fig. 37, ]~ef~ 21 I-~ELLMUT BRUNNER: Renale Wirkungen yon Acetazolamid, Chlorothiazid und Chlormerodrin. IV 1129 1. November 1959

Verlauf der Transaminase- und Chininoxydaseaktivi- t/~t im Blur bei einem Patienten, der rnorgens um 8 Uhr 50 nag Prednisolon i .v . erhielt. Erst naeh 24 48 Std beginnt der Abfall der Enzymaktivit/~t und damit der sichtbare Wirkungseintritt . W~re dieser (lurch eine IIerabsetzung der Permeabilit~t bedingt, so Inii$te er sehon wesentlieh frfiher za er- warren sein. DaB dieser Effekt nieht auf einer Ver- minderung der Enzymsynthese in tier Leber beruht, worde durch GAvosTo und Mitarbeiter" gezeigt. Die Frage bleibt allerdings often, an welcher Ste]le des Stoffwechsels die Steroide eingreffen und auf welche ~Veise sic zu einer Normalisierung des Zellstoffweehsels ffihren.

Zusammen/assung. Die Permeabilit~t yon Leber- parenchymzellen unter der Ehlwirkung yon PredrSso- lon wurde untersueht. Es fund sieh hierbei keine Ver- minderung der Zellwanddurehl~ssigkeit. Es wird daraus der SehluB gezogen, da$ der unter der Behand- tung mit Prednison bzw. Prednisolon eintretende AbfM1 der Serumenzymaktivit/ i t sekund/£re Folge einer prim/~ren Stoffweehselwirkung ist.

Literatur. ~ ASBOE-HAxsv.N, G.: Amer. J. Med. 26, 470 (1959). - - ~ G)~VOSTO, F., A. P~E~I and A. B~usKA: Biochim. biophys. Acta 24, 250 (1957). - - a hcGL]~, D. J., and B. L. ]~A~KER*- Physiological and therapeutic effects of Corticotropin (ACTH) and CoI4isone, p. 136. Springfield: Ch. C. Thomas 1953.

RENALE WIRKUNGEN VON ACETAZOLAMID, CHLOROTHIAZID UND CHLORMERODRIN BEI EXPERIMENTELLER N I E R E N I N S U F F I Z I E N Z

IV. Mitteflung Vergleieh der Einfliisse versehiedener Nierenfunktionsstiirungen

Von HELI~MUT BI~UN~ER

Aus dem Pharmakologisehen Institut der Universiti~ Mainz (Direktor: Prof, Dr. G, KUSOHINSKY)

Klinische Beobachtungen

I m Verlauf yon Krankhei ten der t~iere selbst odor anderer Organe mit sekund/irer Beeintr/~chtigung der Nierenfunktion kSnnen sich renMe odor auch kardiMe 0dome odor Flfissigkeitsansammlungen in KSrper- hShlen ausbilden, die in manchen F/~llen eine Behand- lung mi t Diuretica wfinschenswert erscheinen lassen. In solchen F/ilion wird mit gro$er Vorsieht vorgegan- gen, da, insbesondere vor Einffihrung der neueren Di- uretica, nieht selten therapeutische MiBerfolge und relativ h~ufig ungfinstige Nebenwirkungen gesehen wurden. Die ZurfickhMtung riihr~ z. T. daher, da$ die ersten stark wirksamen Dioretica organisehe Queck- silberverbindungen waren, die bei ~ierenfunktions- st5rungen eine geringe therapeutische Breite aufweisen. Naeh VOnHA~D U. SUTE~ (1931), T~a~R u. JACOBSON (1932), FISHBERG (1939), BATTEI~MAN, DE GRAFF U. S~Iom¢ (1946), ADDIS (1949), PITTS u. SARTOI¢IUS (1950), FI~EY (1951), SCHI~OEDEI¢ (1951), REN~ClE (1956) und SAlinE (1956) sollten Quecksilberdiuretiea nor dann bei Nephrosen odor anderen Nierenerkran- kungen angewandt werden, wenn keine Zeiehen einer akuten Entzfindung und ein ausreichendes Konzen- trationsvermSgen der Nieren vorliegen. Manche Autoren sprachen sich auch gegen eine Therapie mi t Dinretiea bei ~ephrosen aus (TYsoN 1941 und H E r - ~A~¢~ (1958).

Bei b e s t e h e n d e r Nieren insuf f iz ienz k b n n e n Queeksi lber- diuretica zu einer irreversiblen Nierenseh/~digung fiihren. AIs Ursache wird eine Quecksilberakkumulation in den wenigen noeh funktionstiiehtigen Tubuli angesehen. Allerdings kom- men derartige Zwischenfalle - - obgleich sicher seltener- - auch bei Nierengesundcn (ROSE.WTEAL 1933, DE G~AFF u. N~DLE~ 1942, W~E u. P~xTT 1946 und S~EGE~ U. F~ED)~ 1949) vor. Quecksilber kann weiterhin, besonders bei ungeniigendem diuretisehen Effekt, nach Gabon gleicher Diureticadosen bei Vorliegen einer NierenfunktionsstSrung dutch verzSgerte Aus~ scheidung hShere Blutspiegcl erreiehen als bei Patienten mit unelngeschrank~er Nierenleistung (Bv-~c~, R-~-, Tm~EEFOOT, K E r ~ u. SVEDBE~G 1950 und O,¢-n~ , -, Gom)o~¢ jr. u. Bv~c~ 1950). Die Gefahr einer altgemeinen Quecksilber- intoxikation ist damit gegeben, wurde aber nur bei Mteren Pra.paraten (Novasurol) beobachtet (Tx~x u. Jxco~so~ 1932, F~S~E~G 1939).

Manche Kliniker sind mit der Anwendung der Queek- silberdiuretica bei Nierenfnnktionsausf/~llen groBziigi- get: Nach ihrer Meinung kSnnen Quecksilberverbin- dungen immer dann gegeben werden, wenn sie zu einer erhShten Salz- und Wasserausseheidung ffihren und nieht gerade Zeiehen eines akut entzfindhehen Pro- zesses vorHegen (BRADLEY 1943, GOLD 1946, BECHEI~ 1947, GOLD et M. 1947: ,,regardless of the state of the kkhmys", und WESTON et aL 1953). Es wird dabei aber nicht angeffihrt, ob es bestimmte Formen odor Zust/~nde yon l~ierenfunktionsstSrungen gibt, die mit einiger Wahrscheinlichkeit ein Wirksamwerden der Quecksilberdiuretica gestatten, so dab im einzelnen Fall jeweils ein Versuch mit den erw/ihnten Gefahren gemacht werden mfiBte.

Each Eirdfihrung neuer Substanzen mi t anderem Wirkungsmechanismus Ms dem der organisehen Quecksflberverbindungen Ms Dinretica, tauchte die Frage auf, ob Carboanhydratasehemmstoffe odor Chlorothiazid und seine Derivate bei Vorliegen einer i~ierenfunktionsst6rung bessere Ergebnisse und weni- ger StSrungen zeigen Ms die Quecksilberdiuretica.

Acetazolamid erwies sich dabei in manchen Situa- tionen Ms brauchbar: Bei leichteren Nierenfunktions- ausf/illen ohne Acidose wirkte es/~hnlich, aber schwa- chef Ms bei Patienten mi t gesunden ITieren (KAYE 1955). Bei 17ephrosen ffihrte AcetazoIarnid entweder nor zu KMinmverlusten, ohne die Iqatriumausschei- clung zu steigern (DEB~E U. ROYE~ 1958), oder war vSllig wirkungslos (R~N~ClV. 1956 und HOFBAVEn, LAC~IT U. REIN]~m)T 1956). Each den letztgenann- ten ~ntersuchern war es aber bei chronischen Nephri- tiden vaseut/~rer Verlaufsform odor Glomerulosklerose ann~hernd so wirksam wie bei Patienten mi t intakter Nierenfunktion. Eine Aeidose ffihrte in jedem Fall zur Unwirksamkeit . Eine H~ufung yon Nebenwirkun- gen bei Kranken mi t Nierenfunktionsausf/~ilen wurde nicht beschrieben. Die Wi~ktmg yon Aeetazolamid ist abet insgesamt doch so -~et sehw~cher Ms die der Quecksilberdim'etiea, dug bei kliniseher Anwendung an Patienten mi t Niereninsuffizienz nieht Mlzu groSe

1130 I-IELL1VIUT B a ~ : Renale Wirkungen yon Aeetazolamid, Chlorothiazid und Chlormerodrin. IV Klinische Wochenschr~ft

Salz- u n d Wasse rve r lus te e rwar to t werden d/ i rfen (Fo~D, R o c H ~ 5 ~ , t t X X D ~ y , M o r ~ u. S ~ c ~ 1958).

Un te r suehungen der d iurot isehen W i r k u n g yon Chloroth iaz id bei P a t i e n t e n m i t Nierenfunkt ions- s t6rungen e rgaben bei nephro t i sehem S y n d r o m h/~ufig sine Ste igerung der Salz- und Wasseraussehe idung. A u s n a h m e n scheinen F~lle m i t Hypa lbumin / im ie (unter ] ,5 g- % ) u n d s ta rker R e d u k t i o n des G l o m e ~ l u m - f i l t ra t s darzuste l len. Hiorbe i s tSr t eine Acidose n ich t (ScH~nlgEt~ 1958, GOODY~D, t L ~ v ~ ¥ u. R ~ c I ~ ] ) s 1958, SLATn~ U. Na~A~nO 1958, u n d WATSON, T ~ o ~ - so~ u. B v c ~ w A x 1958). Al lerdings lug bei al len die- sen F/i l lon keine Niereninsuif iz ienz in F o r m einer S tSrung der Aussehe idung st ielcstoffhalt iger Stoff- weehse lprodukto (s. B a v ~ ] ~ 1959b, I . N] t t . ) vor . Bei i n sgesamt 20 y o n SCH~n~E~ (1958) und XVATsox, T H o ~ s o ~ u. B u c m ~ A ~ (1958) m i t Uhlorothiazid be- hande l t en P a t i e n t e n m i t chroniseher Nieroninsnff izienz konn te 9real s ine E r h S h u n g der Wasser - u n d Salz- aussehe idung erre ieht werden. N u t e inmal f end sieh dabe i sine Verminderung der Alkal i reserve und Er- h6hung des Serumharns toffspiegels .

Naeh den bisher vorliegenden Beobaehtungen harts also Chlorothiazid die giinstigsten Wirkungen der erw~hnten Sub- stanzen. Alle sonst noeh gebrauehliehen Diuretiea, wie Theo- phyllinderivate, Aminourazile, Triazinderivate, sind - - ins- besondere bei Nierenfunktionssterungen - - so wenig wirksam, dab sis kaum je verwendet werden dfifften (REg~ZE I956, FO~D, ROeHE~5~, t t A ~ ¥ , MOY~ U. S ~ a ~ 1958).

Eigene Untersuehungen i~ber die Wirkung yon Diuretica bei experimenteller NiereninsuMizienz

Bei Ratton wurde dureh 3 Methoden oine Nieroninsuffizionz erzeugt, um an Tieren mit definiert~n, schweron Ausfi~llon der Nieren~tmktion die Wirkm~gen yon Aeotazolamid, Chloro- thiazid und Chlomerodrin zu matersuehen.

In einer ersten Versuehsserie wurdon die naeh dorsal lu- xierten Nioron der Tiero mit 2610 r (Chaoulseho Nahbestrah- tung) bestrahlt. Ira Laufe yon 6 Woehon nach dem Eingriff entwickelte sich bei den Tieren sine Niereninsuffizienz. Die Ver'fi~aderungen der untersuehten Niereniunkiionsproben sind aus Tabelle 1 orsiehtlieh (Einzelangaben s. BgVN~E~ I959b, I. Mitt.). In einer 2. 8erio wurde durch Implantation eines Btasenkatheters und tggliehe Blasenspiilung unter leiehtem Druek sine Pyelonephritis erzougt, die innerhalb yon 4--5 Ta- gen zu einer Niereninsuffizienz ~iihrte. Die durch die Erkran- kung bedingten Veranderungen der Nierenfunktionsproben sind gleiehfMls aus Tabelle 1 zu entnehmen (Einzelangaben s. B R v ~ a 1959e, I I . ~i t t . ) . Als 3. ~ethodik zur Erzeugung einer Niereninsuffizienz wurde sine 75%ige Resektion des Nierenparenehyms gewahlt. Die Besehrankung der Nieren- funktion beruht bei dieser MaBnahme au~ einer Verminderung der Zahl yon Nephren und laltt, yon der ~berbeanspruehung i~nd ihren Folgen abgesehen, die im Organismus verbleibenden Niereneinheiten intakt. In Tabelle 1 sind die 2 ~ Woehen naeh der Operation naehweisbaren Funktionsausf~lle der Nie- ton wiedeNegeben (Einze]angaben s. B ~ 1959d, I I I . Mitt.).

D u t c h d ie A p p l i k a t i o n der D ia r e t i c a wurdo n ich t versueht , die Niereninsuff iz ienz ( I ta rns tof f re ten t ion) zu bessern, sondern e rmi t t e l t , welehe renale W i r k u n g o n d u t c h die D i a r e t i e a bei don einzelnen Nierenf tmkt ions- ausffi,lten versehwanden , abgesehwgcht. ~nxrden oder e rha l t en bl ieben. Auf G r a n d der Ergebnisse soll te ver- such t werden, s ine Reihe yon F r a g e n zu bean tw or ton :

1. t I a b e n bei bos t immten Nie renfunk t ionss te run- gen gewisse Diu re t i ca besonders g/ inst ige odor un- gi inst ige W i r k u n g e n ?

2. K a n n m a n bei der En twiek lung neuer D iu re t i e a die b isher / ibliche E r p r o b u n g an N i e r e n k r a n k e n m i t ihren Gefahren ve rmeiden trod eine Vorwahl im Tier- versueh t reffen ?

3. I s t es megl ich, auf diose Weiss E inb l i ck in den Wi rkungsmechan i smus der Diure t i ca odor in die A r t und Loka l i sa t ion der jeweil igon Sch/~digung im Ne- phron zu e rha l t en ?

Die Effekte der Diuretica wurden jeweils an hungernden und durstenden Tieren (s. Tabelle 1, Spalte 1) bestimmt. Bei intakten t~atten fiihrto Acetazolamid dosisabhangig zu starken Wasser- und Natriumverlusten, mal]iger Zunahme der KMium- ausscheidung, orheblicher Abnahme der renMen Saurosekre- tion und geringom Absinkon der Chloridausseheidung. Die Harnstoffclearanee wurde unbodeutend und inkonstant ver- mindort. Chwrothiazid bowirkte sine erhebliehe Steigerung der Wasser-, Natrium- und Chloridaussoheidung, bei m~Bigor Vor- st/~rkung dor Kaliumansseheid~mg trod ebensolehor Verminde- rung dor Ausscheidung titrierbarer S~ure. In manchon Vor- suehen wurde each hier die Harnstoffclearance gesonkt. Chlv~rmerodrin erhShte naeh mehrstiindiger Latenz die renMe Wassor-, Natrium- und Kaliumausseheidung - - z .T. un- abh/~ngig yon einander - - fiber die gesamte Beobaehtungszeit yon 24 Std, w/~hrond die Ausseheidung yon Chlorid unver- /~nderg blieb. Die Harnstoffausscheidung wurde duroh des Queoksilberdiuretieum nur in hohen Dosen (4,5 nag Hg/kg) verminderb; die Harnstoffclearance jedoeh bei stark orhOhten Blutspiegeln gegen Ende des Versuches erniedrigt gefunden. Die auf Grund der 3Blutspiegelsteigerung erreehnete, retinierte Harnstoffmenge erwies sieh Ms grSl3er, als es der verminderten Ausseheidung entspreehen wfirde (Einzelheiten s. B~wSrSEn 1959d, III . ~i t t . ) .

Bei Ratten mit J~trahlennephritis wirkten Acetazolamid und ChIorothiazid bei Bewertung der absoluten Differenzen zwi- sehen dem Wert der Kontrollen und der jeweiligen mit einem Diuretiemn behandelten Gruppe innerhalb int~kter oder ge- soh/~digter Tiere gleich. Wiirde man die ~ehrausscheidungen jedoch als Prozente des jeweiligen Kontrollwertes intakter odor bestrahRer Tiers uusdrfioken, so h~tten die beiden Di- urotioa boi den bestrahlten Tieren wegen der erhSh~en Aus- seheidungon dor nicht mit einem Diureticum behandelton Kon- trollgruppe nut rund die halbo Wirkung wie bei intakton. Chlormerodrin hingogen harts bei den Tieren mit Strahlen- nephritis keine diurotisehe odor n~triuretisehe, woht aber sine kaliuretische Wirkung (Einzelheiten s. B~v~¢~]~ 1959b, L ~i t t . ) .

Eine Pyelone~ghritls fiihrte unter unseren Versnehsbedin- gungen bei Bowstrung der absoluten )fehrausscheidungen an Salz und Wasser zu magigen Wirknngsverlusten yon Acstazol- amid und Chlorothiazid. Die Effokf~ yon Chlormerodrin waren auoh in dieson Versuehen doutlich st/~rker dutch die Nioren- orkrankung veminder~ als die der boiden anderen Diuretiea. Da die Ratten mit Pyelonephritis, die nicht mit einem Di- ureticum behandelt wurden, eine gegeniiber unbehandelten, intalrgen Tieren verm~nderte Wasser- nnd Elektrolytaussehei- dung aufwiesen, ergibt eine Angabe der Wirkung der Diuretiea in Prozenten des jeweRigen Kontrollwertes fiir Acetazolamid sine ungef~hr gleiehe, ffir Chlorothiazid eine starkere und ffir Cblormerodrin eine deutlich geringere Wirkung bei den Tieren mit Pyelonephritis ais bei intakten Tieren (Einzelhoiten siehe BRVICN~.~ 19590, II . NiRt.).

Bei teilnephrektomierten Ratten war bei Bewertung der Differenzen einer 3~ehr- oder 3~inderausscheidung Acetazol- amid gleich und Chlorothiazid starker wirksam als bei intakten Tieren. Chlormerodrin zoigte zu Beginn des Versuchs Wirkun- gen, wie sie aueh bei intakten Tieren auftraten. Gegen Ends dot Versuchsperiodo fend sich jedoch - - besonders bei hSheren Desert - - sine Wirkungsumkehr mit Retention yon Wasser mud Koehsalz. Eine Umreehmmg der Wirkungon in prozen- tualo Veranderungen des jeweiligen Kontrollworts ergab flit Aee~azolamid e'mo etwa~ geringore, trod fth" Chlorothiazid die gloiehe Wirkung bei resezierten ,~4o intakten Tieren (Einzel- hei~n s. B~v~z¢~ 1959d, t ~ . ~Iitt.).

VergIeich der Punktionsausfiille und der Wirkungs- iinderungen der Diuretlca bei verschiedenen Formen vo,n

experimenteller Niereninsu/]izienz Die Funktionsaus~lle naeh RSntgenbestrahlung der vor-

gelagerten Nieren (Tabelle 1) wiesen eine gewisse ~hnlichkeit mit denen nach Teilnephrektomie auf. Zwar miigte die Sch/~- digung dor Niaren dureh die Strahleneinwirkung diffus sein, aber ohneZweifel gibt esNephrone, die empfindlicher sind und raseher ausfallen uls andere, die mehr oder weniger gut er- halten bleiben. Es kSnnte daher sin Znstand erreicht worden

5g. aT, Heft m Hs~ns~t~ B ~ v ~ : Renale Wirkungen yon Aeetazolamid, Chlorothiazid und Chlormerodrin. IV 1131 L November 1959

Tabelle 1. Schema der ~unktionsaus/gUe nach den untersuchten ~ierenschgdigungen Wasser- und Clearance yon [ Harnstoff-

I Sch~digtmg scheidtmg im diurese Diurese Inulin und P A t t Harns~off Nierengewieh~e D~trs~ Kreatinin

+ I I (+) - I I //

gegeniiber den gleichzei~ig bestimmten ~Verten intakter Kontrolltiere.

/ / = nicht bestimmt. ( ) = geringe .~uderung Einzelhei~en, insbesondere Methodik, s. B ~ u ~ 1959b, I. Mitt.; 1959e, II . Mitt. ; 1959d, III . Mitt.

Strahlennephritis . Pyelonephri~is . . Nierenresekt ion . .

q- = gesteigert - - = vermindert

= unver~ndert

Aus- Blutspiegel scheidung

(+) + - (+) 4= +

rein, der dem einer Resektion nicht un~hnlieh ist. l~tten mit Strahlennephritis sehieden einen WasserstoB verzSgert ans und wiesen eine ebenso stark wie die Inulin- oder eehte, endo- gene Kreatininelearance gesenkte Clearance yon PAH auf, wghrend gerade diese GrSBen naeh Teilnephrektomie nicht vergndert waren. Aus den Be~unden dfiffte zu sehlieBen rein, dab die 8tra~len- sehgdigung, wenn es rich nieht nm grund- sgtzlieh andere Ausfglle handelt, eine fiber den Effekt der Aussehaltung des grSBten Teils der Nephrone hinausgehende Wirkung hat. Nach dem histologischen Bfld k5nnte es rich um einen vorwiegend distal-tubul~ren Sehaden hande]n.

Die Ratten mit Pyelonephritis unter- sehieden rich yon den beiden anderen Versuehsgruppen ~ abgesehen yon der unver~nderten Cle~ranee yon Inulin und echtem, endogenem Kreatinin - - vet allem dutch ihre w~hrend einer Durst- periode gegeniiber Kontrolltieren ver- minderte Ausseheidung vonWasser, Elek- trolyten und Harnstoff. Da abet im Durst das Harnvolumen yon der osmoti- schen Wirksanxkeit der gesamten is llarn enthMtenen Bestandteile festgelegt wird, kSnnte eine erniedrigte Elektrolyt- und Harnstoffausscheidung eine Polyurie, die ihre Ursache in einer Konzentrations- sehw~ehe hat, maskieren. Die gegen~ber den Kontrolltieren gesenkte Harnstoff- und Elektrolytaus- seheidung kann vielleicht mit der geringeren Futteraufn~hme der pyelonephritischen Ra~ten erkl~rt werden (s. B ~ m ~ 19590, I I . N]tt.).

Die Polyurie, die bei den Tieren mit Strahlennephritis und in geringerem Unffang auoh naoh Parenehymresektion wghrend des Durstzustandes be~tand, l~nn als osmotisehe Dinrese ~nf- gefaB~ werden (PLA~:T 1952, W ~ u. R ~ I ~ 1954 nnd Bvr.n 1956). Abet aueh eine tubulgre Sch~idigung, die die Tubuli in der fiir die Konzentr~tionsarbeit notwendigen Leistung be- schr~nkt, wiirde zu den gleiohen Ersoheinungen tfihren ( R o s ~ - ~ E ~ 1956).

Die Lokatisationen der Sehadigungen ira Nephron waren bei allen 3 Formen yon experimenteller Niereninsuffizienz nieht untersohieden. Alle maehten sowohl glomerul~re als ~ueh tubulgre wie - - mit Ausn~hme der Teilnephrektomie - - interstitielle Vergnderungen.

I n Tabel le 2 r ind die Ergebnisse der Wirkungs- vergle iehe der 3 Diu re t i ca bei den drei ve rw a nd t e n Seh~digungen grob schemat i seh darges te l l t . Es sollen dabe i v e t a l lem die Unte r sch iede in dot Beurtef lung, die r ich be i Anwendung versehiedener IvleBgrSBen fi ir die d iure t i sche W i r k u n g ergeben, gezeigt werden. I n den frf iheren Mi t t e i lungen war einer Bewer tung naeh abso lu ten Dffferenzen zwisehen der Ausseheidung der K o n t r o l l g r u p p e u n d dem jeweils e r re ichten W e r t nach Gabe des D iu re t i eum der Vorzug gegeben worden, da die a b s o h t e n Differenzen die Wasser - u n d SMzver- luste des Organismus a m bes ten wiedergeben. Da- neben wurde ein Ur te i l auf G r u n d einer p rozen tua len J~nderung der Aussche idung der Kon t ro l l en w/~hrend der W i r k u n g des D iu re t i enm gewonnen. Gelegent] ich

werden Effekte yon Diure t i ca auch aIs Knderungen der tubul~ren Rf ickresorpt ion in Prozen ten der im Glome- ru lmn f i l t r i e r ten Menge angegeben. W ~ h l t m a n die- sen MaBstab, so wfirden r ich d r i t t e ~Verte ergeben.

Tabelte 2. Schema der Wi@ungsi~nderungen der Diuretiea dutch hr@rensch~igungen. Bewertung in Abh~ingigkeit veto gew~hlten MaBsystem

tdennephritis Diureticura

Chlorothiazid # + Chlormerodrin

Pyelouephritis Nierenresektion t

Diff. % [ GF

+ +

Diff. = Wertung nach den absoluten Differenzen zwisehen Werten der Kon- trollgruppe und den Ausscheidungen yon Wasser und Elektrolyten naeh Gabe des Diuretieum. % = prozentuale Anderung des Ausscheidungswertes der Xon- trollen w~hrend der Wirkung des Diuretieum. G F : A n d e r u n g der Riiek- resorption in Prozent der fittrierten Menge w~hrend der Wirkung des Diuretieum. ~= = Gleiche Wirksamkeit des betreffenden Dinreticum bei der angegebenen Scb~- digung wie bei intakten Kontrollen. q- = gesteigerte Wirkung. - - = verminderte Wirkung. 0 = unwirksam (auf Wasser- und Koehsalzausseheidung). Bei Teil- nephrektomie rind fiir Chlormerodi.in 2 Werte angegeben, die die Wirkungsumkehr andeuten sollen. ( ) = geringe Anderung.

Bei dieser letztgenannten Umreehnung miissen 2 An- nahmen gemacht werden: 1. Die Inulin- oder eehte, endogene Kreatininctearanee messen aueh unter den Bedingungen der Nierenseh~digung d~s G]omeruIunffilbra$ und 2. naeh Zufuhr yon Acetazolamid und Chlorothiazid ~ndert rich das Glomeru- lumfiltrat bei geseh~digten Ratten ebensowenig wie bei in- $akten und bei Chlormerodrin in derselben Richtung und im selben Verhaltnis (B~rr~x~ 1959a).

Aus den widersprechenden Beur te i lungen der di- ure t i schen W i r k u n g je nach Magsys tem, wie sie in Tabel le 2 darges te l l t r ind, k a n n n u t gefolger t werden :

1. Aus einer s t~rkeren oder sehw~cheren W i r k u n g sollte m a n keine Sehliisse ziehen, solange es r ich n ieh t u m de ra r t g rebe Wh'kungsausi£11e wie bei Chlormero- d r in hande l t , d ie aueh nach al len U m r e e h n u n g e n noeh e rha l ten bleiben.

2. soll te m a n bei allen A n g a b e n fiber die ~Virkung yon Diure t ica , die nur ein MaBsystem zugrunde l iegen haben, miBtrauisch re in: Viel leicht lassen r ich die Er - gebnisse auch ins Gegentei l umrechnen , ohne d a d u r c h an Beweiskra f t zu ver l ieren und ohne dab die Um- rechnung e twa unbe rech t ig t oder n ich t fiblieh ware.

Nach unseren Ergebnissen i s t es daher nur mfg l i ch aus den W]rkungs~nderungen yon Chlormerodr in Sehliisse zu z iehen: Queeksflber k a n n bei f iber las te ten , aber sonst gesunden Nephronen fiir kurze Zeit in nor- m a l e m Umfang d iure t i sch und sa lure t iseh wirken, f f ibr t aber sehr ba ld zu einer tox i schen Nierer~schadi- gung. Sowohl die schlechie W i r k s a m k e i t bei den s t rah lengeschad ig ten oder pye lonephr i t i schen Tieren

1132 KELL1VfUT B~V~N~: Renale Wirkungen yon Acetazolamid, Chlorothiazid und Chlormerodrin. IV Klinische Woehenschrift

Ms aueh die sehr sehnell u n d mi t re la t iv niedr igen Dosen e in t re tende toxisehe Sch/~digung s t immen mi t der kl inisehen Er:fahrung einer geringen therapeut i - schen Breite der Queeksilberdiuret ica bei P a t i e n t e n mi t Nierenseh£den fiberein. W e n n in e inem solchen Fal l heute Diuret iea verordne t werden mfissen, wfirde m a n wohl Chlorothiazid vorziehen.

Schliisse aus der Wirksamkeit oder Unwirksamkeit yon Dinretica bei einem Nierenschaden auf einen bestehenden FunktionsausfalI kSnnen, da mrs 3 Seh~digungen untcrsucht wurden, nicht gezogen werden. Sie wa.ren aber naeh unseren Versuehen noch am frfihesten mit Queeksilberdiuretica mSg- lich: Quecksilberdinretica kormten anscheinend bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz nur dann wirken, wenn gesunde, an Uberlastnng adaptierte Nephrone vorhanden sind, deren Zahl unzureiehend ist (Parenchymresektion). Recht verschiedene Seh~digungsar~en schwgehten dagegen die Y&Sirkung stark ab, wobM besonders die therapeutisch verwendeten Wirkungen einer erhShten Wasser- und Kochsalzausscheidung verschw~n- den, w~hrend ungfinstige Effek~e (gesteigerte Kaliumaus- scheidung, tIemmung der S~uresekretion) besser erhalten bile- ben. Vielleieht gibt es noeh andere Nierensehgdigungen, die sieh beziiglieh der Quecksilberwirkung wie eine Parenchym- resektion verhalten, l~Ian kTnnte dam~ aus tier erhalt, enen Quecksilberwirkung auf gesunde, nur fiberlastete Nephrone bei der betreffenden Erkrankung schlieBen und doch vielleicht gewisse Abgrenzungen durchfiihren.

Aeetazolamid und Chlorothiazid batten demgegeniiber nach allen Sehadigungsarten eine naehweisbare Wirkung, die auch in der Richtung mit den Effekten bei intakten Ratten iibereinstimmte. Auch das kann durch die Auswahl der Scha- digungen zufallig bedingt sein. Es ist aber erstaunlich, bei welch schweren Nierenveranderungen diese beiden Diuretiea noch eine Wirkung hervorzurufen imstande sind. Insbesondere waren bei Niereninsuffizienz mit den verwendeten Dosen auch keine toxischen Wirkungen zu beobaehten.

Chlorothiazid verhieR sich iramer mehr ,,acetazolamid- ahnlich" Ms ,,quecksilberahnhch"; es behielt nach allen Nie- renschadigungen seine Wirksamkeit in ungefahr demselben AusmM~ wie Acetazolamid, wahrend Chloromerodrin starke WirkungsverIuste aufwies.

Fiir den Wirkungsverinst der Quecksilberdiuretica bei Vorllegen eines Nierenschadens kommen eine ganze Reihe yon Griinden in Prage: Der Elektrolytgehalt des Plasma unserer Versuchstiere wurde zwar nicht kontrolliert, jedoeh erscheinen grSbere Ver/~nderungen (AlkMose, Hypochlori~mie) unwabr- scheinlich. Dagegen besteht tier Verdacht, dab Quecksilber bei Vorliegen eines Nierenschadens das GlomerulumfiItrat senken kann. Die Verminderung tier CMoridausscheidung kSnnte, da eine Steigerung der tubularen Chloridriickresorp- tion dutch Quecksilberdiuretica unwahrscheinlich ist, als ge- wisser Hinweis dafiir gelten. Es wiirde sich bei der Filtrat- verminderung um das Eintreten einer toxisehen Sch/~digung, die auch bei intakten Tieren die diuretische trod sMuretische Quecksilberwirkung aufheben kann (BR~-t¢?¢E~ 1959a, b), handeln, ehe die diuretischen Effekte in Erscheinung treten konnten. Schliel~llch kTnnte Chlomerodi'in aueh zu Tubulus- zerstSrungen ffihren und dadurch eine verminderte Wasser-, Koehsalz- und Harnstoffausscheidung bedingen. Nach unseren Ergebnissen kann zu diesen Fragen keine nghere Stellung ge- nommen werden.

Xhnliche Uberlegungen kSnnte man auch ffir die Wirkun- gender beiden anderea Diuretica anstenen. Solange aber nicht exakt zu entscheiden ist, ob sic stgrker, g]eich stark oder schwA. cher als bei gesunden Tieren wirken, sind alte DenkmSglich- keiten yon vornherein often.

Zusammen[assung. Nach Dars te l lung der klini- schen Befunde fiber die Wi rkung yon Aeetazolamid, Chtorothiazid u n d Chlormerodrin bei Niereninsuffizienz werden die Xnderungen der Wi rkungen der Diuret iea du tch Strahlennephri t is , Pyelonephr i t i s oder partielle Nephrektomie im Tierversuch besproehen.

Bei Strahlennephri t i s n a h m die Queeksilberwir- kung, nament l i eh der diuretisehe u n d nat r iure t ische Effekt ab, naeh Parenehymresek t ion t r a t naeh kurzer normMer }Virksamkei~ rasch eine toxisehe Nieren- seh/~digung mi t Re ten t ion yon Kochsalz u n d Wasser ein.

Aeetazolamid u n d Chloro~hiazid zeigten dagegen Effekte, die bei allen Schgdigungen in die gleiche Rich- tung wie bei i n t a k t e n Tieren gingen, deren GrS$e aber je naeh gew/~hltem N[aBsystem (absolute oder prozen- tuale Mehrausscheidung, bzw. Xnderung der tubul/~ren Rfickresorption ausgedrfiekt als Prozent- der f i l t r ier ten Menge) varfiert. E i n Uracil fiber stgrkere oder schw/~- chere Wi rkungen nach den einzelnen ScMdigungen kanJa daher n ich t gef/~llt werden; ein totaler Wirkungs- ver lust l a n d sieh in ke inem Fall .

Da Chlorothiazid naeh allen Nierensch/~digungen am wenigsten yon seiner Wi r kung verlor u n d keine In toxika~ionen hervorrief, darf es am gfinstigsten yon den un te r sueh ten Diuret iea beur te i l t werden.

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DARM- UND PFORTADERDURCHBLUTU;NG DES MENSCHEN UNTEK DEM EINFLUSS KO~SERVATIYER BEHADTDLUNG

Von L. D~M~n¢~ und ~. G~O~OTKi

Aus der ~Iedizinischen Klinik der Universit~t

Durchb lu tungss tS rungen im en te ropor tMen Sys tem spielen Ms Krankhe i~sursaehe und Ms K r a n k h e i t s - folge bei entz i indl iehen, gesehwiir igen und degenera- r iven Ver / inderungen der Verdauungsorgane eine wicht ige t~olle. Soweit es sich u m ana tomiseh faBbare S t r6mungsh indern i sse hande l t , k a n n m a n in geeig- ne~en ~£I len du rch Kurz sch lugope ra t i onen den Ab- fluB u n t e r U m g e h u n g de r Leber wiederhers te l len . Ube r die M6gliehkei% auf k o n s e r v a t i v e m Wege die Durchs t rSmung des Da rmes und des P fo r t ade r - sys tems zu ver/~ndern, insbesondere zu steigern, s ind unsere Kennt, nisse ger ing. Das r t ih r t n i ch t zn le tz t daher , d a b es bis vor k u r z e m an geeigne~en Verfahren fehlte, m n phys ikMische oder m ed ikamentSse Thera- peu~ica auf ihre W i r k s a m k e i t in dieser Hins ich t zu pri ifen. N u r m i t Hi l fe solcher ~ e ~ h o d e n k a n n die ffir d ie P rax i s wieht ige F r a g e beantwor~et werden, m i t welehen Mi t t e ln es mSglieh ist , Durehb lu tungs£nde - rungen der Verdauungsorgane zuverl/ issig zu erreichen.

Methodik

Das v o n G I B B S , G:~A¥SON19, 20 SOWie t{ :ENSEL

s t a m m e n d e Pr inz ip des im io lgenden ve rwende ten Verfahrens beruh~ darauf , dab zwei L6ts%ellen eines The rmoe lemen te s in k n a p p e r E n t f e r m m g vone inander (10- -15 mm) mi% d e m Gewebe des auf seine Dureh- s t r6mung zu un t e r suehenden Organs d u t c h Ein- s techen oder Auflegen in engen Xont&kt gebrach t werden. Die eine de r be iden L6ts te l ]en wird mi t kons~anter Leis~ung aufgeheiz t . Die sieh an der behe iz ten LS~s~e]le &nsbildende l~bertempera~bur (etwa d - 3 °) hgngt yon der W/~rmeseheinlei tf i ihigkeit* des umgebenden Gewebes nnd diese yon der Durch- b lu tnng** ab. J e in tens iver diese ist , des~o mehr schwindet die ~ber~empera~bnr de r beheiz ten LSt- s~elle und des to ger inger wi rd die zwisehen be iden L6ts te] len her rschende (kont inuier l ieh meBbare) Ther- mospannung . N i m m t die D u r e h b l u t u n g hingegen ab, so s~eigen U b e r t e m p e r a t u r und The rmospa lmung an.

* Gemessen in ,% (~. in I0 - t cal. era -x- s -~- 0C-~). ** Das Zeitvolumen des erfaBten Gewebebezirkes kann

durch .;~derung der Str6mungsgeschwindigkeit oder des Gef~Bquerschnittes zu- oder abnehmen.

X1in. Wschr., 37. ,,Tahrg.

Erlangen (Direktor: Prof. Dr. N. HENNTN~)

Vet k n a p p 2 J a h r e n wurde yon uns% a ein Ger/~t gebau~, das n&eh d e m oben skizz ier ten P r inz ip a rbe i te t . A]s Megor~ ve rwende ten wir die gere inigte Seh le imhant des oberen Sigmas (AnMabs tand 25 bis

IldzN/Nn sz Therm~Id/ddlez~ . V \ Me~le//u~[en MeBMd'Izchen Cu

Abb. 1. Gel'~t zur N:essung der enteroportalen Durchblutung ira Sigma (L~nge 30, Brei~e 6, Dicke 4 ram)• Der kleine Ballon (oben) bewirkt einen guten Kontakt des Gerg,~es mit der Darmwan4 trod dient der gleichzeitigen

KontroIle der notwendigen motorischen l~uhe im Darm

720 m~

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kbb. 2. Eichkurve ftir das C~er~t zur ~essung der en~eroport~len Durch- bluSung an der Darmschleimbaut, gewonnen mi¢ Substanzen verschiedener

W~rmeleitf~ihigkeit

30cm) , dessen Gef~gsys tem zum Pfo r t ade rgeb i e t geh6r~. Die in den D a r m e inznbr ingende Sonde tr~g~ einen MeBkopf aus P lex ig las (Lgnge 30, Bre i t e 6, Dicke 4 ram). E r is~ an seiner Vorderse i te mi t zwei r unden K npfe rp l~ t t c he n ( ~ 5 ram) versehen, welche, fiber einen K o n s t ~ n t a n d r a h t ve rbunden , Ms Thermo- 16ts~ellen fungieren (Abb. 1). I m D a r m des P r o b a n d e n werden die be iden K n p f e r p l £ ~ c h e n d u r c h einen k M n e n BMlon an der Hin ter f l~che des Plexiglas- k6rpers gleichm~l]ig gegen die Mueoss gedr i ickt . Die

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