“真实世界研究”与RCT研究的获益

如何选择合适的患者？

Date of preparation: January 2017

Job code: RF/FFT/0144/16

CN

RX

/AS

T/0

023/1

8

EX

P A

ug 2

020

CN

RX

/AS

T/0

023/1

8

EX

P A

ug 2

020

GINA引用的证据级别

2

证据等级的描述

证据级别 证据来源 定义

A 随机对照试验（RCTs），存在充分的数据。

证据来源于良好设计的RCTs的终点，研究结果适用于推荐意见的相关人群。A级证据需要足够数量的研究，每项研究需要包含足够的研究人数。

B 随机对照试验（RCTs），只有有限的数据。

证据来源于干预性研究的终点，患者人数有限，研究类型为RCTs

的事后分析或亚组分析或者荟萃分析。总体而言，B级证据意味着随机试验数量不足，受试者人数较少，受试者对象和推荐意见的目标人群存在差异，或者研究结果存在某些不一致性。

C 非随机对照试验，观察性研究。

证据来源于无对照或非随机的试验，或者来自于观察性研究。

D 专家共识 该类证据通常是为了提供一些有价值的指导意见，但是由于相关临床文献过少，因此无法归入其他证据级别。小组共识是基于临床经验或者知识，并不符合上述标准。

GINA 2016

CN

RX

/AS

T/0

023/1

8

EX

P A

ug 2

020

指南采用了哪些类型的证据?

3

作者 年份 研究类型 质量评级 人群 评论

Bateman 1998RCT 多中心, 双盲，双模拟，2周导入期，治疗12周

++

244 例患者, 12至78岁, 使用ICS BDP 400 – 500/天或者氟替卡松 200 – 250/天进行治疗，但仍有症状使用沙丁胺醇后的PEFR为50 – 85% 在4周的导入期，不使用口服激素

平均依从性接近 94%

联合治疗vs 同时治疗，既无优势也无劣势

Van den Berg

2000RCT, 多中心,双盲，双模拟, 9个国家2周导入期，后治疗12周

++

257 例4-11岁的儿童 (平均年龄7.6岁)使用ICS BDP 400-500mcg或者氟替卡松 200-250mcg进行治疗，但仍有症状使用沙丁胺醇后的PEFR >50% 且<85% 不使用口服激素

同时治疗 vs 联合治疗，既无优势也无劣势

Chapman 1999

随机对照试验 , 5 个国家，双盲，双模拟28 周

++

371 例13-75岁的患者 (平均年龄 42岁)使用吸入糖皮质激素BDP 800 至1200mcg或者氟替卡松400-600mcg/天进行治疗，但仍有症状不使用口服激素使用沙丁胺醇后的PEFR 为50-85%

无急性加重发生两个治疗组与基线相比都获得显著改善

联合治疗vs 同时治疗，既无优势也无劣势

Aubier 1999RCT,多中心,双盲，双模拟28 周

++

503例12-79岁的患者 (平均年龄48岁)使用ICS BDP 1500-2000mcg/天或者氟替卡松750-1000/天进行治疗，但仍有症状不使用口服激素使用沙丁胺醇后的PEFR 为50-85%

同时治疗和联合治疗对所有指标的改善均显著优于氟替卡松单药

联合治疗vs 同时治疗，既无优势也无劣势

CN

RX

/AS

T/0

023/1

8

EX

P A

ug 2

020

人群

广泛

狭窄

治疗环境 自由受限

设计良好的对照研究 实效性的对照研究 观察性

拟诊断为...

临床诊断

确诊注册 RCTs研究

长期III 期

实效性RCTs

观察性研究

http://www.effectivenessevaluation.org/

Roche N, Price D et. al 2013 Lancet Respir Med; 1(10):e29-30

我们有哪些类型的证据?

CN

RX

/AS

T/0

023/1

8

EX

P A

ug 2

020

效果‘效力’ 安全性

在明确定义的试验人群中，具有极高的“内在”可信度

获准上市

是否具有在真实人群和实际诊疗中的外推性

如果患者不服药，药物就不会有效

监管者的需求

效能/结局

装置‘是否需要培训

患者?’依从性

在接受最优化治疗的理想人群中，药物是否有效 ?

在接受常规治疗的真实人群中，药物是否有效 ?

患者，医生，医保部门的需求

效力 vs 效能

CN

RX

/AS

T/0

023

/18

EX

P A

ug 2

020

英国皇家医师学院

▪ “随机对照试验(RCTs), 长期以来被认为是证据的“金标准”, 但事实上对其评价过高.”

▪ “应该用多种方法取代单一的RCTs，包括考虑证据的整体性”

▪ Michael Rawlings爵士 (英国National Institute for Clinical Evidence主席 - NICE)

CN

RX

/AS

T/0

023

/18

EX

P A

ug 2

020

334

124

5032

18 15 11

0

50

100

150

200

250

300

350

400

患者选择

患者

数量

临床哮喘

FEV 50–85%

可逆程度 12%

无合并症

包-年 <10

规律使用 ICS

有哮喘症状

Adapted from: Herland K, et al. Resp Med. 2005;99:11–9.

常规哮喘患者的入选标准:

• FEV1 50–85% 预计值

• 前12个月历史可逆程度≥12%

• 无明显合并疾病

• 不吸烟、如曾经吸烟则需少于10 包-年

哮喘患者就诊

3.3% = 可纳入临床研究的哮喘患者

1

双盲RCTs中哮喘患者的筛选

CN

RX

/AS

T/0

023

/18

EX

P A

ug 2

020

RCT 相关参考文献

1) Pawels R et al. N Engl J Med 1997

2) Kips J et al. Am J Respir Crit Care 2000

3) Bateman E. Am J Respir Crit Care 2004

4) Papi A et al. Eur Respir J 2007

5) Busse W et al. J Allergy Clin Immunol 2008

真实世界研究相关 参考文献

1) Partridge Pulm Med 2006

2) De Marco et al. Int Arch Allergy Immunol 2005

3 and 4) Janson et al. Eur Respir J 2001 3=Italy 4=UK

5 and 6) Breekveldt-Postma et al. Pharmaco-epidemiol Drug Saf 2008 5=fixed combination 6=ICS

7) Stallberg et al. Resp Med 2003

8) Adams et al. J Allergy Clin Immunol 2002

9) Corrigan Prim Care Resp J 2011

0

20

40

60

80

100

1 2 3 4 5

患者

百分

比

RCTs75-125 75-125

89>95

>80

45

34

17

49

14.18.3

34

21

40

0

20

40

60

80

100

1 2 3 4 5 6 7 8 9

真实世界研究

随机对照研究中vs 真实世界研究的患者依从性

CN

RX

/AS

T/0

023

/18

EX

P A

ug 2

020

Pedersen B, et al. AJRCCM 1996.

真实世界中很多哮喘患者是吸烟的！

CN

RX

/AS

T/0

023

/18

EX

P A

ug 2

020

Sastre J, et al. World Allergy Org J 2016.

患者常常不用药……..

EUCAN,N=1489

加拿大，N=324

德国，N=299

意大利,N=291

西班牙，N=307

英国，N=268

患者比例

停止治疗不超过2周

停止治疗3至4周

停止治疗1至2个月

停止治疗3个月以上

在过去1年内不停用控制药物

在过去1年中，停用哮喘控制药物的患者比例

CN

RX

/AS

T/0

023

/18

EX

P A

ug 2

020

Price D, et al. Prim Care Respir J 2014.

真实世界中的患者常常有很多合并症……..

目前吸烟者，n(%)

共病，n(%)

抑郁高血压糖尿病风湿性关节炎COPD

心脏病癌症

CN

RX

/AS

T/0

023

/18

EX

P A

ug 2

020

RCT研究 vs. 真实世界研究

随机对照研究 真实世界研究

患者人群

肺功能占预计值的比例在50-80%之间 包括了所有肺功能值

使用支气管扩张剂后存在气道可逆性 可逆性多变

没有共病 存在共病

非吸烟者或者戒烟者<10包-年 包含吸烟者/戒烟者

存在症状，并且常规使用治疗药物 药物使用情况不一

良好的吸入技巧 使用技巧取决于患者

使用药物的高依从性 依从性取决于患者

治疗环境

高强度的监控患者

患者未被监控，患者使用治疗药物的情景与真实世界一致

定期检查吸入装置

每周评估

每天对治疗情况进行记录

Travers et al. Thorax. 2007; 62(3): 219–223.

CN

RX

/AS

T/0

023

/18

EX

P A

ug 2

020

平衡分组

观察获益的最佳机会

内部可信度高

观察指标被明确定义并加以记录

可能与常规诊疗存在差异

明确的患者群体

大样本

真实世界的诊疗

常规的对照药

数据采集参差不齐

适应症不符

RCT vs 真实世界研究

CN

RX

/AS

T/0

023

/18

EX

P A

ug 2

020

“真实世界” 与 “效能”：要点汇总

▪ 真实世界研究(观察性&实效性试验) 可以:

▪ 解决RCTs无法回答的问题

▪ 检验假说

▪ 探索扩大适应症的机会

▪ 对已有的治疗进行合理定位

▪ 为临床治疗提供有意义的证据

✓ 轻视良好设计的实效性和观察性研究，会导

致重要的安全性和有效性数据被忽视

CN

RX

/AS

T/0

023

/18

EX

P A

ug 2

020

常用的随机对照试验

双盲双模拟

严格的入组标准排除标准

鼓励依从性频繁的评估

提供药物传统的疗效终点

有效性试验

开放标签广泛的人群

所有入组受试者都接受常规诊疗

没有额外的评估药处方和药物获取按照常

规方式进行健康转归和药物利用终点

即，真实世界

科学的金标准用于回答特定问题

代表真实世界的用药的证据

不是所有的真实世界研究都可称为“实效性研究”

CN

RX

/AS

T/0

023

/18

EX

P A

ug 2

020

试验设计的特点 经典RCT 实效性RCT随机分组 是 是

对照组 是 是

场景/治疗的生态学 设计良好的对照组 专门的研究中心（二级或者三级）

实效性的对照组常规诊疗（>初级诊疗）

患者人群 高度选择性 确诊狭窄（“纯化”）的人群

实效性选择 临床诊断广泛（“真实世界”）的人群

入组/排除标准 很多 很少

依从性 非常好（激励和监控） 低（真实世界的依从性）

治疗 设盲（单盲或者双盲）；或者 开放标记

通常为开放标记，以便不同技术和给药方式发挥作用

对照组 安慰剂；和/或阳性对照 阳性对照

指标 疗效 真实世界的疗效（有比较的疗效）

安全性 通常为短期 短期和长期

Price D, et al. Breathe 2015.

实效性研究

CN

RX

/AS

T/0

023

/18

EX

P A

ug 2

020

➢保证RCT研究的严谨性

▪ 干预性、随机对照分组

➢同时…保证研究能够最大程度的反映真实的临床情形

▪ 尽可能少的排除标准

▪ 患者治疗史尽量保证普遍性

▪ 收集患者和卫生保健政策制定者

▪ 在“常规诊疗”中对比一种新的ICS/LABA 常规治疗组，医生依据经验自行决定合适的哮喘治疗方案，而不受干预

1New JP, et al. Thorax 2014;69:1152–4; 2Bakerly N et al. Respir Res 2015;16:101

此种研究设计的意义是什么？

CN

RX

/AS

T/0

023

/18

EX

P A

ug 2

020

真实世界研究对哮喘管理的意义：

▪ RCTs 结果来自于一个狭窄的治疗方式固定的患者群体

▪ “真实世界”中的患者存在共病并且有着各种生活方式，这些患者对

药物存在着不同的应答情况，但是如果他们未被纳入研究，他们的情

况势必无法得到反映

CN

RX

/AS

T/0

023

/18

EX

P A

ug 2

020

真实世界研究对哮喘管理的意义：

▪ 荟萃分析被用于制定指南，但自身却存在着内在性偏倚，这些偏倚包

括患者选择和人为患者管理等方面

▪ 指南的结论应该进行修正，以便和研究人群及研究中所采用的治疗方

式相吻合

谢谢！

CN

RX

/AS

T/0

023

/18

EX

P A

ug 2

020

免责声明

• 本资料并非广告。本资料旨在向且仅向医疗保健专业人士提供科学信息。如果您不是医疗保健专业人士，请勿

阅读或传播其中的内容。

• GSK所提供的医学信息和材料，受版权保护，仅供中国的医疗保健专业人士个人学习和参考之用。除此之外，

请不要超范围下载或使用该材料。

• GSK对于用户超出明示用途的任何使用不承担任何责任。

• 详细处方资料备索。处方前请参阅详细处方资料。请发送邮件至GSK医学信息邮箱qxx79736@gsk.com以获取

详细处方资料。

21