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Rechtsanwalt Prof. Burkhard Sträter

Sträter Rechtsanwälte Kronprinzenstraße 20 Fon: +49 (0) 228-934 54-0 [email protected] D-53173 Bonn Fax: +49 (0) 228-934 54-54 www.straeterlawyers.de

Rechtssystem der EU zur Zulassung und zum Vertrieb von Arzneimitteln

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Die Europäische Union

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“Verfassung” der EU ~ EG-Vertrag Legislative Kompetenzen der EU-Organe

Erlass von EU-Rats-VO EU- Rats-RL

auf Vorschlag der EU-

Kommission

EU Ministerpräsidenten

Europäische Kommission Kommissare

1 Kommissar pro MS

Ministerrat der EU Vertretung der EU

Mitgliedstaaten

Europäisches Parlament

gewählte Mitglieder

Legislative Ländervertretung

~ Bundesrat

Legislative Gewählte Mitglieder

~ Bundestag

Exekutive ~ Bundesregierung

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EG - Entscheidung

~ dt. VA Einzelfall

EU-Com. EU-Agentur

Unmittelbare Entscheidung

von EG-Behörde

Adressiert an MS

Zwang zum Erlass

nationaler Entscheidung

EG - RL

Rat Kommission ~ dt. Gesetz ~ dt. VO

gelten nicht unmittelbar

abstrakt generell

Zwang zur nationalen Transformation i.d.R. durch nationales Gesetz

Zwang zur Transformation i.d.R. durch nationale VO

EG - VO

Rat Kommission ~ dt. Gesetz ~ dt. VO

gilt unmittelbar

keine Transformation erforderlich!

abstrakt generell

Rechtssystem der EU

Zwingendes Recht

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Regulatory Systems of the EU Art. 288 AEUV1)

Artikel 288 (ex-Artikel 249 EGV)

Für die Ausübung der Zuständigkeiten der Union nehmen die Organe Verordnungen, Richtlinien, Beschlüsse, Empfehlungen und Stellungnahmen an. Die Verordnung hat allgemeine Geltung. Sie ist in allen ihren Teilen verbindlich und gilt unmittelbar in jedem Mitgliedstaat. Die Richtlinie ist für jeden Mitgliedstaat, an den sie gerichtet wird, hinsichtlich des zu erreichenden Ziels verbindlich, überlässt jedoch den innerstaatlichen Stellen die Wahl der Form und der Mittel. Beschlüsse sind in allen ihren Teilen verbindlich. Sind sie an bestimmte Adressaten gerichtet, so sind sie nur für diese verbindlich. Die Empfehlungen und Stellungnahmen sind nicht verbindlich.

1) Vertrag über die Arbeitsweise der EU


Regelungssysteme der EU Zwingendes Recht

Delegierte Rechtsakte – Delegated acts

EU/VO + EU RL → Ermächtigung in definiertem Umfang → zum Erlass von delegierten Rechtsakten → die verbindliche Rechte setzen aber ohne Gesetz zu sein


Regelungssysteme der EU

Artikel 290 (1) In Gesetzgebungsakten kann der Kommission die Befugnis

übertragen werden, Rechtsakte ohne Gesetzescharakter mit allgemeiner Geltung zur Ergänzung oder Änderung bestimmter nicht wesentlicher Vorschriften des betreffenden Gesetzgebungsaktes zu erlassen.

In den betreffenden Gesetzgebungsakten werden Ziele, Inhalt, Geltungsbereich und Dauer der Befugnisübertragung ausdrücklich festgelegt. Die wesentlichen Aspekte eines Bereichs sind dem Gesetzgebungsakt vorbehalten und eine Befugnisübertragung ist für sie deshalb ausgeschlossen.

Zwingendes Recht Delegierte Rechtsakte – Delegated acts


EG-Empfehlungen Guidelines

“Soft law” nicht bindend

Norm Interpretation

(i.d.R. von EU-VO oder EU-RL)

z. B.

Kommissionsmitteilungen zur

Umsetzung von EG – VO oder

anderen EG-RL

Ermessensausübung

und Verfahrensregel

z. B.

Mitteilung an Antragsteller

in Genehmigungsverfahren

* Formblätter

* Verfahrensabläufe etc.

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EU-Authorisation-System for Medicinal Products Transformation

into National Law

Reg. 1234/2008

Variations MR+Central MAP

Reg. 726/2004

Central MAP

Administrative Rules

Procedural Laws

Dir. 2001/83

National + MR-P Inc. Pharmaco-

vigilance

Transformation

by AMG

Supra-National EU-Law

Immediately applicable but mentioned in AMG with reference to EU-Law

Procedural Guidelines

- NTA - EMA – SOP's - CMD – SOP's - GVP-Modul I-XVI

National procedure

BfArM Anleitung

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EU-Authorisation-System for Medicinal Products

Transformation into National Law

PIL

EU-Dir. 2001/83 Title V

- AMG §§ 10, 11

Kennzeichnung + PBL

Scientific Law

Nat.:

EU-Level:

Labelling Legal Status

Applies also for DP, MRP and CP

Assessment Criteria

EU-Dir. 2001/83 Annex I

- AMG § 26

RX/OTC

EU-Dir. 2001/83 Title VI

- AMG § 48

Verschreibungspflicht

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European Medicines Agency - EMA -

Scientific Assessment

National Competent Authorities

Committees Experts Working parties

Management Board

Executive Director

Administrative Staff

Administrative and Technical Secretariat - Validation - Committees procedures – Coordination - Translation

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European Medicines Agency - EMA -

CHMP

Scientific Assessment

Committees and their working parties

Human

CVMP

Veterinary

COMP

Orphans

HMPC

Herbals

PDCO

Paediatrics

Experts especially from NCAs and other scientific institutions - scientific societies - Consumer organisations - EU Parliament

Pharma-covigilance

PRAC CAT

Advanced Therapies

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EC-Procedures

Centralized Procedure - CP -

Decentralised Procedure

- DCP -

Aim: First approval should be an EC-Approval

Concertation between MS before 1st MA is granted

Authority: EMA and Commission as licensing-authority binding opinion

National Competent Authority - NCA

Procedures: EC-level non-national national start, in case of an appeal: EC-level – EMA + Commission

For what kind of product:

Art 3 All others, when a new MA is intended

Mandatory Annex

Optional Innovation or Indication


EC-Procedures

Aim: Mutual recognition of national approvals

Authority: MS national

→ EMA and Commission as appeal-authority

Procedures: start national in case of appeal → Coordination Group – CMDH -

Kind of products: -others than Annex and Art. 3 Sec. 1+2 Reg. 726/2004/EC

- when a MA is already granted in EU - choice between MRP and DCP ?

Mutual Recognition - MRP


DCP → Steps to National MA

Application

Day 105 National MA

Day 120 National MA

Day 210 National MA

CMD Referral Day 60 National MA

CHMP Referral 120/15/45

National MA possible

Commission Decision

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EURO-Generic

Appl. 1 ... 28

RMS CMS1 CMS28 ..................

OMP (+) OMP (+) OMP (-) ! OMP (+)

harmonised SmPC ?

Authorisation in RMS (only ?)

acceptance by CMS ? 16


DP – Consequences for distribution in the EU

28 national authorisations for 28 Member States possible

SmPC and PL (Package leaflet are harmonised and identical

1 up to 28 marketing authorisation holders possible

Comarketing and Copromotion and Parallel import is possible as established within the member states

Attention: Variations are only possible in line with the Variation Regulations - harmonised

No major impact on licensing

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Centralized Marketing Authorisation Consequences for the Marketing

in the EU

Risks in Branding Problems with licensing

Solution?:

“Cloning" of marketing authorisations with further, different names Approval of EU Commission DG-Competition refused No portioning of Common market

Copromotion difficult

1 marketing authorisation holder for 28 Member States (MS)

Cave: DGIII accepts local contact point in blue box!!

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National Application possible:

1.) Authorisation in one member state only

3.) Bibliographic applications

2.) Line extensions Art. 6 Dir. 2001/83/EC

4.) Homeopathic applications

→ All other applications have to follow the European procedures including generic applications

Commission Communication 98/C229/03, 22 July 1998

5.) Traditional Herbal

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MA

Q

EBA

S

E

3 Hurdles

binding

4th Hurdle

can be checked

additional benefit need or add on

= benefit

not required

Marketing Authorisation – MA – Impact on Early Benefit Assessment – EBA –


Outcome EMA: Benefit Assessment is effective

Eichler und Abadie in „Nature Reviews/Drug Discovery“ im Mai 2010,

MA Statistics

Between 1. January and 31. December 2009

- Applications for 48 substances in the centralised procedure

- 19 negative opinions or withdrawls

- 40 % of the substances failed

- not applications!

Marketing Authorisation – MA – Impact on Early Benefit Assessment – EBA –


Variation System

MA = Legally binding act product

batch release only if MP ~ MA (as the model)

if not congruent need for modification

Product MA or

GMP Variation


Variation System

Modification of MA in two steps

Type of Variation

Type of Procedure

Central DCP National Categorisation I A NA


Types of Variation Variation Regulation 1234/2008/EC

New System Extension Type II

Mayor Type I b Minor

Type I a Minor

Annex I

Tell + wait …

DCP

Annex IV

Tell + wait

CMS - after 30 days → implicit approval

By Default

30 days

→ implicit approval

Tell + wait + do

Annex II

Do +tell

- Annual Report - Immediate Notification - IN

30 60 90

Urgent Regu-lar

New indica-

tion

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Verlängerung von Zulassungen


Rechtliche Grundlagen – Verlängerung von Arzneimittelzulassungen

Grundsatz: § 31 Abs. 1 Nr. 3

Erlöschen der Zulassung nach fünf Jahren

- es sei denn - Antrag auf Verlängerung vor Ablauf der Fünf- Jahres-Frist, und zwar

9 Monate vor Ablauf der Frist

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Rechtliche Grundlagen – Bedeutung der Verlängerungsfristen

Fünf-Jahres-Frist

- sog. materielle Ausschlussfrist → Erlöschen – keine Wiedereinsetzung

→ Aber Abverkauf nach § 31 Abs. 4

- ist Antragsfrist

Neunmonatsfrist

- Wiedereinsetzung möglich, aber nur wenn Antrag vor Ablauf der Fünf-Jahres-Frist gestellt wird

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Fristen – Verlängerung Arzneimittelzulassung

Antrag auf Verlängerung

Exitus § 31 Abs. 1 Nr. 1 Nr. 3 keine Wiedereinsetzung!

aber Abverkauf § 31 Abs. 4 ggf. Neuzulassung beantragen

1. Zul. 5 Jahre

9 Mon. t

(nach 01.07.2006)

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Fristen – Verlängerung Arzneimittelzulassung

1. Antrag auf Verlängerung

2. Antrag auf Wiedereinsetzung in den vorigen Stand § 32 VwVfG - zwei Wochen nach Wegfall des Hinder- nisses - Glaubhaftmachung "ohne Verschulden gehindert", die Frist einzuhalten – sehr strenge Anforderungen! - versäumte Handlung nachholen!! d. h. Verlängerungsantrag stellen (wenn noch nicht geschehen)

1. Zul. 5 Jahre

9 Mon. t

(nach 01.07.2006)

3. Bei Ablehnung - Widerspruch zulässig 4. Beachte Abverkauf nach § 31 Abs. 4

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Verlängerungsentscheidung gilt ohne zeitliche Begrenzung

§ 31 Abs. 1 a

Ausnahme:

Ausdrückliche Anordnung der Behörde im

Verlängerungsbescheid!?

Kriterien „um die erforderliche Sicherheit zu gewährleisten“

14. AMG-Novelle Unbefristete Geltung des Verlängerungsbescheides

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Verlängerung von Arzneimittel- zulassungen - Bewertungskriterien -

Cave: Nr. 2 nicht !

Versagungsgründe: § 31 Abs. 3

Zwingend § 25 Abs. 2

Nr. 3 Q Nr. 5 Bedenklichkeit Nr. 5a Kombination Nr. 6 Wartezeit (TAM) Nr. 6a MRL (TAM) Nr. 6b Vormischung (TAM) Nr. 6c EG VO 2377/90 (TAM) Nr. 7 Verstoß gegen ges. Verbote Nr. 8 wenn Standard zugelassen

Zwingend: § 30 Abs. 1 Satz 2 Wirksamkeit fehlt

Ermessen: § 30 Abs. 2 Nr. 1 falsche oder unvollständige Angaben Nr. 2 § 25 Abs. 2 Nr. 2 nachträglich

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Nutzen-Risiko-Bewertung

Verfahren

nach EG-Recht

Pharmakovigilanz-Verfahren der EU

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Umsetzung in Deutschland § 63 e verweist auf das Verfahren nach den Art. 107 i – k der RL 2001/83/EG - ohne eigene Ergänzungen - BOB erfüllt Aufgaben in diesen Verfahren, z. B. Bewertung Rapporteurschaft



Vorläufige Eilmaßnahmen: • Art. 31 Abs. 3 der Mitgliedstaaten möglich

• Art. 31 Abs. 4 der EU-Kommission bei zentral

zugelassenen Arzneimitteln • Danach zwingend Verfahren auf EU-Ebene, um

ein Ergebnis für alle Mitgliedstaaten zu schaffen



Art. 107 k Verfahren-PRAC Abs. 1 – öffentliche Bekanntmachung auf Web-Portal, Anforderungen von Stellungnahmen der Fachöffent- lichkeit Abs. 2 – öffentliche Anhörung möglich Art. 14 RoP Abs. 3 – 60 Tage PRAC-Verfahren Oral Explanation – Art. 15 RoP



Art. 31 Art. 107 i – very UUP

Abgrenzung nach Art. 31 Satz 3

an PRAC zur Bewertung

Art. 7 Abs. 3 RoP (Rules of Procedure)

Anträge nach



Art. 31 Abs. 1 Satz 3

falls Art. 107i (+) Art. 31 (-) d.h. bei drohendem Widerruf, Aussetzung, Versagung des Renewal und Vertriebsverbot

falls Art. 107i (-) Art. 31 Änderung der Packungsbeilage, Fachinformation, Schulungsmaterial

Kriterien für den Verfahrenstyp



Verfahrensablauf nach Art. 32

• binnen 60 Tagen Bewertung durch PRAC (auf 90 Tage verlängerbar)

• zwei Rapporteure, einer davon der Antragsteller

• Frist zur Stellungnahme zum Gutachtenentwurf (vgl. auch Art. 6 – Rapporteur und Assessment-Team – RoP)


Abs. 4 – Reexamination (vgl. Art. 11 RoP) 15 Tage – Widerspruch nach Erhalt des Gutachtens 45 Tage – Begründung Weitere 60 Tage – Neubewertung durch PRAC und Rapporteur

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60 Tage

Wesentlicher Unterschied zu Art. 107i

Kein Widerspruchsverfahren bei „drohendem Ende“

Verfahrensablauf nach Art. 32


Verfahrensablauf nach Art. 107i

• wesentlicher Unterschied zum Verfahrensablauf nach Art. 32 keine Re-examination wegen der

Eilbedürftigkeit im Interesse des Patientenschutzes

ansonsten Ablauf in der

Entscheidungsfindung wie im Verfahren nach Art. 31 wie folgt:


Verfahrensablauf nach Art. 31 i.V.m. Art. 107 k

Art. 107 k CMD(h)

national/dezentral Art. 107 k Abs. 1 + 2

CHMP zentral (mind. eine) Art. 107 k Abs. 3 + 4

Nach endgültigem Gutachten – Art. 31 Abs. 1 Satz 3


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Dringlichkeitsverfahren der EU - Art. 31 i. V. m. Art. 107 k -

zentral Abs. 4 CHMP

(-) Kommissionsentscheidung - nicht CHMP nicht CMDh (+)

national / dezentral Abs. 2 CMD(h)

Konsens:

Nat. Umsetzung § 30 Abs. 3 AMG – kein Vorverfahren EMA publiziert Bewertung Art. 107 m


Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.

Rechtsanwalt Prof. Burkhard Sträter

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