen Spalt und die natürliche Schmerzhemmung (über die deszendierenden Bahnen) wird verstärkt

SchmerzGehirn

14

Wie erfolgt die Einstellung auf Tapentadol (retardiert)?

Basis für die Einstellungsempfehlung sind Faktoren, die sich aus dem klinischen Studienprogramm ergeben haben.

Morphin Tapentadol PR

1 : 2,5

Oxycodon Tapentadol PR

1 : 5,030 mg 2 x

tgl.150 mg 2 x

tgl.

15

Einstellung auf Tapentadol (retardiert)

in einer Größenordnung von

dosisunabhängig

bis 400 400 bis 600

bis 400 400 bis 600

bis 40 40 bis 60 60 bis 80

bis 40 40 bis 60 60 bis 80

bis 80 80 bis 120 120 bis 160

bis 12 12 bis 16 16 bis 20

bis 16 16 bis 24 24 bis 32

bis 37,5 37,5 bis 50 50 bis 75

bis 35 35 bis 52,5 52,5 bis 70

100 (2 x 50 mg)

200 (2 x 100 mg)

300 (2 x 150 mg)

Diese Empfehlungen können nur als Orientierungshilfe für den Start einer individuellen Titration dienen. Die tatsächliche Dosis kann nur unter Berücksichtigung der individuellen Patientenbedürfnisse (Opioidbedarf, Dosisentwicklung unter Vortherapie,

Verträglichkeit usw.) ermittelt werden.

z. B. Vortherapie mit:

Nicht-Opioid

Tramadol, oral mg/d

Tilidin, oral mg/d

Oxycodon/Naloxon, oral mg/d

Oxycodon, oral mg/d

Morphin, oral mg/d

Hydromorphon, oral, 2 x tgl. mg/d

Hydromorphon, oral, 1 x tgl. mg/d

Fentanyl, transdermal µg/h

Buprenorphin, transdermal µg/h

Palexia® retard, oral mg/d

16

Tapentadol: Zulassungsstatus / Formulierung

� Tapentadol ist seit dem 19. August 2010 in

Deutschland zugelassen � Zur Behandlung starker chronischer Schmerzen

� Seit 01. Oktober als Palexia® retard in Deutschland

verfügbar

� In Österreich seit 2013

� Tapentadol untersteht der BTM-VV

� Tapentadol-Formulierung:� Retardierte (prolonged-release, PR) Filmtabletten� Einnahme: 2x täglich (bis 500mg/Tag)� Wirkstärken 50-100-150-200-250 mg

Juni 2010 Tapentadol

TapentadolEine neue Wirksubstanz

� Tapentadol ist ein neues, zentral wirksames

Analgetikum (erste Neuentwicklung seit 1981!)

� Bewertung durch ein internationales Pharmakologen

Advisory Board als neue Wirkstoffklasse MOR-NRI

� Einstufung: Suchtmittel / Betäubungsmittel

Absorption:� Tmax 3-6h� Mittlere absolute Bioverfügbarkeit 32%

(nüchtern), 42% (nach Nahrungsaufnahme)� Terminale HWZ (T1/2) 4 h

Distribution:

� Albumin-Plasmaproteinbindung ca. 20%

� Hohes Verteilungsvolumen:540 (±98) l (i.v.)

Metabolismus:

� Kein Pro-Drug; keine analgetisch aktiven Metaboliten

� 97% der Substanz werden metabolisiert

(� hauptsächlich Inaktivierung über Glukuronidierung)

� Geringe oxidative Metabolisierung (Cytochrom P450 ca.15%)

Exkretion:

� 99% werden über 72 Stunden mit dem Urin ausgeschieden

� 1% wird über Faeces ausgeschieden

FAZIT:►Tapentadol kann von der Mahlzeit

unabhängig eingenommen werden

FAZIT:►Vergleichsweise geringes

Interaktionspotential (da kaum Albumin-Plasmaproteinbindung)

Fazit:►Gut steuerbare Analgesie►Vergleichsweise geringes

Interaktionspotential (-> CYP)

Fazit:►Geringe Kumulationsgefahr

Übersicht Pharmakokinetik Tapentadol

Terlinden et al. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 2007; 32(3):163-169; Tzschentke et al. Drugs Fut 2006; 31(12):1053-1061; Kneip et al. Drug Metab Letters 2008; 2(1):67-75


Absorption:

� Tmax 3-6h

� Mittlere absolute Bioverfügbarkeit

32% mit 95% CI(29-35), nüchtern

� 42% mittlere absolute

Bioverfügbarkeit nach

Nahrungsaufnahme

� AUC und Cmax nahmen nach einem

kalorienreichen, fettigen Frühstück

nur im Rahmen der interpersonellen

Variabilität zu

� Tapentadol kann von der Mahlzeit

unabhängig eingenommen werden

Distribution:

� Plasmaproteinbindung ca. 20%

� Hohes Verteilungsvolumen:

540 (±98) L (i.v.)

� Vergleichsweise geringes

Interaktionspotential durch

Verdrängung aus der Eiweißbindung

Terlinden et al. (2007) Eur J Drug Metab Pharmacokinet 32(3):163-169Tzschentke et al. (2006) Drugs of the Future 31(12):1053-1061Kneip et al. (2008) Drug Metab Letters 2(1):67-75


Metabolismus:

� Kein Pro-Drug; keine aktiven Metaboliten

� 97% der Substanz werden metabolisiert

� Hauptsächlich direkte Glukuronidierung

(Glucuronsäure ca. 55%, Sulfat ca. 15%)

� Geringe oxidative Metabolisierung

(Cytochrom P450 ca.15%)

� Kein Racemat

� Vergleichsweise geringes

Interaktionspotential durch weitgehend

CYP-unabhängige Metabolisierung

Exkretion:

� 99% werden über 72 Stunden mit

dem Urin ausgeschieden

� 1% wird über Faeces ausgeschieden

� Kein aktiver Metabolit

� Geringe Kummulationsgefahr

Terlinden et al. (2007) Eur J Drug Metab Pharmacokinet 32(3):163-169Tzschentke et al. (2006) Drugs of the Future 31(12):1053-1061Kneip et al. (2008) Drug Metab Letters 2(1):67-75

Tapentadol Pharmakologie Arzneimittelwechselwirkungen

Interaktionsstudien zeigen keine klinisch relevanten

Wechselwirkungen 1,2,3,4 mit:

� Paracetamol

� ASS

� Naproxen

� Probenecid

� Omeprazol

� Metoclopramid

Studienübersicht von TapentadolÜber 7.000 Patienten mit nozizeptiven, neuropathischen oder inflammatorischen Schmerzen wurden mit Tapentadol behandelt

OA (USA)OA (USA)

Klinische Studien mit TapentadolKlinische Studien mit Tapentadol

Akuter SchmerzAkuter Schmerz

Bunionektomie2Bunionektomie2

HysterektomieHysterektomie

OA (EU)OA (EU)

OA, Endstadium3OA, Endstadium3

DPNDPN

90 Tage490 Tage4

1Jahr1Jahr

Chronischer SchmerzChronischer Schmerz SafetySafety

LBPLBP

Zahnschmerz1Zahnschmerz1

Unilat. HüftersatzUnilat. Hüftersatz

Abdomin. OP allgemeinAbdomin. OP allgemein

Studien mit der IR-Formulierung (schnell freisetzend)

Studien mit der PR-Formulierung(retardiert freisetzend)

1 Kleinert et al. (2008) Anesth Analg 107(6):2048-55; 2 Stegmann et al. (2008) Curr Med Res Opin 24(11): 3185-3196; Daniels et al. (2009) Curr Med Res Opin 25(3):765-776; Daniels et al. (2009) Curr Med Res Opin 25(6):1551-1561; 3 Hartrick et al. (2009) Clin Ther 31:260-271; 4 Hale et al. (2009) Curr Med Res Opin 25:1095-1104.

Analgetische Wirksamkeit von Tapentadol bei nozizeptiven und neuropathischen Schmerzen

ITT-LOCF-Population

9

4

Studienwoche

Mitt

lere

Sch

mer

zint

ensi

tät +

/-S

E 8

7

6

5

Base 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Prim. Endpunkt p<0,001

Titrationsphase (3 Wo)

Erhaltungsphase (12 Wo)Placebo (n=319)

Tapentadol PR (n=318)

Oxycodon CR (n=328)

SE=Standardfehler

Studie zu chronischem Rückenschmerz

� In der gesamten Titrations- und der Erhaltungsphase verbesserten sich die durchschnittlichen Schmerzintensitätswerte sowohl für die Tapentadol-PR als auch die Oxycodon-CR-Gruppe im Vergleich zu Placebo signifikant

Buynak R et al. Efficacy and Safety of Tapentadol Extended Release for the management of Chronic Low Back Pain: Results of a Prospective, Randomized, Double-blind, Placebo- and Active-controlled Phase III Study. Expert Opin. Pharmacother. (2010): 11 (11): 1-18

Analgetische Wirksamkeit von Tapentadol bei nozizeptiven und neuropathischen Schmerzen

Studie zu diabetischer Polyneuropathie

� Während der Titrationsphase deutliche Schmerzreduktion unter der Therapie mit Tapentadol-PR bei neuropathischen Schmerzen

� In der doppelblinden Erhaltungsphase stieg die durchschnittliche Schmerzintensität in der Placebo-Gruppe wieder an, wohingegen die Schmerzintensität in der Tapentadol-PR-Gruppe auf einem stabilen Niveau blieb

DB-Safety-Population

Placebo, n=193

Tapentadol PR n=196

2

3

8

Dur

chsc

hittl

iche

r (S

A)

Sch

mer

zint

ensi

täts

-Sco

re

Durchschnittliche Schmerzintensitäts-Scores im Zeit verlauf

Studienwoche

Beginn der Titrations-

phase

Titrationsphase

4

5

6

7

p<0,001 Tapentadol vs Placebo

Beginn der Erhaltungs-

phase

2 4 6 8 10 12

Erhaltungsphase

Mittlere Tagesdosis DB Phase:

Tapentadol PR: 419 mg/d

1. Etropolski M et al. Efficacy and safety of tapentadol ER for diabetic peripheral neuropathic pain: a randomized-withdrawal, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Poster presented at the National Conference on Pain for Frontline Practitioners (Painweek), September 9-12, 2009, Las Vegas, Nevada. / 2 BisherUnveröffentlichte Daten, KF-36

Verbessertes Verträglichkeitsprofil unter TapentadolAusgewählte unerwünschte Ereignisse (TEAE)

TEAEs bei ≥ 5% der Patienten während der Behandlung

Placebo (n=993)


Oxycodon CR (n=1001)

4

13,4

21

16,8

33

21

36,2

6,8

5,2

17,2

11,6

16,9

8,2

20,7

2,2

1,6

6,3

3,5

6,9

2,9

7,4

0 10 20 30 40

Mundtrockenheit

Pruritus

Schwindel

Somnolenz

Obstipation*

Erbrechen*

Übelkeit*

Relative Häufigkeit (%)

* p < 0,001TAP vs. OXY

� Im Vergleich zu Oxycodon traten unter Tapentadol weniger opioidtypische Nebenwirkungen auf Lange B, et. al.. Efficacy and safety of tapentadol prolonged release for

chronic osteoarthritis pain and low back pain. Adv Ther 2010; 27 (6)

Mehr Patienten konnten nachhaltig therapiert werden Reduzierte Abbruchraten unter Tapentadol

Placebo (n=991)


Oxycodon CR (n=999)

� Patienten unter Oxycodon CR brachen die Therapie

signifikant früher ab als unter Tapentadol PR oder Placebo (p<0,001)

Lange B et al Efficacy and Safety of Tapentadol Prolonged Release for Chronic Osteoarthritis Pain and Low Back Pain Adv Ther 2010, 27(6): 381-399

Weniger Studienabbrüche aufgrund von GI-(signifikant) und ZNS-TEAEs unter Tapentadol

Placebo (n=993)

Tapentadol (n=980)

Oxycodon (n=1.001)

TEAEs = Treatment emergent adverse events

Gesamt

Abbruchraten aufgrund unerwünschter Ereignisse währ end der Behandlung

Gastrointestinale TEAEs Zentralnervöse TEAEs

45

25

15

5

Pat

ient

en m

it T

EA

Es

(%) 35

40

30

10

20

0

6,3

18,3

39

2,1

8,1

24,7

1,4

6,8

16,8

Bislang unveröffentlichte Studiendaten (KF11, 12, 23) Metaanalyse Arthrose, Rückenshcmerz)

Klinische Studien belegen den Therapieerfolg von Tapentadol

� Wirksame Schmerzlinderung bei guter Verträglichkeit

� Mehr Patienten bleiben auf der Therapie mit Tapentadol

� Mehr Patienten erfahren eine effektive Therapie mit Tapentadol

� Die Patienten erleben eine verbesserte Lebensqualitäteinschließlich Funktionalität mit Tapentadol

Tapentadol Phase IIIb Studie bei LBP –

Design und methodologische Aspekte

Einschlusskriterien:

► Patienten mit chronischen Rückenschmerzen mit/ohne neuropathische

Komponente (painDetect )

► NRS-3 > 5 (Ø 3 Tage) bei Vortherapie mit WHO I oder II

► NRS-3 > 6 (Ø 3 Tage) wenn keine regelmäßige analgetische Vortherapie

► Umstellungsgrund: mangelnde Schmerzlinderung

► Startdosierung Tapentadol PR: 2 x 50 mg; WHO-II Präparate wurden

abgesetzt; WHO-I Präparate und Co-Analgetika wurden weitergeführt

30Steigerwald I et.al. Curr Med Res Opin 2012; 28(6): 911-936

Tapentadol Phase IIIb Studie bei LBP

Demographische und Baseline Charakteristika

Safety population

MerkmalpainDETECT

negativ (n=49)

painDETECT

unklar (n=41)

painDETECT

positiv (n=86)Gesamt (n=176)

Mittleres Alter,

Jahre64,6 60,1 56,6 59,7

Geschlecht, n (%)

weiblich

männlich

31 (63,3)

18 (36,7)

25 (61,0)

16 (39,0)

55 (64,0)

31 (36,0)

111 (63,1)

65 (36,9)

Rasse, n (%)

weiß

schwarzasiatisch

49 (100,0)

0

0

39 (95,1)

2 (4,9)

0

82 (95,3)

2 (2,3)

2 (2,3)

170 (96,6)

4 (2,3)

2 (1,1)

Mittlerer BMI,

kg/m231,1 29,6 29,3 29,9

31 Steigerwald I et.al. Ccurr Med Res Opin 2012; 28(6): 911-936

Leiden Sie in den eingezeichneten Bereichen unter einem Brenngefühl (z.B. Brennnesseln)?

Haben Sie im Bereich Ihrer Schmerzen ein Kribbel-oder Prickelgefühl (wie Ameisenlaufen, Stromkribbeln)?

Ist leichte Berührung (Kleidung, Bettdecke) in diesem Bereich schmerzhaft?

Löst ein leichter Druck , z.B. mit dem Finger, in diesem Bereich Schmerzen aus?

Haben Sie im Bereich Ihrer Schmerzen blitzartig, elektrisierende Schmerzattacken?

Ist Kälte oder Wärme (Badewannenwasser) in diesem Bereich gelegentlich schmerzhaft?

Leiden Sie in den von Ihnen eingezeichneten Bereichen unter Taubheitsgefühl?

Screening-Fragebogen zur Identifikation

neuropathischer Komponenten bei Patienten

mit Rückenschmerzen

Freynhagen et al. Current Medical Research and Opinion 2006; 22 Nr 10: 1911-192232

painDETECT-

Fragebogen -Rainer,

53 Jahre

o

oo

o

o

oo

2033

Fallinfo 5:

RainerPatientenakte

Tapentadol Phase IIIb Studie bei LBPMittlere Schmerzintensität (NRS-3) - painDETECT bei Baseline

SD = standard deviation, NRS-3 = mittlere NRS-11 der letzen 3 Tage, BL = Baseline, bP<0.0001 compared with baseline

main analysis population (N=175), observed case analysis (LOCF not used)

Tapentadol ist effektiv in der Behandlung von starken chronischen

Rückenschmerzen mit und ohne neuropathische Komponente.



Mit

tle

re S

chm

erz

inte

nsi

tät

(NR

S-3

) (±

SD

)10

8

6

4

2

0

BL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Studienwoche

painDETECT negativ

painDETECT unklar / positiv

34 Steigerwald I et.al. Curr Med Res Opin 2012; 28(6): 911-936

IR

Dosis

7.2 10 4

IR

Dosis

IR

Dosis

Mit

tle

re T

ag

esd

ose

n (

mg

/d)

PainDETECT negativ (n=32)

PainDETECT unklar (n=21)

PainDETECT positiv (n=36)

334.8

293.3

265.2

35

Tapentadol Phase IIIb Studie bei LBP -Finale Tapentadol IR und PR Dosen (Opioid-Naiv)

Effektstärke benötigt adäquate DosierungenEffektstärke benötigt adäquate Dosierungen

Steigerwald I et.al. Curr Med Res Opin 2012; 28(6): 911-936

Tapentadol Phase IIIb Studie bei LBPMittlere Tagesdosen von Tapentadol in Abhängigkeit von der Vortherapie

und der painDETECT bei Baseline

Opioid-naive Opioid-erfahren

Main analysis population(N=175); observed-case analysis


Tapentadol Phase IIIb Studie bei LBPMittlere Schmerzintensität (NRS-3) - painDETECT bei Baseline

Steigerwald I et al. Global Impressions of Change and Number of Pain Attacks During Tapentadol Prolonged Release Treatment for Severe, Chronic Low Back

Pain. Poster presented at the NWAC World Anesthesia Congress, April 11-15, 2011, Rome Italy

SD = standard deviation, NRS-3 = mittlere NRS-11 der letzen 3 Tage, BL = Baseline, bP<0.0001 compared with baseline

main analysis population (N=175), observed case analysis (LOCF not used)





Mit

tle

re S

chm

erz

inte

nsi

tät

(NR

S-3

) (±

SD

)10

8

6

4

2

0

BL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Studienwoche

painDETECT negativ

painDETECT unklar / positiv

37

Tapentadol Phase IIIb Studie bei LBPMittlerer PainDETECT-Score über die Zeit nach PainDETECT-

Einteilung bei Baseline

Main analysis population N=175

painDETECT negativ

painDETECT unklar

painDETECT positiv

30

BL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Studienwoche

20

10

0

26

16

6

28

2422

18

1412

8

42

Mit

tle

rer

pa

inD

ET

EC

T S

core

positiv

unklar

negativ

aa

a

ba c

d

e

a: p<0,0001 vs. baseline b: p<0,0011 vs. baseline c: p<0,0006 vs. baseline

d: p<0,0157 vs. baseline e: p<0,0416 vs. baseline


3939

Fragen aus der Praxis

Ihre Fragen aus der Praxis

� Zugelassene Indikation?

� Ein-/Umstellung auf Tapentadol PR?

� Einsatz von Bedarfsmedikation?

� Titrationsempfehlung?

� Einsatz von Adjuvantien (Antiemetika, Laxantien)?

� Ceiling Effekt?

� Aspekte einer möglichen Atemdepression?

� Einsatz bei älteren Patienten?

� Kardiovaskuläre Aspekte?

� Entzugserscheinungen?

� Verkehrstüchtigkeit?

Wann ist Tapentadol PR indiziert?

Tapentadol PR ist indiziert für die Behandlung starker, chronischer Schmerzen, die eine Therapie mit Opioiden erfordern*

Nozizeptivz. B. Arthrose

Neuropathischz. B. diabetische Polyneuropathie

Nozizeptiv + Neuropathisch

z. B. Rückenschmerzen

Wie stellt man auf Tapentadol um?

� Studiendaten deuten auf folgenden Faktor hin:

Oxycodon : Tapentadol1 : 5

� Analogie aus Präklinik:

Morphin : Tapentadol1 : 2.5

MetaanalyseMittlere Tagesdosen über 15 Wochen

550

500

450

400

350

300

250

200

150

100

50

mitt

lere

Tag

esdo

sis

(mg)

+/-

SE

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15BL

ErhaltungsphaseTitration

Woche

DosisverhältnisTapTap : : OxyOxy~ ~ 55 : : 11110

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

mitt

lere

Tag

esdo

sis

(mg)

+/-

SE

Tapentadol

Oxycodon

351

65

Bisher unveröffentlichte Studiendaten

Wie startet man die Tapentadol-Therapie?

Empfehlungen für den Therapiestart

� Opioidnaive Patienten und opioiderfahrene Patienten mit einem

Morphinäquivalent von bislang ≤ 80 mg:

Start mit 50 mg bid (ca. alle 12 Stunden)

� Opioiderfahrene Patienten mit einem Morphinäquivalent von bislang > 80 mg:

Start mit 100 mg bid (ca. alle 12 Stunden)

� Eigenschaft, Einnahme und Tagesdosis der Vortherapie berücksichtigen

� Steigerung der Dosis (falls notwendig):

ca. alle 3 Tage

� Bedarfsmedikation:

Metamizol, Kombination mit Opioiden möglich (unter der

gebotenen Vorsicht)

Wird bei Therapiestart eine adjuvante Therapie empfohlen?

� Nach bisherigen präklinischen und klinischen Erfahrungen sind

opioidspezifische TEAEs bei Tapentadol vs. Oxycodon aufgrund

seines ‚µ-sparing-Effektes‘

� seltener

� weniger ausgeprägt

� von kürzerer Dauer

Wird bei Therapiestart eine adjuvante Therapie empfohlen?

� Nach bisherigen präklinischen und klinischen Erfahrungen:

� Antiemetika� In der Regel nicht erforderlich� Dennoch sollte für den Bedarfsfall prophylaktisch ein

Antiemetikum verschrieben werden

� Laxanzien� Eine Obstipationsprophylaxe ist nicht erforderlich� Verschreibung bei Bedarf

TapentadolCeiling-Effekt?

� Nach bisherigen pharmakologischen und klinischen

Beobachtungen (im therapeutischen Bereich)…

…ist (im therapeutischen Dosisbereich) kein

Ceiling-Effekt zu erwarten…

TapentadolAtemdepression?

� Nach bisherigen präklinischen und klinischen Erfahrungen ist bei Tapentadol

(im therapeutischen Bereich) ein..:

…geringes Atemdepressionspotenzial zu erwarten

Trotzdem gilt:

� Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion sollten mit der gebotenen

Vorsicht auf Tapentadol eingestellt werden (sorgfältiges med. Monitoring;

vorsichtiges Titrieren, niedrigste effektive Dosierung)*

� KI: ausgeprägte Atemdepression (in nicht überwachten Situationen, fehlender

Reanimationsausrüstung), akutes oder starkem Asthma bronchiale,

Hyperkapnie*

TapentadolGibt es im Falle einer Überdosierung ein Antidot?� Tapentadol bindet an den MOR

� Präklinisch nachgewiesen:

Diese Bindung kann durch Naloxon verdrängt werden

� Wann erforderlich? � In seltenen Fällen einer Atemdepression z.B. bei Überdosierung

� Bei Noradrenalin-bedingten Symptomen einer Überdosierung sollten

entsprechende supportive Maßnahmen zur Symptombekämpfung

ergriffen werden

Tzschenke TM et al., Drugs Future (2006); 31(12): 1053-1061; Tzschenke TM et al.; J Pharmacol Exp (2007); 323(1): 265-276; Tzschenke TM et al.; Drugs of Today (2009);45(7):483-496; Terlinden R et al.; Methods and Findings in Experimental and Clinicla Phramacology (2010); 32(1): 31-38; Schröder W et al., Eur J Pain (2010); July [epub]

TapentadolEinsatz bei älteren Patienten

� In der Regel ist aufgrund der bisherigen Studienlage bei älteren Patienten

(> 65 Jahre)....

…keine Dosisanpassung erforderlich*

…Generell sollten ältere Patienten immer mit

der gebotenen Vorsicht und unter Berücksichtigung

von Einschränkungen bei Leber- und Nierenfunktion

behandelt werden

Vorteile von Tapentadol für ältere (multimorbide) Patienten:

- Keine aktiven Metaboliten, keine Akkumulationsgefahr

- Geringe Eiweißbindung

- Geringe Metabolisierung über CYP

TapentadolKardiovaskuläre Sicherheit

� QT-Studie1 (Phase I) gemäß ICH-E14-Richtlinie bei 67

gesunden Personen durchgeführt:

� Kein Effekt wiederholter Gaben therapeutischer und supra-

therapeutischer Tapentadol-IR-Dosen auf das QT/QTc-Intervall

� Keinen relevanten Effekt auf andere EKG-Parameter

(Herzfrequenz, PR-Intervall, QRS-Dauer, T- oder U-Wellen-

Morphologie) oder Vitalzeichen

TapentadolWirkung auf kardiovaskuläre Parameter

� 1-Jahres-Langzeitstudie (Phase III)

� bis zu 52 Wochen Behandlungsdaue

� Kein klinisch relevanter Einfluss auf das kardiovaskuläre

System

Tapentadol zeigte keinen klinisch relevanten Einfluss auf das kardiovaskuläre System

TapentadolInteraktion mit Phenprocoumon (Marcumar®)

� Aufgrund der geringen Metabolisierung von Tapentadol durch das CYP

450 System

� und der geringen Plasmaeiweißbindung von Tapentadol

ist das Interaktionsrisiko von Tapentadol und Phenprocoumon als

gering einzuschätzen.

� Phenprocoumon wird von CYP 450 2C9 verstoffwechselt. � Palexia ist weder Induktor noch Inhibitor dieses Enzyms.

Palexia® retardWechselwirkung mit anderen Medikamenten

� Kombination von Tapentadol mit MAO-Hemmern ist wegen des Risikos kardiovaskulärer Komplikationen zu

vermeiden!

� Kombination mit ZNS-wirkenden Substanzen kann zur Verstärkung von ZNS-Wirkungen führen z.B. vermehrte Dämpfung des Atemzentrums, mehr Sedation � Evtl.

Dosisanpassungen

� Unter der Kombination mit serotoninergen Substanzen

(SSRIs) wurde in Einzelfällen von einen Serotonin-

Syndrom berichtet. ⇒ Absetzen der serotoninergen

Substanz

� Vorsicht bei der Kombination mit Enzyminduktoren (z.B. Rifampicin,

Phenobarbital und Johanniskraut ⇒ Gefahr der Veränderung von

Wirkung und NebenwirkungPalexia® retard Fachinformation Stand 08/10

Einsatz von Palexia® retard bei eingeschränkter Nieren- bzw. Leberfunktion?

Einschränkung Nierenfunktion Leberfunktion

leicht

Kreatinin-Clearance < 80 ml/min

Keine Dosisanpassung

erforderlich*

Child Pugh-Kriterien A


erforderlich*

mittel



erforderlich*

Child Pugh-Kriterien B

Vorsichtige Anwendung bes. zu

Beginn*

(Behandlung initial mit 50 mg

Tapentadol beginnen; Einnahme

einmal alle 24 Stunden*. Die weitere

Behandlung muss sich am klinischen Bild orientieren)

schwer


Keine kontrollierten Studien;

Anwendung nicht empfohlen*

Child Pugh-Kriterien C

Keine kontrollierten Studien;

Anwendung nicht empfohlen*

TapentadolEntzugserscheinungen?

0

10

20

30

40

50

60

100

70

80

90

Tapentadol PR(n=125)

Moderat

Mild

Keine Entzugssymptome

Anz

ahl a

n P

atie

nten

(%

)

COWS-Entzugskategorien für Patienten ohne Opioideinnahme nach Studienende

Tapentadol PR(n=166)

17,6

4,8

77,6

10,8

1,2

88,0

4,5

72,7

Ausgefüllt an Tag 2-4 nach Abbruch der Studienmedikation

Ausgefüllt an Tag ≥5 nach Abbruch der Studienmedikation

Wild JE et al., Pain Pract. (2010); June 29 [epub]

TapentadolVerkehrstüchtigkeit

Tapentadol kann sich – wie alle Arzneimittel mit µ-Opioidrezeptor-

Agonismus – auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen negativ auswirken.

Dies ist vor allem zu Beginn der Behandlung, bei Dosisänderung

sowie in Verbindung mit Alkohol oder Beruhigungsmitteln zu

erwarten.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ob das Fahren und das Bedienen von Maschinen erlaubt ist.

*Palexia® retard Fachinformation 08/2010

Zusammenfassung

� Tapentadol ist ein MOR-NRI

� MOR und NRI wirken synergistisch

� Stark wirksam bei nozizeptivem und neuropathischem Schmerz

� Klinische Studien zeigten weniger opioidtypische Nebenwirkungen als Oxycodon

� Klinische Studien zeigten weniger Therapieabbrüche, höhere Responderrate, verbesserte Lebensqualität

� Langzeitsicherheit und –wirksamkeit über ein Jahr nachgewiesen

� Indikation für Tapentadol PR: Therapie von starken chronischen Schmerzen, die eine Opioidtherapie erfordern

Am 19.August wurde aus Tapentadol PR PALEXIA® retard

� Wirkstoff: Tapentadol (als Hydrochlorid)

� Indikation: … für die Behandlung starker, chronischer Schmerzen bei

Erwachsenen, die nur mit Opioidanalgetika angemessen

behandelt werden können

� Einnahme: 2 x täglich (bis zu 500 mg/d)

� Staus: BtM-pflichtig

Tapentadol Phase IIIb: KniearthroseDemographie und Baseline Charakteristika

Müller M et al. Effectiveness and Safety of Tapentadol Prolonged Release for the Management of Severe, Chronic Osteoarthritis Knee Pain. Poster presented at the European League Against Rheumatism (EULAR) Congress, May 25-28, 2011 London, United Kingdom

Safety population

Arthroseschmerz (Knie):Schmerzdauer: 8,29 ± 7,42 JahreZeit bis zum ersten Arzbesuch wegen dieser Schmerzen: 8,61 ± 28,17 MonateAnzahl analgetischer Therapieregime seit Schmerzbeginn: 3,37 ± 2,53 Regime

61

Tapentadol Phase IIIb: KniearthroseMittlere Schmerzintensität über die Zeit

Müller M. et al. Effectiveness and Safety of Tapentadol Prolonged Release for the Management of Severe, Chronic Osteoarthritis Knee

Pain. Poster presented at the European League Against Rheumatism (EULAR) Congress, May 25-28, 2011 London, United Kingdom

SD = standard diviation, NRS-3 = mittlere NRS-11 der letzen 3 Tage, BL = Baseline, bP<0.0001 compared with baseline for the total population, opioid pretreated, and opioid-naive patients, main analysis population (N=195), observed case analysis

10

BL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Studienwoche

5

0

8

3

9

7

6

4

2

1Mitt

lere

Sch

mer

zint

ensi

tät (

NR

S-3

) GesamtOpioid-naivOpioid-vorbehandelt

62

Tapentadol ist effektiv in der Behandlung der Kniearthrose.Tapentadol ist effektiv in der Behandlung der Kniearthrose.

Tapentadol Phase IIIb: KniearthroseMittlerer WOMAC Osteoarthrose Index Subscales und Global Score über die Zeit

Müller M et al. Effectiveness and Safety of Tapentadol Prolonged Release for the Management of Severe, Chronic Osteoarthritis Knee Pain. Poster

presented at the European League Against Rheumatism (EULAR) Congress, May 25-28, 2011 London, United Kingdom

Main analysis population (N=195), observedcase analysis

60

BL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Studienwoche

10

0

40

50

30

20Mitt

lere

r S

core

* p<0,0001 vs. baseline

Gesamt-ScoreScore Körperliche FunktionsfähigkeitSchmerz-Score Steifigkeits-Score

*

*

**

*

*

**

*

*

**

WOMAC, Western Ontario and McMaster Universities

63

Deutliche Verbesserung der Funktionsfähigkeit, der Steifigkeit und der Schmerzstärke

Deutliche Verbesserung der Funktionsfähigkeit, der Steifigkeit und der Schmerzstärke

Steigerwald I et al. Changes in Health Status and Quality-of-Life Parameters in Patients With Severe, Chronic Osteoarthritis Knee Pain Following Treatment With Tapentadol Prolonged Release. Poster presented at the European League Against Rheumatism (EULAR) Congress, May 25-28,

2011 London, United Kingdom

Mitt

lere

Ver

ände

rung

vs.

Bas

elin

ee

64

Tapentadol Phase IIIb: Kniearthrose

SF-36 Scores – Mittlere Veränderungen von Baseline zu Woche 12

Signifikante Verbesserung der Lebensqualität unter TapentadolSignifikante Verbesserung der Lebensqualität unter Tapentadol

Main analysis population (N=195); observed-case analysisa

Tapentadol Phase IIIb: KniearthroseUnerwünschte Ereignisse (TEAE) bei ≥≥≥≥ 5 % der Patienten während der Behandlung

Steigerwald I et al. Changes in Health Status and Quality-of-Life Parameters in Patients With Severe, Chronic Osteoarthritis Knee Pain Following Treatment With Tapentadol Prolonged Release. Poster presented at the European League Against Rheumatism (EULAR) Congress, May 25-28, 2011 London, United Kingdom

TEAE = treatment-emergent adverse events (Patients may have findings in ≥ 1 category); safety population (N=176)

Gastrointestinale Störungen

Störungen des Nervensystems

Allgemeine Störungen

Infektionen und Infestationen

65

Main analysis population (N=195); observed-case analysisa

Müller M et al. Effectiveness and Safety of Tapentadol Prolonged Release for the Management of Severe, Chronic Osteoarthritis Knee Pain. Poster presented at the European League Against Rheumatism (EULAR) Congress, May 25-28,

2011 London, United Kingdom66

Tapentadol Phase IIIb: KniearthrosePatientenzufriedenheit mit der Behandlung bei Baseline,

in Woche 6 und in Woche 12

Woche 1

100

0

80

60

40

20Ant

eil P

atie

nten

(%

)

Woche 6 Woche 12

Keine Daten

Sehr viel schlechter

Viel schlechter

Minimal schlechter

Keine Veränderung

Minimal besser

Viel besser

Sehr viel besser

66,0

91,996,0

Signifikante Verbesserung der Patientenzufriedenheit mit der BehandlungSignifikante Verbesserung der Patientenzufriedenheit mit der Behandlung

Physiologische Mechanismen beim Übergang von akuten Schmerzen zur Chronifizierung

Nozizeptor-

aktivierung

Morlion B. Curr Med Res Opin. 2011;27:11–33.

Nervenschädigung

Nervenleitung

Prozesse im Rückenmark

Aufsteigende Bahn

Thalamus

Schmerzmatrix

Absteigende Hemmung

Depression, Angst, Hypervigilanz Katastrophisieren,

Optimismus, Resilienz

gute Beziehungen

On –Zellen

aktiviert

Documents

MOR-NRI, eine neue Klasse stark wirksamer Analgetika ...paincourse.com/upload/pdf/refresh2013/tapentadol-allgemein-sittl.pdf · pathie / Post-Zoster-Neuralgie neuropathisch Bildung