Prostatakarzinom

Frank Zimmermann Klinik für Strahlentherapie Institut für Strahlentherapie Universitätsspital Basel MVZ Lörrach Petersgraben 4 Röntgenstrasse 10 CH – 4031 Basel D – 79539 Lörrach

www.radioonkologiebasel.ch

Behandlung des Prostatakarzinoms

hochgradige PIN

metastasiert hormon- resistent

radikale Prostatektomie externe Radiotherapie Seeds (frühe Stadien!)

‘Watchful waiting’ (frühe Stadien, geringe

Lebenserwartung) Hormontherapie

Hormontherapie

lokal begrenzt

Behandlungs- optionen:

Chemotherapie

Zeit (Jahre)

M 1 M 1 T1-T4N0-1M0

PSA < 10 vs. > 10 Gleason < 7 vs. > 7

Rezidiviert: - Lokal - PSA

Primäre Therapie – Welche denn?

Anandadas et al, 2010

768 Pat., Stadium T1/2, Gleason < 8, PSA < 20 ng/ml - Radikale Prostatektomie 40 % Raus! - Externe Strahlentherapie 31 % Angst! - Interstitielle Brachytherapie 21 % Lifestyle! - Aktive Überwachung 8 % Variabel? Nach Beratung durch - Urologe - Radioonkologe - uroonkol. Krankenschwester 87,6 % zufrieden, 92,9 % wieder so

Primäre Therapie – Welche denn?

Radikale Prostatektomie

Externe Strahlentherapie

Interstitielle Strahlentherapie

Van Tol-Geerdink et al, 2012

Info

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Primäre Therapie – Welche denn?

Perez et al, 2012

• 3 kleine randomisierte Studien (<100 Patienten) ohne Resultate

• Vergleiche in vergleichbaren Tumorstadien: krebsspezifisches Überleben gleich

Potters, RO 2004; Kupelian IJROBP 2004

Primäre Therapie – Welche denn?

•

Baseline: Abweichung 2 Jahre nach Therapie: >15 Punkte <15 Punkte

Sexualfunktion, Harnkontinenz, Darmfunktion

Van Tol-Geerdink et al, 2012

240 Pat., Therapie Op 78 % 68 % RT 18 % 17 % Seeds 4 % 15 % (Unentschl. 8 % 2 %)

Strahlentherapie

Heemsbergen et al. 2014

•2 randomisierte Studien: antihormonelle Therapie +/- RT • ca. 2000 Patienten, > 80% high risk

•(Widmark, Lancet 2009; Warde, Lancet 2011)

•

Jeder cM0 ProstataCa-Patient mit einer tumorunabhängigen Lebenserwartung von

≥ 7 Jahren ist mit einer alleinigen antihormonellen Therapie

unterbehandelt! Gesamtüberlebensvorteil durch

zusätzliche RT mindestens 10% absolut

Reicht die Hormontherapie nicht ?

Strahlentherapie, Hormone, Bisphosphonate

Denham et al. 2014

4-Arme: 6 Monate Hormontherapie - 66-74 Gy - 66-74 Gy + 12 Monate Hormone - 66-74 Gy + Bisphosphonat - 66-74 Gy + 12 Monate Hormone + Bisphosphonat Lokal fortgeschrittene Tumoren

Denham et al. 2014

Strahlentherapie, Hormone, Bisphosphonate

Standard der Strahlentherapie

Creak et al. BJC 2013; Son et al. 2014; Michalski et al. 2013

Gesamtdosis: ca. 74 Gy Technik: IMRT und IGRT Begleitende Hormontherapie: - 6 Monate bei mittlerem Risiko - >18 Monate bei hohem Risiko (Gleason >8; PSA bleibt > 0,2 ng/ml)

Therapie beim Tumorrezidiv

Sekundäre Therapie – Welche denn?

Radikale Prostatektomie nach Strahlentherapie

Externe Strahlentherapie nach Prostatektomie

Interstitielle Strahlentherapie nach Strahlentherapie

Hormontherapie und anderes

Prostatektomie nach perkutaner Radiotherapie

• 5-J-BNED 55 % – PSA < 4 ng/ml 86 % – PSA 4-10 ng/ml 55 % – PSA > 10 ng/ml 37 %

• Mediane Progressionsfreiheit 6,4 Jahre

• Gravierende Komplikationen 13 - 33 % Inkontinenz 50 - 60 % Künstlicher Harnsphinkter 23 %

Bianco et al., IJROBP 2005

Relevante, offene Fragen

• Sofort postoperativ oder bei Tumorwachstum • Wenn erst bei Tumorwachstum: wann genau? • Wie viel Dosis, und wie aufgeteilt? • Braucht es dann Hormone? • Benötigen wir Röntgenuntersuchungen?

PSA-Rezidiv und Strahlentherapie

Monate - Jahre

PSA RPR + 6 Wochen

Anstieg des PSA: > 0,2 ng/ml + 2. Anstieg

Mit PSA > 0.2 ng/ml: 1-J. Anstieg in 86 % 3-J. Anstieg in 100 %

Raldow et al. 2010 Freedland et al. 2003 Pound et al. 1999

Erkennbare Metastase: 8 J

Tod: 5 J

Wert der Strahlentherapie bei Rezidiv

10-Jahres tumorspezifisches Überleben (635 Pat.): • Beobachtung: 62 % • Rezidiv-Bestrahlung: 86 % (p< 0.001)

• Für pT3 ÜL mit SRT: 98 vs. 89 % • Kein Einfluss der Hormontherapie

Trock et al. 2008

Wert der Strahlentherapie bei Rezidiv

Johnson et al. 2014

Wert der Strahlentherapie bei Rezidiv

Moreira et al. 2009

Wert der Strahlentherapie bei Rezidiv

Moreira et al. 2009

Wo liegen die Rezidive

Wang et al. 2014

Prostatic apex, caudal part of vesicourethral anastomosis

Basis of prostate, cranial part of vesicourethral anastomosis

Basolateral area

Poortmans et al. 2007 Michalksi et al. 2010 Wiltshire et al. 2007

Seminal vesicle area when infiltrated and retained parts of seminal vesicles

Festlegung des Zielgebietes

Rezidivfreies Überleben nach Strahlen

Autor Pat. Kontrolle (Mon) 5-J-bÜL (%)

Buskirk 368 60 46

Cremers 197 40 59 Geinitz 96 70 35 McDonald 102 50 38 Neuhof 171 39 35 Pazona 223 56 40 Peyromaure 62 44 42 Pisansky 166 52 46 Stephenson 1540 53 37 Ward 211 50 48/66

Beginn nach Op oder später

3 randomisierte Studien: OP +/- adjuvante Strahlentherapie ca. 2000 Patienten, > 80% hohes Risiko PSA-Rezidivfreiheit: 50-60% ohne RT vs. 75-80% mit RT nach 5J. Vorteil auch im Gesamtüberleben bei langem Verlauf sichtbar

6J 9J

Bolla, Lancet 2005/2013; Wiegel, JCO 2009/2014; Thompson, JUR 2009

Studienlage

Vergleich mit postoperativer Strahlenther.

• Höhere Tumorlast • Höheres Risiko von Metastasen • Fehlende randomisierte Studien

Fehlende Sicherheit und höheres Risiko des

Therapieversagens (lokal: Dosis; Regional: bestrahltes Gebiet; Systemisch: nicht sinnvoll)

Raldow et al. 2010 Parker et al. 2007 King, Kapp 2008 Thompson et al. 2009

Risikofaktoren für ein Rezidiv

• pT 3 a-b Tumor • Positive Schnittränder • Hohe präoperative PSA-Werte • Tumorbefallene Lymphknoten • PSA-Nachweis nach Op 45 % PSA-Rezidiv 30 % Metastasen nach 10 Jahren

Wiegel et al. 2015

Risikofaktoren für ein Rezidiv

Wiegel et al. 2015

Risikofaktoren für ein Rezidiv

Wiegel et al. 2015

Vergleich mit postoperativer Strahlenther.

• Gleason Score < 8 (95 Pat.) • pT3 R0 • pT2 R1

Kein Unterschied beim Überleben zwischen

postoperativer Strahlentherapie und Therapie bei Tumornachweis

D‘Amico et al. 2010

Vergleich mit postoperativer Strahlenther.

• Freie Schnittränder und kein Befall der Lymphbahnen (219 Pat.)

Vorteil der postoperativen Strahlentherapie

Budiharto et al. 2010

Hilft uns der PSA-Wert

• Höherer PSA-Wert ist gefährlicher (> 1,0 ng/ml)

• Hilfe ultrasensitiver PSA-Test unklar (<0,01 ng/ml)

Postoperative Strahlentherapie ab PSA > 0,2 ng/ml

Tilki et al. 2014

Berechnung eines Risikos nach Op

Eggener et al. 2011

Nebenwirkungen der Strahlentherapie

5-Jahresnebenwirkungen > °1: • GU: 12% • GI: 4 % • Besser für die spätere als für die frühe

Strahlentherapie

Feng et al. 2007

Relevante Frage: wann loslegen

Optimale Auswahlkriterien für späte RT • Gleason score: < 8 • PSA-Verdoppelungszeit: > 10 Monate • Lymphknotenstatus: p/cN0 • Schnittränder: positiv • Hormontherapie: + (aber: Trock et al. 2008) ??? • PSA bei Beginn der RT: < 2.0 (< 1.0/0.5) ng/ml (Pound et al: natürlicher Verlauf mit 0.2!)

Stephenson et al. 2007

Offene Studie: RADICALS

Ungünstige pathologische Faktoren: • Sofortige RT vs. RT bei PSA> 0.1 ng/ml • Hormonelle Therapie 0, 6, 24 Monate

4000 Patienten geplant

Parker et al. 2007 / 2010

Frage der Dosis und Fraktionierung

Technik und Dosis der späten RT

Kombination von äusseren und inneren Strahlen:

• Optimale Dosis und Schema unklar Äussere Strahlen alleine (IMRT): • 64 – 70 Gy (75 Gy) in 2.0 Gy ED • 52.5 Gy in 2.625 Gy ED

Valicenti et al. 1998 Parker et al. 2007 King et al. 2008 De Meerteer et al. 2008

Gesamtdosis der späten RT

King, Kapp 2008 64 vs. 70 Gy: 300 Pat. randomisiert in Studie

Nebenwirkungen der späten RT

Späte Nebenwirkungen > °1: • GU: 5 % 35 % • GI: 3 % 15 % • Gesamt 6.8 % > 40 % • °3-4 NW 0 % 5 %

Wiegel et al. 2009 De Meerleer et al. 2008

75 Gy

Bedeutung der Hormontherapie

Bei hohem Risiko Vorteil mit Hormone

Bei positiven Lk, bei sehr hohem PSA-Wert • Besseres rezidivfreies Überleben • Kein Vorteil für Gesamtüberleben • Mehr Nebenwirkungen

Brauchen wir weitere Untersuchungen

Untersuchungen vor der späten RT

Beresford et al. 2009 Giovacchini et al. 2010

Skelettscintigraphie wenn präop. PSA > 10 ng/ml PSA Anstieg > 0.5 ng/ml Monat Kernspin positive Schnittränder extracapsuläre Ausdehnung Samenblasenbefall Cholin-PET nicht empfohlen, nicht bezahlt bei PSA > 2.0 ng/ml ? Antikörper-Scintigraphie nicht belegt

- Adjuvante vs. Salvage: RADICALS Lebenserwart.< 5 J, pT 2 R1, präop PSA < 10, postop PSA < 0.1, Gl <7

- Start: bei PSA-Anstieg > 0.2 und < 0.5 ng/ml

- Externe Strahlentherapie 70 Gy (IMRT/IGRT): SAKK

- Keine Hormone bei frühen/intermediären Risiken

- Untersuchung mit Skelettszintigraphie / MRT bei

hohem Risiko

Schlussfolgerung

09.11.2015 Prostatakarzinom: Strahl anstatt Skalpell?

50

•3 randomisierte Studien: Resektion +/- Strahlentherapie • ca. 2000 Patienten, > 80% high risk

•(Bolla, Lancet 2005; Wiegel, JCO 2009; Thompson, JUR 2009)

- PSA-Rezidivfreiheit: 50-60% ohne RT vs. 75-80% mit RT nach 5J.

- Vorteil auch im Gesamtüberleben bei längerem Follow Up sichtbar •

•

6J 9J

Jedem Patienten mit pT3 und/oder R1 sollte eine adjuvante Radiotherapie

angeboten werden.

Spätestens beim PSA-Rezidiv ist eine Salvage-Radiotherapie als einzige noch

kurative Behandlung fällig.

Schlussfolgerung

Vergleich Strahlentherapie gegen Cryotherapie

cT 2c-3 cN 0 PSA<25 ng/ml; 62 Pat., 9 Jahre beobachtet 6 Monate Hormone, rand. Cryo- vs. Strahlentherapie 8-J. PSA-freies Überleben: 59,1 RT vs. 17,4 % Cryo Zeit bis zur Progression: 41 M. RT vs. 28 M. Cryo

Chin et al., J Urol 2012

Rezidivtherapie: Zusammenfassung

• Nach Prostatektomie - Perkutane Radiotherapie Rezidivfreiheit ca. 50 % Niedrige Toxizität - HIFU Rezidivfreiheit < 30 % Mittlere Toxizität - Cryotherapie Experimenteller Ansatz - Interstitielle Radiotherapie Experimenteller Ansatz

• Nach Radiotherapie – Prostatektomie bei Lebenserwartung > 10

J. – HIFU, Cryotherapie Rezidivfreiheit < 30 % – Interstitielle Radiotherapie Experimenteller Ansatz

• Nach Cryo-/HIFU-Therapie unklar, keine Empfehlung

- Frühe HT vs. späte: bei Problemen frühe Therapie; weniger Komplikationen durch Metastasen

- Intermittierend vs. kontinuierlich: Überleben mit kontinuierlich gering besser, wenn wenig Tumorlast; etwas bessere Sexualität, weniger Hitzewallungen, weniger Kosten bei intermittierend

Antiandrogene Therapie bei Metastasen/PSA-Anstieg

Niraula et al., J Clin Oncol 2013; Hussain et al. New Nelg. J Med 2013; Alva et al. Curr Treat Otions Oncol 2014