Racemische Lysergsäure und ihre Auflösung in die optischen Antipoden. - Zweite, vorläufige Mitteilung über Mutterkornalkaloide

Racemische Lysergsäure und ihre Auflösungin die optischen Antipoden.

Zweite, vorläufige Mitteilung über Mutterkornalkaloide.Von

Arthur Stoll und Albert Hofmann.

(Aus dem wissenschaftlichen Laboratorium „Sandoz" Basel.)(Der Schriftleitung zugegangen am 3. Oktober 1937.)

In einer vorhergehenden Mitteilung1) wurde darauf hin-gewiesen, daß die Lysergsäure, CieH1602N2, ein wichtiger undcharakteristischer Bestandteil aller bisher untersuchten Mutter-kornalkaloide ist. Sie wurde von W. A. Jacobs und L. C. Craig2)bei der energischen alkalischen Hydrolyse von Mutterkornalkaloidenentdeckt und als optisch rechtsdrehende Substanz isoliert. S. Smithund G. M. Timmis3) haben die Lysergsäure in eine isomere,stärker rechtsdrehende Verbindung, die Isolysergsäure, über-geführt. Auf diese Isomerie, die struktureller oder sterischerNatur ist, gründet sich das paarweise Auftreten der natürlichenMutterkornalkaloide. Den physiologisch hochaktiven AlkaloidenErgotoxin, Ergocristin, Ergotamin, Ergosin und Ergobasin liegtdie Lysergsäure zugrunde, während sich die weniger wirksamenIsomeren von der Isolysergsäure ableiten.

Spaltet man Mutterkornalkaloide statt mit Alkali mit Hydrazin-hydrat, so gelingt es, ohne nennenswerte Verharzung die Lyserg-säure mit guter Ausbeute in Form ihres Hydrazids zu fassen.Dieses scheidet sich beim Kochen der Alkaloide mit Hydrazin-hydrat als schwer .lösliche und optisch inaktive Verbindung vonder Formel C]6E18ON4 ab. Im Gegensatz zu der Hydrolyse mitkochender Kalilauge bewirkt demnach die Aufspaltung mit Hydrazin-hydrat unerwarteterweise Eacemisierung des Lysergsäurerestes,wie die weiter unten beschriebene Auflösung in optische Antipodenbeweist. Gleichzeitig mit der ßacemisierung erfolgt Isomerisierung,so daß dem so gewonnenen Hydrazid die rac. Isolysergsäurezugrunde liegt. Das rac. Isolysergsäure-hydrazid krystallisiertz. B. aus 300 Teilen heißem Alkohol in durchsichtigen, sechs-

>) A. Stoll u. E. Burckhardt, Diese Z. 250, l (1937).*) J. of Biol. Chem. 104, 547 (1934). *) J. ehem. Soc. 1936, 1440.

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g A r t h u r Stoll und Albert Hofmann,

seitig begrenzten Platten, die bei 240° unscharf nnd unter Zer-setzung schmelzen. Die Verbindung gibt mit unverminderterSchönheit die bekannten Farbreaktionen der Mutterkornalkaloide.

Elementar an alysc:CleH18ON4 Ber. C 68,04 H 6,43 N 19,86

Gef. „ 68,00 „ 6,80 „ 19,24.

Mit der Untersuchung der Spaltstticke, die neben dem rac.Isolysergsäure-hydrazid bei der Hydrolyse mit Hydrazin aus dembasischen Teil der Alkaloide entstehen, und die vielleicht in dieArt der Verknüpfung der verschiedenen Bausteinel) weiteren Ein-blick gewähren, sind wir noch beschäftigt.

Das rac. Isolysergsäure-hydrazid diente uns als Ausgangs-material zunächst für die Darstellung der bisher noch unbekanntenlinksdrehenden Lysergsäure, und wie später berichtet werden soll,für die Partialsynthese von Lysergsäure-amiden vom Typus derMutterkornalkaloide.

Das rac. Isolysergsäure-hydrazid unterliegt mit starker Kali-lauge nicht nur der Verseifung, sondern zugleich der Rückisomeri-sierung zu rac. Lysergsäure. Dieselbe ist in Wasser nochschwerer löslich als die rechtsdrehende Säure von Jacobs undkrystallisiert aus wäßriger Lösung in rechteckigen, hauchdünnenBlättchen von der Zusammensetzung 01 1602 3· 20, die bei240—250° unter Zers. schmelzen.

Elementaranalyse: Die Verbindung verliert im Hochvakuum bei80° das Krystallwasser.

C16Hle02N2 Ber. C 71,60 H 6,02 N 10,45Gef. „ 71,72 „ 6,01 „ 10,59.

Eine optisch inaktive Lysergsäure mit gleichen Eigenschaftenwurde bereits von S.Smith und G. M.Timmis3) durch 4stündigesErhitzen von rechtsdrehender Lysergsäure mit Bariumhydroxydauf 150° erhalten; doch war es den Autoren nicht möglich, ihrEeaktionsprodukt als rac. Lysergsäure zu kennzeichnen.

Während sich das rac. Isolysergsäure-hydrazid nur mit starkerKalilauge verseifen läßt, wird das rac. Isolysergsäure-azid,in welches sich das Hydrazid auf die übliche Weise mit salpetrigerSäure überführen läßt, schon unter sehr gelinden Bedingungen,nämlich beim Stehenlassen in wäßriger Natriumbicarbonatlösungbei Raumtemperatur hydrolysiert. Dabei wird die dem Hydrazid, bzw.Azid zugrunde liegende rac. Isolysergsäure, CjßHjgOgNg-HgO,erhalten. Sie krystallisiert aus Wasser in länglichen, rhomben-



Eac. Lysergsäure und ihre Auflösung in die optischen Antipoden. 9

förmigen dünnen Blättchen, die ebenfalls bei 240—245° unterZers. schmelzen.

Die Auflösung des rac. Isolysergsäurehydrazids, der rac.Lysergsäure oder der rac. Isolysergsäure in ihre optisch aktivenKomponenten begegnet Schwierigkeiten, weil diese Verbindungenschlechte Salzbildner sind. Von Erfolg begleitet waren indessenSpaltungsversuche mit säureamidartigen Derivaten, die ausrac. Isolysergsäure-hydrazid über das Azid durch Verknüpfungmit optisch aktiven Basen hergestellt worden waren. Das rac. Iso-lysergsäure - azid kondensiert sich beispielsweise mit IrNore-phedrin zum Säureamid, C25H2703N3, das schon beim Auflösenin wenig Alkohol und Verdünnen mit Äther in 2 optisch isomereVerbindungen zerfällt. Die eine krystallisiert als schwer löslicheÄther-Additionsverbindung in dicken, flächig zugespitzten Prismenaus, während die andere in Lösung bleibt.

Das kristallisierte Norephedrid schmilzt unter Zersetzung bei 125 bis130° und zeigt für [oft0 = - 267° (e = 0,845 in Aceton).

Elementaranalyse der Äther-Additionsverbindung:C25H2702N3.(C2H6)20 Ber. C 73,21 H 7,84 N 8,84

Gef. „ 73,25 „ 8,05 „ 8,86.Das aus der Mutterlauge bisher nur amorph erhaltene Isomere

schmilzt etwas tiefer und weist einen Drehwert von [a]g° = + 296° (c == 0,233in Aceton) auf.

Elementaranalyse:C25H2702NS Ber. C 74,77 H 6,78 N 10,47

Gef. „ 74,53 „ 7,07 „ 10,70.Die energische alkalische Hydrolyse der rechtsdrehenden

Verbindung lieferte eine Lysergsäure mit [#]£° = + 40° (c = 0,25in Pyridin), die auch in den übrigen Eigenschaften mit der vonJacobs aus natürlichen Mutterkornalkaloiden gewonnenen Lyserg*säure übereinstimmte und die wir nun mit d-Ly s ergsäure be-zeichnen wollen. Das linksdrehende krystallisierte Norephedridlieferte bei der Spaltung init starker Kalilauge eine Säure, diefür [tf]£° = — 40° (c ss 0,25 in Pyridin) auf wies, in ihren übrigenEigenschaften indessen mit der d-Lysergsäure übereinstimmte.Sie ist der. optische Antipode der Lysergsäure von Jacobs undmit l-Lysergsäure zu bezeichnen. Die neue Verbindungschmilzt wie d-Lysergsäure unter Zersetzung bei 235—240° undkrystallisiert aus Wasser in regelmäßig bis länglich sechseckigenBlättchen, die l Mol. Krystallwasser enthalten.

Elementar an alyse: Die Substanz verliert ihr Krystallwasser imHochvakuum bei 80°.



10 S toll u. H o f m a n n , Kac. Lysergsäure und ihre Auflösung usw.

||0, , Ber. C 71,00 H 6,02 N 10,45Gef. „ 71,52 „ 6,04 „ 10,54.

Werden gleiche Gewichtsteile d- und l-Lysergsäure in der400-fachen Menge heißen Wassers gelöst, so kristallisiert beimErkalten die weiter oben beschriebene rac. Lysergsäure in dentypischen rechteckigen Bliittchen aas.

Die hohen spezifischen Drehnngen der beiden Norephedride,die sich wie natürliche hochdrehende Mutterkornalkaloide, z. B.Ergotaminin oder Ergotinin, mit alkoholischer Phosphorsäure inIsomere mit niedrigerem spezifischen Drehvermögen umlagernlassen, kennzeichnen diese Verbindungen als Derivate der d- bzw.1-Isolysergsäure3). Sie sind deshalb als d- bzw. 1-Isolyserg-säure-1-norephedride zu bezeichnen. Da erfahrungsgemäßunter den Bedingungen, unter denen sich der Aufbau aus demHydrazid über das Azid vollzieht, keine Isomerisierung erfolgt,müssen auch das Hydrazid und das Azid der Isolysergsäure-Eeihe angehören, woraus sich für das charakteristische Abbau-produkt der Mutterkornalkaloide mit Hydrazin die oben ein-geführte Bezeichnung „rac. Isolysergsäure-hydrazid" rechtfertigt.

Das Auftreten von nur zwei optischen Isomeren bei derSpaltung von rac. Lysergsäure beweist, daß im Lysergsäure-molekül nur ein Asymmetriezentrum vorhanden ist, wie Jacobs4)in seiner zuletzt für die Lysergsäure vorgeschlagenen Struktur-formel angenommen hat.

Wie eingangs bemerkt, leiten sich die natürlichen Mutter-kornalkaloide von der d-Lysergsäure ab und bilden durch ihrpaarvveises Auftreten zwei Reihen, von denen die eine (Ergotoxin,Ergocristin, Ergotamin, Ergosin und Ergobasin) sich von derd-Lysergsäure selbst, die andere (Ergotinin, Ergocristinin, Ergo-taminin, Ergosinin und Ergobasinin) von der Isolysergsäure ableitet.Durch die Darstellung der 1-Lysergsäure sind zwei weitere Eeihenvon Mutterkornalkaloiden, die sich von dieser Säure ableiten, zu-gänglich geworden. Die optischen Antipoden des natürlichenErgobasins bzw. Ergobasinins sind, wie diese selbst5), bereitshergestellt6), worüber wir noch ausführlicher berichten werden.

4) J. of Biol. Chem. 115, 227 (1936).5) A. Stoll, Wien. klin. Wschr. 49, 1513 u. 1552 (1936) u. Munch.

Med. Wschr. 1937, 322.e) A. Stoll, Vortrag, gehalten an der Tagung der Föderation Int.

Pharmaceutique in Kopenhagen, 26. August 1937; Bull. Fed. Int. Pharm.,im Druck.



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