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Blutzellen stammen von den pluripotenten hämatopoetischen Stammzellen imKnochenmark ab. Über verschiedene Differenzierungsstufen entstehen vielfältigeZellarten wie Erythrozyten, Thrombozyten, Granulozyten, Monozyten, natürlicheKillerzellen, T- und B-Lymphozyten und Plasmazellen. Die Bildung sämtlicher Blut-zellen wird über verschiedene hämatopoetische Wachstumsfaktoren reguliert.

Die Wachstumsfaktoren steigern die Proliferation bestimmter Zellen der Häma-topoese und in vielen Fällen auch die Funktion der reifen Endzellen. Viele dieser Fak-toren sind biologisch untersucht und können gentechnologisch, d.h. rekombinanthergestellt werden. Sie entsprechen dann meist vollständig oder nahezu vollständigden humanen Molekülen. Einige dieser Faktoren können in großer Menge produziertund für die Therapie verwendet werden. Derzeit sind der Granulozyten-Kolonie sti-mulierende Faktor (G-CSF), der Granulozyten-Makrophagen-Kolonie stimulierendeFaktor (GM-CSF) und Erythropoetin (EPO) verfügbar und für die Behandlung zugelas-sen. Weitere Wachstumsfaktoren, wie der Stammzellfaktor (SCF), Thrombopoetin,und die Interleukine IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-11 und IL-12 werden klinisch geprüft.

Knochenmarkinsuffizienz und Prinzip der Therapie mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren

Eine der wichtigsten �Aufgaben der weißen Blutzellen ist die körpereigene Abwehr.Diese und die Blutbildung werden durch die Therapie bei bösartigen Erkrankungenhäufig beeinträchtigt. Zytostatika, Strahlentherapie und immunsuppressive Thera-pie greifen an unterschiedlichen Stellen in die Zellneubildung oder die Funktion derBlutzellen ein. Daraus resultieren entsprechende Defizite, wie z.B.Anämie, Leukozyto-penie, Thrombozytopenie mit entsprechenden klinischen Konsequenzen der erhöh-ten Infektanfälligkeit und verstärkten Blutungsneigung. Diese Symptome könnenumso ausgeprägter sein, je intensiver die vorangegangene Therapie war und je aus-geprägter die vorbestehende Knochenmarkinsuffizienz durch die maligne Grund-krankheit selbst ist. Dementsprechend gibt es unterschiedliche Risikokategorien fürdie beschriebenen klinischen Probleme.

�Aufgaben der weißen Blutzellen

Zytostatika, Strahlentherapie und

immunsuppressive Therapie greifen an

unterschiedlichen Stellen in die Zell-

neubildung oder die Funktion der Blut-

zellen ein.

Onkologe2001 · 7:1329–1341 © Springer-Verlag 2001

Für den Arbeitskreis Supportivmaßnahmen in der Onkologie der Deutschen Krebsgesellschaft

(http://www.onkosupport.de)

Prof. Dr. H. LinkMedizinische Klinik I,Westpfalz-Klinikum Kaiserslautern, Hellmut-Hartert-Straße 1, 67653 Kaiserlautern

H. Link1 · C. F. Hess2 · P. Albers3 · H. J. Schmoll4 · H. J. Reimers5 · G. von Minckwitz6

M. R. Nowrousian7 · K.Welte8

1 Medizinische Klinik I,Westpfalz-Klinikum Kaiserslautern2 Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Universität Göttingen3 Klinik und Poliklinik für Urologie, Universität Bonn4 Klinik für Innere Medizin IV, Universität Halle5 Klinik Bad Oexen, Bad Oeynhausen6 Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Klinikum Universität Frankfurt7 Medizinische Universitätsklinik Essen8 Abteilung Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Medizinische Hochschule Hannover

Rationale Therapie mit denhämatopoetischen Wachstums-faktoren G-CSF und GM-CSF

Bei einem Mangel an Granulozyten reagiert der Organismus mit einem Anstiegder hämatopoetischen Wachstumsfaktoren, wie z.B. G-CSF. Trotzdem können in die-ser Situation therapeutisch zugeführte Wachstumsfaktoren (G-CSF oder GM-CSF)die Proliferation der Granulopoese verstärken und ihre Regeneration beschleunigen.

Empfehlungen für die klinische Anwendung

Die Wirkung der hämatopoetischen Zytokine auf Blutzellbildung und Funktion derausgereiften Zellen ergibt eine Reihe von potentiellen klinischen Anwendungsmög-lichkeiten [1, 2 3, 4, 5]. In Abhängigkeit von der Ursache der Neutropenie kann die In-dikation für die Verwendung von Wachstumsfaktoren differenziert festgelegt wer-den,wie dies von der American Society of Clinical Oncology und in Deutschland durchverschiedene Gruppen von Experten erfolgt ist, zuletzt durch den Arbeitskreis Sup-portivmaßnahmen in der Onkologie der Deutschen Krebsgesellschaft [1, 5, 6, 7]. Die-se Empfehlungen können nach klinischer Beurteilung und individuellem Bedarf desPatienten modifiziert werden. Bei bisher nicht zugelassenen Indikationen müssenpotentieller Nutzen und Risiken sorgfältig gegeneinander abgewogen und die Vor-schriften des Arzneimittelgesetzes eingehalten werden.

Begründung für die Verwendung von G-CSF oder GM-CSF bei Neutropenie

Die Neutropenie nach einer zytostatischen Chemotherapie geht mit einem kontinu-ierlich steigenden Risiko einer schweren Infektion einher [8]. Tritt während der Neu-tropenie eine Infektion auf, besteht ein signifikant höheres Risiko des letalen Aus-gangs, wenn die Granulozyten nicht ansteigen. Bei �Leukämie- oder Lymphompa-tienten mit mikrobiologisch nachgewiesener Infektion und weniger als 1000 Gra-nulozyten pro µl beträgt das Risiko des tödlichen Verlaufes 20,5%, wenn die Granulo-zyten nicht ansteigen oder noch weiter abfallen. Bei steigenden Granulozyten nachBeginn der Infektion beträgt die Rate an Todesfällen 7,0% (p <0,001) [9].

Bei �soliden Tumoren trifft dies nur zu, wenn die Neutropenie länger dauert,d.h. über 10 Tage, entsprechend der Hochrisikodefinition für unerklärtes Fieber beiNeutropenie [10].

Indikationen für hämatopoetische Wachstumsfaktoren

Reduktion von Morbidität und Mortalität durch Neutropenie

Primäre prophylaktische Therapie

Die wichtigste Indikation von G-CSF oder GM-CSF ist die Verminderung der che-motherapie-induzierten Neutropenie und Verkürzung der Neutropeniedauer. Eineallgemein akzeptierte �Definition der noch tolerablen Neutropenie ist der Wert von500 Neutrophilen pro µl. Jedoch besteht bereits ein erhöhtes Infektionsrisiko mit Neu-trophilen, die zwischen 500 und 1000/µl liegen [11]. Es müssen auch individuelle Ri-sikofaktoren berücksichtigt werden. (Tabelle 1) [12].Ausmaß und Dauer der Neutro-penie werden durch die Grundkrankheit bestimmt und die verwendete Chemothe-rapie, die sich nach der Charakterstik des behandelten Tumorleidens richtet. Erfah-rungen, die mit G-CSF oder GM-CSF bei einer bestimmten malignen Erkrankunggewonnen wurden, können nur dann auf andere Erkrankungen übertragen werden,wenn Dosisintensität und Grundkrankheit vergleichbar sind. Es sind daher kontrol-lierte klinische Studien für die wichtigen malignen Erkrankungen und Chemothera-pieregime wünschenswert.

Bei 211 Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom wurde in einer multizen-trischen, placebokontrollierten, randomisierten Studie mit G-CSF gezeigt, dass dieRate an Infektionen reduziert werden kann [13]. Nach Abschluss der zytostatischenChemotherapie mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Etoposid wurden 230 µg G-CSF/m2 täglich als subkutane Injektion über 14 Tage gegeben. Dadurch konnte dieRate an Infektionen, die sich während der Neutropenie (<500/µl) mit Fieber >38,1°Cmanifestierten, signifikant reduziert werden. Dieser Effekt war im ersten Chemothe-

Experten des Arbeitskreises Supportiv-

maßnahmen in der Onkologie der

Deutschen Krebsgesellschaft.

Steigendes Risiko einer schweren

Infektion nach einer zytostatischen

Chemotherapie.

�Leukämie- oderLymphompatienten

�Solide Tumoren

�Definition tolerabler Neutropenie

Wichtigste Indikation von G-CSF oder

GM-CSF: Verminderung der chemo-

therapie-induzierten Neutropenie und

Verkürzung der Neutropeniedauer.

| Der Onkologe 12•20011330

rapiezyklus am ausgeprägtesten, wobei die Häufigkeit der febrilen Neutropenie von57% auf 28% (p <0,001) zurückging. Die Dauer der febrilen Neutropenie wurde durchG-CSF ebenfalls signifikant verkürzt. Mit GM-CSF konnten ähnliche Effekte auf dieReduktion der Neutropeniedauer und der Anzahl der Infektionen erzielt werden [14].

In weiteren Studien wurde neben der Frage der beschleunigten Granulozytenrege-neration nach Chemotherapie auch der Einfluss auf Fieber,Infektionsrate,neutropenie-assoziierter Mundschleimhautschäden (Mukositiden),Antibiotikaverbrauch und Hos-pitalisierung untersucht. Wenn das Risiko der Neutropenie mit Fieber mindestens bei40% lag,dann gibt es gute Daten,die einen signifikanten und relevanten Effekt der Pro-phylaxe mit den Wachstumsfaktoren zeigen [15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26].

In randomisierten klinischen Studien mit koloniestimulierenden Faktoren konn-te bei diesen Patienten die Inzidenz der Neutropenie mit Fieber halbiert werden [7,28]. Daher kann die prophylaktische Verwendung von Wachstumsfaktoren auf diesePatienten limitiert werden.

�Studien bei Kindern nach intensiver Chemotherapie mit akuter lymphobla-stischer Leukämie zeigten keinen Unterschied in der Rate der Hospitalisierung,krankheitsfreiem Überleben oder der Abnahme schwerer Infektionen.Allerdings ver-kürzte G-CSF die Dauer der Hospitalisierung von 10 auf 6 Tage und halbierte die An-zahl der dokumentierten Infektionen [22].

Es ist daher immer noch umstritten, ob G-CSF prophylaktisch gegeben werdensoll. Wenn die Dauer der Hospitalisierung verkürzt und die Lebensqualität ohne zu-sätzliche Kosten verbessert werden soll, dann sollten Wachstumsfaktoren verwendetwerden [22, 27].Wenn hingegen das leukämiefreie Überleben verlängert werden soll,dann sind Wachstumsfaktoren nicht hilfreich [5, 22].

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Der Onkologe 12•2001 | 1331

Risiko der Neutropenie mit Fieber

mindestens bei 40%: Prophylaxe mit

Wachstumsfaktoren.

�Studien bei Kindern

G-CSF prophylaktisch:

bei Verkürzung der Hospitalisierung und

Verbesserung der Lebensqualität ohne

erhöhte Kosten, aber nicht für Verlänge-

rung des leukämiefreien Überlebens.

Tabelle 1Risikofaktoren für Infektionen bei Neutropenie

Risikofaktor Gering Hoch

Grundkrankheit Solider Tumor Akute Leukämie,hochmalignes Lymphom;chronisch lymphatische Leukämie mit Antikörper-mangel

Alter <60 Jahre >60 Jahre

Tumorlast Klein Groß

Komorbidität Mäßig Ausgeprägt

Allgemeinzustand Gut Reduziert

Chemotherapiezyklus Folgezyklus 1. Zyklus

Zyklusintervalle >4–5 Wochen, <4 Wochenund vollständige Erholung der Hämatopoese

Zytostatikadosis pro Zyklus Standard Hoch

Art der Zytostatika Gering myelotoxisch Stark myelotoxisch

Regime Monotherapie Kombinationstherapie

Schleimhauttoxizität Gering Hoch

Postoperative Wundheilungsstörungen Keine Sekundärheilung

Krankeitsstatus Primärtherapie Rezidivtherapie

Therapieziel Palliativ ohne Kurativ, adjuvant, palliativ Lebensverlängerung mit Lebensverlängerung

Individuelle Faktoren: Pharmakokinetik der Zytostatika, Knochenmarkreserve (z.B. bei Seminom höhere Toxizität), stationäre versus ambulante Behandlung, Kompetenz der behandelnden Ärzte,weitere zelluläre Immundefekte (B und T Zellen), Prognose, kumulative Toxizität, Begleittherapie u.a.

Afebrile neutropenische Patienten

In einer G-CSF-Therapiestudie mit ambulanten Patien-ten konnte die chemotherapie-induzierte afebrile Neu-tropenie mit weniger als 500 Neutrophilen pro µl von 4auf 2 Tage reduziert werden, ohne relevanten Unter-schied bei Inzidenz von Infektionen oder Notwendig-keit des Krankenhausaufenthaltes [29]. Im Unterschiedzu den oben zitierten Studien wurde G-CSF erst verwen-det, wenn die Neutropenie vorlag.

Es ist daher immer noch umstritten, ob G-CSF the-rapeutisch gegeben werden soll.Als Routinetherapie istdies bei afebrilen Patienten nicht erforderlich [7].

Mobilisation von hämatopoetischen Stammzellen ausdem Knochenmark in das periphere Blut

G-CSF und GM-CSF mobilisieren in therapeutischen Do-sierungen Stammzellen und Vorläuferzellen aller Blutzell-reihen aus dem Knochenmark in das periphere Blut („�periphere Blut-Progenitor oder Stammzellen: PBPC“).Dadurch werden diese Stammzellen für die Sammlung(�Leukapherese) in großen Mengen zugänglich,die dannfür die Transplantation verwendet werden können.Obwohldiese Indikation nicht primär geplant war, stellte sie sich

als eine sehr effektive Methode heraus, um allogene und autologe Stammzellen für dieTransplantation zu gewinnen [30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37].

Klassifikation der Anwendungsempfehlungen

Die Indikationen für G-CSF oder GM-CSF können in �5 Kategorien klassifiziertwerden (Tabelle 2), abhängig von der Notwendigkeit ihrer Anwendung. Diese In-dikationen sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Die jeweiligen Erkrankungen undihre Therapiemodalität können den entsprechenden Kategorien zugeordnet wer-den.

Initiale Prophylaxe der chemotherapieinduzierten Neutropenie

Die Patientenkollektive können nach der Intensität der zytostatischen Chemothera-pie unterschieden werden.

Intensive myelotoxische Chemotherapie (Klasse II)

G-CSF oder GM-CSF sollten nach �intensiver zytostatischer Chemotherapie mit ei-ner erwarteten längeren Neutropeniedauer (weniger als 500 Neutrophile pro µl) vonmindestens 7 Tagen gegeben werden. Dies gilt bei hoch malignem Lymphom, akutermyeloischer Leukämie (s.u.), akuter lymphoblastischer Leukämie, Plasmozytom,kleinzelligem Bronchialkarzinom. Nur bei intensiver Therapie oder reduzierter Kno-chenmarkreserve gilt dies auch für Hodenkarzinom, Sarkom, Mammakarzinom, Bla-senkarzinom, Ovarialkarzinom.

Mäßig myelotoxische Chemotherapie (Klasse III)

Bei einer �relativ kurzen Neutropeniedauer von 5–7 Tagen kann nach den bisheri-gen Erfahrungen mit G-CSF oder GM-CSF die Neutropenie um 2–3 Tage verkürztwerden. Es ist nicht sicher, ob diese Verkürzung klinisch relevant ist.Allerdings ist zubedenken, dass möglicherweise die Dauer des Krankenhausaufenthaltes verkürztwerden kann. Im günstigsten Falle könnte eine zytostatische Chemotherapie ambu-lant erfolgen und ein Krankenhausaufenthalt vermieden werden. Bei Vorliegen vonRisikofaktoren (Tabelle 1) ist eine Prophylaxe zu erwägen.

| Der Onkologe 12•20011332

Bei afebrilen Patienten

mit kurzer Neutropenie

ist G-CSF therapeutisch

nicht erforderlich.

�Periphere Blut-stammzellen

�Leukapherese

�5 Kategorien für Indikationen

� Intensive zytostatische Chemotherapie

Bei Neutropeniedauer von mindestens

7 Tagen.

�Relativ kurze Neutropeniedauer

Bei Vorliegen von Risikofaktoren

Prophylaxe erwägen.

Tabelle 2 Klassifikation der möglichen Therapie-indikationen von G-CSF oder GM-CSF

Klasse Indikationen zur Verwendung von G-CSF oder GM-CSF

I Eindeutige Indikation; allgemein akzeptiert, als nützlich und effektiv gewertet; Anwendung empfohlen

II Mögliche akzeptable Indikation; Wirk-samkeit noch nicht ausreichend belegtund noch uneinheitliche Bewertung

III Möglicherweise sinnvolle Indikation;Daten sprechen eher für Nutzen und Wirksamkeit

IV Theoretische, nicht ausreichend unter-suchte Indikation, durch Daten nichtausreichend belegt, kann hilfreich seinund ist wahrscheinlich nicht nachteilig

V Keine Indikation, kann nachteilig sein

Sekundäre Prophylaxe nach zytostatischer Chemotherapie (Klasse II)

Durch Risikofaktoren kann das Ausmaß einer zytostatikainduzierten Neutropenieindividuell sehr stark variieren.Wenn eine unerwartete Neutropenie (<500/µl) nachdem ersten von mehreren geplanten Kursen einer Chemotherapie aufgetreten istkann eine Prophylaxe mit G-CSF oder GM-CSF nach den folgenden Chemotherapie-kursen durchgeführt werden. Dies gilt insbesondere bei der Standardchemotherapievon Mammakarzinomen,Bronchialkarzinomen,Hodentumoren,Ovarialkarzinomen,Sarkomen und Blasenkarzinomen.Allerdings ist zu bedenken, dass die neutropenie-assoziierte Morbidität nach dem ersten Chemotherapiekurs oft am höchsten ist.

Therapie der chemotherapieinduzierten febrilen Neutropenie mit G-CSF oder GM-CSF

Mikrobiologisch oder klinisch dokumentierte Infektionen: Klasse III

Fieber ohne nachgewiesene Ursache Klasse III. In einer kontrollierten Studie wurdeuntersucht, ob G-CSF die Infektionsdauer und Neutropeniedauer beeinflussenkann, wenn man erst bei Auftreten von neutropenischem Fieber behandelt [38].

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Der Onkologe 12•2001 | 1333

Tabelle 3Indikationen zur Therapie mit G-CSF oder GM-CSF und entsprechende Klassifikation

Klasse I: Eindeutige Indikation

Mobilisation hämatopoetischer Progenitor- und Stammzellen aus dem Knochenmark in das periphere Blut (autolog und allogen);

schwere chronische Neutropenie (NP): idiopathische NP; mit Stoffwechsel-defekten assoziierte NP, NP bei M. Gaucher, NP bei schweren kombinierten Immundefekten, kongenitale oder zyklische NP ohne Chromosomen-aberrationen (G-CSF).

Klasse II: Akzeptable Indikation

Initiale Prophylaxe nach intensiver myelotoxischer zytostatischer Chemotherapie:

Erwartete Neutropeniedauer <500 Neutrophile/µl von mindestens sieben Tagen;

nach myeloablativer Therapie und allogener oder autologer Knochenmarktransplantation.

Aplastische Anämie;

Neutropenie bei: Felty-Syndrom und bei T-gamma lymphoproliferativem Syndrom, Haarzellleukämie;

HIV-Infektion: Medikamentös-bedingte Neutropenie, z.B. Azidothymidin (AZT), Ganciclovir und andere;

nach myeloablativer Therapie und autologer oder allogener Transplantation von peripheren Blutstammzellen.

Klasse III: Möglicherweise sinnvolle Indikation

Initiale Prophylaxe nach mäßig myelotoxischer zytostatischer Chemotherapie:

Erwartete Neutropeniedauer <500 Neutrophile/µl von 5–7 Tagen und Vorliegen von Risikofaktoren (s.Tabelle 2), erwartetes Risiko der febrilen Neutropenie über 40%;

sekundäre Prophylaxe nach zytostatischer Chemotherapie, wenn nach dem ersten Kurs eine Neutropenie (<500/µl) länger als 5 Tage aufgetreten ist;

Therapie der Neutropenie nach Strahlentherapie;

Autoimmunneutropenie;

Neutropenie beim myelodysplastischen Syndrom (nicht prophylaktisch).

Klasse IV: Theoretische, nicht ausreichend untersuchte Indikationen

Dosiserhöhung der zytostatischen Chemotherapie ohne Stammzelltrans-plantation;

Prophylaxe der Neutropenie während der Strahlentherapie;

chronische primär HIV-assoziierte Neutropenie;

Infektionen ohne Neutropenie;

schwere nicht-neutropenische Infektion, z.B. in der Frühphase oder Prophylaxe der Sepsis;

schwere Infektionen in der Chirurgie: Wundheilungsstörungen,Verbrennungspatienten;

Stimulation myeloischer Blasten vor zytostatischer Chemotherapie;

Frühgeborene mit Sepsisrisiko;

rezidivierende Infektionen bei Risikopatienten.

Klasse V: Keine Indikation

Erwarteter tiefster Neutrophilenwert (Nadir) nach Chemotherapie>500/µl;

GM-CSF bei schwerer kongenitaler oder zyklischer Neutropenie;

Die Neutropeniedauer (<500/µl) und die Tage mit neutropenischem Fieber konn-ten signifikant von 4,3 auf 3,3 Tage bzw. von 6,3 auf 4,8 Tage reduziert werden. Die-se Unterschiede sind klinisch kaum relevant. Der positive Effekt war stärker ausge-prägt bei Patienten mit solidem Tumor, d.h. bei weniger aggressiven Therapien imVergleich zu malignem Lymphom oder akuter lymphoblastischer Leukämie. Au-ßerdem konnte eher ein positiver Effekt bei mikrobiologisch oder klinisch nachge-wiesener Infektion nachgewiesen werden als bei Fieber als einzigem Zeichen einermöglichen Infektion. Der Effekt wurde eher bei Patienten mit kurzer Neutropenieund einem geringen Infektionsrisiko beobachtet, dies wurde auch in einer weiterenStudie bestätigt [39].Wenn allerdings weitere Aspekte wie die Verkürzung des Kran-kenhausaufenthaltes und der Therapiedauer mit Antibiotika betrachtet werden,dann kann zumindest bei Kindern ein positiver Effekt von G-CSF nachgewiesenwerden [39].

Der therapeutische Stellenwert von G-CSF und auch GM-CSF muss bei nachge-wiesener Infektion und chemotherapieinduzierter Neutropenie daher noch weiteruntersucht werden. Außerdem sollten chronisch neutropenische Patienten wie z.B.mit chronischer lymphatischer Leukämie gesondert analysiert werden.

Therapie der Neutropenie bei Strahlentherapie (Klasse III)

Das Knochenmark stellt nur in seltenen Fällen das dosislimitierende Organ für eineStrahlentherapie dar. Zudem besteht eine �strahleninduzierte Neutropenie meistnur vorübergehend [40]. Dennoch kann es sinnvoll sein, durch supportive Gaben vonWachstumsfaktoren Therapieunterbrechungen zu vermeiden [41,42]. Ist eine Neutro-penie durch eine Radiotherapie verursacht, führt die interventionelle Gabe von G-CSF häufig zu einem raschen Anstieg der neutrophilen Granulozyten [43, 44, 45, 46,47]. Die prophylaktische Gabe von G-CSF im Rahmen der Strahlentherapie hat sichallerdings nicht durchgesetzt [48, 49]. Eine interventionelle Gabe von G-CSF scheintdaher auszureichen [44, 45, 46, 47].

Insgesamt ist die Gabe hämatopoetischer Wachstumsfaktoren wegen strahlen-therapiebedingter Neutropenien gut verträglich. Unter G-CSF-oder GM-CSF-Gabekann allerdings eine radiogen induzierte Thrombozytopenie in den Vordergrund tre-ten. Auch ist über eine weitere Verringerung der neutrophilen Granulozyten unterMediastinalbestrahlung und gleichzeitiger G-CSF-Gabe berichtet worden [44, 50].Aus diesem Grunde wird eine Mediastinalbestrahlung als Kontraindikation gegeneine gleichzeitige G-CSF-Gabe angesehen [1, 6, 7, 28]. Anderweitige schwere Neben-wirkungen wurden unter G-CSF-Gabe während der fraktionierten Strahlentherapienicht beobachtet.

Da die bisherigen Erfahrungen noch limitiert sind, sollte eine Anwendung vonhämatopoetischen Wachstumsfaktoren während einer fraktionierten Strahlenthera-pie lediglich in klinischen Studien erfolgen. Betreffend der Indikationen und der In-terventionslevels sind – insbesondere bei Kombination von Strahlen- und Chemothe-rapie – weitere Phase-II-Studien erforderlich

Aplastische Anämie (Klasse II)

Bei der aplastischen Anämie ist das Knochenmark hypoplastisch mit einem Mangelan hämatopoetischen Progenitorzellen. In einigen Studien konnte bei mittelschwereraplastischer Anämie gezeigt werden, dass G-CSF oder GM-CSF die Granulozytenzahlerhöhen können. Dieser Effekt ist jedoch nur passager. Bei ausgeprägter Neutropenieist keine Wirkung zu erwarten. Es gibt jedoch Berichte, dass G-CSF oder GM-CSFnach der üblichen Immunsuppression mit Cyclosporin A, Antilymphozytenserumund Prednisolon die Granulopoese und auch andere Zellreihen stimulieren können.Zurzeit können G-CSF und GM-CSF als Therapieversuch bis zur Durchführung einerallogenen Stammzelltransplantation oder Immunsuppression empfohlen werden.Die prophylaktische Gabe mit der Intention die Granulozytenzahl zu erhöhen, soll-te nur bei Granulozyten unter 500/µl erfolgen.

| Der Onkologe 12•20011334

Der positive Effekt stärker bei Patienten

mit solidem Tumor.

Eher positiver Effekt bei mikrobiologisch

oder klinisch nachgewiesener Infektion.

�Neutropenie bei Strahlentherapie

Prophylaktische Gabe von G-CSF im

Rahmen der Strahlentherapie hat sich

nicht durchgesetzt.

Mediastinalbestrahlung ist als Kontra-

indikation gegen eine gleichzeitige

G-CSF-Gabe anzusehen.

G-CSF und GM-CSF können als Therapie-

versuch bis zur Durchführung einer

allogenen Stammzelltransplantation

oder Immunsuppression empfohlen

werden.

Akute Agranulozytose (Klasse I)

In schweren Fällen mit Verminderung oder Fehlen der Vorstufen der Granulopoeseim Knochenmark kann diese Erkrankung wie die Neutropenie nach Chemotherapieausgeprägte und lebensbedrohliche Infektionen zur Folge haben. Der Therapiever-such mit G-CSF oder GM-CSF ist daher indiziert.

Myeloische Erkrankungen

G-CSF und GM-CSF sind Wachstumsfaktoren der myeloischen Zellen, die über ent-sprechende Rezeptoren verfügen. Die malignen myeloischen Zellen bei akuter mye-loischer Leukämie (AML), chronisch myeloischer Leukämie (CML) und myelodys-plastischem Syndrom (MDS) verfügen ebenfalls über diese Rezeptoren. Sie prolife-rieren in vitro mit G-CSF und GM-CSF und können zur Differenzierung angeregtwerden. G-CSF und GM-CSF könnten daher auch zur möglichen Ausdifferenzierungder Blasten oder zur Sensibilisierung der Blasten gegenüber Chemotherapeutikadurch Anregung des Zellzyklus angewendet werden. Als möglicher negativer Effektmuss die unkontrollierbare Stimulation maligner Blasten bedacht werden.

Akute myeloische Leukämie (AML)

Infektionsprophylaxe Klasse II – Simulation der Blasten von Chemotherapie Klasse IV. Es gibteine Reihe von klinischen Studien, die zeigen, dass G-CSF oder GM-CSF bei der The-rapie der AML ohne erhöhtes Risiko der Blastenstimulation eingesetzt werden können[23, 51]. Bisher gibt es keine überzeugenden Daten, die einen klinisch vorteilhaften Ef-fekt der Blastenmobilisation mit GM-CSF vor oder während einer zytostatischer Che-motherapie belegen. Mit G-CSF konnte auch nach der AML-Therapie die Rate anschweren Infektionen deutlich reduziert werden. Mit GM-CSF konnte bei 55–70 Jahrealten AML-Patienten die Rate schwerer Infektionen signifikant vermindert, der An-teil der Vollremission erhöht und die mediane Überlebenszeit verlängert werden [52].Nach allogener Knochenmarktransplantation kann bei einem AML-Rezidiv bei eini-gen Patienten mit G-CSF allein eine erneute Remission erzielt werden [53].

G-CSF oder GM-CSF haben keinen negativen Einfluss auf den Krankheitsverlaufder AML, wie durch verschiedene prospektive randomisierte Studien gezeigt wurde.Nur in zwei Studien mit G-CSF [54, 55] und einer Studie mit GM-CSF [52] konnte diePrognose der AML-Patienten verbessert werden, während die Mehrzahl der Studienkeinen positiven Einfluss auf den Krankheitsverlauf hatte [51, 56, 57, 58]. Insgesamt ge-sehen können G-CSF oder GM-CSF oder GM-CSF bei AML risikolos verwendet werden.

Chronische myeloische Leukämie

Infektionsprophylaxe Klasse II – Stammzellmobilisation Klasse II. Die chronische myeloi-sche Leukämie (CML) ist eine maligne Erkrankung, charaktrisiert durch einen Zell-klon mit einer typischen reziproken Translokation zwischen den Chromosomen 9und 22, dem sogenannten „Philadelphia“-Chromosom. Dieser Zellklon kann durchmyelosuppressive Chemotherapie vermindert werden. Wenn G-CSF während derNeutropenie nach der Chemotherapie verwendet wird, können hämatopoetischeStammzellen mobilisiert werden, die Philadelphia-Chromosom-negativ sind. DieseStammzellen können mit Leukapherese gesammelt und für die autologe Transplan-tation nach myeloablativer Chemotherapie verwendet werden [59, 60, 61, 62].

Myelodysplastisches Syndrom (Klasse III)

In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass bei 90% der Patienten nach Gabevon G-CSF oder GM-CSF die neutrophilen Granulozyten anstiegen. Allerdings ver-mehrten sich die myeloischen Blasten ebenfalls bei 10–25% der Patienten. Die neutro-peniebedingte Frühmortalität nach aggressiver Chemotherapie konnte mit einer G-CSF-Prophylaxe vermindert werden [63, 64, 65, 66, 67, 68].

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Mit G-CSF konnte nach der AML-Thera-

pie die Rate an schweren Infektionen

deutlich reduziert werden.

G-CSF oder GM-CSF haben keinen

negativen Einfluss auf den Krankheits-

verlauf der AML.

G-CSF oder GM-CSF oder GM-CSF

können bei AML risikolos verwendet

werden.

Erhöhung der Dosisintensität der zytostatischen Chemotherapie (Klasse IV)

Bei vielen bösartigen Erkrankungen besteht in vitro eine steile Kurve der Dosis-Wir-kungsbeziehung zwischen Zytostatika und Effekt auf die Zielzellen,wie z.B.bei malignemLymphom, akuter Leukämie, Hodentumor, Mammakarzinom, Ovarialkarzinom oderkleinzelligem Bronchialkarzinom [69,70].Es ist ein Ziel der zytostatischen Chemothera-pie, diesen Effekt auszunutzen und Tumorzellen möglichst vollständig zu eliminieren.Häufig wird die Zytostatikadosierung durch die Nebenwirkung der Knochenmarkinsuf-fizienz limitiert. Durch die Verwendung von G-CSF und GM-CSF nach Chemotherapiekönnte trotz einer höheren Zytostatikadosierung die Neutropeniedauer auf noch tolera-ble Werte limitiert werden. Bei einigen Erkrankungen könnte dann möglicherweise einebessere Ansprechquote und höhere Heilungsrate erzielt werden.Insbesondere in der Pri-märtherapie und bei minimaler residualer Erkrankung könnte dieser Ansatz zu verbes-serten Therapieergebnissen bei chemotherapie-sensiblen Tumoren führen. Allerdingsnimmt mit der Dosierung die Toxizität auf andere Organsysteme zu, normalerweise aufThrombozytopoese, Erythropoese, Immunsystem, Schleimhäute des Oropharynx undGastrointestinaltraktes, Haut, Leber, Lunge, Nieren, Herz und andere Organe. Diese Toxi-zität wird durch G-CSF oder GM-CSF nicht vermindert. Das �Konzept der intensivier-ten konventionellen zytostatischen Chemotherapie ohne Stammzellersatz darf daher nurin sorgfältig geplanten Studien von erfahrenen Hämatologen und Onkologen geprüft wer-den. Es können folgende Aspekte dieses Konzepts untersucht werden:

a)kürzere Intervalle zwischen den Therapiezyklen,b)Erhöhung der Dosisintensität pro Therapiezyklus,c)Kombination aus a) und b).

Bisher ist die Effektivität dieser Methoden nur in einigen Studien gezeigt worden [71,72]. Insbesondere beim Non-Hodgkin-Lymphom,Morbus Hodgkin [73,74] und klein-zelligen Bronchialkarzinom [75, 76] werden höhere Ansprechraten und verlängerteÜberlebenszeiten berichtet, wenn höhere Dosisintensitäten erreicht wurden.

Transplantation hämatopoetischer Stammzellen nach hoch dosierter myeloablativer Therapie

Klassifikation

◗ Mobilisation von peripheren Blut-Progenitorzellen mit G-CSF oder GM-CSF:Klasse I.

◗ Stimulation der Myelopoese mit G-CSF oder GM-CSF nach Transplantation vonPBPC: Klasse II.

Im Gegensatz zur intensivierten konventionellen zytotoxischen Therapie ist diesehoch dosierte Therapie so myelotoxisch, dass ohne Ersatz der hämatopoetischenKnochenmarkstammzellen die hämatopoetische Regeneration unwahrscheinlich istoder erst nach mehreren Monaten zu erwarten wäre, d.h. diese Therapie ist „myelo-ablativ“. Neben der Myeloablation besteht meist auch eine ausgeprägte systemischeToxizität.Diese Therapie wird daher auch �myeloablative toxische Therapie genannt.Sie kann nur durchgeführt werden, wenn autologe oder allogene Stammzellen derHämatopoese aus Knochenmark oder Blut zur Regeneration der Hämatopoese unddes Immunsystems eingesetzt werden.Wenn allogene Stammzellen übertragen wer-den, muss durch die myeloablative Therapie auch das Immunsystem des Empfängersausgelöscht werden, damit die transplantierten Zellen nicht abgestoßen werden undanwachsen können (Konditionierung).

Allogene Stammzelltransplantation

Die Mortalität innerhalb der ersten 100 Tage nach der Transplantation beträgt5%–20% und hängt vom Alter des Patienten, Krankheitsstatus und Art der Kondi-tionierung ab. Die frühe � Morbidität und Mortalität sind bedingt durch Komplika-tionen während der 2- bis 4-wöchigen Panzytopeniephase nach Transplantation. Die

| Der Onkologe 12•20011336

�Konzept der intensiviertenkonventionellen zytostatischenChemotherapie

�Myeloablative toxische Therapie

�Morbidität und Mortalität

Stimulation der hämatopoetischen Regeneration mit G-CSF und GM-CSF wurde da-her nach der Knochenmarktransplantation (KMT) sehr früh in Studien untersucht.

G-CSF. Nach allogener Knochenmarktransplantation reduzierte G-CSF signifikantdie Neutropeniedauer unter 500/µl von 19–21 Tagen auf 15–16 Tage [77, 78, 79]. Die In-zidenz der akuten Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) wurde nicht beeinflusst,doch nahm die Rate der chronischen GVHD ab [80].

GM-CSF. Die Neutropeniedauer und Anzahl an Infektionen konnten mit GM-CSF nurin einigen Studien reduziert werden. Jedoch wurde GM-CSF teilweise nur 14 Tage,d.h. wahrscheinlich für zu kurze Zeit gegeben. Die Inzidenz der Graft-versus-Host-Reaktion wurde nicht beeinflusst. Der theoretisch mögliche Effekt auf die Regenera-tion der Thrombozyto- und Erythrozytopoese wurde nicht beobachtet. Die mögli-chen Nebenwirkungen (Fieber, Capillary Leak-Syndrom) können differentialdiagno-stische Probleme zur Sepsis und Graft-versus-Host-Reaktion bereiten.

Autologe Stammzelltransplantation

Im Anschluss an eine hoch dosierte myeloablative Therapie und autologer Stamm-zellen aus dem Knochenmark oder Blut regeneriert die Hämatopoese nach 2–4 Wo-chen. Die Phase der Panzytopenie ist durch eine hohe Rate an fieberhaften Episoden,Bakteriämien, Pilzinfektionen und klinisch dokumentierte Infektionen gekennzeich-net. Bei einem kleinen, aber bedeutsamen Anteil der Patienten verlaufen diese Infek-tionen tödlich. G-CSF und GM-CSF können nach der autologen Stammzelltrans-plantation die Regeneration der Myelopoese signifikant beschleunigen.

Mit G-CSF konnte die Dauer der Neutropenie unter 500/µl auf weniger als 14 Ta-ge reduziert werden.Die Häufigkeit der febrilen Neutropenie wurde nicht vermindert,jedoch die Anzahl der Tage mit Fieber und Antibiotikatherapie [81, 82]. Die Dauerdes Krankenhausaufenthaltes konnte signifikant verkürzt werden.

Die biologische Wirkung von GM-CSF wurde in mehreren, darunter auch place-bokontrollierten Studien belegt [83]. Die Dauer der Neutropenie wurde signifikantverkürzt und die Anzahl der bakteriellen oder nachgewiesenen Infektionen in eini-gen Studien vermindert.

Mobilisation hämatopoetischer Progenitorzellen aus peripherem Blut

Die �Blutstammzellen werden durch ihr Wachstumsverhalten in der Knochenmark-kultur und die �Expression des CD34-Antigens charakterisiert. Mit der Verwendungvon G-CSF und GM-CSF konnte gezeigt werden, dass die myeloischen und andereProgenitorzellen im Blut deutlich ansteigen [84]. Darunter sind auch die pluripoten-ten Stammzellen der Hämatopoese. Diese Zellen werden unter G-CSF oder GM-CSFaus dem Knochenmark in das Blut mobilisiert. Dies gelingt am besten in der Rege-nerationsphase nach myelosuppressiver Therapie, jedoch ist eine vorherige Myelo-suppression nicht unbedingt erforderlich. Die Mobilisation mit G-CSF nach Chemo-therapie ist effektiver als mit GM-CSF [85].

Seit mehreren Jahren werden im Blut zirkulierende Stamm- und Progenitorzel-len der Hämatopoese zum Stammzellersatz nach myeloablativer Therapie als Alter-native zu autologen Knochenmarkzellen verwendet [86]. In einer prospektiven ran-domisierten Vergleichsstudie mit der autologen KMT führten periphere Progenitor-zellen mit G-CSF zu einer rascheren Regeneration von Thrombozyten und neutrophi-len Granulozyten [30].

Heute werden überwiegend allogene PBPC von HLA-identischen Geschwisternoder nicht verwandten Spendern anstelle von Knochenmarkstammzellen transplan-tiert [87]. Für den Spender ist die Mobilisation von Stammzellen mit G-CSF und an-schließender Leukapherese weniger belastend als die Knochenmarkentnahme. DieStammzellen wachsen vollständig an und ersetzen die Hämatopoese und Lymphopoeserascher als Knochenmarkzellen [31,88,90].Mit Stammzellen aus peripherem Blut sinddie Ergebnisse nach der allogenen Transplantation signifikant besser, mit schnellererRegeneration,weniger Toxizität,weniger Rezidiven und einer verbesserten Überlebens-wahrscheinlichkeit [91].

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G-CSF reduzierte signifikant die

Neutropeniedauer.

Weniger Tage mit Antibiotikatherapie.

Verkürzung der Neutropeniedauer.

�Blutstammzellen�Expression des CD34-Antigen

Für Spender ist die Mobilisation von

Stammzellen mit G-CSF und

Leukapherese weniger belastend als

die Knochenmarkentnahme.

Wenn eine große Menge von T-Zellen im Transplantat vorliegt, entsteht eine hö-here Rate chronischer GvHD. Bisher ist jedoch nicht klar, ob diese T-Zellen im Trans-plantat vermindert oder modifiziert werden sollten [34, 88, 92]. Nach der Transplan-tation von PBPC können G-CSF oder GM-CSF die Regeneration der Hämatopoesebeschleunigen [93].

Weitere mögliche Indikationen

Erkrankungen, die zur Verminderung von Neutrophilen oder Monozyten oder einerFunktionsstörung dieser Zellen führen, können mit G-CSF oder GM-CSF behandeltwerden. Dazu zählen seltene Erkrankungen wie die Glykogenspeicherkrankheiten[94, 95]. Mit der Möglichkeit, große Mengen von Neutrophilen bei Gesunden zu mo-bilisieren, ist das Interesse an Granulozytentransfusionen bei neutropenischen In-fektionen wiedererwacht [96]. Eindeutige Ergebnisse liegen noch nicht vor.

Dosierung

Die Dosierungsempfehlungen der Hersteller sind akzeptabel. Es ist empfehlenswert,die Dosis entsprechend der passenden Ampullendosis auf- oder abzurunden, um denKosten-Nutzeneffekt zu optimieren [7]. Es ist auch denkbar, dass eine suffiziente Sti-mulation der Granulopoese mit niedrigeren Dosierungen erreicht werden kann. Zuroptimalen Mobilisation hämatopoetischer Stammzellen in das Blut ohne vorherigeChemotherapie sind höhere Dosen erforderlich sein als zur Stimulation der hämto-poetischen Regeneration [86, 87, 98, 99].

◗ G-CSF (Filgrastim), Neupogen®: 5 µg/kg pro Tag subkutan oder intravenös◗ Stammzellmobilisation: 10µg/kg pro Tag subkutan◗ G-CSF (Lenograstim), Granocyte®: (150 µg)/m2 Körperoberfläche pro Tag subku-

tan oder intravenös◗ Stammzellmobilisation: 10µg/kg pro Tag subkutan◗ GM-CSF, (Molgramostim), Leucomax®: 5–10 µg /kg pro Tag subkutan

Zeitpunkt des Beginns der Prophylaxe nach Chemotherapie

In den meisten Studien zur Neutropenieprophylaxe beginnt die G-CSF/GM-CSF-Therapie 24 h nach dem Ende der Chemotherapie. Es muss noch geprüft werden, obdie Therapieergebnisse gleichwertig sind, wenn die Prophylaxe nicht am ersten, son-dern am 4. bis 6. Tag nach Chemotherapieende beginnt. Nach der autologen KMTgibt es Hinweise, dass eine G-CSF Prophylaxe, die erst am 8. Tag nach der Transplan-tation beginnt, die Dauer der Neutropenie (<500 /µl) auf 14 Tage begrenzen kann[100].

Therapiedauer

Nach myelotoxischer Therapie kann die Stimulation der Granulopoese mit G-CSFoder GM-CSF abgesetzt werden, wenn an zwei aufeinanderfolgenden Tagen minde-stens 500 Neutrophile/µl erreicht sind und keine schwere Infektion vorliegt. Wennder Patient an einer Infektion leidet, sollten 1500 Neutrophile/µl erreicht werden, be-vor der Wachstumsfaktor abgesetzt wird.

| Der Onkologe 12•20011338

Nach der Transplantation von PBPC

können G-CSF oder GM-CSF die Regene-

ration der Hämatopoese beschleunigen.

Erkrankungen mit Verminderung von

Neutrophilen oder Monozyten oder

einer Funktionsstörung führen, können

mit G-CSF oder GM-CSF behandelt

werden.

Dosierungsempfehlungen der Hersteller

sind akzeptabel.

Stimulation der Granulopoese mit G-CSF

oder GM-CSF abgesetzen, wenn an zwei

aufeinanderfolgenden Tagen min-

destens 500 Neutrophile/µl erreicht sind

und keine schwere Infektion vorliegt.

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