Qualitätsanforderungen an Reindampf in der pharmazeutischen

Report Nr. 7

Januar 2013

Qualitätsanforderungen an

Reindampf in der pharmazeutischen

Industrie

Dohm Pharmaceutical Engineering

Autor

Dr. Alexander Gierse

[email protected]

Januar 2013; 2 Au�age

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Seite 3 Qualitätsanforderungen an Reindampf in der pharmazeutischen Industrie

Einleitung

Einleitung

Reindampf wird in der Pharmazeutischen Indus-trie vorwiegend zur Sterilisation verwendet. Diesberuht darauf, dass Wasser sich hervorragend alsEnergieüberträger eignet. Bei der Verdampfungwird eine groÿe Menge Energie benötigt, die beider Kondensation kurzfristig abgegeben werdenkann. In der Dampftabelle sind die Enthalpie-werte für trockenen, gesättigten Wasserdampfdargestellt.

Erste Voraussetzung für das Speisewasser ist,dass es Trinkwasserqualität besitzt. Weitere Vor-gaben an das Speisewasser werden von dem Her-steller de�niert.

Diese Vorgaben werden von gereinigtem Wasser(PW - puri�ed water) eingehalten, so dass inder Praxis das Reindampfsystem aus einem be-stehenden PW-System gespeist wird. Das Spei-sewasser sollte entgast werden, bevor es in denVerdampfer gelangt. Dies ist notwendig, umdie Menge der nichtkondsierbaren Gase (NKG)zu reduzieren und bei der Leitfähigkeitsmes-sung aufgrund des gelösten CO2 keine Stör-gröÿe zu bekommen. Gerade bei einer online-Leitfähigkeitsmessung, bei der die Leitfähigkeitnur nach der Stufe 1 entsprechend der Pharma-kopöe bewertet wird, kann es zu Überschreitun-gen aufgrund des gelösten CO2 kommen. Als Ab-hilfe kommt entweder eine Membranentgasungoder ein Entgasungsbehälter zum Einsatz.

Zur Erzeugung des Dampfes kommen dann dasNaturumlaufverfahren, das Fallstromverfahrenoder die Reindampferzeuger mit externen Wär-metauschern zum Einsatz.

Die Erzeuger sind zusätzlich mit Tröpfchenab-scheider versehen, um ein Mitreiÿen von Kon-densat und der darin gelösten Verunreinigungen,wie beispielsweise Endotoxine, zu verhindern.

c© DOHM Pharmaceutical Engineering, 2013

Report Nr. 7 Seite 4

Einleitung

Betrieb des Reindampferzeugers

Um das Reindampfsystem betreiben zu können, muss die Temperatur und der Druck gemessen wer-den. Diese Parameter werden zur Steuerung der Anlage benötigt. Wichtig hierbei ist, dass Reindampfdurch Verdampfung bei mindestens 100 ◦C erzeugt werden muss und keine Zusätze enthalten darf.

Pure Steam - Monogra�e der USP [7]

Zuzüglich zu diesen beiden Parametern müssenweitere qualitätsrelevante Parameter überprüftwerden, die in den entsprechenden Regularienfestgelegt sind. Zum einen sind Anforderungenan das Kondensat des Reindampfes in der Mo-nogra�e �Pure Steam� der USP [7] gefordert,diese entsprechen den Anforderungen von Wa-ter for Injection (WfI). Das heiÿt, dass der En-dotoxingehalt nicht gröÿer als 0,25 EU / mL seindarf und die Leitfähigkeit und der TOC-Gehaltmüssen den Anforderungen der Kapitel <643>und <645> der USP [7] entsprechen. Darüberhinaus sind in der Norm DIN EN 285 [1] undin der Norm DIN 59850 [2] Vorgaben über dieReindampfqualität festgelegt. In diesen beidenNormen werden zusätzlich zur Überprüfung desKondensats noch Grenzwerte für die Eigenschaf-ten des Dampfes angeben. Die zu untersuchen-den Parameter sind: Überhitzung, Trockenheitund nichtkondensierbare Gase. Die Prüfungenkönnen entweder mit der in der DIN EN 285 [1]beschriebenen o�ine-Methode, oder jedem ver-gleichbarem Messsystem durchgeführt werden.Bei den verfügbaren, alternativen Systemen be-

steht die Möglichkeit diese drei Parameter, die im Folgenden genauer vorgestellt werden, online zu be-stimmen.



Messungen gemäÿ der DIN EN 285


Nichtkondensierbare Gase

Die nichtkondensierbaren Gase (NKG) verhindern einen direkten Kontakt des Dampfes mit dem Sterilisier-gut und machen eine vollständige Sterilisation unmöglich. Während des Prozesses soll der Dampf konden-sierenund mit der dabei übertragenden Enthalpie mög-liche vorhandene Biomasse zerstören. NKGs wir-ken wie ein Isolator und verhindern die direkteEnergieübertragung durch Ausbildung von Gas-schichten oder Taschen. NKGs werden durchdas Speisewasser eingebracht, speziell wenn kei-ne Entgasung vorgeschaltet ist. Dies wird gera-de dann begünstigt, wenn sich das Speisewas-ser über einen längeren Zeitraum in einem Lagerund Verteilsystem be�ndet, das zur Atmosphäregeö�net ist. Durch die permanente Umwälzungund den Einsatz von Sprühkugeln kann sich Luft,insbesondere CO2, im Speisewasser lösen. In der unten abgebildeten Tabelle sind die potenziell auftreten-den NKGs zusammengefasst. Gemessen werden die NKGs am höchsten Punkt des Verteilsystems, da sichan dieser Stelle Gastaschen vermehrt ausbilden können. Der Dampf soll maximal einen Volumenanteil von3,5 % NKGs im Kondensat haben.




Trockenheit

Dampf mit einem hohen Anteil an Kondensat (Nassdampf) reduziert die übertragene Energie währenddes Sterilisationsprozesses und führt nebenbei zu einer unerwünschten hohen Befeuchtung des Sterilgutes.Konstruktiv durch die Tröpfchenabscheider be-dingt, ist der Dampf direkt nach dem Erzeu-ger trocken und gesättigt. Bei Fehlfunktionendieser Abscheider kann durch eine unzureichen-de Abscheidung Kondensat mitgerissen werden.Dies führt nicht nur zu Nassdampfbedingungen,sondern birgt auch das Risiko, dass Endotoxinemitgeführt werden. Weitere Nassdampfbildungkommt durch Kondensation im Verteilsystem zu-stande. Daher haben die Dimensionierung, dieIsolierung und die Entwässerung des Verteilsys-tems einen groÿen Ein�uss auf die Trockenheit.Die Messung sollte nahe am Verbraucher durchgeführt werden. Als Akzeptanzkriterium gibt dieDIN EN 285 [1] einen Trockenheitswert von 0,95 für Metallbeladungen und 0,9 für die restlichen Bela-dungen an.

Überhitzung

Überhitzter Dampf kann beim Sterilisationsvorgang nicht kondensieren, sondern muss sich erst bis auf denSiedepunkt abkühlen. Vorher kann keine Kondensationsenthalpie an das Sterilisiergut abgegeben werden

und der überhitze Dampf verhält sich wie hei-ÿe Luft. Für eine erfolgreiche Sterilisation wä-ren entweder eine längere Verweilzeit oder höhe-re Temperaturen nötig. Überhitzter Dampf kannaufgrund von groÿem Druckabfall im Verteil-system oder im Sterilisator entstehen. Bei ei-ner Druckerniedrigung bleibt die Gesamtenthal-pie gleich. Diese Energieerhaltung führt erst zueiner kompletten Verdampfung von möglichemKondensat und, nachdem Sattdampfbedingun-gen erreicht sind, zu einem Anstieg der Tem-peratur. Die Überhitzung von frei in die Atmo-sphäre ausströmendem Dampf darf maximal 25K betragen.



Verteilnetz

Verteilnetz

Im Reindampfverteilnetz liegt, bedingt durch daskompressible Medium Reindampf, eine Expansi-onsströmung vor. Dabei nimmt der Druck auf-grund von Reibungsverlusten im Rohrleitungs-verlauf ab. Eine Übersicht über Druckverluste imidealen System ist in der nebenstehenden Tabel-le wiedergegeben. Die Dampfgeschwindigkeitenliegen bei 25-40 m/s.

Die Rohrleitung dehnt sich bei der Inbetriebnah-me aufgrund des Aufheizens aus. Diesem E�ektmuss bei der Planung Rechnung getragen wer-den, da es sonst zu Spannungen im Verteilnetzkommen kann. Die Halterungen eines Reindampfverteilnetzes müssen bei geraden Strecken eine axialeVerschiebung zulassen. In längeren Leitungsabschnitten müssen zusätzlich Dehnungsausgleicher installiertwerden. Diese müssen so konstruiert sein, dass sich keine Tiefpunkte bilden. Festpunkte sind so zu mon-tieren, dass die Rohrbewegung keinen Schaden anrichten kann. Um Energieverluste, Kondensatbildungund eine Gefährdung von Mitarbeitern zu minimieren, muss das Verteilnetz isoliert werden. Die Isolierungerfolgt im Technikbereich aluminiumkaschiert und im Reinraumbereich als Rohr-in-Rohr-System.

Kondensat

Da es sich bei Damp�eitungen nicht um adiabatische Systeme handelt, wird immer ein Teil des Dampfeskondensieren und muss aus dem Verteilnetz abgeführt werden. Gerade beim Anfahren wird eine groÿe Men-ge von Dampf in dem noch nicht erhitzten Verteilnetz kondensieren. Das Verteilnetz muss so konstruiertsein, dass das Kondensat komplett ablaufen kann. Die Abscheidung erfolgt über Kondensatableiter, vondenen unterschiedliche Konstruktionen auf dem Markt erhältlich sind. Die Kondensatabscheider müssenan allen Tiefpunkten des Verteilnetzes installiert werden. Das Gefälle der Rohrleitung zu den Tiefpunktensollte nicht kleiner als 1% sein. Das Kondensatnetz, das an das Reindampfsystem angeschlossen ist, solltedrucklos ausgeführt werden.

Entlüften

Beim abgeschalteten Reindampfsystem be�ndet sich hauptsächlich Luft im gesamten Verteilnetz. BeimAnfahren wird diese aufgrund des Druckanstieges komprimiert. Der Anteil der nichtkondensierbaren Gasedarf wie in der DIN EN 285 [1] beschrieben einen Maximalanteil von 3,5 % haben. Über einen Entlüfterkann die im System be�ndliche Luft ausgetragen werden. Eine Vermischung von Dampf und Luft lässtsich durch eine zeitnahe Entlüftung nach dem Anfahren verhindern.



Literaturverzeichnis

[1] DIN EN 285: Sterilisation - Dampf-Sterilisatoren - Groÿ-Sterilisatoren, Deutsche Fassung EN 285:2006+ A2:2009, August 2009

[2] DIN-Reihe 58950: Sterilisation - Dampf-Sterilisatoren für pharmazeutische Sterilisiergüter, 2011

[3] DIN EN ISO 17665-1: Sterilisation von Produkten für die Gesundheitsfürsorge - Feuchte Hitze -

Teil 1: Anforderungen an die Entwicklung, Validierung und Lenkung der Anwendung eines Sterili-

sationsverfahrens für Medizinprodukte, Deutsche Fassung EN ISO 17665-1:2006, November 2006

[4] ISO 13824: Bases for design of structures - General principles on risk assessment of systems involving

structures, 42 Seiten, November 2009

[5] EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Volume 4, Annex 1: Manufacture of Sterile Medi-

cinal Products, European Commission, 25 November 2008 (rev.), Brüssel

[6] ISPE Baseline R© Guide, Volume 4: Water and Steam Systems (Second Edition), Department ofhealth and human services, 01 Novomber 2011, Florida

[7] The United States Pharmacopeia, 35th Edition and The National Formulary, 30th Edition, Rockville2011

[8] WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 3: Good Manufacture Practices: water for pharma-

ceutical use, World Health Organization, 2005



Notizen



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