Reinigungsvalidierung in der pharmazeutischen Industrie

Report Nr. 9

Januar 2013

Reinigungsvalidierung in der

pharmazeutischen Industrie

Dohm Pharmaceutical Engineering

Autoren

Prof. Dr. Kirstin Hebenbrock

[email protected]

Dipl.-Ing. Katja Ackermann

[email protected]

Dipl.-Ing. Carmen Bellebna

[email protected]

Januar 2013; 1 Au�age

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Seite 3 Reinigungsvalidierung in der pharmazeutischen Industrie

Einleitung

Abstract

Die Reinigung von Equipment ist eine Disziplin, die ein hohes Maÿ an chemischen, pharmakologischenund verfahrenstechnischen Know how erfordert. Nur wenn alle fachlichen Disziplinen zusammenarbeiten,lässt sich ein möglichst wirtschaftliches und dennoch zuverlässiges Verfahren für Mehrzweckanlagen (engl.multiuse) etablieren und validieren. In diesem Artikel sollen chemische und pharmakologische Aspekte derReinigungsvalidierung und verfahrenstechnische Betrachtungen zu Anlagenbracketing und Probenahmediskutiert werden.

Historie

Der Grundstein für die Notwendigkeit der Reinigungsvalidierung wurde mit der Einführung der Penicillinegelegt.

Im FDA - �Guide to Inspections - Validiation of Cleaning Processes� 7/93 [3] heiÿt es, dass die meistenProduktrückrufe aufgrund von Kreuzkontamination durch Penicilline hervorgerufen wurden. Im Hinblickauf die Reinigung waren auch mangelnde Hygiene und fehlende Staubkontrolle weitere Gründe für dieBehörden, regulatorische Bestimmungen festzulegen.

Der FDA Guide stammt aus dem Jahr 1993 und enthält alle wesentlichen Grundzüge der Reinigungsvali-dierung. Der Guide bezieht sich auf die Herstellungsprozesse der chemischen und der biotechnologischenPharmaindustrie.

Die Gründe zur Entstehung dieses Guides liegen in zuvor aufgetretenen Skandalen wie z.B. Pestizidrück-stände in Arzneimitteln und mangelhafte Beweisführung für die Abwesenheit von Rückständen in einerMehrzweckanlage in der auch Steroide hergestellt wurden.

Akzeptanzkriterien für Produktrückstände

Die anerkannten Akzeptanzkriterien in der Reinigungsvalidierung sind das 10ppm-Kriterium, das 1/1.000-Dosiskriterium sowie das �visually-clean�-Kriterium.

Für das 1/1000-Dosiskriterium muss die Dosierung der auf den Anlagen hergestellten Produkte bekanntsein. Pharmakologisch wenig bedenkliche Arzneisto�e kann man nach dem 10ppm-Kriterium behandeln.Falls eine Riskobetrachtung ein hohes Risiko für einen Arzneisto� ergibt, werden für alle 3 genann-ten Akzeptanzkriterien die zulässigen Rückstandsmengen ermittelt und der kleinste und somit strengsteGrenzwert gewählt.

Im Folgenden werden die Akzeptanzkriterien näher beschrieben.

c© DOHM Pharmaceutical Engineering, 2013

Report Nr. 9 Seite 4


10ppm-Kriterium

Gemäÿ 10ppm-Kriterium dürfen maximal 10ppm des Vorgängerproduktes in das Nachfolgeprodukt ver-schleppt werden. Damit ergibt sich für die Belastung der Folgecharge ein maximaler Wert an Rückstandmmax [mg].

mmax = 10mg/kg · MCharge (1)

dabei sind:mmax = Akzeptanzkriterium / max. zulässiger Rückstand des Vorproduktes [mg]MCharge = minimale Chargengröÿe des Folgeprodukts [kg]Bezogen auf die Anlagen�äche ergibt sich:

mmax

cm2= 10mg/kg · MCharge ·

1

A(2)

wobei A die produktberührende Anlagen�äche in cm2 ist.

Das 10ppm-Kriterium hat seinen Ursprung in der Lebensmittelindustrie und berücksichtigt nicht die Ab-hängigkeit der maximal zulässigen Verschleppung der therapeutischen Dosis des Vorgängerproduktes indie maximale Einnahmemenge des Nachfolgeproduktes. Jedoch bietet dieses Kriterium den Vorteil, einAkzeptanzkriterium berechnen zu können, wenn Kenntnisse über die therapeutische Dosis fehlen, wie esz.B. bei einigen p�anzlichen Arzneimitteln oder bei Arzneimitteln in der klinischen Prüfphase der Fallist.

1/1.000-Dosiskriterium

Das Dosiskriterium besagt, dass in der Tagesdosis des Folgeproduktes nicht mehr als ein Tausendstel derniedrigsten therapeutischen Tagesdosis des Vorproduktes enthalten sein darf. Bezogen auf die kleinstmög-liche Chargengröÿe erhält man die maximal zulässige Rückstandsmenge, die von der produktberührendenAnlagen�äche auf die nächstfolgende Charge übergehen darf:

mmax =nTD (Vorprodukt)

1.000·MCharge (Folgeprodukt)

MTagesdosis (Folgeprodukt)(3)

dabei sind:1.000 = SicherheitsfaktornTD = niedrigste therapeutische Dosis des Vorprodukts [mg/d]MTagesdosis = gröÿte Tagesdosis des Folgeprodukts [mg/d]




Bezogen auf die Anlagen�äche A lautet die Gleichung:

mmax

cm2=

nTD (Vorprodukt)

1.000·MCharge (Folgeprodukt)

MTagesdosis (Folgeprodukt)· 1A

(4)

Dieses Kriterium berücksichtigt zusätzlich die pharmakologische Eigenschaft des Vorproduktes und bietetsomit den Vorteil, dass produktabhängig ein Grenzwert berechnet werden kann. Man kann somit für dasgesamte Produktspektrum ein worst case Szenario aus Vorprodukt/Folgeprodukt bestimmen und diesenGrenzwert für die gesamte Reinigungsvalidierung verwenden.

Anzumerken ist, dass bei einer sehr niedrigen therapeutischen Dosis, einer hohen Tagesdosis des Nach-folgeproduktes oder einer sehr geringen Chargengröÿe sich Grenzwerte ergeben, für die keine geeigneteAnalytik existiert und sich somit zwangsläu�g die Forderung nach produktspezi�schen Anlagen (engl.dedicated equipment) ergibt.

Das Dosiskriterium macht keinen Unterscheid, ob es sich um Solida oder Liquida handelt noch ob es sichum topische Arzneimittel (zur äuÿerlichen Anwendung), Parenteralia oder um orale Darreichungsformenhandelt. Es gibt aus regulatorischer Sicht noch keine Hinweise, die Darreichungsform bei der Berechnungdes Sicherheitsfaktors mit einzubeziehen.

Gemäÿ Fourman und Mullen [1] setzt sich der Faktor 1/1.000 aus den folgenden 3 Faktoren zusam-men:

1. Mit 1/10 der normalen therapeutischen Dosis ist bei den meisten Arzneimitteln keine Wirkung mehrerzielbar.

2. 1/10 stellt einen Sicherheitsfaktor dar, der nicht näher erläutert wird und

3. 1/10 gleicht die Schwankungen der Reinigungsverfahren aus.

Ein weiterer Aspekt ist das in der Pharmakologie bekannte Verhältnis von LD50/ED50 bzw. LD5/ED95.Der ED-Wert ist die therapeutische Dosis, bei der eine erwünschte Wirkung erzielt wird. Der LD-Wertgibt die letale Dosis des entsprechenden Arzneimittels wieder und repräsentiert die Toxizität des Arznei-mittels. Das Verhältnis stellt die therapeutische Breite dar und ist ein Indiz für die Unbedenklichkeit einesArzneimittels.

Je gröÿer die therapeutische Breite bzw. der Unterschied zwischen ED- und LD-Wert ist, desto unbedenk-licher ist das Arzneimittel. Somit besteht die Möglichkeit, dass ein Arzneimittel auf Grund seiner geringentherapeutischen Dosis für die Reinigungsvalidierung als unkritisch betrachtet wurde, die kleine therapeu-tische Breite jedoch als pharmakologisch bedenklich gilt. Im Gegenzug dazu kann ein Arzneimittel wegenseiner hohen therapeutischen Dosis für die Reinigungsvalidierung als unkritisch eingestuft worden sein,während sein LD/ED-Index (therapeutische Breite) als bedenklich gilt.

Im Zusammenhang mit der Betrachtung der Toxizität soll auch die Teratogenität erwähnt werden, dieein Maÿ für die fruchtschädigende Wirkung ist, und ebenfalls ein Indiz für die Forderung nach �dedicatedequipment� ist.



Akzeptanzkriterien für Reinigungsmittelrückstände

Beide Aspekte - die Einbeziehung der Darreichungsform und die pharmakologisch/toxikologische Be-trachtung - werden derzeit von den Behörden diskutiert [9]. Als Ergebnis soll eine Liste mit bedenklichenProdukten erarbeitet werden, die die Auswahl von Produkten für �dedicated equipment� erleichtern soll.In zahlreichen Fällen führt das oft zu streng gesetzte Dosiskriterium dazu, dass Produktions- und Abfüllli-nien unnötigerweise für nur ein Produkt konzipiert werden [2]. Allerdings muss beachtet werden, dass dieProdukte, die gegenwärtig noch auf Mehrzweckanlagen produziert werden, aufgrund ihrer Toxizitätsbe-trachtung in die Liste der Produkte fallen könnten, für die eine produktspezi�sche Produktion gefordertwird.

Nach wie vor gilt für hochpotente Wirksto�e und Arzneimittel wie Steroide, Antibiotika und Zytostatikaals Stand der Technik, einen Grenzwert unterhalb der analytischen Nachweisgrenze - also nicht detek-tierbar - für die Reinigungsvalidierung festzusetzen. Solche Produkte werden daher meist mit �dedicatedequipment� hergestellt [3].

Visually-Clean-Kriterium

Das Kriterium für die visuelle Überprüfung wurde in der Vergangenheit empirisch mittels sog. �Spiking�-Studien (Verdünnungsstufen) für eine Gruppe von Substanzen ermittelt [1]. Der Wert der Sichtbarkeits-grenze für die untersuchten Substanzen lag bei etwa 400 µg / 100 cm2. Da dieser Grenzwert für wenigeSto�e getestet wurde, kann er somit nicht auf jedes Produkt angewendet werden. Die Hersteller müs-sen durch eigene �Spiking�-Studien belegen, ab welcher Konzentration ein Produkt gerade noch visuellerfasst werden kann. Dabei muss die Test�äche qualitativ der Anlagenober�ächen aus der Produktionentsprechen.

Produkte mit stark färbenden Eigenschaften stellen ein Problem bei der visuellen Überprüfung dar. Eswird empfohlen, die Unbedenklichkeit von Farbsto�en im Rahmen einer Risikoanalyse zu bewerten undgegebenfalls die entsprechenden Produkte mit in die Reinigungsvalidierung einzubeziehen.

Das �Visually Clean� Kriterium berücksichtigt nicht den Bezug zur Chargengröÿe und Anlagen�äche,deshalb muss dieses Kriterium immer im Zusammenhang mit Dosis- und 10ppm-Kriterium betrachtetund nicht als alleiniges Kriterium verwendet werden.


Das Reinigen von Anlagen in der pharmazeutischen Industrie erfordert oft den Einsatz von Reinigungs-substanzen. Als Reinigungsmittel kommen meist Tenside in Frage, aber auch die Verwendung von Säuren,Laugen und Komplexierungsmitteln ist üblich. Auch Reinigungsmittel können die Gesundheit der Patientenbeeinträchtigen, indem Sie eine eigene toxische Wirkung entfalten oder die Wirksamkeit des Folgearznei-mittels beeinträchtigen. Daher muss auch für die Reinigungsmittel ein Grenzwert ermittelt werden. Wieauch bei den Wirksto�en muss dieser Grenzwert erreichbar und messbar sein.

Die Grenzwertberechnung basiert auf dem LD50-Wert des Reinigungsmittels. Bei Gemischen wird derInhaltssto� mit der höchsten Toxizität für die Berechnung herangezogen (z.B. Natronlauge).




Bei einer Reinigungsroutine, die aus mehreren Schritten besteht, sollte man die Analytik auf die last-torinse-Substanz anwenden. Auf jeden Fall muss die Zusammensetzung des Reinigungsmittels bekannt seinund der Lieferant sollte eine Langzeitgarantie auf die Rezeptur geben.

Bei der Grenzwertberechnung kann man für ein Reinigungmittel analog zum 1/1.000 Dosiskriteriumvorgehen, wobei die therapeutische Dosis nicht anwendbar ist und man stattdessen den sich aus denToxizitätsdaten ergebenden ADI (Akzeptable Daily Intake) als �Dosis� in die Formel einführt. Der ADIberechnet sich aus:

ADI =NOEL

SF(5)

dabei ist:NOEL das No Observed E�ect LevelSF ist ein Sicherheitsfaktor (z.B. oral: 100; parenteral: 1.000)

In vielen Fällen kann man den NOEL aus dem LD50 ableiten, indem man noch einen weiteren Sicher-heitsfaktor von 1.000 einführt. Damit ergibt sich für den ADI eine Reduktion um bis zu 10-6 im Vergleichzum LD50.

Es ergibt sich folgende Formel für die maximal akzeptierte Kontamination (MAC ) des Reinigungsmit-tels:

MAC =ADI

1.000·VCharge (Folgeprodukt)

VTagesdosis (Folgeprodukt)(6)

Oft wird mit Wasser gespült, um die Reinigungsmittelanalytik zu umgehen. Das Reinigungsergebnis kannaber unter Umständen schlecht sein oder der Wasserverbrauch ist sehr hoch. Hier lohnt sich ein Blickauf die Chemie des zu reinigenden Sto�es. Manchmal kommt eine Komponente (Hilfssto�) aus derFormulierung in geringer Konzentration als Reinigungszusatz in Frage. Die folgenden E�ekte können zumBeispiel für die Reinigung im wässrigen Milieu genutzt werden:

1. pH-Verschiebung bei Arzneisto�en, die protonierbar sind,

2. angehobener Salzgehalt erhöht Löslichkeit schwerlöslicher Sto�e (Aktivität wird verringert),

3. Lösungsvermittler / Emulgatoren aus der Formulierung von Emulsionen.

Der Vorteil dieser Vorgehensweise ist, dass keine zusätzlichen Komponenten zugesetzt werden und damitdie Anlage nicht mit weiteren Chemikalien belastet wird, die wieder nachgewiesen werden müssen.



Mikrobiologische Grenzwerte

Mikrobiologische Grenzwerte

Während es bei der Betrachtung von Produkt- und Reinigungsmittelrückständen auf die Vermeidung vonKreuzkontamination und Verschleppung von Vorgängerprodukten ankommt, bezieht sich die Betrachtungder Keimzahl auf die Überwachung des Anlagenstatus und der daraus resultierenden vorbeugenden Maÿ-nahmen. Solche Maÿnahmen sind zum Beispiel, dass das Equipment nach der Reinigung trocken gehaltenwerden muss.

Die Zeit zwischen Produktionsende und Reinigungsbeginn (engl. dirty-hold-time) hat nicht nur Ein�ussauf die Reinigung sondern auch auf die mikrobielle Belastung, was zum Beispiel in der Sterilfertigungeine besondere Rolle spielt. Ebenso muss die Standzeit zwischen Reinigungsende und Produktionsbeginnbeachtet werden. Beide Parameter müssen validiert werden.

Die Grenzwerte für Keimzahlen auf Ober�ächen können hierbei aus den Anforderungen des Annex 1 desEG-GMP Leitfadens [8] für sterile Arzneimittel abgeleitet werden. Eine weitere Orientierung hinsichtlichder mikrobiologischen Reinheit von Arzneimitteln sind die Spezi�kationen aus den jeweiligen Arzneibü-chern. Für Phytopharmaka gibt das europäische Arzneibuch Hinweise zur mikrobiellen Reinheit von Drogenin den verschiedenen Verarbeitungsstufen. Die mikrobiologischen Grenzwerte für die Reinigungsvalidierungkönnen somit aus den Produktanforderungen abgeleitet werden.

Eine Sonderstellung stellt die Sterilfertigung dar. Ein wirkungsvoller, reproduzierbarer Sterilisationspro-zess setzt voraus, dass sich das Equipment vor der Sterilisation im gereinigten Zustand ohne übermäÿigesKeimwachstum be�ndet. Unter diesem Aspekt ist auch die Mikrobiologie im Rahmen der Reinigungs-validierung und Standzeitvalidierung von Reinigungsverfahren in der Sterilfertigung nicht auÿer Acht zulassen [3][4].

Anlagendesign

Um den Aufwand in der Reinigungsvalidierung zu reduzieren, kann mittels Ähnlichkeitsbetrachtung eineGruppierung von Anlagen, das sog. �Bracketing�, vorgenommen werden.

Ein möglicher Weg zur Bildung von Gruppen soll an einem Beispiel für Rührbehälter dargestellt werden.In dem Beispiel wurden für einzelne konstruktive Behältermerkmale verschiedene Kategorien festgelegt,mit deren Hilfe die Gruppenzuordnung erfolgen konnte (siehe nachfolgende Tabelle). Es wurde der Fokusauf Konstruktionsmerkmale gelegt, die sich signi�kant auf die Reinigung auswirken. Damit konnte einerisikobasierte Rationale für die Zusammenfassung von Anlagen mit unterschiedlichen Konstruktionsmerk-malen dargelegt werden. Im nächsten Schritt wird dann in jeder Gruppe der worst-case Behälter ermitteltund damit die Reinigungsvalidierung durchgeführt.



Probenahme

Probenahme

Bei der Probenahme werden zwei Arten unterschieden: die direkte und indirekte Probenahme.

Bei der direkten Probenahme handelt es sich um den Wischtest (engl. swab), bei dem mittels Wattestäb-chen eine bestimmte Ober�äche beprobt wird. Voraussetzung ist dabei die Zugänglichkeit der Probenah-mestellen. Die wesentlichen Nachteile der Methode sind, dass nicht die gesamte Ober�äche beprobt wirdund man die Annahme tri�t, dass die Verunreinigung gleichförmig in einer Anlage verteilt ist. Der Vorteildieser Probenahmemethode ist, dass man das Ergebnis aus der Analytik direkt einer de�nierten Stelle inder Anlage zuordnen kann.

Bei der indirekten Probenahme handelt es sich um den Spültest (engl. rinse). Dieser wird eingesetztbei nicht oder schwer zu erreichenden Stellen, wie Rohrleitungen aber auch Behälterinnenober�ächenund Einbauten. Bei Letzteren besteht die Unsicherheit, ob alle Rückstände an den schlecht zugänglichenStellen ausgespült werden. Ein weiterer Nachteil der Methode ist die erforderliche Wasserlöslichkeit derRückstände. Vorteilhaft ist jedoch die Beprobung von groÿen Ober�ächen.

Es besteht die Möglichkeit beide Methoden zu kombinieren, z.B. kann man bei einem Behälter die vor-ausgehende Beprobung mittels Swab-Test an den Stutzen durchführen und anschlieÿend den gesamtenInnenraum mittels Rinse-Test prüfen. Für beide Probenahmearten ist jeweils die Wieder�ndungsrate zubestimmen.



Analytische Methoden


Der Erfolg eines Reinigungsverfahrens muss mit analytischen Methoden belegt werden. Im FDA - �Guideto Inspections - Validiation of Cleaning Processes -� 7/93 [3] wird die Notwendigkeit der Spezi�tät undSensitivität der analytischen Methoden gefordert. Dabei muss immer beachtet werden, dass Ergebnisse,die unterhalb der Nachweisgrenze liegen, nicht bedeuten, dass in der Probe keine Rückstände vorhan-den sind. Das Ergebnis kann immer nur so gut wie die Emp�ndlichkeit, Spezi�tät und Genauigkeit desAnalysegerätes sein. Folgende Analysenmethoden werden üblicherweise in der Reinigungsvalidierung ver-wendet.

Spezi�sche Methoden:

HPLC GC Farbtests/Fertigkits

Unspezi�sche Methoden/Summenparameter:

TOC Leitfähigkeit UV/VIS-Spektroskopie

Während der Vorteil der HPLC/GC-Analyse sicherlich in der Spezi�tät für eine bestimmte Substanz(Wirk- oder Leitsubstanz) liegt, so ist diese Methode in der Industrie nur für Endprodukte, bzw. nur fürden Schritt anwendbar, in dem der Wirksto� synthetisiert wurde. Daher ist wie bereits der FDA-Guidebetont eine spezi�sche Analyse in der Wirksto�produktion nicht praktikabel.

Die spezi�schen Methoden haben den Vorteil, dass gezielt Wirksto�e oder Reinigungsmittelkomponentennachgewiesen werden können. Der Nachteil liegt allerdings darin, dass bei manchen Reinigungsverfahrendurch chemische Degradation die tatsächlich vorher vorhandene Menge nicht mehr nachgewiesen werdenkann. Hier kann man dann für die Reinigungsvalidierung die unspezi�sche Bestimmung eines Summen-parameters einsetzen.

Wenn Säuren oder Laugen als Reinigungsmittel (Zusatz) eingesetzt werden, wird oft der Summenparame-ter Leitfähigkeit als Messkriterium für die Abreicherung des Reinigungsmittels verwendet. Daraus ergebensich folgende Fragen:

• Welche Aussagefähigkeit hat diese Messmethode hier?

• Wenn �nal mit Puri�ed Water (PW) gespült wird und die Leitfähigkeit von PW wieder erreicht ist,sind dann alle Reinigungsmittelrückstände auf ein vertretbares Maÿ entfernt worden?

Hier muss man im Vorfeld die Grenzen dieses Messverfahrens betrachten und das Probenahmeverfahrenentsprechend auslegen. Das folgende Rechenbeispiel soll das näher erläutern.

Aus den Tabellenwerken [7] ergibt sich eine Nachweisbarkeit von Säuren und Laugen aus den Leitfähig-keiten und der maximal zu erwartende Blindwert aus dem Grenzwert für die Leitfähigkeit von Puri�edWater. Ein Konzentrationsgrenzwert, der kleiner ist als die Konzentration, die sich aus der Annahmeergibt, dass die gesamte Leitfähigkeit am Grenzwert von Puri�ed Water vom Reinigungsmittel stammt,ist nicht einsetzbar.




Wie schnell man mit solch einem Grenzwert an die Grenzen zum Nachweis des Reinigungserfolges stöÿt,soll folgendes Rechenbeispiel illustrieren.

Annahmen:

Reinigungsmittel Salpetersäurehaltig mit LD50 = 430 mg/kgAnlagen�äche = 30.000 cm2

Volumen Charge = 400 lTagesdosis Folgeprodukt = 50 ml

Berechnung:

NOEL = LD50 / SF = 0,43 mg/kg mit SF = 1.000NOEL für 70 kg Patienten = 30 mgADI = NOEL/1.000 = 0,03 mgMAC = 0,03 mg x (400l/50ml)

MAC = 240 mg

Der im obenstehenden Beispiel ermittelte MAC soll nun durch eine Leitfähigkeitsmessung zuverlässignachgewiesen werden. Dann ergibt sich aus der oben erläuterten Nachweisgrenze das maximal erlaubteSpülvolumen, in dem eine Aussagefähigkeit der Messmethode noch gegeben ist.

In unserem Beispiel dürfte man demnach in maximal 320l Spülvolumen die Leitfähigkeitsmessung durch-führen. Bei der betrachteten Anlagengröÿe ist das nur mit Benetzen der Ober�äche erreichbar. Das oftverwendete Verfahren �Kessel voll laufen lassen� würde zu hohe Flüssigkeitsmengen beinhalten und dieAussagekraft der Leitfähigkeitsmessung wäre nicht gewährleistet.



Literaturverzeichnis

Literaturverzeichnis

[1] Fourman, G.L & Mullen, M.: Determining Cleaning Validation Acceptance Limits for Pharma-ceutical Manufacturing Operations, page 54 - 60, Pharmaceutical Technology, April 1993

[2] Walsh, A.: Cleaning Validation for the 21st Century: Acceptance Limits for Active PharmaceuticalIngredients (APSIs): Part I, page 74 - 83, Pharmaceutical Engineering, July/August 2011

[3] Food and Drug Administration (FDA): Guide to Inspections: Validation of Cleaning Processes, July1993

[4] Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S): Recommendation-PI 006-3 ValidationMasterplan, Installation and Operational Quali�cation, Non-Sterile Process Validation, CleaningValidation, September 2007

[5] Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten (ZLG): Aidemémoire 07121105 Inspektion von Quali�zierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellungund Qualitätskontrolle, 2010

[6] Haider, S. I. and Asif, E. S.: Cleaning Validation Manual: A Comprehensive Guide fort hePharmaceutical and Biotechnology Industrie, CRC Press, 2010

[7] Ed. by Haynes, W. M.: CRC Handbook of Chemistry and Physics, Edition 2012 - 2013

[8] Europäische Kommission: EudraLex - Volume 4: EU Guidelines to Good Manufacturing Practice,European Commission, November 2008, Brüssel

[9] European Medicine Agency (EMA): Concept Paper on the development of toxicological guidancefor use in risk identi�cation in the manufacture of di�erent medicinal products in shared facilities,20. Oktober 2011

[10] European Pharmacopoeia, 7th Edition, 2012



Notizen



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Dipl.-Ing. Carmen BellebnaDohm Pharmaceutical EngineeringMachandelweg 714052 Berlinemail: [email protected]


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