Rheumarheumatologie/

osteologie

Sonderausgabe EULAR 2012

management

gKV-Versorgungs-strukturgesetz (teil 2)Herausforderungen und Risiken

eular-Jahrestagung 2012Rheumatologische Highlights aus Berlin

iQWig-Vorbericht Biologika in RA-Zweitlinien- therapie: Mehr Fragen als Antworten?

arztrechtTrotz BGH: Bestechung bleibt für Ärzte verboten!

osteologie für rheumatologen (teil 3)Osteologische Therapie der Osteoporose bei Rheumatoider ArthritisDr. Winfried Demary

Offizielles Mitteilungsorgan des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen e. V. (BDRh)

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Rückblick auf den EULAR 2012 in Berlin

ein weiterer schritt nach vorne für die rheumatologie Vom 6. bis 9. Juni 2012 war Berlin Gastgeber der Jahrestagung der European League Against Rheu-matism (EULAR) – somit war es ein Heimspiel für die deutschen Rheumatologen. Trotz leicht rück-läufiger Teilnehmerzahlen kann der diesjährige EULAR erneut als großer Erfolg für die europäische Rheumatologie verbucht werden. Über 15.000 Teilnehmer, davon mehr als 1.000 aus Deutschland, trafen in den Messehallen zur inzwischen wohl weltweit wichtigsten rheumatologischen Fachta-gung zusammen. Unterstrichen wird dies durch die mehr als 275 oralen und 1.400 Poster- bzw. Abs-tract-Präsentationen sowie über 1.000 Vorträge in 190 wissenschaftlichen Sessions.

Thematisch wurde gleichermaßen die Grundlagen- und die klinische Forschung in der Rheumatologie, Immunologie, Osteologie sowie in überschneidenden Fachgebieten adressiert, wodurch der Kongress so-wohl für Rheumatologen als auch für Wissenschaftler, aber auch für Ärzte der Primärversorgung attraktiv war. Neu waren in diesem Jahr die von den Teilneh-mern gut angenommenen „What is new“ (WIN)- und „How to manage/treat“ (HOT)-Sessions. Eine gute Übersicht zu neuen diagnostischen und therapeuti-schen Entwicklungen gaben die zahlreichen, sich oft überlappenden Abstract-Sessions und natürlich die – allerdings in einem viel zu kleinen Saal abgehaltene – Late Breaking Abstracts-Session.

Aufgrund des immer breiteren Spektrums an ver-fügbaren Biologika und dem konsequenten, frühen Einsatz von DMARDs gelingt es, immer mehr Pati-enten mit rheumatoider Arthritis (RA) in eine stabi-le klinische Remission zu bringen und zumeist auch die radiologische Progression zu inhibieren. Erneut im Fokus standen daher Treat-to-Target- und Tight control-Therapiestrategien bei der RA. Auch die ACR/EULAR-Remissionskriterien wurden wieder kontrovers diskutiert. Durch die mit Ultraschall und MRT erziel-ten Fortschritte bei der Diagnostik subklinischer Ent-zündungen dürfte die Bildgebung in Zukunft in noch stärkerem Maße zur Bewertung von Remission und Therapieverlauf mit einbezogen werden.

Zu den Höhepunkten auf dem EULAR zählten die ADACTA-Studie, der erste Head-to-head-Vergleich zweier Biologika in der Monotherapie, und ebenso die AMPLE-Studie mit einem solchen Vergleich vor dem Hintergrund einer MTX-Therapie. In Sachen Biologika wurden zudem Studien zu alternativen Therapietar-gets wie IL-17 oder IL-20 vorgestellt. Weiterhin gab es neue Daten zu Small Molecules, wobei hier derzeit die JAK- und SYK-Inhibitoren im Vordergrund stehen. Mit

der demnächst zu erwartenden Zulassung von Tofaci-tinib wird wohl bald eine orale Therapie zur Hemmung der JAKs zur Verfügung stehen. Zusätzlich wurden Er-gebnisse zu Baricitinib, einem weiteren JAK-Inhibitor, präsentiert. Obwohl der künftige Stellenwert vieler neuer Substanzen derzeit noch nicht abschätzbar ist, eröffnen sich zusätzlich zu den Biologika doch neue Optionen der rheumatologischen Therapie, die Hoff-nung auf die Zukunft machen.

Interessante Daten wurden natürlich auch zur Spondy-loarthritis, Psoriasis-Arthritis, SLE – hierzu wurden z. B. Empfehlungen zum Management der Lupus Nephri-tis präsentiert –, Kollagenosen, Vaskulitiden, systemi-scher Sklerose, Gicht, der JIA sowie einigen selteneren Krankheitsbildern vorgestellt. Auch die Immunologie und Osteologie kamen im Laufe der vier spannen-den Kongresstage nicht zu kurz. Auf ein Wiederse-hen beim nächsten EULAR-Kongress vom 12.-15. Juni 2013 in Madrid. m

Prof. Dr. med. Hendrik Schulze-KoopsLeiter der RheumaeinheitKlinikum der Ludwig-Maximilians-Universität MünchenPettenkoferstr. 8a80336 München

Prof. Dr. med. Hendrik Schulze-Koops

Inhalt o

18osteologie für rheumatologen: therapie bei osteoporose bei ra

NEU

Das gKV-Versorgungsstrukturgesetz (teil 2) 6Herausforderungen und Risiken!RA Dr. Ralph Steinbrück

spezialfachärztliche Versorgung 12Was sind schwere Verlaufsformen rheumatologischer Erkrankungen nach § 116b SGB V?Dr. Holger Schwenke

arztrecht 14Trotz BGH: Bestechung bleibt für Ärzte verboten!

sie fragen – experten antworten 15Gründung eines MVZRA Christian Koller

seriearzt- und medizinrecht kompakt 16Zulassungsgremien sind bei Einigkeit der Ärzte nicht zur Festlegung des Praxiswertes berechtigt

iQWig-Vorbericht 17Biologika in der RA -Zweitlinientherapie:Mehr Fragen als Antworten?

osteologie für rheumatologen (teil 3) 18Osteologische Therapie der Osteoporose bei rheumatoider ArthritisDr. Winfried Demary

impressum 59

In dieser Ausgabe beachten Sie bitte folgende Beilage:„EULAR-Jahrestagung 2012 in Berlin“Chugai Pharma Marketing Ltd. & Roche Pharma AG

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Inhalt o

eular-Kongress 2012

rheumatoide arthritisMit ADACTA und AMPLE erstmals Head-to-Head-Vergleiche zwischen Biologika möglich 22

BeSt: Treat-to-target-Konzept überzeugt langfristig 24

Neue Daten zu ACR/EULAR-Remissionskriterien 26

Morgensteifigkeit beeinträchtigt das Arbeitsleben und fördert die Frühberentung 28

Aktuelle Studiendaten zu neuen Biologika 30

RABBIT-Register: Biologika reduzieren Mortalität 31

EULAR-Empfehlungen zur Glukokortikoid-Therapie 35

Psoriasis-arthritis 36Aktuelle Therapiestudien vom EULAR 2012

eular-Kongress 2012 38Aktuelle Therapiestudien zu SpondyloarthritidenProf. Dr. Joachim Sieper

ankylosierende spondylitis 40Biomarker erlauben Prädiktion eines progressiven Verlaufs

axiale spondyloarthritis 41Neue Daten aus der ABILITY-1-Studie

eular-Jahrestagung 2012 42Neues zum SLE und Systemischer SkleroseProf. Dr. Christof Specker

Juvenile idiopathische arthritis 48Aktuelle Daten aus der CLIPPER-Studie

rheumatoide arthritis 49Biologika im Vergleich: Die AMPLE-Studie

rheumatoide arthritis 50Neue Erkenntnisse zu Methotrexat

systemischer lupus erythematodes 51Deutlicher Therapienutzen durch Belimumab

symptomatische hyperurikämie 54Durch konsequente Therapie Gichtattacken vermeiden

rheumatoide arthritis 56Update zur B-Zell-Therapie mit Rituximab

38

eular 2012: aktuelle therapiestudien zu

spondyloarthritiden

42neues zum sle und

systemischer sklerose

22

rheumatoide arthritis: head-to-head-Vergleiche

zwischen Biologika

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versorgten Gebieten nach § 87 Abs. 2e SGB V a.F. Bei der Ermittlung und Anpassung des Behandlungs-bedarfs im jeweiligen KV-Bezirk werden nach § 87a Abs. 4 SGB V n.F. die regionalen Besonderheiten, wie u. a. die Morbiditätsstruktur der dort wohnhaften Ver-sicherten, berücksichtigt.

Insgesamt kann mit den Neuregelungen den regi-onalen Besonderheiten in der Angebots- und Leis-tungsstruktur besser Rechnung getragen werden. Die Vorgaben durch den (E)BA werden entsprechend zurückgenommen. So war die bisherige Kombination aus bundeseinheitlichen Kernvorgaben und einer Viel-zahl an dispositiven Regelungen wenig praktikabel; nahezu monatliche Änderungen der Beschlüsse des (E)BA zwangen die Partner der Gesamtverträge, ihre Vereinbarungen ständig anzupassen. Dies ist mit der Neuregelung nicht mehr zu erwarten.

Die KVen verteilen die Vergütung in ihrem Bezirk nun-mehr gemäß § 87b nach einem Verteilungsmaßstab, den sie jeweils selbst – lediglich noch im Benehmen und nicht mehr wie bislang durch Vereinbarung mit den Krankenkassen – im eigenen Satzungsrecht erlas-sen. Die bisherigen Honorarverteilungsverträge (HVV) werden also wieder durch die früheren Honorarver-teilungsmaßstäbe (HVM) ersetzt. Die Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV) bestimmt nach § 87b Abs. 4 SGB V n.F. Vorgaben zur Festlegung und Anpassung des Vergütungsvolumens. Damit wird die Verteilung

Das GKV-Versorgungsstrukturgesetz (Teil 2)

herausforderungen und risiken!Das zum 01.01.2012 in Kraft getretene GKV-Versorgungsstrukturgesetz (GKV-VStG) will vor allem dem Problem der lokalen Über- und Unterversorgung im ambulanten Bereich begegnen sowie den Weg für eine Neuordnung der Bedarfsplanung ebnen. Es beinhaltet darüber hinaus eine Reihe von Neuregelungen in verschiedenen Bereichen des Vertragsarztrechts. Der Beitrag bietet einen Über-blick über wesentliche Änderungen und nimmt eine erste rechtliche Bewertung vor.

RA Dr. jur. Ralph Steinbrück

iV. neuregelung des Vergütungssystems

1. Der Unterversorgung insbesondere in struktur-schwachen ländlichen Regionen versucht der Gesetz-geber durch finanzielle Anreize zu begegnen. Wesent-liche Instrumente des GKV-VStG sind die Aufhebung der Fallzahlenbegrenzung und Fallzahlenminderung (sog. Abstaffelung) für die betroffenen Arztgruppen in unterversorgten Gebieten nach § 87b Abs. 3 Satz 1 SGB V einerseits, sowie mögliche Zuschläge auf den Orientierungspunktwert für „besonders zu fördernde Leistungserbringer“ nach § 87 Abs. 2 Satz 3 SGB V n.F. andererseits.

Damit wird es regional möglich sein, beispielsweise Hausbesuche oder besonders anspruchsvolle Leis-tungen wie Diabetikerversorgung etc. mit Preiszu-schlägen zu versehen. Diese Anreize werden durch die Möglichkeit der Kassenärztlichen Vereinigungen (KVen) zur Einrichtung von Strukturfonds gemäß § 105 Abs. 1a SGB V n.F. flankiert, durch die sie insbe-sondere Zuschüsse zu den Investitionskosten bei Neu-niederlassungen oder der Gründung von Zweigpraxen in unterversorgten Gebieten gewähren können.

Ob diese Maßnahmen tatsächlich dazu beitragen wer-den, ausreichend viele Ärzte zur Niederlassung in un-terversorgten Gebieten zu bewegen, mag angesichts der bisherigen Erfahrungen bezweifelt werden. Jeden-falls werden die vergünstigenden Regelungen (regio-nal und insgesamt) zu Mehrausgaben führen, die bei der Verteilung der Honorarbudgets zu berücksichti-gen sind. Das GKV-VStG führt hier zu grundsätzlichen Änderungen im vertragsärztlichen Vergütungssystem, die sich mit den beiden Stichworten Regionalisierung und Monopolisierung umschreiben lassen.

2. Im Zuge der Regionalisierung wird der (in den letz-ten drei Jahren praktisch gescheiterte) Versuch der bundesweiten Vereinheitlichung der Honorierung und pauschalierender Steuerung durch den (Erweiterten) Bewertungsausschuss (EBA) durch differenzierende Regelungen ersetzt. So entfallen beispielsweise die pauschalen Zu- oder Abschläge in über- und unter- →

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der Honorare in das nahezu alleinige Ermessen der KVen und der KBV gestellt.

Nach der Änderung des § 87b Abs. 2 Satz 2 SGB V n.F. können die KVen nunmehr mit vernetzten Praxen gesonderte Vergütungsregelungen treffen; das Pra-xisnetz muss von der KV anerkannt werden, wofür die KBV nach § 87b Abs. 4 Satz 1 SGB V allgemeine Vorgaben entwickeln soll. Noch ist allerdings sehr un-klar, wie derartige Praxisnetze aussehen können bzw. müssen und unter welchen Voraussetzungen sie als „förderungswürdig“ anzusehen sind. Nicht unwahr-scheinlich ist, dass hierüber zuletzt die Sozialgerichte entscheiden (müssen).

V. Flexibilisierung der ärztlichen niederlassung und

Berufsausübung

Eine der zentralen Verbesserungen des GKV-VStG liegt in der weitergehenden Flexibilisierung der vertrags-ärztlichen Berufsausübungsregelungen. So wird die in § 24 Abs. 2 Satz 2 Ärzte-ZV enthaltene Residenzpflicht – auch für nicht unterversorgte Gebiete – komplett aufgehoben mit der Folge, dass die Gründung von Zweigpraxen bzw. die Eröffnung einer Praxis auch in einem vom Wohnort entfernter liegenden Ort erleich-tert wird. So kann ein Vertragsarzt z. B. zukünftig sei-ne Praxis im ländlichen Raum Brandenburgs eröffnen und zugleich seinen ersten Wohnsitz in Berlin nehmen bzw. behalten. So werden die Ärzte auf „das Land“ gelockt, ohne die Vorzüge ihres städtischen Wohnum-felds (ganz) aufgeben zu müssen.

Es bleibt aber nach § 20 Abs. 1 Ärzte-ZV beim Erfor-dernis von Mindestpräsenzzeiten, d. h. dem Erfor-dernis Sprechstunden zu den üblichen Zeiten anzu-bieten, und es bleibt auch die Pflicht zur Teilnahme am ärztlichen Notfalldienst. Bislang haben die KVen und Zulassungsorgane strikt auf die Einhaltung von Präsenzzeiten geachtet. Starre Zeitgrenzen, wie sie die Rechtsprechung bislang für die vertragsärztliche Tätigkeit forderte, wird es nach § 20 Abs. 1 Ärzte-ZV ausweislich der Begründung des Gesetzesentwurfs jedoch nicht mehr geben. Zwar bleibt es nach § 19a Abs.1 Ärzte-ZV grundsätzlich dabei, dass die vertrags-ärztliche Tätigkeit bei einem vollen Versorgungsauf-trag als Vollzeittätigkeit angelegt ist, allerdings wird die Möglichkeit von Jobsharing und Teilzeitmodellen, etwa in einer Praxis mit einer Vertragsärztin und ei-nem angestellten Arzt, weiter verbessert.

Dies entspricht einem allgemeinen Trend der Gesetz-gebung, der mit Regelungen zur besseren Vereinbar-keit von Familie und Beruf korrespondiert. So wird mit dem GKV-VStG die Möglichkeit von Vertragsärz-

tinnen, sich im zeitlichen Zusammenhang mit einer Entbindung vertreten zu lassen, von sechs auf zwölf Monate erhöht (§ 32 Abs. 1 Satz 3 Ärzte-ZV n.F.). Es bleibt zu hoffen, dass der Gesetzgeber diesen Weg der Flexibilisierung weiter beschreitet, um eine ausge-glichene „work-(family)life balance“ von niedergelas-senen Ärzten und Ärztinnen zu ermöglichen.

Positiv zu bewerten ist auch die erweiterte Möglich-keit zur Delegation von ärztlichen Leistungen auf sog. Hilfspersonen nach § 28 Abs. 1 Satz 3 SGB V n.F. Dabei legen die Partner der Bundesmanteltarifverträ-ge „beispielhaft“ fest, bei welchen Tätigkeiten eine solche Delegation möglich ist. Da nur eine beispiel-hafte Festlegung erfolgen soll, gibt es für die Praxis hier zwar einerseits eine deutliche Orientierung, aber andererseits auch einen gewissen Spielraum, der ent-sprechend den praktischen Bedürfnissen (im Rahmen des rechtlich Vertretbaren) genutzt werden kann. In jedem Fall bleibt es aber bei der Letztverantwortung des Arztes, von dem die entsprechende Person instru-iert, angeleitet und kontrolliert werden muss.

Vi. honorarärztliche tätigkeit in Krankenhäusern, ermächtigungen zur

ambulanten Versorgung, medizinische

Versorgungszentren

Sektorenübergreifende Kooperationsformen zwi-schen Vertragsärzten haben in den vergangenen Jah-ren mit Unterstützung durch die Gesetzgebung zuge-nommen. Zu nennen sind vor allem die schon lange bestehende Belegarzttätigkeit (§ 121 Abs. 2 SGB V), die durch das GKV-WSG 2007 eingeführte Öffnung der Krankenhäuser für ambulantes Operieren (§ 115n SGB V), die vor- und nachstationäre Behandlung im Krankenhaus (§ 115a SGB V) und die Integrierte Ver-sorgung (§§ 140a ff. SGB V) als „neue“ Versorgungs-form, sowie verschiedene weitere ambulante Behand-lungsformen im Krankenhaus.

Eine bislang nicht ausdrücklich geregelte, aber seit Jahren und Jahrzehnten praktizierte Form der Zusam-menarbeit zwischen Krankenhaus und Vertragsarzt ist die honorarärztliche Tätigkeit im Rahmen der statio-nären Versorgung. In diesem Modell verpflichtet sich ein niedergelassener Arzt, in der Regel durch einen Dienstvertrag, zu Tätigkeiten im Krankenhaus, ohne bei diesem angestellt zu sein. Gegenüber dem Beleg-arzt nach § 121 Abs. 2 SGB V, der als niedergelassener Arzt seine eigenen Patienten im Krankenhaus unter Inanspruchnahme der hierfür bereitgestellten Dienste, Einrichtungen und Mittel vollstationär oder teilstatio-

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när behandelt, verpflichtet sich der Honorararzt nur zur Leistung gegenüber dem Krankenhaus. Im Ver-hältnis zum Patienten erbringt er somit eine Leistung des Krankenhauses.

Die Frage der Zulässigkeit solcher Honorarärzte – auch „unechte“ Belegärzte oder „schwarze“ Konsiliarärz-te genannt – in der Rechtsprechung und Literatur ist strittig. Die eine Meinung geht dahin, dass der ho-norarärztlichen Tätigkeit im Krankenhaus weder ein Verbot noch ein gesetzlicher numerus clausus der er-laubten Kooperationsformen zwischen Krankenhäu-sern und Vertragsärzten entgegensteht. Die andere Ansicht will § 2 Abs. 2 Satz 2 Nr. 2 KHEntG eine Be-grenzung von Leistungen Dritter auf lediglich ergän-zende und unterstützende Tätigkeiten entnehmen. Eine klarstellende Regelung, die von der Koalition im Gesetzgebungsverfahren zunächst angekündigt wor-den war, wurde schließlich jedoch nicht in das GKV-VStG aufgenommen.

Außerdem werden die Möglichkeiten der Ermächti-gung zur vertragsärztlichen Versorgung für in statio-nären Einrichtungen tätige Ärzte durch § 116 SGB V n.F erweitert. Ärzte, die im Krankenhaus, in Vorsorge- oder Rehabilitationseinrichtungen i.S.d. § 111 Abs. 2 SGB V oder nach § 119b Satz 3 SGB V in einer Pfle-geeinrichtung tätig sind, können künftig bei entspre-chender fachärztlicher Qualifikation zur Teilnahme an der ambulanten vertragsärztlichen Versorgung nach § 95 Abs. 1 SGB V ermächtigt werden. Diese Möglich-keit, die bislang allein Krankenhausärzten vorbehalten war, kann besonders für Ärzte in Reha- und Pflegeein-richtungen attraktiv sein. Voraussetzung für derartige Ermächtigungen ist die Zustimmung des Trägers sowie eine besondere fachliche Qualifikation des Arztes, die einen konkreten Versorgungsbedarf abdecken hilft.

§ 116a SGB V n.F. erweitert nunmehr auch die Opti-on, Krankenhäuser zur ambulanten Versorgung zu er-mächtigen. Solche Ermächtigungen sind fortan nicht nur – wie bisher – in unterversorgten Planungsberei-

chen möglich, sondern auch dann, wenn der Landes-ausschuss in einem Planungsbereich einen zusätzli-chen lokalen Versorgungsbedarf nach § 100 Abs. 3 SGB V festgestellt hat.

Wichtige Einschränkungen ergeben sich nach der neuen Gesetzeslage für die Gründung von Medizini-schen Versorgungszentren (MVZ) gemäß § 95 Abs. la SGB V n.F. Ein MVZ kann zukünftig nur von zuge-lassenen Ärzten, von zugelassenen Krankenhäusern oder von gemeinnützigen Trägern, die auf Grund von Zulassungen oder Ermächtigung an der vertragsärzt-lichen Versorgung teilnehmen, gegründet werden. Ausgeschlossen sind damit auch andere Leistungs- erbringer, d. h. Apotheker, Pflegedienste sowie Heil- und Hilfsmittelversorger.

Zur Begründung führt der Gesetzesentwurf an, dass in den letzten Jahren gerade in kapitalintensiven Be-reichen wie der Labormedizin oder der operierenden Augenheilkunde MVZen von Investoren gegründet worden seien, die keinen fachlichen Bezug zur medi-zinischen Versorgung haben, sondern allein Kapital-interessen verfolgen. Mit der Beschränkung auf die traditionellen Leistungserbringer der ambulanten und stationären ärztlichen Versorgung will der Gesetzge-ber nach seiner Begründung der Gefahr vorbeugen, dass medizinische Entscheidungen von Kapitalinteres-sen beeinflusst werden.

Die angeordnete Rechtsformbeschränkung auf die Gesellschaft als Partnerschaftsgesellschaft und die GmbH soll ebenso die Unabhängigkeit ärztlicher Ent-scheidung von Kapitalinteressen gewährleisten. Die schon bestehenden MVZen, die nicht den neuen Kri-terien entsprechen, erhalten Bestandsschutz.

Vii. ambulante spezialärztliche Versorgung

Für den meisten „Zündstoff“ im Gesetzgebungsver-fahren hat wohl die Neufassung des § 116b SGB V ge-sorgt. Bereits die vorherige durch das GKV-WSG 2007 eingeführte Regelung, durch die den Krankenhäusern nach Zulassung durch die Landesbehörden die ambu-lante Behandlung mit hochspezialisierten Leistungen sowie von seltenen Erkrankungen und solchen mit be-sonderen Krankheitsverläufen ermöglicht wurde, hat-te zu einer Welle von Konkurrentenklagen betroffener Vertragsärzte vor den Sozialgerichten geführt.

Der ursprüngliche Kabinettsentwurf zur Neufassung des § 116b SGB V sah eine sehr weitgehende Rege-lung zur Einführung eines neuen „dritten“ Versor-gungssektors der ambulanten spezialärztlichen Ver-sorgung (ASV) vor. Zugang sollten nach dem Prinzip 1

1 – ©Pixel - Fotolia.com

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„Wer kann, der darf“ gleichermaßen Krankenhäuser nach § 107 SGB V, Vertragsärzte sowie ermächtigte Ärzte und Einrichtungen haben. Dabei war vor al-lem der Katalog möglicher Leistungen weit gesteckt. Neben Erkrankungen mit besonderen Krankheits-verläufen (u. a. HIV/AIDS, Multiple Sklerose, Anfalls-leiden), seltenen Erkrankungen (u. a. Tuberkulose, Mukoviszidose, schwerwiegende immunologische Erkrankungen) sowie hochspezialisierten Leistungen (wie Brachytherapie, CT/MRT-gestützte schmerzthera-peutische Leistungen) sah § 116b Abs. 1 Satz 2 SGB V-E die Einbeziehung ambulanter Operationen und stationsersetzender Eingriffe aus dem Katalog nach § 115b Abs. 1 Satz 1 SGB V vor.

Für die Zulassung sollte es dabei ausreichen, dass der Leistungserbringer seine Qualifikation gegenüber der zuständigen Behörde anzeigt; eine Zulassung sollte automatisch erfolgen, wenn die Landesbehörde nicht innerhalb von zwei Monaten Widerspruch erhob. Be-trachtet man die von verschiedenen Seiten gegen die-se Ausweitung vorgebrachten Bedenken und Kritik-punkte, so nimmt es nicht Wunder, dass die Regelung das Gesetzgebungsverfahren in ihrer ursprünglichen Konzeption nicht überstehen konnte.

So wurde bemängelt, dass aufgrund des relativ ein-fachen Zugangs der Leistungserbringer zur ASV eine deutliche Zunahme entsprechender Angebote zu er-warten sei. Da die ASV keiner Bedarfsplanung unter-fällt, erfolgt keine Steuerung, mit deren Hilfe verhin-dert werden könnte, dass sich die Leistungen in den heute bereits gut versorgten Regionen konzentrieren und Unterversorgung abgebaut wird. Vertragsärzte und Krankenhäuser könnten ihr Leistungsspektrum zugunsten der ASV verändern, da die in diesem Be-reich erbrachten Leistungen keiner Budgetierung unterliegen, also für Leistungsausweitungen attrak-tiv sind. Durch den Entfall der Budgetierung ist im Rahmen einer auch angebotsinduzierten Nachfrage zudem mit einem deutlichen Anstieg der Leistungs-menge und damit der Ausgaben zu rechnen. Die Erfahrung zeigt, dass gerade die Krankenhäuser die Möglichkeiten, ambulant tätig zu werden, intensiv nutzen.

Dadurch können sie einerseits die abnehmende Aus-lastung im stationären Bereich kompensieren und andererseits im ambulanten Bereich weitere Marktan-teile gewinnen, ggf. auf Kosten der praktizierenden Vertragsärzte, die hier in einer klar schwächeren Posi-tion sind. Zwar besteht auch ein Potential, dass bisher stationär durchgeführte Eingriffe von den Kranken-häusern ambulant zu günstigeren Kosten vorgenom-men werden. Da die Krankenkassen aber keine Mög-lichkeit haben, bei Verlagerung von Leistungen in die

ASV gleichzeitig eine Reduktion des Krankenhausbud-gets vorzunehmen, ist eher damit zu rechnen, dass die stationären Ausgaben nicht äquivalent abnehmen, sondern tendenziell gleich bleiben, während die Leis-tungsausgaben insgesamt steigen.

Durch die direkte Abrechnung mit den Krankenkassen wird im System der ASV zudem nicht nur die ärztliche Selbstverwaltung geschwächt; es besteht auch die Gefahr, dass Leistungen zumindest teilweise doppelt abgerechnet werden, da die ambulante Versorgung weiterhin über die KVen abgerechnet wird und ein Datenabgleich nicht stattfindet. Durch die Verlage-rung der Abrechnung und Wirtschaftlichkeitsprüfung von den KVen zu den Krankenkassen werden zudem bürokratische Parallelstrukturen aufgebaut, auf die die Krankenkassen nicht bzw. nur unzureichend vor-bereitet sind.

Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die Ausbildung einer sektorenübergreifenden spezial-ärztlichen Versorgung zwar grundsätzlich allgemein begrüßt wurde, die vorgesehene Ausweitung die-ses Bereichs im Einzelnen aber möglicherweise noch nicht vollständig durchdacht und auf eine sinnvolle Koexistenz mit dem bisherigen zweigeteilten Versor-gungssystem abgestimmt war. Entgegen dem Vor-schlag des Bundesrates, die Thematik daher aus dem Gesetzgebungsverfahren des GKV-VStG komplett auszuklammern und in einer gesonderten Gesetzes-initiative weiter zu verfolgen, sieht die Neuregelung des § 116b Abs. 1 SGB V nunmehr zumindest einen begrenzten Anwendungskatalog der ASV vor, der auf „schwere Verlaufsformen von Erkrankungen mit be-sonderen Krankheitsverläufen, seltene Erkrankungen und Erkrankungszustände mit entsprechend geringen Fallzahlen sowie hochspezialisierte Leistungen“ be-schränkt ist. Gegenüber der bisherigen Regelung des § 116b SGB V sind also vor allem die schweren Er-krankungen mit besonderen Krankheitsverläufen wie Formen onkologischer Erkrankungen, HIV/AIDS, Herz-insuffizienz oder Multiple Sklerose hinzugekommen.

Der GBA kann den Katalog des § 116b Abs. 1 Satz 2 SGB V n.F um weitere Erkrankungsarten ergänzen, wenn diese die genannten Voraussetzungen erfüllen (vgl. § 116b Abs. 5 SGB V n.F.). Er hat außerdem in einer Richtlinie bis zum 31.12.2012 „das Nähere“ zur ASV zu regeln, so u. a. die Erkrankungsarten zu kon- kretisieren bzw. klassifizieren sowie die sachlichen und personellen Anforderungen festzulegen, die von den Leistungserbringern zu beachten sind (vgl. § 116b Abs. 4 SGB V n.F.). Die berechtigten Leistungserbrin-ger haben ihre Teilnahme an der ASV gegenüber dem Landesausschuss der Ärzte und Krankenkassen – also nicht, wie noch im Regierungsentwurf vorgesehen, →

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gegenüber der Landesbehörde – anzuzeigen, der die Anforderungen und Voraussetzungen binnen zwei Monaten zu prüfen hat.

Der Landesausschuss wird hierbei nach § 116b Abs. 3 Satz 1 SGB V n.F. um Vertreter der Krankenhäu-ser in der gleichen Zahl erweitert, wie sie nach § 90 Abs. 2 SGB V jeweils für die Vertreter der Ärzte und Krankenkassen vorgesehen ist. D. h., zu den acht Ärzte- und den acht Vertretern der Krankenkassen kommen in diesem „erweiterten Landesausschuss“ acht Vertreter der Krankenhäuser hinzu. Damit wird – ebenso wie mit der Regelung des § 90a SGB V n.E, die ein hauptsächlich beratendes gemeinsames Landesgremium vorsieht – doch zumindest ein ers-ter Schritt in Richtung eines sektorenübergreifenden Planungs- und Genehmigungsgremiums auf Landes-ebene getan.

Nach § 116b Abs. 9 SGB V n.E. sind die Auswirkungen der ASV auf die Kostenträger, die Leistungserbringer sowie auf die Patientenversorgung nach fünf Jahren zu evaluieren. Erst dann wird sich also voraussichtlich entscheiden, ob und wie dieser neue Versorgungssek-tor auf weitere Leistungsbereiche erstreckt wird.

Der vorliegende Beitrag ist der zweite Teil einer 3- bis 4-teiligen Reihe, die in der nächsten Ausgabe fortge-setzt wird. m

RA Dr. jur. Ralph SteinbrückRechtsanwalt und WirtschaftsmediatorFachanwalt für MedizinrechtRechtsanwälte Ulsenheimer und FriederichMaximiliansplatz 12, 80333 MünchenTel.: 089/242081-0, Fax: 089/242081-19E-Mail: steinbrueck@uls-frie.de

Spezialfachärztliche Versorgung

Was sind schwere Verlaufsformen rheumatologischer erkrankungen nach § 116b sgB V?Mit dem Versorgungsstrukturgesetz der Bundesrepublik Deutschland wird neben anderem auch die sektorenübergreifende Versorgung von Patienten in der Rheumatologie neu geregelt. Dabei sollen Patienten mit „schweren Verlaufsformen rheumatologischer Erkrankungen“ ab 2013 im Rahmen der ambulanten spezialfachärztlichen Versorgung (ASV) betreut werden. Der Gemeinsame Bundesaus-schuss (G-BA) hatte bereits 2009 für Krankenhausambulanzen nach § 116b eine Definition für solche schwere Verlaufsformen in der Rheumatologie vorgenommen. Es wird diskutiert, diese Kriterien auch für den Zugang zur spezialfachärztlichen Versorgung anzuwenden.

Die Autoren wollten wissen, ob die Definition des G-BA die Meinung der klinisch tätigen Rheumatolo-gen in Deutschland widerspiegelt. Dazu wurde ano-nymisiert eine Befragung unter 100 Fachärzten für Innere Medizin und Rheumatologie (50 % Rheuma-tologen in Niederlassung, 50 % Rheumatologen am Krankenhaus) deutschlandweit durchgeführt. Die Auswahl der Ärzte erfolgte nach dem Zufallsprinzip. Unter Verwendung eines standardisierten Fragebo-gens standen für die befragten Rheumatologen drei Antworten zur Auswahl.

1. Definition des G-BA – Ich stimme mit dieser Definition vollumfänglich überein: Schwere Verlaufsformen rheumatologischer Erkran-kungen sind - entzündliche Gelenk- und Wirbelsäulenerkrankun-

gen und das Sjögren-Syndrom sowie nichtklassi-

fizierte Arthritiden und Spondylitiden mit klinisch bedeutsamen extraartikulären Manifestationen oder schweren systemischen Verläufen, die jeweils akut eine interdisziplinäre Diagnostik erfordern

Dr. med. Holger Schwenke

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oder die z. B. mit hochwirksamen Immunsupressi-va bzw. zytotoxisch wirkenden Arzneimitteln oder Biologika behandelt werden und bei denen diese Therapie z. B. wegen hoher Toxizität oder therapie-bedingter Komplikationen eine besondere Überwa-chung erfordert.

- Soweit eine drohende Organschädigung oder das Risiko einer vital bedrohlichen Symptomatik be-steht: Vaskulitiden, Kollagenosen, Myositiden, Systemische Sklerose und mixed connective tissue disease, Purpura anaphylaktoides, allergische Vas-kulitis, Purpura Schoenlein-Henoch, Kryoglobulin- ämie, Koagulopathie und Systemische Sarkoidose.

- Rheumatologische Erkrankungen mit Erstmanifes-tation im Kindesalter nach Erreichen des Erwach-senenalters.

2. Bearbeitete Definition – Ich stimme mit einer Definition überein, die gemeinsam mit klinisch tätigen Rheumatologen in Sachsen überarbeitet wurde:Schwere Verlaufsformen rheumatologischer Erkran-kungen sind- Erkrankungen aus dem entzündlich-rheumatischen

Formenkreis, die eine oder mehrere Organmani-festation(en) aufweisen, welche potentiell als vital bedrohlich einzustufen sind, wie z. B. Beteiligung von Lunge, Herz, Niere, ZNS und Gefäßen.

- Erkrankungen aus dem entzündlich-rheumatischenFormenkreis, die durch drei verschiedene immun-modulierende Therapeutika nach messbaren Krite-rien nicht in Remission zu halten sind (Aktivitäts-parameter wie BSG, CrP, Komplementverbrauch, dsDNA, DAS28, ACR usw.) und/oder nur durch sog. off-label-Therapie führbar sind.

- Erkrankungen aus dem entzündlich-rheumatischenFormenkreis, die aufgrund des seltenen Auftre-tens (Inzidenz in Deutschland <1/100.000 Ein-

wohner) einer hochspezialisierten Behandlung an Zentren mit besonderer Expertise bedürfen (z. B. Morbus Still im Erwachsenenalter, Perichond-ritis, Morbus Behçet).

3. Keine der beiden Definitionen nach 1. und 2. trifft zu, ich habe die Möglichkeit den Wortlaut einer Definition zu ergänzen oder eine eigene Definition zu formulieren.

Bei einem Rücklauf von 41 % (20 Klinikärzte, davon elf universitäre Einrichtungen; 21 niedergelassene Ärz-te) zeigte sich folgendes Ergebnis. 16 Ärzte (39 %) wählten die Definition des G-BA (Punkt 1). 10 Ärzte entschieden sich für die angepasste Definition nach Punkt 2 und neun weitere Ärzte brachten noch eigene Zusätze zu dieser Definition ein (46 %). Zwei Ärzte ent-schieden sich für Punkt 3 und formulierten eine eigene Definition. Drei Stimmen waren nicht auswertbar.

Das Ergebnis zeigt, dass keine homogene Auffassung unter Rheumatologen in Deutschland zur Definition „schwere Verlaufsformen rheumatologischer Erkran-kungen“ existiert. Über die Hälfte der Ärzte hat sich gegen die gültige Definition des G-BA entschieden. Bei 75 % der Klinikärzte, welche die Definition des G-BA gewählt haben, existiert eine Ambulanz nach § 116b oder wurde eine solche beantragt. Bei In-teresse kann der vollständige Fragebogen über die Homepage des Autors heruntergeladen werden (www.rheuma-dd.de). m

Dr. med. Holger SchwenkeFacharzt für Innere Medizin/Rheumatologie/OsteologiePraxis für Innere MedizinRheumatologie/Osteologie (DVO)Akademische Lehrpraxis an der TU DresdenLangebrücker Str. 4, 01109 Dresden

Wir suchen ab 1.9.2012 oder später zur Anstellung in unserer Praxis:

eine(n) Facharzt/Fachärztin für Innere Medizin und Rheumatologie oder

Facharzt/Fachärztin für Innere Medizin in Weiterbildung SP Rheumatologie

und

Facharzt/Fachärztin für AllgemeinmedizinZFE Hamburg

Dr. Hendrik BisingerGroßer Burstah 25, 20457 Hamburg, Tel.: 040/22611737

h.bisinger@hamburg.de

Gutgehende Rheumatologen-Praxis

wegen Erkrankung abzugeben.

Labor, Röntgen, Sono.

Info durch:

Dr. Guido HoeseAm Markt 23, 31655 Stadthagen,

Tel. 05721/2761, info@rheumapraxis.org K

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Arztrecht

trotz Bgh: Bestechung bleibt für Ärzte verboten!Mit Beschluss vom 29. März 2012 hat der Große Senat des Bundesgerichtshofes (BGH) endlich die lange Zeit umstrittene Frage geklärt, ob sich niedergelassene Vertragsärzte strafbar machen, wenn sie im Zusammenhang mit der Verordnung von Arznei-, Heil- und Hilfsmitteln von der Industrie Geld oder andere Vorteile annehmen. Die Strafrichter erteilten dem eine eindeutige Absage. Dennoch bleibt Vorsicht geboten.

Eine Strafbarkeit würde voraussetzen, dass Vertrags-ärzte entweder Amtsträger oder Beauftragte der Krankenkassen sind. Die Amtsträgereigenschaft wur-de jedoch mit dem Argument verneint, Vertragsärzte sind nicht dazu bestellt, im Auftrag der gesetzlichen Krankenkassen Aufgaben der öffentlichen Verwal-tung wahrzunehmen.

Vielmehr betont der BGH die freiberufliche Natur der vertragsärztlichen Tätigkeit, da der Vertragsarzt primär aufgrund der individuellen, freien Arztwahl der versicherten Person tätig wird. Ebenso wenig ist der Vertragsarzt ein Beauftragter der Krankenkas-sen. Insbesondere im Hinblick auf die Verordnung von Arzneimitteln betont der BGH die dazwischen geschaltete Stellung des Apothekers und der zahlrei-chen Vorschriften und Richtlinien. Durch diese ist der Vertragsarzt in seiner Möglichkeit für die Abgabe von Arzneimitteln so eingeschränkt, dass er nicht als Ver-treter der Krankenkasse beim Zustandekommen jedes einzelnen Kaufvertrages über ein verordnetes Medika-ment gesehen werden kann.

Letztlich macht sich also der Vertragsarzt nicht straf-bar, wenn er sich von der pharmazeutischen Industrie zu teuren Reisen einladen lässt, verordnungsbezogene Geldleistungen erhält oder hochwertige Geschenke annimmt. Jedoch untersagen sowohl das Berufsrecht wie auch das Vertragsarztrecht diese Handlungen mit teilweise drastischen Konsequenzen.

So verbietet § 32 Abs. 1 der Musterberufsordnung für Ärzte (MBO-Ä), dass Ärzte Geschenke oder andere Vorteile für sich oder Dritte fordern, wenn hierdurch der Eindruck erweckt wird, dass die Unabhängigkeit der ärztlichen Entscheidung beeinflusst wird. Gemäß § 33 MBO-Ä dürfen Ärzte von Herstellern von Arznei- oder Hilfsmitteln oder Medizinprodukten oder Erbrin-ger von Heilmittelversorgung nur dann eine Vergü-tung für erbrachte Leistungen verlangen, wenn diese angemessen ist. Verstöße gegen diese Bestimmungen können mit empfindlichen Geldstrafen im fünfstelli-gen Bereich geahndet werden.

Weit schärfer ist jedoch das Schwert des Vertragsarzt-rechtes. Gemäß § 73 Abs. 7 SGB V ist es Vertrags-ärzten nicht gestattet, sich für die Zuweisung von Versicherten ein Entgelt oder sonstige wirtschaftliche Vorteile versprechen zu lassen oder selbst zu gewäh-ren. Darüber hinaus gilt für Vertragsärzte § 128 SGB V, der umfassend jegliche Vorteilsgewährung verbie-tet. So ist es Vertragsärzten untersagt, sich gegen Zuwendungen an der Durchführung der Versorgung mit Arznei-, Heil- und Hilfsmitteln zu beteiligen. Un-zulässige Zuwendungen in diesem Sinne sind dabei auch die unentgeltliche oder verbilligte Überlassung von Geräten und Materialien und Durchführung von Schulungsmaßnahmen, die Stellung von Räumlichkei-ten oder Personal oder die Beteiligung an den Kosten hierfür sowie Einkünfte aus Beteiligungen an Unter-nehmen von Leistungserbringern, die vertragsärztlich ihr Verordnungs- oder Zuweisungsverhalten selbst maßgeblich beeinflussen.

Für den Fall, dass ein Vertragsarzt gegen diese Be-stimmungen verstößt, kann gegen ihn ein Diszipli-narverfahren eingeleitet werden. Hier droht neben einer Geldstrafe auch das Ruhen der Zulassung bzw. bei gravierenden Verstößen sogar der Entzug der Ver-tragsarztzulassung. m

Rechtsanwalt Christian KollerKanzlei Tacke KrafftAm Rindermarkt 3 und 480331 MünchenTel.: 089/18944320Fax: 089/18944333E-Mail: christian.koller@tacke-krafft.de

Somit gilt nach wie vor, dass Ärzte sich in ihrer ärztlichen Berufsausübung nicht un-sachlich beeinflussen lassen dürfen. Die Zusammenarbeit mit der Industrie ist zwar grundsätzlich nicht verboten, aber immer noch sehr kritisch zu prüfen. K

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Thema: Gründung eines MVZ

Frage: Ich plane die Gründung eines MVZ, ver-füge aber nur über eine Teilzulassung. Ist eine Gründung mit nur einer weiteren Zulassung möglich?

Antwort: Dies ist nach der aktuellen Recht-sprechung des BSG möglich. Wenn auch nur in einem Nebensatz hat das Bundessozialgericht in seiner Entscheidung vom 19.10.2011 (Az.: B 6 KA 23/11 R) festgestellt, dass der Erhalt des fachübergreifenden Charakters eines MVZ vor-aussetze, dass für jedes der Fachgebiete mindes-

tens eine halbe Arztstelle zur Verfügung stehe. Dies ergebe sich daraus, dass das Vertragsarztrecht nur zeitlich volle und hälftige Versorgungsaufträge kenne, das Vorhandensein solcher fachverschiede-ner Versorgungsaufträge aber eben auch genüge. Dies bedeutet, dass das mit einer vollen Arztstelle und ei-ner halben Arztstelle oder aber auch mit zwei halben Arztstellen ein MVZ gegründet und betrieben werden kann. Hingegen reicht eine Viertel-Arztstelle nach der Entscheidung des BSG nicht aus. m

Kontaktadresse: Rechtsanwalt Christian KollerKanzlei Tacke Krafft, Am Rindermarkt 3 und 4, 80331 München

RA Christian Koller

sie fragen – experten antwortenEin Service von WORTREICH für die Leser der „Rheuma Management“

Sie möchten rechtliche Fragen beantwortet haben z. B. zu Wirtschaftlichkeitsprüfungen, Arzthaftung oder Kündi-gungen, Mietproblemen, Kooperationen. Mailen Sie uns, wir leiten die Fragen weiter: info@wortreich-gik.de.

Nicht alle Fragen/Antworten können publiziert werden. Die Expertenantworten ersetzen keine möglicherweise notwendige Rechtsberatung.

Steuern

Berücksichtigung von Kinderbetreuungskosten Seit 2012 ist die Berücksichtigung von Aufwendungen für Dienstleistungen zur Betreuung eines Kindes vereinfacht worden. Für die Anerkennung derartiger Kosten kommt es nicht mehr auf die persönlichen Anspruchsvoraussetzungen der Eltern, wie z. B. Erwerbstätigkeit, Krankheit oder Be-hinderung an. Kinderbetreuungskosten sind nunmehr bis zur Vollendung des 14. Lebensjahres des Kindes einheitlich als Sonderausgaben abzugsfähig. Berücksichtigt werden können zwei Drittel der Aufwendungen, höchstens 4.000 Euro jährlich pro Kind.

Den Abzug geltend machen kann grundsätzlich der El-ternteil, der die Aufwendungen wirtschaftlich getragen hat und in dessen Haushalt das Kind lebt. Tragen ge-trennt lebende Ehegatten jeweils beide entsprechende Aufwendungen, gilt jeweils der halbe Höchstbetrag, sofern von beiden keine anderweitige Aufteilung ge-wählt wird. Berücksichtigungsfähig sind insbesondere Aufwendungen für die Unterbringung von Kindern in Kindergärten, Kindertagesstätten, Horten oder Krippen, die Beschäftigung von Kindererziehern und -pflegern, die Beschäftigung von Hilfen im Haushalt, soweit diese Kinder betreuen, und die Beaufsichtigung von Kindern bei der Erledigung von Hausaufgaben. Für Kosten im Zusammenhang mit der Aufnahme eines Au-pairs in

der Familie kann vereinfachend ein Anteil von 50 % der Gesamtaufwendungen zugrunde gelegt werden. Nicht begünstigt sind Aufwendungen für den Unter-richt (z. B. Schulgeld, Nachhilfe), Musikunterricht, Bei-träge für Sportvereine sowie Verpflegungskosten. Der Abzug von Kinderbetreuungskosten setzt voraus, dass eine Rechnung vorliegt und die Zahlung auf das Konto des Erbringers der Dienstleistung erfolgt ist. Barzah-lungen werden nicht anerkannt. Als Rechnung gelten auch Arbeits-/Minijob-, Au-pair-Verträge sowie Gebüh-renbescheide. Sind die Voraussetzungen für den Son-derausgabenabzug dem Grunde nach erfüllt, kommt eine Berücksichtigung als Steuerermäßigung für haus-haltsnahe Dienstleistungen nicht in Betracht. m

Vertragsarztrecht

Zulassungsgremien sind bei einigkeit der Ärzte nicht zur Festlegung des Praxiswertes berechtigtVon RA Nico Gottwald, Ratajczak & Partner, Sindelfingen, www.rpmed.de

Mit Urteil vom 14. Dezember 2011 (Az: B 6 KA 39/10 R) hat das Bundessozialgericht (BSG) entschie-den, dass die Zulassungsgremien nicht berechtigt sind, den Verkehrswert einer Praxis abweichend festzusetzen, wenn sich der Praxisabgeber und alle Bewerber bereits über den Kaufpreis einig sind.

Der Fall

In der Verhandlung vor dem Berufungsausschuss (BA) einigte sich die Klägerin mit allen Bewerbern auf ei-nen Kaufpreis in Höhe von 40.000 Euro für ihre psy-chotherapeutische Praxis. Zuvor hatte sie ein Gutach-ten eingeholt, das den Wert ihrer Praxis mit 56.404 Euro bezifferte.

Der BA wählte jedoch keinen Bewerber aus, da er den Kaufpreis als unangemessen hoch beanstande-te. Er gab selbst ein Gutachten in Auftrag, das den Praxiswert auf ca. 35.000 Euro taxierte, wovon 2.940 Euro auf den materiellen Wert entfielen. Daraufhin setzte der BA den Verkehrswert auf 2.940 Euro fest. Ein immaterieller Wert der Praxis sei nicht festzustel-len, daher könne nur der materielle Wert zum Ansatz kommen, argumentierte der BA. Nach § 103 Abs. 4 S. 7 SGB V sei es Aufgabe der Zulassungsgremien, über-höhte Kaufpreise für Praxen zu verhindern.

Das Sozialgericht wies die Klage hiergegen ab. Das Landessozialgericht verpflichtete den BA zwar zur Neubescheidung, hielt ihn aber dem Grunde nach für berechtigt, selbst eine Entscheidung über den Ver-kehrswert zu treffen.

Die entscheidung

Das BSG gab der Klägerin Recht. § 103 Abs. 4 Satz 7 SGB V solle lediglich verhindern, dass bei mehre-ren Bewerbern derjenige ausgewählt werde, der den höchsten Kaufpreis zahlen wolle. Seien sich aber alle Bewerber bereits über einen bestimmten Kaufpreis einig, bestehe keine Notwendigkeit mehr, über den Verkehrswert zu entscheiden, da der Kaufpreis dann kein Auswahlkriterium mehr sei.

In einer solchen Konstellation dürften die Zulassungs-gremien nicht mehr von sich aus den Verkehrswert festlegen, da hier die Eigentumsrechte des Praxisab-gebers und der Grundsatz der Privatautonomie zu be-achten seien. m

RA Nico Gottwald

Das Urteil des BSG stellt klar, dass ein Kauf-preisdiktat der Zulassungsgremien unzu-lässig ist. Es müssen sich allerdings alle Be-werber mit dem Praxisabgeber über den verlangten Kaufpreis einig sein; wider-spricht diesem nur ein Bewerber, wird der Verkehrswert wieder entscheidungserheb-lich und muss von den Zulassungsgremien festgelegt werden. Ein Praxisabgeber sollte daher versuchen, vorab mit allen Bewerbern Einigkeit über den Kaufpreis zu erzielen und dies auch vertraglich festzuhalten. Fa

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IQWiG-Vorbericht

Biologika in der ra-Zweitlinientherapie:mehr Fragen als antworten? Neun biologische DMARDs (Biologika, bDMARDs) für die Zweitlinientherapie der rheumatoiden Arthritis (RA) bei Erwachsenen werden derzeit vom Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) untersucht. Die vorläufigen Ergebnisse zeigen eine grundsätzlich positive Tendenz mit Belegen, Hinweisen oder Anhaltspunkten für einen Nutzen in Bezug auf min-destens ein Zielkriterium. Nach Ansicht des IQWiG fehlen aber Langzeitdaten – was nicht zuletzt den gewählten Bewertungskriterien geschuldet sein dürfte – und belastbare Direktvergleiche von Biologika untereinander, um letztlich beurteilen zu können, welche Biologika in der Zweitlinien-therapie besser oder schlechter geeignet sind.

Zum Zeitpunkt der Beauftragung des IQWiG im Jahr 2010 waren bereits neun Biologika in dieser Indikation zugelassen: Abatacept, Adalimumab, Anakinra, Cer-tolizumab Pegol, Etanercept, Golimumab, Infliximab, Rituximab und Tocilizumab. In die Nutzenbewertung gingen 28 Studien ein, in denen jeweils zusätzlich zu Methotrextat (MTX) ein Biologikum gegen Placebo geprüft wurde. Bei 22 Studien war bei unzureichen-dem Ansprechen eine Therapieanpassung möglich, was vor allem in den Placebogruppen häufig erforder-lich war. Auch Studienabbrüche wurden überwiegend in den Placeboarmen dokumentiert.

positive Beurteilung der Biologika-therapie

Für Abatacept, Adalimumab, Certolizumab Pegol, Golimumab und Tocilizumab ließen sich dem IQWiG zufolge Belege für einen Nutzen bezüglich der Zielkri-terien Remission, Symptome (z. B. Schmerzen, Schwel-lungen der Gelenke, Morgensteifigkeit), körperlicher Funktionsstatus und/oder Lebensqualität ableiten. Für Anakinra, Etanercept, Infliximab und Rituximab gab es zwar keine Belege, aber zumindest Anhaltspunkte oder Hinweise auf einen Vorteil in Bezug auf mindes-tens eines der Zielkriterien.

Bei Adalimumab, Certolizumab Pegol, Infliximab und Tocilizumab zeigten sich aber auch mindestens An-haltspunkte für Schäden durch unerwünschte Arz-neimittelwirkungen (z. B. Infektionen oder Studien- abbrüche). Für die übrigen Biologika gab es auf Basis der vorliegenden Studien keine Belege, Hinweise oder Anhaltspunkte dafür, dass sie solche Schäden oder eben keine solche Schäden mit sich bringen.

Zumindest nach Auffassung des IQWiG standen nur für Abatacept, Adalimumab und Tocilizumab vier bis fünf randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) zur Verfü-gung, in denen die Patienten zulassungskonform be-

handelt wurden. Für die Nutzenbewertung aller übrigen Biologika standen jeweils höchstens zwei solcher RCTs zur Verfügung. Darüber hinaus fehlten aussagekräfti-ge Direktvergleiche sowie Langzeitdaten zum Nutzen (insbesondere im Hinblick auf strukturelle Gelenkverän-derungen) und Risiken, v. a. in Form langfristig auftre-tender Nebenwirkungen – nicht verwunderlich, da für die Ermittlung der Langzeiteffektivität und -sicherheit z. B. keine prospektiven Registerdaten herangezogen wurden und Direktvergleiche zwischen Biologika erst in jüngster Zeit durchgeführt wurden und werden.

In fast allen Studien wurden die Biologika zur Erlangung der Zulassung über meist 6-12 Monate ausschließlich gegen Placebo geprüft. Da belastbare Direktvergleiche mit anderen Biologika somit bislang zumeist fehlen, lässt sich derzeit nicht feststellen, welche der neun Biologika in der RA-Zweitlinientherapie besser oder schlechter geeignet sind. Aufgrund der positiven Ef-fekte der Biologika sind placebokontrollierte Langzeit-studien für die vom IQWiG untersuchte Fragestellung ethisch nicht vertretbar. Das unterstreicht die Notwen-digkeit von langfristigen Direktvergleichen bei der RA – die Umsetzung dieser Forderung des IQWiG in Form kontrollierter klinischer Langzeitstudien dürfte sich in der Praxis aber recht schwierig gestalten. m

Dr. Michael LohmannQuelle: Pressemitteilung des IQWiG, 27. Juni 2012

Zu dem IQWiG-Vorbericht konnten bis zum 25. Juli 2012 Stellungnahmen abgegeben werden. Nach der Klärung offener Fragen in einer mündlichen Erörterung wird der Vorbericht überarbeitet und als Abschluss-bericht an den G-BA weitergeleitet. Der detaillierte Vorbericht ist nachzulesen unter www.iqwig.de/index.1468.html. a

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Osteologie für Rheumatologen (Teil 3)

osteologische therapie der osteo- porose bei rheumatoider arthritisDer Knochen wird von verschiedenen entzündlichen Erkrankungen, wie auch der rheumatoiden Arthritis (RA), beeinflusst und verändert. Es besteht dabei eine Wechselwirkung zwischen Immun-system und Knochen (Osteoimmunologie). Daraus resultieren bei der RA drei verschiedene Kno-chenveränderungen: die lokale Gelenkerosion, die gelenknahe Entkalkung sowie der systemische Verlust an Knochenmasse und -qualität. Letzteres führt zur Osteoporose mit den klinischen Folgen wie periphere und Wirbelkörperfrakturen. Zusätzlich zu anderen Risikofaktoren für osteoporotische Frakturen stellt die RA einen gesonderten Risikofaktor dar und beeinflusst die Entscheidung zur spe-zifischen osteologischen Therapie. Dieser Risikofaktor lässt sich durch die konsequente Behandlung der Grunderkrankung günstig beeinflussen.

Chronisch-entzündliche Erkrankungen verursachen neben lokalen entzündlichen Veränderungen im Be-reich der Gelenke oder anderer Organe einen syste-mischen Entzündungsprozess. Diese chronischen ent-zündlichen Prozesse beeinflussen ganz wesentlich die Knochenhomöostase.

osteoimmunologie

Den immunologischen Prozessen liegt ein komplexes Zusammenspiel von Antigen-präsentierenden Zellen, Makrophagen, T- und B-Lymphozyten zugrunde, die sich gegenseitig über Zytokine, insbesondere IL-1, IL-6, IL-17 und TNF-α, aktivieren und dadurch die synovia-len Fibroblasten und Osteoblasten sowie Osteoklasten aktivieren (1, 2). Diese Wechselwirkung zwischen Im-munsystem und Knochen wird als Osteoimmunologie bezeichnet. Mittels RANKL, welches von aktivierten T-Zellen sowie Osteoblasten sezerniert wird, werden die Effekte der proinflammatorischen Zytokine auf die Os-teoklasten vermittelt. RANKL wirkt aktivierend auf die Osteoklastenvorläuferzellen sowie die reifen Osteo-klasten. RANKL ist intraartikulär und intraossär nach-weisbar. RANKL besitzt somit eine zentrale Funktion bei der lokalen und systemischen Osteoporose sowie der Destruktion bei der RA. Proinflammatorische Zy-tokine hemmen die Osteoblastenfunktion auch direkt (DKK1) oder über eine vermehrte Sklerostinsekretion der Osteozyten und beeinflussen darüber negativ die Knochenneubildung (2). Insgesamt wird somit bei der RA eine vermehrte Knochenresorption sowie reduzier-te Knochenformation beobachtet, was zu einer nega-tiven Knochenbilanz führt.

osteoporose bei rheumatoider arthritis

Drei verschiedene Formen der Knochenaffektion durch die RA bestehen; die lokale Erosion/Destruk-

tion, die gelenknahe Entkalkung sowie der systemi-sche Verlust an Knochenmasse (BMD). Die Inzidenz der Osteoporose betrug bei einer Querschnittsun-tersuchung an italienischen RA-Patientinnen bei der Messung an der LWS 28,8 % und am Schenkelhals 36,2 %. Es wurde ein Zusammenhang der BMD-Minderung mit niedrigem BMI, Krankheitsdauer und HAQ nachgewiesen (3). Durch eine weitere Untersu-chung an Teilnehmern des Oslo-RA-Registers konn-te nachgewiesen werden, dass die Häufigkeit der Osteoporose ab dem 50. Lebensjahr zunimmt und bezüglich der Ergebnisse an der LWS und am Ge-samtfemur deutlich über den zu erwartenden Zahlen in der Gesamtbevölkerung liegt (4).

Der systemische BMD-Verlust tritt bei der RA bereits im frühen Krankheitsverlauf auf. Wie eine Arbeitsgruppe aus Birmingham nachweisen konnte, kommt es im ersten Jahr der Erkrankung bei einem unkontrollierten Krankheitsverlauf zu einem deutlichen BMD-Verlust; dieser betrug an der LWS 2,4 % und an der Hüfte 4,3 % (5). Dies führt dazu, dass auch bei einen relativ kurzen Krankheitsverlauf von weniger als zwei Jahren im Rahmen der BeSt-Studie 11,3 % der RA-Patienten an der LWS oder Hüfte osteoporotische BMD-Werte

Dr. med. Winfried Demary

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bzw. 24,7 % an einem dieser Messpunkte osteope-nische BMD-Werte aufwiesen; besonders postmeno-pausale Frauen waren betroffen (6).

Die die Entwicklung der Osteoporose begünstigenden Faktoren unterscheiden sich bei den verschiedenen immunologischen Erkrankungen. Bei der RA wur-den als Faktoren gesichert: höheres Alter, weibliches Geschlecht, reduzierte körperliche Aktivität, Gelenk-funktionsbehinderungen, Krankheitsdauer, Entzün-dungsaktivität, bekannte Osteoporose, niedriger BMI und kumulative Steroiddosis. Das relative Risiko ist besonders bei langer Krankheitsdauer, niedrigem BMI und Steroidtherapie erhöht (4, 7). Die osteotropen Ef-fekte beim Systemischen Lupus erythematodes (SLE) unterscheiden sich davon; ein erhöhtes Risiko für ei-nen systemischen Knochenverlust besteht auch dort. Es wurden als Risikofaktoren identifiziert: chronische Krankheitsaktivität/Organschäden, niedriger BMI und die kumulative Kortikoiddosis. Krankheitsabhängige Mechanismen des SLE sind reduzierte Mobilität, Nie-renfunktionsstörung und endokrine Faktoren (Ame-norrhoe, vorzeitige Menopause, niedrige Androgen-spiegel und Hyperprolactinämie) (8).

Bezüglich der RA scheinen besonders die radiologisch nachweisbare Erosivität und deren Progression mit einer niedrigen Knochendichte bzw. einem raschen Knochenmasseverlust einherzugehen, auch im frühen Krankheitsverlauf (9).

Die negative Folge für die betroffenen RA-Patienten ist das Auftreten osteoporosetypischer Frakturen, be-sonders der Wirbelkörper wie auch der Schenkelhälse. Van Staa konnte mittels der Daten der British General Practice Research Database die neu auftretenden Frak-turen bei 30.262 RA-Patienten beiderlei Geschlechts im Alter von >40 Jahren erfassen und mit einer nicht an RA erkrankten Kontrollgruppe (90.783) verglei-

chen. Die RA-Patienten wiesen ein relatives Risiko von 2,0 für Hüftfrakturen und von 2,4 für vertebrale Frakturen auf. Das relative Risiko für eine Hüftfraktur betrug bei einer Krankheitsdauer von >10 Jahren 3,4, bei einem niedrigen BMI 3,9 und bei einer Glukokorti-koidtherapie 3,4 (10).

Eine longitudinale Studie der OSTRA-Gruppe, die radiologische Untersuchungen der Wirbelsäule zu Beginn des Beobachtungszeitraumes und nach fünf Jahren vornahm, konnte über fünf Jahre eine Inzidenz von 3,2 neuen nicht-vertebralen Frakturen und 3,7 neuen vertebralen Frakturen auf 100 Patienten/Jahr nachweisen. Auffällig ist bei dieser Untersuchung, dass zu Beginn der Studie 36 % der Patienten einen T-Score von <-2,5 aufwiesen und nur 15 % eine anti-resorptive Therapie erhielten (11).

Die rheumatoide Arthritis hat mittlerweile als eigen-ständiger Risikofaktor für osteoporotische Fraktu-ren in die DVO-Leitlinie 2009 und die europäische Osteoporose-Leitlinie Eingang gefunden. Das relative Risiko einer Hüftfraktur bei einer RA entspricht dabei dem relativen Risiko eines niedrigen BMI, einer pe-ripheren Fraktur in der Anamnese oder eines Niko-tinkonsums (12).

Kasuistik

Die Bedeutung osteologischer Fragestellungen für den rheumatologischen Versorgungsalltag wird an der folgenden Kasuistik deutlich: Bei einer 70-jährigen Frau wird im Juni 2006 eine hochaktive seronegative RA mit einer Krankheitsdauer von zwei Monaten dia-gnostiziert und eine Immunsuppression mit Methotre-xat (MTX) eingeleitet. Zur Überbrückung wird Predni-solon in einer initialen Dosis von 15 mg/Tag eingesetzt. Ab Juli 2006 gelingt es nicht, die Prednisolondosis unter 5-7,5 mg/Tag zu senken. MTX wird zeitgleich →

Abb. 1: 6.2006 Abb. 2: 6.2007 Abb. 3: 10.2007

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in einer Dosis von 15-20 mg/Woche oral bzw. paren-teral eingesetzt. Das CrP kann im Verlauf nicht unter 25 mg/l (Norm: <5mg/l) gesenkt werden. DXA-Mes-sung 9/2006: L1-3: T-Score: -1,1 SD; total hip: T-Score -1,4 SD. Im Juni 2007 und Oktober 2007 treten nach Heben einer leichten Last lumbale Schmerzen auf. Die radiologische Untersuchung ergibt nachstehen-de Befunde mit vertebralen Frakturen (Abb. 1-3). Ab 6/2007 erfolgte die Einleitung einer antiresorptiven Behandlung. Unter der Intensivierung der Immunsup-pression wird im Weiteren eine vollständige steroid-freie Remission ohne Nachweis einer Erosion erreicht. Seitdem sind keine neuen Frakturen eingetreten.

osteologische Behandlung bei ra – Bedeutung der remissionsinduzierenden

immunsuppressionAn dem beschriebenen Beispiel wird deutlich, dass im Alltag beim einzelnen RA-Patienten oft mehrere Risi-kofaktoren für osteoporotische Frakturen gleichzeitig vorhanden sind und in die Behandlungsplanung ein-bezogen werden müssen. Vorrangiges Ziel der rheu-matologischen Behandlung ist es, eine rasche Remissi-on der aktiven RA zu erreichen, um Destruktionen im Bereich der Gelenke zu verhindern. Da der ungünstige Verlauf der RA das Risiko osteoporotischer Frakturen deutlich steigert, stellt sich die Frage, ob sich durch eine besonders intensive Immunsuppression oder be-sondere Behandlungsstrategien dieses Risiko mindern lässt.

Randomisierte klinische Studien (RCTs) mit dem Ziel einer Frakturreduktion liegen dazu bisher nicht vor. Allerdings weisen mehrere kleine, teils Kohortenstudi-en nach, dass sich unter einer intensiven Immunsup-pression mittels TNF-α-Inhibitoren der Surrogatpara-meter Knochendichte (BMD), insbesondere im Bereich der Hüfte, verbessert oder ein weiterer BMD-Verlust verhindert wird (13, 14). Wie die Auswertung einer Subgruppe der BeSt-Studie ergab, war die Verände-rung der BMD nach einem Jahr nicht abhängig von den eingesetzten immunsuppressiven Medikamenten oder der genutzten Behandlungsstrategie. Innerhalb des Untersuchungszeitraums ging die BMD im Medi-an an der LWS um 0,8 % und an der Hüfte um 1,0 % zurück; ein Unterschied zwischen den vier Behand-lungsstrategien konnte nicht nachgewiesen werden (15). Vermutlich ist das Erreichen einer Remission von Bedeutung. So konnte in einer Kohortenstudie mit Infliximab, die eine Therapieintensivierung bei einem nicht ausreichenden klinischen Ansprechen ermög-lichte, nachgewiesen werden, dass bei einer guten EULAR-Response die BMD-Werte an der LWS und der Hüfte innerhalb eines Jahres anstiegen, während an-

sonsten BMD-Verluste eintraten. Signifikant war das Ergebnis allerdings nur an der Hüfte (16).

Es kann somit geschlossen werden, dass das Erreichen einer Remission bei einer RA nicht nur aus immuno-logischen sondern auch aus osteologischen Gründen das Behandlungsziel ist. Die dabei eingesetzten The-rapieprinzipien sind offensichtlich von untergeordne-ter Bedeutung. Allerdings ist eine möglichst niedrige Glukokortikoiddosis anzustreben. Eine osteologische Untersuchung sollte bei allen RA-Patienten gemäß den Aufgreifkriterien der DVO-Leitlinie 2009 erfolgen.

spezifische osteologische therapie der osteoporose

bei ra

Die Osteoklasten spielen bezüglich der erosiven Ge-lenkveränderungen wie auch des systemischen BMD-Verlustes eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der RA. Es ergeben sich keine Unterschiede zur Bedeu-tung der Osteoklasten bei der primären Osteoporose. Die DVO-Leitllinie 2009 gibt, bis auf die glukokorti-koidabhängige Osteoporose, keine differentialthe-rapeutischen Empfehlungen zur Behandlung der se-kundären Osteoporosen (17). Bislang fehlen für die Osteoporose bei RA klinische Studien mit dem harten primären Endpunkt Frakturreduktion. Allerdings wur-den verschiedene solcher Studien durchgeführt, die den Surrogatparameter BMD-Veränderung zum End-punkt haben.

Eine randomisierte kontrollierte Phase II-Studie liegt für den RANKL-Antikörper Denosumab vor. Ziel der Studie war es, den Effekt von Denosumab auf die Erosivität bei Patienten mit einer aktiven RA zu prüfen. In dieser Untersuchung über 12 Monate wurde auch die BMD-Veränderung an Hüfte und LWS unter 60 und 180 mg Denosumab bestimmt. Es kam an der Hüfte zu einem BMD-Anstieg von 1,6 bzw. 1,7 % und an der LWS von 3,0 bzw. 4,0 % (18).

Für die zugelassenen Bisphosphonate liegen ähnli-che klinische Untersuchungen vor. Eine randomisierte kontrollierte Studie mit Pamidronat über drei Jahre zeigte einen signifikanten Anstieg der BMD-Werte an der LWS und nicht-signifikant an der Hüfte (19). Eine entsprechende Untersuchung mit Alendronat über 12 Monate bestätigte diese Ergebnisse (20). Aufgrund der vorliegenden Untersuchungsergebnisse gibt es keinen Anlass, für die Behandlung der Osteoporose bei RA andere Therapiemaßnahmen einzusetzen, als dies die DVO-Leitlinie 2009 für die primäre Osteopo-rose vorsieht. Der primäre Einsatz der Bisphosphonate sowie auch von Denosumab ist aufgrund der Wirkung auf die Osteoklasten vorzuziehen.

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abschließende Bemerkungen

Im rheumatologischen Versorgungsalltag ist ein be-sonderes Augenmerk für das Osteoporoserisiko der Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankun-gen, nicht nur der rheumatoiden Arthritis, notwendig. Bereits im frühen Krankheitsverlauf kommt es zu ei-nem raschen BMD-Verlust. Dies macht, wie beim Ein-satz von Glukokortikoiden, eine frühzeitige Abklärung der osteologischen Situation und gegebenenfalls den

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tes upon osteoclast differentiation and function. Ar-thritis Res Ther 2007; 9: 103

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frühzeitigen Einsatz einer antiresorptiven Therapie er-forderlich. Eine konsequente Entzündungshemmung mit dem Ziel des Erreichens einer Remission ist, nicht nur aus rheumatologischen, sondern auch aus osteo-logischen Gründen anzustreben. m

Dr. med. Winfried DemarySchwerpunktpraxis für Rheumatologie und OsteologieBahnhofsplatz 531134 Hildesheim

arthritis. Osteoporos Int 2011; 22: 2413-241912. Kanis JA, Burlet N, Cooper C, Delmas PD et al. Eu-

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22eular 2012 – Berlin

Rheumatoide Arthritis

mit aDaCta und amPle erstmals head-to-head-Vergleiche zwischen Biologika möglichDen Höhepunkt des EULAR-Kongresses wohl nicht nur in Sachen Rheumatoide Arthritis (RA) bildete die Präsentation zweier direkter Vergleichsstudien zwischen zwei Biologika, die Erkenntnisse zum zukünftigen evidenzbasierten Therapiemanagement in verschiedenen Behandlungssituationen lie-fern. Laut Registerdaten ist bei etwa 30 % der RA-Patienten eine biologische Monotherapie erfor-derlich. In der ADACTA-Studie erwies sich in diesem Setting der IL-6-Rezeptorblocker Tocilizumab bei Patienten mit Methotrexat (MTX)-Intoleranz oder -Ineffektivität dem TNF-Blocker Adalimumab in puncto DAS28-Remission und ACR-Ansprechen als signifikant überlegen (EULAR 2012, LB0003). Bei Patienten mit unzureichendem MTX-Ansprechen zeigte die AMPLE-Studie, dass in Kombination mit MTX der T-Zell-Kostimulationsmodulator Abatacept hinsichtlich ACR-Ansprechen und radiologischer Progression vergleichbar wirksam war wie Adalimumab (EULAR 2012, OP0022).

Im Rahmen der Late Breaking Abstracts-Session stellte Studienleiter Prof. Dr. Cem Gabay, Genf (Schweiz), die Ergebnisse der 24-wöchigen multizentrischen, ran-domisierten und doppelblinden Phase IIIb ADACTA (Adalimumab Actemra)-Studie vor, in der bei 325 Pati-enten (ITT-Population) mit aktiver RA (DAS28 >5,1) di-rekt eine Monotherapie (plus Placebo) mit Tocilizumab (8 mg/kg i.v. alle vier Wochen, n=163) mit einer Mo-notherapie (wiederum plus Placebo) mit Adalimumab (40 mg s.c. alle zwei Wochen, n=162) verglichen wur-de. Tocilizumab war bereits in Studien als Monothera-pie geprüft worden und hatte in der AMBITION-Studie als bislang einziges Biologikum in Monotherapie eine Überlegenheit gegenüber MTX gezeigt. Bislang lag jedoch noch keine Head-to-head-Studie mit einem zumeist nach DMARD-Versagen primär eingesetzten TNF-Inhibitor wie Adalimumab vor.

aDaCta: tocilizumab- gegenüber adalimumab-

monotherapie überlegen

Wichtige Erkenntnisse hierzu lieferte nun die auf das Zeigen einer Überlegenheit von Tocilizumab angeleg-te ADACTA-Studie. Die Ausgangswerte in der Tocili-zumab- und Adalimumab-Gruppen waren hinsichtlich des durchschnittlichen Alters (54,4 vs. 53,3 Jahre), der Krankheitsdauer (7,3 vs. 6,3 Jahre) und der Krank-heitsaktivität gemäß DAS28 mit 6,72 vs. 6,76 ver-gleichbar. In ADACTA zeigte sich nun bei Patienten, bei denen MTX infolge Ineffektivität oder Intoleranz nicht eingesetzt werden konnte, dass Tocilizumab beim primären Endpunkt, der durchschnittlichen Re-duktion des DAS28 von Baseline bis Woche 24, mit -3,3 vs. -1,8 Punkten gegenüber Adalimumab signifi-kant überlegen war (p<0,0001). Weitere signifikante Vorteile zugunsten des IL-6-Rezeptorblockers wurden nach 24 Wochen auch beim Erreichen einer DAS28-Remission ≤2,6 (39,9 vs. 10,5 %, p<0,0001), einer niedrigen Krankheitsaktivität gemäß einem DAS28 ≤3,2 (51,5 vs. 19,8 %, p<0,0001) (Abb. 1) und dem ACR20- (65,0 vs. 49,4 %), ACR50- (47,2 vs. 27,8 %) und ACR70-Ansprechen (32,5 vs. 17,9 %) verzeichnet (je p<0,01), betonte Gabay.

Dass diese positiven Ergebnisse in puncto DAS28 nicht alleine durch die stärkere CRP-Reduktion erklärbar sind, zeigte eine Post hoc-Analyse, in der Tocilizumab auch bei der nicht vom CRP getriebenen CDAI-Re-mission (17,2 vs. 9,3 %, p=0,039) als auch niedriger Krankheitsaktivität plus Remission im CDAI (47,9 vs. 29,0 %, p=0,0003) signifikant besser abschnitt als der TNF-Inhibitor (Abb. 1). Zugunsten von Tocilizumab wurden laut Gabay auch Unterschiede beim Swollen

Abb. 1: Signifikante Überlegenheit von Tocilizumab- vs. Adali-mumab-Monotherapie bei Remission und niedriger Krankheitsakti-vität gemäß DAS28 und CDAI nach 24 Wochen

60

50

40

30

20

10

0

Patie

nten

(%)

DAS28-Remission Low-DAS28 CDAI-Remission CDAI-Remission + ≤2,6 >2,6-3,2 ≤2,8 Low-CDAI ≤10

39,9

10,5

p<0,0001

17,29,3

p=0,039

47,9

29,0

p=0,0003

51,5

19,8

p<0,0001

Tocilizumab Adalimumab

ADACTA-Studie: Remission und niedrige Krankheitsaktivität

23eular 2012 – Berlin

und Tender Joint Count (SJC/TJC), der Blutsenkung (BSG) und im Patient Global Assessment (PGA) doku-mentiert, wenngleich diese keine statistische Signifi-kanz erreichten. Die Inzidenz unerwünschter Ereignis-se war in beiden Therapiearmen vergleichbar (82,1 vs. 82,7 %), ebenso die Rate schwerer unerwünschter Er-eignisse (11,7 vs. 9,9 %) und schwerer Infektionen (je 3,1 %) – es wurden jeweils keine neuen Sicherheits-signale gesehen. In beiden Armen zeigten sich Labor-wertveränderungen wie ein Anstieg des LDL-Choles-terins und Neutrophilen-Reduktion, wobei diese unter der Tocilizumab-Monotherapie etwas häufiger auftra-ten. Zwei Todesfälle im Tocilizumab-Arm, einer davon aufgrund einer Drogenüberdosis, können nach Gabay nicht der Studienmedikation zugeordnet werden.

Im Zusammenspiel mit der ACT-RAY-Studie, in der nach MTX-Versagen Tocilizumab alleine und in Kombina-tion mit MTX nach 52 Wochen vergleichbar wirksam war (EULAR 2012, THU0093), eröffnet ADACTA neue Perspektiven. Zunächst gilt dies aber für jene ca. 30 % Patienten, die zwingend einer Biologika-Monotherapie bedürfen. In dieser Situation hat Tocilizumab eine ein-deutige Überlegenheit gegenüber dem TNF-Inhibitor demonstriert, die heute zumeist noch als erstes Biolo-gikum zum Einsatz kommen. Dies dürfte sich für die Monotherapie-Situation bald ändern, wobei Gabay an-merkte, dass auch hier noch Head-to-head-Langzeitda-ten und vor allem solche zur radiologischen Progression wünschenswert sind. Nach inadäquatem MTX-Anspre-chen erscheint den ACT-RAY-Daten zufolge eine Toci-lizumab-Monotherapie zwar ähnlich effektiv wie die Kombination mit MTX, jedoch wird hier noch genauer zu charakterisieren sein, für welche Patienten eine Toci-lizumab-Monotherapie tatsächlich ausreichend ist. Die meisten Rheumatologen dürften wohl Patienten, die gut auf eine Tocilizumab/MTX-Kombination eingestellt sind und diese vertragen, auf dieser Therapie weiter-laufen lassen.

amPle: in Kombination mit mtX abatacept und adalimumab

vergleichbar effektiv

Ein weiteres Highlight war die von Prof. Dr. Michael Schiff, Denver (USA), vorgestellte 24-monatige ran-domisierte, verblindete Phase IIIb AMPLE (Abatacept Versus Adalimumab Comparison in Biologic-Naive RA Subjects With Background Methotrexate)-Studie mit 646 Biologika-naïven Patienten mit aktiver RA (mitt-lerer DAS28-CRP 5,5 und Krankheitsdauer je ca. 1,8 Jahre) und unzureichendem Ansprechen auf MTX. In AMPLE erfolgte jeweils in Kombination mit MTX ein direkter Vergleich von Abatacept (125 mg s.c. wö-chentlich) und Adalimumab (40 mg s.c. alle zwei Wo-chen).

Nach 12 Monaten erreichten unter Abatacept 64,8 vs. 63,4 % unter Adalimumab den primären End-punkt ACR20-Ansprechen, mit einer Differenz von 1,8 % wurde wie geplant die Nicht-Unterlegenheit von Abatacept gegenüber Adalimumab demonstriert, so Schiff. Bereits nach vier Wochen hatten 42,5 bzw. 47,6 % der Patienten eine ACR20-Response erreicht. Nach einem Jahr zeigten sich unter Abatacept und Adalimumab zudem vergleichbare ACR50- (46,2 vs. 46,0 %) und ACR70-Ansprechraten (29,2 vs. 26,2 %) (Abb. 2). Auch die Rate der radiologischen Nicht-Progression war nicht signifikant verschieden (durch-schnittliche Änderung im modifizierten Total Sharp-Score, mTSS 0,58 vs. 0,38). In puncto Sicherheit traten in beiden Armen über ein Jahr hinweg keine neuen Signale auf, auch in dieser Hinsicht waren beide Biolo-gika vergleichbar. Vorteile für Abatacept zeigten sich jedoch in einer geringeren Abbruchrate aufgrund un-erwünschter Wirkungen (3,5 vs. 6,1 %) und signifi-kant weniger Reaktionen an der Injektionsstelle (3,8 vs. 9,1 %, p=0,006), betonte Schiff.

Gemäß den aktuellen Leitlinien wird bei unzureichen-der Krankheitskontrolle unter MTX auf ein Biologikum eskaliert, in der Regel einen TNF-Blocker. Die wichtigs-te Erkenntnis aus der AMPLE-Studie für die klinische Praxis ist nach Schiff, dass basierend auf den Studien-daten Abatacept eine ebenso wirksame und sichere Alternative zu den bislang in dieser Situation üblichen TNF-Inhibitoren wie Adalimumab darstellt. Letztlich bestätigen die AMPLE-Daten zudem in einem praxis- typischen Patientengut mit inadäquatem MTX-An-sprechen frühere Ergebnisse der ATTEST-Studie, in der Abatacept eine mit Infliximab vergleichbare Wirksam-keit bei tendenziell etwas besserer Verträglichkeit ge-zeigt hatte. m

Quellen: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 60, 152

Abb. 2: Nicht-Unterlegenheit von Abatacept vs. Adalimumab (je-weils plus MTX) beim ACR20/50/70-Ansprechen nach 12 Monaten

70

60

50

40

30

20

10

0

Patie

nten

(%)

ACR20-Ansprechen ACR50-Ansprechen ACR70-Ansprechen

64,8 63,4

29,2 26,2

46,2 46,0

Abatacept Adalimumab

AMPLE-Studie: ACR-Ansprechraten

p=n.s. p=n.s. p=n.s.

24eular 2012 – Berlin

Rheumatoide Arthritis

treat-to-target-Konzept überzeugt langfristig Die in der multizentrischen, randomisierten „Behandel Strategieën trial“ (BeSt)-Studie mit vier kon-sequenten Treat-to-target-Strategien erreichten Behandlungserfolge konnten auch im achtjährigen Follow-up aufrechterhalten werden, berichtete Dr. Marianne van den Broek, Leiden (Niederlande), auf dem EULAR-Kongress in Berlin. Auch nach diesem langen Zeitraum zeigte sich, dass 79 % der Patienten eine niedrige Krankheitsaktivität aufwiesen und sich, obwohl „nur“ auf letzteres Ziel aus-gelegt, sogar 52 % in einer stabilen Remission befanden (EULAR 2012, OP0154).

In die BeSt-Studie waren 508 Patienten mit früher RA eingeschlossen und auf vier unterschiedliche Treat-to-target-Strategien, eine 1) sequentielle Monotherapie, 2) Step-up-Kombinationstherapie, 3) initiale Kombi-nationstherapie mit Prednison und 4) initiale Kombi-nationstherapie mit Infliximab randomisiert worden. Alle Behandlungsarme waren auf eine niedrige Krank-heitsaktivität (DAS ≤2,4) ausgerichtet mit dreimonat-licher Kontrolle und Eskalation bei einem DAS ≥2,4, Reduktion auf eine Erhaltungsdosis (Methotrexat (MTX)- oder Sulfasalazin-Monotherapie) bei einem DAS ≤2,4 für ≥6 Monate oder – ab dem dritten Jahr – einem Absetzen der Medikation bei Erreichen einer stabilen Remission (DAS ≤1,6) für ≥6 Monate.

8-Jahres-Daten präsentiert

Nach 12 Monaten hatten die Patienten der zwei initi-alen Kombinationsgruppen eine frühere Verbesserung der Krankheitsaktivität und Funktionalität (im HAQ) sowie eine geringere radiologische Progression gemäß dem Sharp/van der Heijde (SHS)-Score als die beiden ursprünglichen Monotherapiegruppen gezeigt, erin-nerte van den Broek. Im Follow-up nach acht Jahren befanden sich (je nach initialem Behandlungsarm) zwischen 15 und 19 % der noch in der Studie ver-bliebenen 347 Patienten in einer medikamentenfreien

Remission mit einer medianen bzw. mittleren Remissi-onsdauer von 45 bzw. 39 Monaten.

In der gesamten Studienpopulation war die radiolo-gische Progression auch langfristig auf einem sehr niedrigen Niveau. Auch die im ersten Jahr erreichte Verbesserung im HAQ – wie im SHS-Score in Jahr 1 und 2 stärker ausgeprägt in den beiden ursprüngli-chen Kombinationsarmen – wurde im zeitlichen Ver-lauf aufrechterhalten. Trotz der anfänglich substan-tiellen Unterschiede im Outcome zeigte sich weder beim DAS28, dem HAQ oder SHS-Score nach acht Jahren ein signifikanter Unterschied zwischen den vier ursprünglichen Therapiegruppen.

Dieses in puncto Remission, Funktionalität und radio-logischer Progression überzeugende Ergebnis bestätigt die Bedeutung und vor allem den langfristigen, über acht Jahre anhaltenden Erfolg der Treat-to-target-Be-handlungsstrategie, die zu Recht auch ein Kernelement der EULAR-Empfehlungen zum Management von RA-Patienten ist, so van den Broek. Eine weitere wichtige Erkenntnis: Durch ein frühzeitiges Treat-to-target-Pro-tokoll ist für fast 20 % der Patienten eine länger an-dauernde, medikamentenfreie Remission erreichbar. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 106

neue erkenntnisse zu aCPa-Positivität Dass bei Rheumatoider Arthritis (RA) die Bildung von Autoantikörpern gegen citrullinierte Protei-ne (ACPA) und insbesondere zu citrulliniertem Vimentin direkt einen Knochenverlust induziert und somit einen neuen Link zwischen adaptivem Immunsystem und Knochen darstellt, zeigte eine ex-perimentelle Studie von Prof. Dr. Georg Schett, Erlangen, und Kollegen. Dies erklärt zudem, warum ACPA-Antikörper zu einem schwereren Krankheitsverlauf bei RA führen (EULAR 2012, OP0019).

Bei RA-Patienten zählt die ACPA-Positivität zu den stärksten Prädiktoren für eine progrediente Knochen-destruktion. Daher war vermutet worden, dass die ACPA-Antikörper direkt den Knochenmetabolismus beeinflussen können. Die jetzt präsentierten Studi-

endaten belegen eine starke Assoziation zwischen ACPA-Antikörpern und Biomarkern für die Osteoklas-ten-bedingte Knochenresorption im Serum von RA-Patienten. Überdies zeigten die Forscher, dass mensch-liche Osteoklasten Enzyme wie PAD2 exprimieren, die

25eular 2012 – Berlin

raBBit-score prädiziert das infektionsrisikoEine Forschergruppe um Prof. Dr. Angela Zink, Dr. Joachim Listing und Dr. Anja Strangfeld vom Deut-schen Rheuma-Forschungszentrum Berlin hat basierend auf Daten des deutschen Biologika-Registers RABBIT einen Score entwickelt und validiert, mit dem mit hoher Vorhersagekraft das Infektionsrisiko von Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) bestimmt werden kann (EULAR 2012, OP0144).

Der RABBIT-Risikoscore errechnet das Risiko für eine schwerwiegende Infektion bei RA-Patienten, die ent-weder mit einem TNF-Inhibitor oder konventionel-len DMARDs behandelt werden. Die nun vorgestellte Studie stützt sich auf Daten von 2.603 Patienten, die zwischen 2009 und 2011 initial mit einem Anti-TNF (n=1.327) oder DMARDs (n=1.276) in das RABBIT-Re-gister aufgenommen wurden. Mit Hilfe des Risikoscores wurde für jeden Patienten die Wahrscheinlichkeit einer schweren Infektion auf Basis des individuellen Risiko-profils berechnet. Die gefundenen Ergebnisse validie-ren den Score zur Identifizierung von RA-Patienten, die ein hohes Risiko für eine schwerwiegende Infektion un-ter TNF-Inhibitoren oder DMARDs aufweisen, so Zink.

Zwischen der beobachteten und berechneten Rate schwerer Infektionen gab es eine hohe Übereinstim-mung. Für alle mit TNF-Inhibitoren behandelten Pati-enten betrug die erwartete Anzahl schwerwiegender Infektionen 3,0 je 100 Patientenjahre (PJ), die tatsäch-liche lag bei 3,2. Für die mit DMARDs behandelten Patienten betrug die erwartete Anzahl schwerer Infek-

tionen 1,5, die tatsächliche Anzahl 1,3 je pro 100 PJ. Bei Vorliegen eines oder mehrerer Risikofaktoren und gleichzeitiger Therapie mit Glukokortikoiden ≥7,5 mg/Tag war das errechnete Risiko unter TNF-Inhibitoren 10 Infektionen je 100 PJ, tatsächlich waren es 9,4. Un-ter DMARDs betrugen die erwarteten und beobachte-ten Werte 5,0 und 7,9.

Vor dem Hintergrund des individuellen Infektionsrisi-kos, das sich aus Komorbiditäten, Alter, Anamnese, früheren Infektionen und aktueller Therapie ergibt, können mit dem Score die Risiken von Therapien ge-geneinander abgewogen werden. So können TNF-In-hibitoren, die per se zu einer leichten Risikoerhöhung führen, günstiger sein als eine DMARD-Therapie, wenn hierdurch weniger Glukokortikoide gegeben werden müssen. Müssen TNF-Inhibitoren mit höher dosierten Glukokortikoiden kombiniert werden, kann jedoch vor allem bei zusätzlichen Risikofaktoren ein sehr hohes Infektionsrisiko entstehen. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 102

zur Proteincitrullinierung führen. Insbesondere wurde eine spezifische induzierbare N-terminale Citrullinie-rung von Vimentin während der Osteoklastendiffe-renzierung gefunden. Humane Autoantikörper gegen mutiertes citrulliniertes Vimentin (MCV) banden nicht nur auf Osteoklasten, sondern führten auch zu einer Induktion der Osteoklastogenese und Aktivierung der Knochenresorption.

Daraus ergeben sich wichtige Schlussfolgerungen für die rheumatologische Praxis. So sollte stets berücksich-tigt werden, dass ACPA-positive RA-Patienten ein er-

höhtes Risiko für Knochenabbau haben, der besonders früh im Krankheitsverlauf und sogar vor der Erstmani-festation der RA auftreten kann. Daher sollten bei die-sen Patienten strukturelle Knochenschädigungen und die Knochendichte besonders engmaschig kontrolliert werden. Gerade bei ACPA-positiven Patienten kommt es zudem entscheidend darauf an, durch eine frühe, aggressive Treat-to-target-Therapie rasch die Entzün-dungsaktivität und damit einen zusätzlichen Risikofak-tor für den Knochenabbau zu senken. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 59

26eular 2012 – Berlin

Rheumatoide Arthritis

„near remission” gute alternative zu aCr/eular-Kriterien Dass die auf dem letzten ACR-Kongress erstmals präsentierte Definition einer lediglich auf SJC/TJC und Akut-Phase-Reaktanten, aber nicht dem PGA basierenden „Near Remission” bei Patienten mit früher Rheumatoider Arthritis (RA) den Krankheitsstatus nach drei Jahren ebenso gut vorhersagt wie die von ACR und EULAR entwickelten Remissionskriterien, zeigen von Prof. Dr. Laure Gossec, Paris (Frankreich), vorgestellte Daten der französischen ESPOIR-Früharthritiskohorte (EULAR 2012, OP0003).

Die im Jahr 2011 von ACR/EULAR vorgeschlagene Boolesche Remissionsdefinition der frühen RA ver-langt nach sowohl sechs als auch zwölf Monaten einen SJC und TJC ≤1, CRP ≤1 mg/dl und PGA ≤1 (Ann Rheum Dis 2011; 70: 404-413). Kritisch wurde von vielen Rheumatologen von Beginn an gesehen, dass der PGA einen limitierenden Faktor darstellt und entsprechend wurde Ende letzten Jahres die „Near Remission“-Definition ohne PGA als alternatives Kri-terium vorgestellt (ACR 2011, Abstr. #2459).

Der Frage, ob bei Patienten in „Near Remission“ durch das Weglassen des PGA relevante Informationen zur Prädiktion des Krankheitsverlaufs verloren gehen und ob die Fatigue zusätzliche Hinweise auf eine radio-logische Gelenkprogression nach drei Jahren liefern würde, widmeten sich Gossec und Kollegen anhand von Daten der ESPOIR-Kohorte. Zu Monat 6 und 12 erfolgte ein direkter Vergleich des prädiktiven Werts der ACR/EULAR-Remissionskriterien, des Kriteriums „Near Remission“ (im Gegensatz zu den ACR/EULAR-Kriterien ohne PGA) und der Fatigue-Remission, bei der die von Patienten berichtete Fatigue den PGA ersetzt. Von 776 Patienten mit früher RA erfüllten 57 (7,4 %) die ACR/EULAR-Remissionskriterien nach

sechs und zwölf Monaten, 145 Patienten (18,7 %) erreichten eine „Near Remission“ und 24 (3,1 %) die Fatigue-Remission. Die Übereinstimmung zwischen der ACR/EULAR-Remission und den anderen Defini-tionen war mit kappa 0,51 bzw. 0,39 moderat. Die Prädiktion der radiologischen Progression – definiert als Veränderung des Total Sharp/van der Heijde-Scores ab Baseline bis Jahr 3 – war für alle Remissionsdefini-tionen vergleichbar. Jedoch ergab sich die stärkste As-soziation zwischen Gelenkprogression und Remission für die ACR/EULAR-Remission und „Near Remission“, wobei SJC/TJC und Akut-Phase-Reaktanten aus der „Near Remission“ letztlich als die einzigen tatsächlich prädiktiven Variablen identifiziert wurden.

Im Ergebnis wird bei früher RA somit eine „Near Remission“ weitaus häufiger als die ACR/EULAR-Remission erreicht, ohne dass bei der Prädiktion der radiologischen Progression nach drei Jahren relevante Unterschiede zu verzeichnen waren. Die „Near Remis-sion“ könnte somit ein valides und womöglich auch ausreichendes Outcome-Kriterium bei früher Arthritis sein, so abschließend Gossec. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 53

trotz klinischer remission oft aktive synovitisDass auch bei den die DAS28- oder neuen ACR/EULAR-Remissionskriterien erfüllenden RA-Patienten dennoch eine Synovitis persistieren kann, ist zwar bereits zuvor belegt worden, wurde jetzt aber von Schweizer Rheumatologen um Dr. Pascal Zufferey, Lausanne, anhand von „Real life“-Daten aus der großen Swiss Clinical Quality Management (SCQM)-Kohorte überzeugend bestätigt (EULAR 2012, OP0275).

Nachdem das bisherige Remissionskriterium eines DAS28 ≤2,6 als nicht stringent genug erachtet wurde, schlugen EULAR und ACR gemeinsam eine neue Defini-tion für die klinische Remission bei RA vor. Die „Swiss So-nography in Arthritis and Rheumatism (SONAR)”-Grup-pe hatte bereits zuvor den standardisierten Ultraschall

(US)-basierten SONAR-Score für RA unter Verwendung der OMERACT-Kriterien für Synovitis entwickelt, der die semi-quantitative B-Mode und Doppler-Evaluation von 22 Gelenken (Grad 0-3, max. 66 Punkte) einschließt, und seit 2009 routinemäßig in der landesweiten SCQM RA-Kohorte mit 5.000 Patienten erfasst wird.

27eular 2012 – Berlin

Frühere Diagnose mit neuen aCr/eular- KlassifikationskriterienDie im Jahr 2010 vorgestellten ACR/EULAR-Klassifikationskriterien für die RA scheinen im Vergleich zu den alten ACR-Kriterien von 1987 für die frühe Identifikation von Patienten tatsächlich besser geeignet zu sein, jedoch ist gemäß einer von Dr. Jenny Humphreys, Manchester (Großbritannien), vorgestellten Analyse des Norfolk Arthritis Registers zu beachten, dass mit den beiden Kriterien verschiedene Patientengruppen identifiziert werden (EULAR 2012, OP0131).

Bei der Analyse von 260 Patienten ≥16 Jahre mit Symp- tomen einer frühen inflammatorischen Arthritis, die zwischen 1990 und 1995 in die Primärversorgungs-ba-sierte Inzeptionskohorte des Norfolk Arthritis Registers (NOAR) eingeschlossen wurden, zeigte sich, dass bei Anlegen der 2010er-Kriterien bereits zu Baseline ähn-lich viele Patienten mit früher RA identifiziert wurden, wie mit den 1987er-Kriterien über fünf Jahre hinweg.

Die Inzidenzraten für RA betrugen gemäß den 2010er-Kriterien zu Baseline 53,9 Fälle pro 100.000 Personen für Frauen und 24,5/100.000 für Männer – vergleichbar den kumulativen 5-Jahres-Inzidenzraten von 55,7 Fäl-len für Frauen und 26,5 für Männer nach den 1987er-Kriterien, erläuterte Humphreys. Damit erlauben die neuen Klassifikationskriterien eine raschere Erkennung von RA-Patienten gerade in der Primärversorgung, denn mit den alten Kriterien wurden zu Baseline nur 44 Fälle pro 100.000 Personen für Frauen mit RA und nur 19 solcher Fälle bei Männern identifiziert.

Dennoch gilt es nach Humphrey zu beachten, dass die durch die jeweiligen Kriterien identifizierten Pati-enten durchaus Unterschiede aufwiesen. So erfüllten 4 % der kumulativ über fünf Jahre die ACR-Kriterien von 1987 erfüllenden RA-Patienten niemals die ACR/

EULAR-Klassifikationskriterien und umgekehrt wären 14 % der die neuen Kriterien erfüllenden Patienten nicht von den 1987er-Kriterien erfasst worden. Jene Fälle, die nur nach den alten, nicht aber nach den neu-en Kriterien als RA klassifiziert wurden, hatten eine größere Beteiligung der Handgelenke, symmetrische Arthritis und Morgensteifigkeit als jene, die entweder beide oder nur die neuen ACR/EULAR-Klassifikations-kriterien erfüllten. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 97

Anhand der SCQM-Daten wurden sowohl die DAS- als auch ACR/EULAR-Remissionskriterien unter Praxisbedin-gungen getestet und mit der am US-basierten SONAR-Score orientierten Remissionsdefinition verglichen. Von 362 mittels DAS klassifizierten Patienten befanden sich 33 % in Remission, von den gemäß den ACR/EULAR-Kriterien bewerteten Patienten waren 17 % in Remis-sion. Diese beiden Patientengruppen unterschieden sich nicht in puncto Alter, Geschlecht, RF-Positivität und Krankheitsdauer, auch bestanden zunächst noch keine signifikanten Differenzen im B-Mode oder Doppler.

Wurde jedoch im B-Mode ein Cut-off-Wert von >8 im SONAR-Score für eine signifikante Synovitis angelegt, zeigte sich eine solche bei 38,6 % der Patienten in DAS28-Remission und 37,9 % jener Patienten mit

ACR/EULAR-Remission. Überdies war die mittlere An-zahl von Gelenken mit Synovitis im B-Mode (Grad ≥2) signifikant höher bei den gemäß beiden Kriterien als in Remission eingestuften Patienten im Vergleich zu einer gematchten Kontrollgruppe.

Damit persistiert die Synovitis bei mindestens einem Drittel der sich nach den derzeitigen Kriterien in „Remission“, aber tatsächlich nur in einem Stadium niedriger Krankheitsaktivität befindenden Patienten, folgerte Zufferey. Womöglich müssen in Zukunft für die Definition einer klinischen Remission doch auch bildgegebende Parameter stärker berücksichtigt wer-den, um hierüber gesicherte Aussagen zu treffen. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 149

28eular 2012 – Berlin

Rheumatoide Arthritis

morgensteifigkeit beeinträchtigt das arbeitsleben und fördert die Frühberentung Derzeit fokussiert sich die Rheumatologie vorrangig auf das Erreichen einer Remission oder nied-rigen Krankheitsaktivität bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA). Etwas in den Hintergrund gedrängt sind hierbei patientenrelevante Parameter (PROs) wie die oftmals unterschätzte Morgen-steifigkeit. Letztere beeinträchtigt laut Prof. Dr. Frank Buttgereit, Berlin, und Prof. Dr. Risto Tuomi-nen, Turku (Finnland), nicht nur massiv die Arbeitsfähigkeit, sondern ist auch einer der wichtigsten Faktoren für eine vorzeitige Berentung – so die Ergebnisse aus einem großen europäischen Survey (EULAR 2012, OP0136; FRI0442).

Schon eine frühere Untersuchung hatte gezeigt, dass fast 50 % der im Arbeitsleben stehenden RA-Patien-ten berichten, dass die Morgensteifigkeit ihre Arbeits-leistung in erheblichem Maße und zwar um etwa ein Drittel reduziert. Bekannt ist auch, dass Morgenstei-figkeit mit einem erhöhten Risiko für Frühberentung assoziiert ist – mit allen negativen ökonomischen und sozialen Konsequenzen.

neue erkenntnisse aus europäischem survey

In dem aktuell telefonisch anhand eines strukturierten Fragebogens durchgeführten Survey wurden RA-Pati-enten (ab 18 Jahre bis zum Rentenalter) mit einer Krank-heitsdauer über sechs Monate und Morgensteifigkeit aus 11 europäischen Ländern, i. e. Belgien, Dänemark, Deutschland, Finnland, Frankreich, Großbritannien, Italien, Norwegen, Polen, Schweden und Spanien, zu ihren Arbeits- und Lebensbedingungen befragt. Aus je-dem Land waren ca. 100 Patienten auswertbar, nur aus Norwegen kamen lediglich 55 Rückläufer.

Die Mehrzahl der Befragten (84 %) hatte eine etab-lierte RA (≥2 Jahre), nur 16 % eine frühe RA. Obgleich der jeweilige Altersbereich der Patienten aus den ver-schiedenen Ländern vergleichbar war (31 % <45 Jah-re; 32 % 46-55 Jahre; 37 % >55 Jahre), variierte der Anteil der noch arbeitenden Befragten ganz erheblich von 38 % in Norwegen bis zu 63 % in Italien, so Butt-gereit. Von den 534 noch im Berufsleben stehenden Teilnehmern (50 %), arbeiteten 314 (59 %) Vollzeit, 129 (24 %) Teilzeit, 47 (9 %) waren selbständig, 24 (4 %) Studenten und 20 (4 %) hatten eine Teilzeitru-hestandsregelung.

Offenkundig war der erhebliche Einfluss der Morgen-steifigkeit auf die Anwesenheit am Arbeitsplatz und die Arbeitsleistung: 15 % der arbeitenden Patien-

ten mussten sich direkt aufgrund Morgensteifigkeit im Schnitt 4,5 Tage des vorangegangenen Monats freinehmen, über ein im Mittel um 2,2 Stunden zu spätes Eintreffen am Arbeitsplatz berichteten 33 %. Bei 77 % resultierte dies daraus, dass mehr Zeit be-nötigt wurde, sich morgens fertig zu machen, bei 38 % waren es Probleme beim Anziehen. Fast die Hälf-te der Befragten (47 %) erklärten, dass die Morgen-steifigkeit einen negativen Einfluss auf ihre Arbeits-leitung für im Mittel 8,8 Stunden pro Woche hatte. Während dieser Stunden konnten die Betroffenen nur ca. 59 % ihres üblichen Arbeitspensums bewältigen.

Die Survey-Ergebnisse zu den bereits aus dem Arbeits-leben ausgeschiedenen Befragten wurden in einem separaten Poster vorgestellt. Demzufolge ist für 71 % der berenteten oder Teilzeit-berenteten Teilnehmer die Morgensteifigkeit der am häufigsten genannte Grund für eine vorzeitige Berentung. m

Quellen: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 99, 463

Die mit RA assoziierte Morgensteifigkeit hat einen tiefgreifenden negativen Einfluss auf das Leben der Betroffenen, reduziert erheblich ihre Arbeitsleistung und ist einer der wichtigsten Gründe für ein vorzeitiges Ausscheiden aus dem Arbeitsleben. Dennoch wird dieser relevante PRO-Parameter in sei-ner Bedeutung von vielen Rheumatologen nicht ausreichend wahrgenommen und bei der Therapieentscheidung berücksichtigt, betonte Buttgereit. In Anbetracht der Tat-sache, dass alle Befragten angaben, mindes-tens dreimal pro Woche unter Morgenstei-figkeit zu leiden, gibt es hier noch viel Raum zur Verbesserung dieser Situation. K

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29eular 2012 – Berlin

Rheumatoide Arthritis

neuer il-20-antikörper getestetDass auch Interleukin-20 (IL-20) bei Rheumatoider Arthritis (RA) ein interessantes Therapietarget dar-stellt, verdeutlichen die von Prof. Dr. Ladislav Šenolt, Prag (Tschechien), im Rahmen der Late Breaking Abstracts-Session vorgestellten Ergebnisse einer europäischen Phase IIa-Studie mit 67 RA-Patienten zu dem monoklonalen IL-20-Antikörper NNC0109-0012 (EULAR 2012, LB0004).

Positive Daten für neuen JaK1/2-inhibitor Auf der Late Breaking Abstracts-Session von Prof. Dr. Edward Keystone, Toronto (Kanada), vorge-stellte Daten einer 12-wöchigen placebokontrollierten, doppelblinden Phase IIb-Studie zu dem ora-len JAK1/JAK2-Inhibitor Baricitinib in Kombination mit Methotrexat (MTX) demonstrieren dessen dosisabhängige Effektivität bei RA-Patienten (EULAR 2012, LB0005).

In der 12-wöchigen placebokontrollierten, doppelblin-den Studie mit einer Nachbeobachtung bis Woche 25 wurden die Patienten mit aktiver RA zusätzlich zu Methotrexat (MTX) 2:1 auf NNC0109-0012 (3 mg/kg s.c. pro Woche für 12 Wochen) oder Placebo rando-misiert. Die Patienten waren im Mittel 51 Jahre alt mit einer durchschnittlichen Krankheitsdauer von sieben Jahren, einem DAS28-CRP von 6,0 und TJC bzw. SJC von 17 respektive 13.

Im Ergebnis reduzierte der IL-20-Antikörper nach 12 Wochen den primären Endpunkt DAS28-CRP im Vergleich zu Placebo signifikant stärker um 0,88 Punkte (p=0,02). In noch höherem Maße profitierten jene zwei Drittel der RF- und ACPA-positiven Patien-ten (-2,4 vs. -0,7 Punkte im DAS28-CRP, p=0,0004), während bei seronegativen Patienten kein signifi-

Insgesamt 301 Patienten mit mäßig bis schwer ak-tiver RA und unzureichendem Ansprechen auf MTX (83 % Frauen, mittleres Alter 51 Jahre, Krankheits-dauer 5-7 Jahre) waren für 12 Wochen auf Placebo oder vier einmal tägliche Dosierungen (1, 2, 4 oder 8 mg) Baricitinib randomisiert worden.

Nach 12 Wochen erreichten 76 % jener Patienten un-ter 4 und 8 mg Baricitinib den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens gegenüber 41 % unter Placebo (p<0,001). Signifikante Vorteile dieser beiden Dosierun-gen zeigten sich auch für das ACR50/70-Ansprechen mit 37 vs. 10 % bzw. 22 vs. 2 % (je p<0,001) und eine DAS28-CRP-Remission ≤2,6 sowohl in der 4- als auch 8 mg Baricitinib-Gruppe mit 37 vs. 22 vs. 4 % unter Placebo (je p<0,001). Laut Keystone waren die beim ACR20/50/70-Ansprechen und der DAS28-Remission gesehenen Vorteile bereits ab Woche 2 statistisch sig-

kanter Nutzen gesehen wurde, sagte Šenolt. Beim ACR20/50/70-Ansprechen zeigte sich wiederum für die seropositiven RA-Patienten ein signifikanter Vorteil zugunsten des neuen IL-20-Antikörpers mit 48,9 vs. 31,8 % (p=0,004) für den ACR20, 35,6 vs. 13,6 % (p =0,029) für den ACR50 und 24,4 vs. 4,5 % (p=0,047)für den ACR70 – zu beachten ist jedoch die insgesamt nur geringe Patientenzahl, die nur begrenzte Aussa-gen zulässt.

In Anbetracht eines vorteilhaften Nebenwirkungs-profils und des ersten Nachweises einer klinischen Effektivität zumindest bei seropositiven RA-Patienten erscheint eine weitere Prüfung von NNC0109-0012 in größeren klinischen Studien gerechtfertigt. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 152

nifikant. Überdies wurde auch beim HAQ-DI öfter eine klinisch relevante Besserung bei 60 % (4 mg) und 67 % (8 mg) der Patienten in den Verum-Armen im Vergleich zu 41 % unter Placebo dokumentiert.

In puncto Nebenwirkungen kam es dosisabhängig zu einem leichten Hb-Abfall, leichtem Anstieg des Se-rum-Kreatinin und moderaten Anstieg des HDL- und LDL-Cholesterins unter Baricitinib. Unerwünschte Er-eignisse waren zumeist mild ausgeprägt, insbesonde-re gab es keine opportunistischen Infektionen und die Verträglichkeit des JAK1/JAK2-Inhibitors wird als ins-gesamt gut eingestuft. Die weitere Prüfung von Barici-tinib in einer Phase III-Studie erscheint daher sinnvoll, bewertete Keystone die Studienergebnisse. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 152

30eular 2012 – Berlin

Rheumatoide Arthritis

aktuelle studiendaten zu neuen BiologikaIn einer wissenschaftlichen Sitzung auf dem EULAR-Kongress wurden aktuelle Ergebnisse zu neuen Nicht-TNF-Biologika aus verschiedenen Phase II-Studien vorgestellt, darunter eine zu IL-17 als neuem Therapietarget, zwei zur IL-6-Inhibition und eine zu einem neuen CD20-Antikörper.

erste Daten zu il-17-antikörper

In einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Phase II-Studie untersuchten US-ame-rikanische Wissenschaftler um Mark Genovese, Palo Alto, verschiedene Dosierungen von 3 bis 180 mg des monoklonalen IL-17-Antikörpers Ixekizumab (LY2439821) s.c. bei Biologika-naïven RA-Patienten (n=260) und solchen, die kein adäquates Ansprechen auf eine TNF-Therapie zeigten (n=188) (EULAR 2012, OP0021). In Woche 12 war eine signifikante Bezie-hung zwischen Ansprechen (ACR20: p=0,031 und DAS28-CRP: p<0,001) und Dosierung bei Biologika-naïven Patienten erkennbar. Die Inzidenz von Thera-pie-assoziierten Nebenwirkungen war in allen Studi-enarmen vergleichbar (45-64 %). Klinisch relevante Nebenwirkungen wurden bei 1,7 % der Patienten im Placebo-Arm und bei 4,8 % in den Ixekizumab-Armen beobachtet. Im Vergleich zu Placebo traten unter Ixe- kizumab häufiger Infektionen auf.

Zwei studien zur il-6-inhibition

Niederländische Rheumatologen um Tom W. Huizin-ga, Leiden, präsentierten die Phase II-Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase II/III-Studie MOBILITY, die den vollständig huma-nen IL-6-Rezeptor-Antikörper Sarilumab in Kombinati-on mit Methotrexat (MTX) bei Patienten mit mäßiger bis schwerer RA und inadäquatem Ansprechen auf MTX untersuchte (EULAR 2012, OP0023). 306 Patien-ten erhielten über 12 Wochen 100, 150 oder 200 mg Sarilumab (wöchentlich oder alle zwei Wochen) plus MTX oder Placebo plus MTX. Der primäre Endpunkt, eine signifikante Verbesserung des ACR20-Anspre-chens, wurde nur bei wöchentlicher Gabe von 150 mg (72,0 vs. 46,2 %, p=0,02) erfüllt. Für die Beobachtung der Langzeitwirkung von Sarilumab in dem Phase III-Teil der Studie wurden 150 und 200 mg als Dosierung ausgewählt. Die beobachteten Nebenwirkungen ent-sprachen jenen anderer Studien mit IL-6-Inhibitoren.

Benjamin Hsu, Spring House (USA), und Kollegen prüf-ten mit Sirukumab einen weiteren IL-6-Inhibitor, gleich-falls ein monoklonaler Antikörper, bei Patienten mit

aktiver RA trotz MTX-Therapie in einer doppelblinden, placebokontrollierten Phase II-Studie (EULAR 2012, OP0025). 151 Patienten erhielten randomisiert 25, 50 oder 100 mg Sirukumab s.c. alle zwei oder vier Wo-chen. Primärer Endpunkt war das ACR50-Ansprechen nach 12 Wochen. Nach 12 Wochen erfolgte ein ge-planter Cross-over von der Placebo- in die Sirukumab-Gruppe mit der höchsten Dosierung (alle zwei Wochen 100 mg). Insgesamt wurde über 24 Wochen therapiert. Das höchste Dosisregime erreichte nach 12 Wochen signifikant höhere Ansprech- und Remissionsraten im Vergleich zu Placebo (ACR50: 27 vs. 3 %; DAS28-CRP: 20 vs. 0 %). Nach 24 und 38 Wochen waren 13 % der Patienten nach ACR/EULAR-Boolean und 23 % nach ACR/EULAR-SDAI in Remission. Alle Patienten der ini-tialen Placebo-Gruppe erreichten unter Sirukumab ab Woche 12 ansteigende Remissionsraten bis Woche 24.

neuer CD20-antikörper getestet

In einem Abstract (EULAR 2012, OP0024) berichteten Nemanja Damjanov, Belgrad (Serbien), und Kollegen über eine randomisierte, doppelblinde, placebokont-rollierte Phase II-Studie zum humanisierten CD20-An-tikörper SMIP™ SBI-087 bei Patienten mit aktiver RA trotz MTX-Therapie. 209 Patienten erhielten Placebo oder 200 mg SBI-087 (zweimal 100 mg s.c.) an Tag 1 oder Tag 1+15 oder Tag 1+84 oder Tag 1+15+84, jeweils zusammen mit Prednison, Paracetamol und ei-nem Antihistaminikum. Nach 24 Wochen wurde die Wirksamkeit und die Sicherheit evaluiert, und nach ei-nem weiteren Follow-up von 24 Wochen die Sicherheit und Erholung der B-Zellen. Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen nach 16 Wochen. ACR20/50/70-Ansprechraten nach 16 Wochen wurden im Arm mit der höchsten Dosierung (Tag 1+15+84) von 71 %/ 39 %/12 % der Patienten vs. 50 %/26 %/8 % im Pla-cebo-Arm erreicht (p<0,05). Die häufigsten Nebenwir-kungen waren Infektionen, Kopfschmerzen, Leukope- nie, Pyrexie, Verschlechterung der RA, Diarrhöe, Übel-keit und erhöhte Leberwerte, schwere unerwünschte Ereignisse waren selten. m

Quellen: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 59-61

31eular 2012 – Berlin

Rheumatoide Arthritis

raBBit-register: Biologika reduzieren mortalität Eine aktuelle Analyse des deutschen Biologika-Registers RABBIT durch Dr. Joachim Listing, Berlin, und Kollegen zeigt, dass sowohl eine ausreichend gute Kontrolle der Krankheitsaktivität gemäß dem DAS28-Score als auch die Behandlung mit Biologika im Vergleich zu einer konventionellen DMARD-Therapie bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) deren insgesamt erhöhtes Sterblichkeitsrisi-ko zu senken vermag (EULAR 2012, OP0047).

In die aktuelle Auswertung gingen die Daten von 8.613 RA-Patienten des RABBIT-Registers mit einer mittleren Krankheitsdauer von 10,3 Jahren ein. Der mittlere DAS28 zu Baseline betrug bei den mit Biolo-gika oder nur mit DMARDs behandelten Teilnehmern 5,9 bzw. 4,9. Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ergab sich eine Alters- und Geschlechts-adjustierte standardisierte Mortalitätsratio (SMR) von 1,6 ent-sprechend einer für Männer und Frauen mit RA um ca. 3,5 Jahre verkürzten Lebenserwartung.

Bei einer mittleren Beobachtungszeit von 3,4 Jahren verstarben (als Referenzwert) 197 RA-Patienten, die eine konventionelle DMARD-Therapie erhalten hatten (20,1 pro 1.000 Patientenjahre, PJ) im Vergleich – ad-justiert auf Alter, Geschlecht und acht verschiedene Komorbiditäten – zu 179 mit TNF-Inhibitoren behan-delten Patienten, was einer signifikant niedrigeren Mortalität von 11,3 pro 1.000 PJ (adjustierte Hazard ratio, adj. HR 0,65, p<0,0004) entspricht. Eine vergli-chen mit DMARDs geringere Mortalität wurde auch für Patienten unter Rituximab (adj. HR 0,81, p=0,34) und andere Biologika (adj. HR 0,84, p=0,42) doku-mentiert, was aufgrund der vergleichsweise geringen Patientenzahl aber jeweils nicht signifikant war. Be-

achtenswert ist, dass unter Glukokortikoiden mit stei-genden Dosierungen eine signifikante Erhöhung des Mortalitätsrisikos zu verzeichnen war (adj. HR 1,2 pro 5 mg/Tag, p=0,003).

Kontrolle der Krankheits- aktivität wichtiger Faktor

Laut Listing korreliert die im Vergleich zu DMARDs beobachtete geringere Mortalität unter Biologika mit einer geringeren Krankheitsaktivität. So hatten Pati-enten mit einem DAS28 <4,0 unabhängig von der je-weiligen Medikation eine im Vergleich zur Allgemein-bevölkerung normale Lebenserwartung, während bei einem DAS28 >4,0 das Leben von Männern und Frauen adjustiert um 7,3 bzw. 6,4 Jahre jeweils deut-lich verkürzt war. Jeder Anstieg des mittleren DAS28 um einen Punkt erhöhte das Mortalitätsrisiko signi-fikant um 15 % (adj. HR 1,15, p=0,002). Insgesamt entscheidend ist somit womöglich nicht in erster Linie die Therapie mit Biologika, sondern mehr noch eine bestmögliche Kontrolle der Krankheitsaktivität bei RA-Patienten. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 69

Frühe und anhaltende remission senkt sterblichkeitIn eine ähnliche Richtung zielen die Ergebnisse aus dem britischen Norforlk Arthritis Register (NOAR), denen zufolge eine frühe und anhaltende Remission mit einer reduzierten Gesamtmortalität bei Pati-enten mit entzündlicher Polyarthritis und RA assoziiert ist (EULAR 2012, OP0126).

Die von Carlos A. Scirè, Manchester (Großbritannien), vorgestellte Analyse von 2.769 Patienten dieser be-völkerungsbasierten Inzeptionskohorte zeigen, dass bereits das einmalige Erreichen einer Remission in den ersten drei Jahren des Follow-up mit einem gesteiger-ten Überleben assoziiert war (adj. HR 0,75).

Jene Patienten, die früh für ein Jahr in Remission gebracht wurden, wiesen gegenüber Patienten, bei denen dies während der drei Jahre nicht gelang, die

größte Reduktion des Mortalitätsrisikos auf (adj. HR 0,66), während Patienten, die erst im zweiten oder dritten Jahr in Remission gelangten, diesbezüglich we-niger profitierten. Dies verdeutlicht, wie wichtig es ist, Patienten möglichst bereits im Frühstadium der RA in Remission zu bringen, um langfristig das Outcome zu verbessern und zugleich das Mortalitätsrisiko substan-tiell zu verringern. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 95

32eular 2012 – Berlin

Rheumatoide Arthritis

rauchen limitiert effektivität von tnF-hemmernDie aktuell auf dem EULAR 2012 von Prof. Dr. Ozlem Pala, Miami (USA), vorgestellte bislang größte Analyse zu dieser Thematik bestätigt anhand von Daten des „Consortium of Rheumatology Resear-chers of North America“ (CORRONA)-Registers, dass bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) das Therapienansprechen auf TNF-Inhibitoren durch Rauchen in erheblichem Maße negativ beein-flusst wird (EULAR 2012, SAT0147).

Im CORRONA-Register werden landesweit insgesamt 30.357 RA-Patienten aus den USA erfasst. Das me-diane Follow-up pro Patient beträgt 3,4 Jahre, die Beobachtungsdauer bis zu 10,2 Jahre. In die aktuelle Analyse wurden 2.811 Biologika-naïve Patienten ein-geschlossen, bei denen eine Anti-TNF-Therapie gestar-tet und für sechs Monate nachverfolgt wurde – die wichtigsten Outcome-Parameter waren der DAS28, CDAI, mHAQ und das EULAR-Ansprechen. Bei 19 % (n=521) dieser Patienten handelte es sich um Raucher, 81 % (n=2.290) waren Nichtraucher.

Aktuelle Raucher waren bei Studieneintritt im Durch-schnitt etwas jünger (53,2 vs. 57,3 Jahre, p<0,0001) und erhielten dann häufiger eine Anti-TNF-Mono-therapie (23,0 vs. 18,7 %, p=0,03). Alle anderen de-mografischen und krankheitsbezogenen Patienten-charakteristika waren in beiden Gruppen ähnlich. Zu Studienbeginn war auch die Krankheitsaktivität gemäß DAS28 in beiden Gruppen mit je ca. 3,7 vergleichbar, während im CDAI (17,1 vs. 15,5) und mHAQ (0,5 vs. 0,4) in der Gruppe der Raucher höhere Ausgangswerte dokumentiert wurden.

Nach sechs Monaten ergab eine Regressionsanalyse für Raucher im Vergleich zu Nichtrauchern signifikant höhere CDAI- (Differenz 2,01, p=0,002) und DAS28-Scores (Differenz 0,37, p=0,006). Keine signifikanten Unterschiede wurden hinsichtlich der Wahrschein-lichkeit für das Erreichen eines zumindest moderaten EULAR-Ansprechens nach sechs Monaten (Odds ratio, OR 0,75, p=0,41) und die Veränderung im mHAQ ab Baseline (Differenz 0,02, p=0,38) ermittelt.

Die nach zuvor eher kleineren Studien jetzt vorliegen-den umfangreichen Daten des CORRONA-Registers untermauern damit den negativen Einfluss des Rau-chens auf das Ansprechen auf eine Anti-TNF-Thera-pie, und dies selbst bei RA-Patienten mit zu Beginn eher moderater Krankheitsaktivität, erläuterte Pala. In Anbetracht dessen bedarf es in Zukunft größerer An-strengungen, gerade RA-Patienten zu einem Rauch-verzicht zu bewegen, um einerseits die möglichen Therapieeffekte zu steigern und andererseits auch die Lebensqualität zu verbessern. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 521

Kardiovaskuläre risikoreduktion unter tnF-inhibitoren Bekanntlich ist die RA per se mit einem gesteigerten kardiovaskulären Risiko assoziiert, einerseits aufgrund der erhöhten Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren und andererseits infolge des der RA zugrundeliegenden Entzündungsgeschehens. Die Ergebnisse einer von Prof. Dr. Michael T. Nur-mohamed, Amsterdam (Niederlande), vorgestellten Analyse untermauern, dass TNF-Inhibitoren im Vergleich zu Methotrexat (MTX) oder anderen DMARDs stärker und fortgesetzt das Risiko für kardio-vaskuläre Ereignisse reduzieren (EULAR 2012, OP0002).

Ziel der umfangreichen retrospektiven Analyse anhand einer großen US-amerikanischen Datenbank (2003-2010) war es, die Behandlungseffekte von TNF-Inhi-bitoren, MTX und anderen DMARDs auf das kardio-vaskuläre Risiko von RA-Patienten zu erfassen. In die Analyse wurden 109.462 Patienten eingeschlossen mit einem Follow-up von 105.920 Patientenjahren (PJ), da-

von 48.621 PJ unter einer Anti-TNF-Therapie (31.466 Monotherapie), 35.480 PJ unter MTX (18.325 Mono-therapie) und 52.994 PJ unter anderen DMARDs (9.441 Monotherapie). Insgesamt 1.743 Patienten (1,6 %) er-litten im Verlauf der Datenerfassung ein kardiovaskulä-res Ereignis, definiert als Myokardinfarkt (MI), Schlag-anfall, instabile Angina pectoris oder Herzinsuffizienz.

33eular 2012 – Berlin

In einem multivariaten Regressionsmodell – in dem bereits Baseline-Charakteristika, kardiovaskuläre The-rapien, Rauchen, Komorbiditäten wie Dyslipidämie, Hypertonie und Diabetes sowie frühere kardiovasku-läre Ereignisse berücksichtigt wurden – reduzierte jede zusätzlich für sechs Monate durchgeführte Anti-TNF-Therapie das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse signifi-kant um 13 % (Hazard ratio, HR 0,87, p=0,005) und für MI um 20 % (HR 0,80, p=0,013) im Vergleich zu Patienten ohne TNF-Blocker, adjustiert auf die kumu-lative Gabe von MTX oder anderen DMARDs. Für den kumulativen Einsatz von MTX und anderen DMARDs war hingegen diesbezüglich kein statistisch signifikan-ter Vorteil nachweisbar.

In Subgruppenanalysen war jede zusätzlich für sechs Monate durchgeführte Anti-TNF-Therapie auch mit einer signifikanten Reduktion des Risiko für kardio-vaskuläre Ereignisse bei Patienten ≥50 Jahre (HR 0,86, p=0,007) und auch bei Patienten ohne vorherige MTX- Therapie (HR 0,85, p=0,022) assoziiert.

Für die Gesamtkohorte sagt das multivariate Regres-sionsmodell voraus, dass der kumulative Einsatz von TNF-Inhibitoren für 1, 2 oder 3 Jahre das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse fortgesetzt um 24, 42 re-spektive 56 % im Vergleich zu keiner Anti-TNF-The-

rapie reduziert, wiederum adjustiert auf eine beglei-tende MTX- oder sonstige DMARD-Therapie. Laut Nurmohamed ist auch dieses Ergebnis in Anbetracht der im Krankheitsverlauf persistierenden inflammato-rischen Last durchaus plausibel. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 52

erhöhtes herpes zoster-risiko im Fokus Dass Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen unter einer Therapie mit TNF-Inhibito-ren im Vergleich zur Behandlung mit konventionellen DMARDs ein um bis zu 75 % erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Herpes zoster aufweisen, dokumentieren von französischen Experten um Dr. Helene Che, Montpellier, vorgestellte Daten einer auf einem umfassenden systematischen Litera-turreview basierenden Metaanalyse (EULAR 2012, THU0368).

Die französische Gruppe hatte bis Januar 2011 eine systematische Literatursuche in Medline, Embase, der Cochrane Datenbank und den Abstracts der ACR- und EULAR-Kongresse 2006-2010 durchgeführt. Von 657 Artikeln, 134 Abstracts und 11 nationalen Registern erfüllten 22 Arbeiten und 28 Abstracts die geforderten Reviewkriterien. Für die ein Follow-up von 124.966 Patientenjahren (PJ) – 74.198 PJ in den Anti-TNF- und 50.768 PJ in den DMARD-Gruppen – umfassende Metaanalyse konnten drei dieser Arbei-ten sowie zwei Abstracts zu den Ergebnissen aus fünf verschiedenen Registern genutzt werden.

Im Ergebnis kam es unter TNF-Inhibitoren zu 75 % häu-figer als unter DMARDs zu Herpes zoster-Infektionen (gepoolte Odds Ratio, OR 1,75), ohne eine signifikante Heterogenität zwischen den fünf Registern (p=0,08).

Der Anteil schwerer Herpes-Infektionen schwankte zwischen 4,9 % im US-amerikanischen und 20,9 % im deutschen RABBIT-Register. Insgesamt muss unter einer Anti-TNF-Therapie häufiger mit schweren Infektionen gerechnet werden, beispielhaft kam es im britischen BSRBR-Register unter Anti-TNFs und DMARDs in 6,0 vs. 0,02 % zu schweren Verläufen.

Als Konsequenz aus diesen Daten empfiehlt Che ein sorgfältiges Monitoring von mit TNF-Blockern behan-delten Patienten auf frühe Anzeichen eines Herpes zoster, auch sollte eine prophylaktische Impfung – vor Beginn der Anti-TNF-Therapie – bei besonders gefähr-deten Patienten über 60 Jahren und mit Windpocken vor dem ersten Lebensjahr erwogen werden. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 280

34eular 2012 – Berlin

Rheumatoide Arthritis

Frühe lungenveränderungen bei aCPa-positiver raNach Daten einer von Dr. Anca Catrina, Stockholm (Schweden), vorgestellten Studie sind Lungen-veränderungen in Assoziation mit ACPA-Positivität eine primäre extraartikuläre Manifestation bei fast der Hälfte dieser Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA), wobei sich das Risiko hierfür durch Rauchen weiter steigert (EULAR 2012, FRI0101).

Frühe menopause Prädiktor für milden VerlaufDas Risiko für die Entwicklung einer RA wird bei den hiervon im Vergleich zu Männern häufiger be-troffenen Frauen auch durch hormonelle Faktoren, die Einnahme oraler Kontrazeptiva und das Ein-trittsalter in die Menopause beeinflusst. Eine auf dem EULAR von Dr. Mitra Pikwer, Malmö (Schwe-den), vorgestellte Studie belegt, dass Frauen mit frühem Beginn der Menopause seltener unter einer schweren Verlaufsform der RA leiden (EULAR 2012, FRI0087).

In der Studie wurden 103 DMARD-naïve RA-Patienten mit einer Krankheitsdauer <1 Jahr untersucht und mit einer zweiten, auf Alter, Geschlecht und Rauchersta-tus gematchten Nicht-RA-Kohorte von 43 Personen verglichen. Im Ergebnis zeigten sich bei 44 % der RA-Patienten mittels HRCT identifizierbare Lungen-veränderungen (Infiltrate, Fibrose, Emphysem und Bronchiektasen) im Vergleich zu 23 % bei den Kon-trollen. ACPA-Positivität, aber nicht Rauchen war mit den HRCT-Veränderungen assoziiert.

Die Massenspektrometrie identifizierte fünf Proteine im Synovium und vier in den Lungen mit citrullinierten Bestandteilen. Zwei Vimentin-abgeleitete citrullinierte Peptide waren in der Mehrzahl sowohl der synovialen als auch Lungenbiopsien nachweisbar mit höheren citrullinierten/unmodifizierten Peptid-Ratios (0,03 vs.

Die Studie basiert auf 134 Fällen neu aufgetretener RA bei zwischen 45 und 73 Jahre alten Frauen (da-von 72 % RF-positiv, 28 % mit Biologika). Insgesamt konnten drei Cluster identifiziert werden: 1) schwere RA, 2) milde/moderate RF-positive RA und 3) milde/moderate RF-negative RA.

In der Gruppe mit schwerer RA wurden alle Patientin-nen mit Biologika behandelt, 89 % waren RF-positiv, 85 % hatten Erosionen und einen durchschnittlichen HAQ-Score von 1,17. In den beiden Clustern mit mil-der/moderater RF-positiver und RF-negativer RA er-hielt keine der Patientinnen Biologika, 56 bzw. 52 % wiesen Erosionen auf, der mittlere HAQ-Score betrug 0,74 und 0,88. Es bestand eine signifikante Differenz (p=0,005) in der Verteilung dieser Cluster zwischen Patientinnen mit früher Menopause und jenen mit Be-

0,02 bzw. 4,5 vs. 0,002) bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern. Überdies konnte immunohisto-chemisch ein signifikanter Anstieg der Expression der beiden Peptydilaminodeiminase (PAD)2- und PAD4- Enzyme in den Lungen von aktuellen Rauchern, un-abhängig vom ACPA-Status, nachgewiesen werden.

Somit liegt nicht selten eine aktive Lungenbeteiligung bereits während der initialen Phase der RA vor, die aber im Wesentlichen auf ACPA-positive Patienten und Raucher beschränkt ist. Daraus leitet sich laut Ca-trina ab, künftig mehr Wert auf ein aktiveres Scree-ning zur Identifizierung von Lungenveränderungen bei Hochrisiko-RA-Patienten zu legen, insbesondere bei ACPA-positiven Rauchern. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 343

ginn der Menopause nach dem 45. Lebensjahr. Jene Patientinnen, bei denen die Menopause früh einge-setzt hatte, entwickelten mit 50 % geringerer Wahr-scheinlichkeit eine schwere RA (16 vs. 35 %), sondern häufiger eine leichte bis moderate RF-negative RA (58 vs. 20 %). Orale Kontrazeptiva oder das Stillen hatten hingegen offenbar keinen Einfluss auf den Schwere-grad der RA.

In dieser Studie wird somit aufgezeigt, dass die mit ei-nem frühen Beginn der Menopause einhergehenden hormonellen Veränderungen vermutlich andere Pa-thomechanismen beeinflussen als jene, die zu schwe-ren Verlaufsformen der RA bei Frauen führen. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 338

35eular 2012 – Berlin

Rheumatoide Arthritis

eular-empfehlungen zu glukokortikoid-therapie Eine multidisziplinäre EULAR Task Force hat basierend auf einer systematischen Literaturrecherche in Pubmed, Embase und der Cochrane Library evidenz- und eminenzbasierte Empfehlungen zum Management einer mittel- bis hochdosierten systemischen Glukokortikoid (GK)-Therapie bei rheu-matischen Erkrankungen entwickelt. Die auf dem Berliner Kongress von Dr. Nurten Duru, Utrecht (Niederlande), präsentierten Empfehlungen adressieren die Problematik, dass der Fokus bei Gluko-kortikoiden vor allem auf deren Effektivität, aber zu wenig auf den in hohen Dosierungen auftreten-den erheblichen Nebenwirkungen liegt (EULAR 2012, OP0006).

Demnach sollten in puncto Schulung und Prävention die Patienten (und deren Hausärzte) über die Ziele und Risiken einer mittel- bis hochdosierten GK-Therapie aufgeklärt werden, und auch wie diese Risiken durch Lebensstilmaßnahmen (z. B. Ernährung, Sport) redu-ziert werden können. Patienten mit (oder dem Risiko für) eine(r) GK-induzierten Osteoporose bedürfen einer geeigneten therapeutischen bzw. präventiven Inter-vention. Die Patienten als auch deren Behandler be-nötigen praktische Hinweise zum Management einer GK-induzierten Hemmung der Hypothalamus-Hypo-physen-Nebennierenrinden-Achse. Hausärzten müssen Quellen zur Verfügung gestellt werden, die einen „Best practice“-Einsatz einer solchen GK-Therapie fördern.

Hinsichtlich der Risiken sollten vor dem Beginn einer mittel- bis hochdosierten GK-Therapie prädisponie-rende Komorbiditäten für unerwünschte Ereignisse wie z. B. kardiovaskuläre Erkrankungen, Diabetes,

Glukoseintoleranz, peptische Ulzera, chronische In-fektionen, schwere Immunsuppression, (Risiko für) Glaukom und Osteoporose beachtet werden. Solche Patienten bedürfen zum Management des Risiken/Nutzen-Verhältnisses einer besonders engmaschigen Kontrolle der Dosis. Die Startdosis sollte so niedrig wie für ein zu erwartendes Ansprechen erforderlich ge-wählt werden. Die Fortführung der GK-Therapie sollte stets überdacht und die Dosis dem therapeutischen Ansprechen und Nebenwirkungen entsprechend an-gepasst werden. Für alle Patienten wird ein regelmä-ßiges Monitoring auf häufige unerwünschte Ereig-nisse angeraten, dies gilt insbesondere für Diabetes, Hypertonie, Dyslipidämie, Gewichtszunahme, Ödeme, Osteoporose, Osteonekrose, (versteckte) Infektionen, Myopathie, Augen- und Hautprobleme sowie neuro-psychologische Effekte. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 54

Keine klare strategie zur gK-DosisreduktionBei Rheumatoider Arthritis (RA) variieren die Strategien zum Ausschleichen und Absetzen von Glukokortikoiden nach erreichter Remission beträchtlich und schlagen vielfach fehl, so die von Dr. Elizabeth Volkmann, Los Angeles (USA), vorgetragene Erkenntnis aus einem ersten solchen sys-tematischen Literaturreview über randomisierte, kontrollierte Studien zu dieser Thematik. Von 1.265 Studien erfüllten lediglich sechs die geforderten Kriterien des Reviews (EULAR 2012, OP0153).

Nur eine Studie orientierte sich beim Ausschleichen der GK-Therapie (auf <7,5 bis zu 0 mg/Tag) an einem objektiven Parameter der Krankheitsaktivität (DAS44) und nur fünf Studien berichteten überhaupt, ob das Absetzen erfolgreich durchgeführt werden konnte. In diesen fünf Studien gelang es bei 66 (23 %) von 288 Patienten nicht, die Dosis zu reduzieren oder GK ganz auszuschleichen. Jene Studien, in denen dieses Ziel am besten erreicht wurde, schlossen Patienten mit früher RA ein, besonders oft scheiterte das Absetzen in Studien mit Patienten mit etablierter RA (>1 Jahr). Aus einer Studie geht hervor, dass ein jüngeres Alter

(p=0,027) und der prämenopausale Status (p=0,031) mit einem erfolgreichen Absetzen assoziiert waren. Keine der Studien verglich das klinische Outcome so-wie unerwünschte Ereignisse bei Patienten mit erfolg-reichem oder nicht-erfolgreichem Absetzen der GK, beklagte Volkmann, die in Anbetracht der mit einer höher dosierten GK-Langzeittherapie assoziierten Risi-ken dringend zur Durchführung kontrollierter Studien zum Absetzen von Glukokortikoiden bei RA-Patienten aufrief. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 105

36eular 2012 – Berlin

Psoriasis-Arthritis

Certolizumab Pegol überzeugt in raPiD-Psa-studie Im Rahmen der Late Breaking Abstracts-Session präsentierte Prof. Dr. Philip J. Mease, Seattle (USA), die Daten einer randomisierten, placebokontrollierten und doppelblinden Phase III-Studie zur Effek-tivität und Sicherheit des bei Rheumatoider Arthritis (RA) bereits etablierten Anti-TNF Certolizumab Pegol bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA), die auf mindestens ein DMARD unzurei-chend angesprochen haben mussten und inadäquat auf einen oder mehr TNF-Blocker angesprochen haben konnten (EULAR 2012, LB0001).

In der kontrollierten Phase der 24-wöchigen RAPID-PsA-Studie wurden 409 Patienten mit aktiver PsA im Verhältnis 1:1:1 auf Placebo, Certolizumab Pegol (CZP) 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4 (loading dose, LD) gefolgt von entweder 200 mg CZP alle zwei Wochen oder 400 mg CZP alle vier Wochen randomisiert. Bei Patienten der Placebogruppe, die keine Reduktion des Tender bzw. Swollen Joint Count (TJC/SJC) ≥10 % in den Wochen 14 und 16 erreichten, erfolgte eine Rescue-Therapie mit Randomisierung auf CZP 200 mg alle zwei Wochen oder CZP 400 mg alle vier Wochen nach vorheriger LD in Woche 16. Als primärer klini-scher Endpunkt war das ACR20-Ansprechen nach 12 Wochen festgelegt worden.

Nach 12 Wochen erreichten die mit Certolizumab Pegol (CZP) behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo mit 24,3 % mehr als doppelt so häufig den primären Endpunkt ACR20-Response mit 58,0 % un-ter CZP 200 mg alle zwei Wochen und 51,9 % un-ter CZP 400 mg alle vier Wochen (je p<0,001). Sig-nifikant besser im Vergleich zu Placebo waren nach Woche 12 für beide CZP-Arme auch das ACR50-An-sprechen mit 36,2 vs. 32,6 vs. 11,0 % (je p<0,001) und die ACR70-Response mit 24,6 vs.12,6 vs. 2,9 %

(p<0,001 bzw. p=0,003), wiederum Vorteile für das zweiwöchentliche 200 mg-Schema ausweisend. Laut Mease waren die in puncto ACR20 schon nach nur einer Woche signifikanten Vorteile beider CZP-Grup-pen beim ACR20/50/70-Ansprechen nach 24 Wochen sogar noch ausgeprägter. In den gepoolten CZP-Ar-men wurde überdies eine deutlichere Besserung des HAQ-DI gegenüber Placebo erzielt (-0,50 vs. -0,19, p<0,001). Zudem wurde in beiden CZP-Armen nach 24 Wochen eine ausgeprägtere Verbesserung des PASI 75 erreicht (62,2 vs. 60,5 vs. 15,1 %, je p<0,001). Das Sicherheitsprofil entsprach den aus den Studien zur RA vorliegenden Erfahrungen, lediglich schwere un-erwünschte Ereignisse waren unter dem Anti-TNF mit 7 vs. 4 % etwas häufiger.

In der RAPID-PsA-Studie hat Certolizumab Pegol seine schnelle und hohe Wirksamkeit sowie gute Sicherheit jetzt auch bei Psoriasis-Arthritis unter Beweis gestellt, fasste Studienleiter Mease zusammen. Bemerkens-wert ist vor allem, dass nicht nur die Arthritis, sondern auch die Funktionalität und Hautmanifestationen durch das Anti-TNF gebessert wurden. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 150

ustekinumab effektiv in Psummit 1-studiePatienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis profitieren signifikant von einer Therapie mit dem dualen IL-12/IL-23-Inhibitor Ustekinumab, erläuterte Prof. Dr. Iain B. McInnes, Glasgow (Großbritannien), die Ergebnisse der Phase III PSUMMIT 1-Studie. Das jeweilige Nebenwirkungsprofil im Verum- und Kontrollarm war vergleichbar (EULAR 2012, OP0158).

Insgesamt 615 PsA-Patienten mit aktiver Erkrankung trotz DMARD- oder NSAR-Therapie erhielten Usteki-numab in den Dosierungen 45 mg (n=205) oder 90 mg (n=204) oder Placebo (n=206). Nach 16 Wochen war bei weniger als 5 % Krankheitsverbesserung ein frühes Wechseln des Studienarms (Early Escape) auf die nächsthöhere Dosierung vorgesehen. Die zu-sätzliche Gabe von Methotrexat (MTX) war erlaubt,

aber nicht gefordert. Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 24, wichtige sekundä-re Endpunkte die Änderung im HAQ-DI, ACR50- und ACR70-Ansprechen, PASI 75-Ansprechen und die ra-diologische Veränderung.

Der primäre Endpunkt wurde in beiden Ustekinumab-Armen signifikant erreicht: Ein ACR20-Ansprechen

37eular 2012 – Berlin

Übergewicht als Prädiktor für minimale KrankheitsaktivitätIn klinischen Studien zeigt sich eine erhöhte Inzidenz von Übergewicht bei Patienten mit Psoria-sis-Arthritis (PsA). Da bei Übergewicht Adipokine, wie TNF-α, IL-6, Leptin und Adiponectin, überex-primiert werden, besteht Grund zur Annahme, dass sich Entzündungsvorgänge und Übergewicht synergistisch beeinflussen. Italienische Rheumatologen um Dario Di Minno, Neapel, untersuchten prospektiv, ob Übergewicht einen Einfluss auf das klinische Ansprechen bei PsA-Patienten ausübt, die mit einer TNF-α-Therapie beginnen (EULAR 2012, OP0162).

In der Studie wurden jeweils 135 konsekutive PsA-Pa-tienten mit einem BMI >30 bzw. mit Normalgewicht nach 12 Monaten auf Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität (MDA) nach den Coates-Kriterien und deren Erhalt nach 24 Monaten untersucht. Es zeigte sich, dass Übergewicht ein starker Prädiktor für das Nicht-Erreichen einer MDA ist: Nach 12 Monaten war das Risiko keine MDA zu erreichen bei Patienten mit einem BMI von 30-35 (n=100) vervierfacht (HR 3,98, p<0,001) und bei Patienten mit einem BMI von 35-40 (n=35) sogar mehr als fünffach erhöht (HR 5,40, p<0,001) – jeweils verglichen mit normalgewichtigen PsA-Patienten. Nach 24 Monaten hatten 17,3 % der 98 Patienten mit MDA einen Rückfall. Ein BMI >30 erhöhte das Risiko eines Rezidivs um das Doppelte (HR 2,04, p=0,014).

In einer weiteren Studie derselben Arbeitsgruppe untersuchten die Ernährungswissenschaftler ob eine kalorische Einschränkung die Entzündungsfaktoren und damit den Übergewicht-assoziierten Entzün-dungsstatus senken kann (EULAR 2012, OP0163). 132 Patienten unterwarfen sich randomisiert einer

hypokalorischen, ballaststoffreichen Diät (20 % Kalo-rienreduktion) oder einer mediterranen Diät ohne Ka-lorieneinschränkung. Die Diät wurde zusammen mit einer TNF-α-Therapie begonnen. Insgesamt 89 % der Patienten unter der hypokalorischen vs. 28,6 % unter der mediterranen Diät verloren innerhalb von sechs Monaten mehr als 5 % Körpergewicht. Es wurde kein Unterschied im Erreichen einer MDA zwischen beiden Diät-Gruppen festgestellt (42,9 vs. 34,9 %, p=0,465), allerdings hatten mehr Patienten mit >5 % Gewichts-reduktion eine MDA als Patienten ohne Gewichtsab-nahme (50,0 vs. 23,1 %, p=0,003).

Bei Psoriasis-Arthritis ist Übergewicht ein negativer Prädiktor für das Erreichen und Erhalten einer mini-malen Krankheitsaktivität (MDA) bei Einsatz einer TNF-α-Therapie. Ein Gewichtsverlust >5 % des Kör-pergewichts ist mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für das Erreichen einer MDA assoziiert mit einem ma-ximalen Effekt bei Patienten mit >10% Gewichtsab-nahme. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 109

wurde bei 22,8 % der Patienten im Placebo-Arm und bei 42,4 bzw. 49,5 % der Patienten unter Usteki-numab beobachtet (p<0,001) – mit leichtem Vorteil für die höhere Dosierung. Der Unterschied war nu-merisch größer bei den Patienten, die zu Studien-beginn kein MTX erhalten hatten. Auch ein ACR50- und ACR70-Ansprechen wurde versus Placebo in den Ustekinumab-Armen signifikant häufiger erreicht (ACR50: 8,7 vs. 24,9 vs. 27,9 %, ACR70: 2,4 vs. 12,2 vs. 14,2 %). Das DAS28-CRP-Ansprechen war mit 33,2 vs. 59,4 vs. 65,0 % in Woche 12 und 34,5 vs. 65,9 vs. 67,6 % in Woche 24 immer signifikant besser in den Verum-Armen im Vergleich zu Placebo.

Bei davon betroffenen Patienten nahmen Enthesitis und Daktylitis unter Ustekinumab bis Woche 24 um 42,9 %/50,0 % bzw. 75,0 %/70,8 % signifikant ab, während unter Placebo keine Veränderung beobach-

tet wurde. Die mediane Veränderung im HAQ-DI-Score zwischen Baseline und Woche 24 betrug -0,25 in bei-den Verum-Armen und 0 in der Kontrollgruppe. Von jenen 440 Patienten mit Hautveränderungen ≥3 % der Körperoberfläche zeigten mit 57,2 bzw. 62,4 % die Pa-tienten unter Ustekinumab signifikant häufiger ein PASI 75-Ansprechen im Vergleich zu 11 % im Kontrollarm.

Die Anzahl der Patienten mit ≥1 Nebenwirkung (42,0 % vs. 40,0 % vs. 43,6 %) und mit ≥1 schweren Nebenwirkung (2,0 % vs. 2,0 % vs. 1,5 %) war in allen Studienarmen vergleichbar. Als häufigste Neben-wirkung wurden Infektionen beobachtet. Es wurden weder Fälle von Tuberkulose, opportunistischen Infek-tionen, schweren Infektionen, noch von Malignomen berichtet, betonte McInnes. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 107

38eular 2012 – Berlin

EULAR-Kongress 2012

aktuelle therapiestudien zu spondyloarthritidenAuf dem EULAR-Kongress im Juni 2012 in Berlin wurde eine Reihe von sehr interessanten Therapie-studien zu den Spondyloarthritiden (SpA) vorgestellt. Im Folgenden werden vier dieser Studien kurz zusammengefasst und interpretiert.

In die 28-wöchige INFAST-Studie wurden Patienten mit einer axialen Spondyloarthritis (axSpA) entspre-chend den neuen ASAS-Kriterien eingeschlossen, die eine Symptomdauer von weniger als drei Jahre hat-ten und klinisch aktiv waren. Außerdem musste bei diesen Patienten eine aktive Entzündung in der MRT-Untersuchung der Sakroiliakralgelenke vorliegen. Dabei konnten sowohl Patienten mit einer röntgeno-logischen Sakroiliitis als auch Patienten mit einer nicht-röntgenologischen Sakroiliitis eingeschlossen werden. Das Besondere an dieser Studie war, dass nur Patien-ten behandelt wurden, die noch keine ausreichende NSAR-Therapie gehabt hatten und somit auch keine NSAR-Versager waren. Diese wurden dann entweder mit einer Kombination aus Infliximab plus Naproxen oder Naproxen in Monotherapie verblindet über sechs Monate behandelt.

Die inFast-studie im Fokus

Der primäre Outcome-Parameter, das Erreichen einer partiellen Remission gemäß den ASAS-Kriterien, wur-de von 62 % der Patienten mit der Kombinationsthe-rapie erreicht, während dieses Ziel nur von 35 % der Patienten in der Naproxen-Monotherapiegruppe erfüllt wurde. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war das Verschwinden von Entzündungen in der MRT-Unter-suchung der Sakroiliakralgelenke und der Wirbelsäu-le. Dies wurde nur durch die Kombinationstherapie in

18 % der Patienten erreicht, jedoch nicht unter der Naproxen-Monotherapie. Diese Zahlen demonstrieren eindrucksvoll, dass eine frühe intensive Therapie in ei-nem hohen Prozentsatz mit Beschwerdefreiheit bei Pa-tienten mit axSpA einhergeht. Interessanterweise war die Remissionsrate unter der Naproxen-Monotherapie mit 35 % auch relativ hoch (Abb.1). Hieraus ergibt sich, dass gerade in der Frühphase der Erkrankung bei akti-ven Patienten zunächst eine konsequente Therapie mit NSAR durchgeführt werden sollte. Patienten, die kei-ne Remission erreichen, würden dann wahrscheinlich durch eine zusätzliche Gabe eines TNF-α-Blockers zu etwa 30 % noch eine Remission erreichen (Sieper et al., EULAR 2012, THU0274).

In einem zweiten Teil der INFAST-Studie wurde bei Pa-tienten, die nach einem halben Jahr eine Remission erreicht hatten, die Therapie unterbrochen, diese Pati-enten erneut randomisiert und je die Hälfte mit Nap-roxen oder Placebo behandelt. Der primäre Endpunkt war hier, wie viele der Patienten nach einem weiteren halben Jahr in Remission sind.

Interessanterweise zeigte sich hier kein klarer Unter-schied zwischen diesen beiden Gruppen. In der Na-proxen-Gruppe waren noch 47,5 % der Patienten in Remsission, aber auch unter Placebo waren dies noch 40 %, so dass auf Grundlage dieser Daten nach Errei-chen einer Remission und Absetzen der Therapie eine Fortsetzung der NSAR-Therapie bezüglich der Patien-tensymptome nicht unbedingt einen Vorteil erbringt (Sieper et al, EULAR 2012, THU0276).

Abb. 1: Primärer Endpunkt nach bis zu 28 Wochen unter Infliximab (IFX) plus Naproxen oder Naproxen-Monotherapie

Prof. Dr. med. Joachim Sieper

100

80

60

40

20

0

Patie

nten

(%)

Woche 2 Woche 6 Woche 16 Woche 28

28,6

n=30 n=6 n=43 n=8 n=54 n=13 n=65 n=18

11,8

p=0,0251

51,4

25,5

p=0,0032

61,9

35,3

p=0,0021

pri

mär

er E

nd

pu

nkt

41,0

15,7

p=0,0018

IFX+Naproxen (n=105) Naproxen+Placebo (n=51)

INFAST-Studie: Partielle ASAS-Remission

39eular 2012 – Berlin

il-6-inhibition enttäuscht

Es wurden weiterhin die Ergebnisse zweier relativ gro-ßer Studien zur Therapie von Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (AS) mit zwei IL-6-Rezep-torinhibitoren vorgestellt. In der ersten placebokont-rollierten, verblindeten Studie wurden Patienten über 12 Wochen mit Tocilizumab 8 mg/kg KG oder Placebo behandelt. Die Einschlusskriterien entsprachen denen früherer Biologika-Studien bei AS-Patienten. Im Ergeb-nis war jedoch die Tocilizumab-Therapie der Behand-lung mit Placebo in keinem Aspekt überlegen. Die ASAS20-Verbesserung wurde bei 37,3 % der Patien-ten in der Tocilizumab-Gruppe im Vergleich zu 27,5 % unter Placebo erreicht, jedoch wurde eine ASAS40-Verbesserung sogar häufiger im Placebo-Arm erzielt, und zwar in 19,6 % im Vergleich zu 11,8 % unter To-cilizumab (Abb. 2). Der CRP-Wert wurde unter Tocili-zumab erwartungsgemäß reduziert, was belegt, dass das Medikament insgesamt wirksam war. Wenn man die Patientengruppe nach niedrigen und hohen CRP-Werten stratifizierte, zeigte sich aber ebenfalls kein Ef-fekt der Tocilizumab-Behandlung im Vergleich zu Place-bo (Abb. 3) (Sieper et al., EULAR 2012, OP0166).

Diese Ergebnisse wurden durch eine zweite Studie mit Sarilumab bestätigt, einem anderen gegen den IL-6-Re-zeptor gerichteten Antikörper. Hier wurden ebenfalls Patienten mit aktiver AS mit Placebo oder fünf verschie-denen Sarilumab-Dosen prospektiv, randomisiert und verblindet über 12 Wochen therapiert. Es zeigte sich bei keiner der Dosen eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo, dies war auch der Fall in einer CRP >1,5 mg/dl-Gruppe. In dieser Studie erfolgte auch eine MRT-Untersuchung vor und nach Therapie, auch hier zeigte sich keine Verbesserung der aktiven entzündli-chen Veränderung im MRT (Sieper et al., EULAR 2012, OP0169). In beiden Studien waren nur TNF-naïve Pati-enten eingeschlossen worden. Weitere geplante Stu-dien bei TNF-Versagern wurden dann jedoch nicht be-

gonnen bzw. abgebrochen, da die hier geschilderten Ergebnisse zu offensichtlich negativ waren. Hieraus ergibt sich die eindeutige Schlussfolgerung, dass IL-6 kein potentielles Target für eine Therapie der AS ist.

tnF-Blocker bei peripherer spa

Schließlich wurde noch die erste Studie zu einer The-rapie mit einem TNF-α-Blocker bei Patienten mit einer peripheren SpA entsprechend der neuen ASAS-Klas-sifikationskriterien vorgestellt. In die fortlaufende ABI-LITY 2-Studie der Phase III wurden nur Patienten ein-geschlossen, die keine führenden axialen Symptome hatten. Leitsymptome waren entweder eine periphere Arthritis und/oder eine Enthesitis. Die Patienten wurden in dieser placebokontrollierten, verblindeten Studie mit Adalimumab (n=84) oder mit Placebo (n=81) über 12 Wochen behandelt. Der primäre Outcome-Parameter war eine Verbesserung um 40 % im zusammengesetz-ten „Peripheral SpA Response Criteria“ (PSpARC)-Score, der in erster Linie die Allgemeinsymptome der Patienten (PGA), die Schmerzangabe der Patienten (PGA-Schmerz) und die Anzahl der schmerzhaften und geschwollenen Gelenke (TJC/SJC) erfasst. Diese 40%-ige Verbesserung wurde in der Adalimumab-Gruppe von 39,3 % der Pati-enten erreicht im Vergleich zu 19,8 % unter Placebo, ein hochsignifikanter Unterschied. Damit konnte erstmals gezeigt werden, dass auch periphere Spondyloarthritis-Manifestationen sehr gut auf einen TNF-α-Blocker, hier Adalimumab, ansprechen. In der Vergangenheit gab es zwar auch schon Hinweise hierzu, jedoch immer nur im Rahmen von Subgruppenanalysen bei Patienten, die we-gen ihrer axialen SpA behandelt wurden (Mease et al., EULAR 2012, THU0280). m

Prof. Dr. Joachim Sieper, Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin FranklinMed. Klinik I, RheumatologieHindenburgdamm 30, 12203 Berlin

Abb. 2: ASAS 20- und 40-Ansprechen bei AS-Patien-ten unter Tocilizumab (TCZ) und Placebo

Abb. 3: ASAS 20- und 40-Ansprechen unter Tocilizumab (TCZ) ver-sus Placebo nach Baseline-CRP-Werten stratifiziert

60

50

40

30

20

10

0

Patie

nten

(%)

niedrig hoch niedrig hoch CRP CRP

27,3

n=22 n=26 n=29 n=25 n=22 n=26 n=29 n=25

23,1

ASAS20

22,7

11,5

ASAS40

17,212,0

27,6

52,0Placebo TCZ 8 mg/kg

Placebo TCZ 8 mg/kg50

40

30

20

10

0

Patie

nten

(%)

ASAS20 ASAS40

27,5

n=51 n=51

37,3

n=51 n=51

19,6

11,8

BUILDER 1-Studie: ASAS-Ansprechen BUILDER 1-Studie: CRP-Subgruppen

40eular 2012 – Berlin

Ankylosierende Spondylitis

Biomarker erlauben Prädiktion eines progressiven Verlaufs Eine röntgenologisch darstellbare Schädigung der Wirbelsäule in Form der Bildung von Syndesmo-phyten ist bei Patienten mit Ankylosierender Spondylitis (AS) der stärkste Prädiktor für einen wei-teren progressiven Verlauf. In den letzten Jahren zeigte sich eine Assoziation mit verschiedenen Biomarkern. Auf dem EULAR-Kongress wurde jetzt eine Studie deutscher Rheumatologen um Dr. Denis Poddubnyy und Prof. Dr. Joachim Sieper von der Berliner Charité präsentiert, in der tatsächlich fünf Biomarker identifiziert wurden, die künftig eine Verlaufsvorhersage von Wirbelsäulenschäden bei AS-Patienten ermöglichen könnten (EULAR 2012, OP0091).

Für diese Studie haben zwei geschulte Gutachter un-abhängig voneinander radiografische Aufnahmen der Lenden- und Halswirbelsäule, die zu Studienbeginn und nach zwei Jahren gemacht wurden, ausgewer-tet. Parallel dazu wurden die folgenden Biomarker untersucht: CRP (C-reaktives Protein ), MMP3 (Matrix Metalloproteinase 3), Sclerostin, DKK1 (Dickkopf 1), Periostin, BMP-2 und -7 (knochenbildungsanregen-des Protein), OPG (Osteoprotegerin), VEGF (vaskulä-rer endothelialer Wachstumsfaktor), Procollagen Typ I und II, PINP und PIINP (N-Propeptide), CTX-II, BALP, sRANKL, COPM und BSP (Bone Sialoprotein).

Fünf Biomarker mit aussagekraft

Hierfür wurden die Daten von 64 AS-Patienten aus der Deutschen Spondyloarthritis-Inzeptionskohorte (GESPIC) analysiert, die bereits zu Baseline Syndes-mophyten aufwiesen und daher ein erhöhtes Risiko für die Weiterentwicklung von Wirbelsäulenschäden hatten. Nach zwei Jahren zeigten 26 Patienten (Grup-

pe 1: „Progressoren“) eine weitere Schädigung der Wirbelsäule durch die Entwicklung von neuen Syn-desmophyten bzw. durch ein Wachstum der bereits vorhandenen Syndesmophyten. Hingegen wurde bei 38 Patienten (Gruppe 2: „Nicht-Progressoren“) nach 24 Monaten kein progressiver Verlauf festgestellt.

Zwischen Gruppe 1 und 2 war ein signifikanter Un-terschied bei den Serumwerten von von CRP (17,1 vs. 8,7, p=0,031) und MMP 3 (40,2 vs. 19,5, p=0,016) als Marker einer aktiven Entzündung in Bezug auf die Bil-dung von Syndesmophyten auszumachen. Zwischen den Patientengruppen mit und ohne progressive Ver-laufsform, vor allem in der Gruppe mit bereits erhöh-tem CRP und Syndesmophyten und somit beiden Ri-sikofaktoren, entdeckten die Berliner Rheumatologen wesentliche Unterschiede in Serumwerten von Bio-markern, die beim Knochen- und Knorpelstoffwechsel eine wichtige Rolle spielen. Patienten mit einem pro-gressiven Verlauf hatten zu Beginn der Beobachtung einen jeweils signifikant erhöhten Serumspiegel der Biomarker MMP3, PIINP, BMP-2 und VEGF sowie ei-nen signifikant erniedrigten Serumspiegel für den Bio-marker OPG. Zumindest tendenziell scheinen zudem niedrige Werte von Sclerostin, DKK1 und Periostin ein geringeres Risiko für einen progressiven Verlauf anzu-zeigen (Tab.). m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 83

Daraus lässt sich schließen, dass diese Prote-ine als prädiktive Marker für eine progressiv verlaufende Wirbelsäulenschädigung bei AS-Hochrisikopatienten eingesetzt werden kön-nen. Überdies könnten die in dieser Studie identifizierten Biomarker die Grundlage für die Optimierung der Behandlungsstrategien und für die Entwicklung von neuen Medika-menten bilden, so die Autoren. K

ompa

kt

Tab.: Serumspiegel von Biomarkern bei AS-Patienten mit hohem Ri-siko für einen progressiven Verlauf (Syndesmophyten und erhöhtes CRP zu Baseline)

Biomarker Gruppe 1: Gruppe II: p-Wert „Progressoren“ „Nicht-Progressoren” (n=15) (n=19) MMP3, ng/ml 50,9 24,1 0,023

BMP2, ng/ml 7,8 5,5 0,016

PIINP, ng/ml 216,8 126,4 0,002

VEGF, pg/ml 602,0 350,7 0,013

OPG, pmol/l 7,8 11,6 0,049

Sclerostin, ng/ml 0,1 1,2 0,268

DKK1, ng/ml 4,8 6,6 0,672

Periostin, ng/ml 37,5 116,2 0,241

41eular 2012 – Berlin

Axiale Spondyloarthritis

neue Daten aus der aBilitY-1-studie Auf dem EULAR-Kongress wurden die Ergebnisse der offenen Fortführung der Phase III-Studie ABILITY-1 zu dem TNF-Blocker Adalimumab vorgestellt. Die Studie evaluiert die Verbesserungen der klinischen Symptome bei Patienten mit aktiver axialer Spondyloarthritis (axSpA) ohne röntgenolo-gisch nachweisbare strukturelle Schäden.

Bei ABILITY-1 handelt es sich um die erste umfassen-de Pivotalstudie, die die ASAS-Klassifikationskriterien angewendet hat, um Patienten mit nicht-röntgeno-logischer axialer SpA zu klassifizieren und die Wirk-samkeit und Sicherheit einer Anti-TNF-Therapie bei axSpA-Patienten ohne röntgenologische Sakroiliitis zu bewerten. Laut Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin, wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten über einen Zeitraum von 12 Wochen entweder das bereits für ankylosierende Spondylitis und Psoriasis-Arthritis zugelassene Adalimumab (alle 14 Tage, 40 mg, n=91) oder Placebo (n=94). Es folg-te eine offene Fortführungsphase für weitere maxi-mal 144 Wochen, in der alle Teilnehmer Adalimumab (Humira®) erhalten konnten (40 mg alle 14 Tage). Als primärer Endpunkt war das ASAS 40-Ansprechen de-finiert worden.

Die ersten, auf der ACR-Jahrestagung 2011 vorge-stellten Ergebnisse der Studie nach 12 Wochen erga-ben, dass unter Adalimumab im Vergleich zu Placebo ein signifikant höherer Anteil der Patienten das relativ strenge ASAS 40-Kriterium erreichte (36,3 vs. 14,9 %, p=0,001). Mit Adalimumab gelangten zudem signifi-kant mehr Patienten in den ASDAS-Status einer inak-tiven Erkrankung (ASDAS <1,3) als wichtigem sekun-dären Endpunkt (24,2 vs. 4,3 %, p<0,001) (Arthritis Rheum 2011; 63 (Suppl 10): S970).

adalimumab auch langfristig bei axialer spa wirksam

Nach dieser 12-wöchigen Doppelblindphase wurden 179 Patienten (Adalimumab, n=87; Placebo, n=92) in die offene Fortführungsphase aufgenommen, von denen 144 in Woche 68 auswertbare Daten lieferten (69 aus dem ursprünglichen Adalimumab- und 75 aus dem vorherigen Placebo-Arm). Gemäß den aktu-ell auf der EULAR-Jahrestagung vorgestellten Daten erreichten nach 68 Wochen 67 % der Adalimumab-Patienten ein ASAS 40-Ansprechen. Auch bei weite-ren wichtigen sekundären Endpunkten zeigten sich weiterhin überzeugende Ergebnisse für die fortge-setzte Adalimumab-Therapie, so gelangten 47 % der Patienten in den ASDAS-Status einer inaktiven Erkrankung und 36 % erreichten eine partielle Re-

mission gemäß ASAS. Überdies wurde bei 80 % der Patienten ein ASAS 20-Ansprechen dokumentiert. 65 % der Patienten erreichten nach 68 Wochen un-ter Adalimumab einen BASDAI 50 und 49 % eine mindestens 20-prozentige Verbesserung im ASAS 5/6, in den BASFI, gesamter Rückenschmerz, allge-meine Einschätzung der Krankheitsaktivität durch den Patienten, laterale lumbale Flexion nach dem BASMI und Akutphase-Reaktanten eingehen (Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl 3): 248).

Immer noch vergeht trotz erheblicher und oft unter-schätzter Krankheitslast zu viel Zeit bis zur Diagnose einer nicht-röntgenologischen axialen SpA, erklärte Prof. Dr. Martin Rudwaleit, Hagen. Hinzu kommt, dass für diese Subgruppe von SpA-Patienten bislang noch keine Biologika-Therapie zugelassen ist, obgleich immer mehr Studiendaten darauf hinweisen, dass gerade SpA-Patienten in früheren Krankheitsstadien mit einem stärker im Vordergrund stehenden Entzün-dungsgeschehen in besonderem Maße von TNF-Blo-ckern – wie jetzt für Adalimumab gezeigt – profitieren könnten. m

Quelle: Pressekonferenz, Pressemitteilung und Satelli-tensymposium von Abbott, EULAR-Kongress, Berlin, 6.-7. Juni 2012

Künftig dürften TNF-Blocker auch in der Behandlung der nicht-röntgenologischen axialen Spondyloarthritis eine größere Rolle spielen. Dass in dieser Studie zwei Drittel der bis Woche 68 mit Adalimumab behandelten Patienten – das sind drei Viertel derjenigen, die die Studie begonnen hatten – eine min-destens 40-prozentige Verbesserung der ASAS-Kriterien erreichten, stimmt sehr zu-versichtlich und ist ein wichtiger klinischer Meilenstein für diese bisher unzureichend versorgte Patientengruppe, fasste Sieper zu-sammen. Basierend auf den Daten aus der ABILITY-1-Studie ist auf eine baldige Indikati-onserweiterung für Adalimumab zu hoffen.* K

ompa

kt

* am 26. Juni 2012 sprach der CHMP der EMA eine Empfehlung zur Zulassung von Adalimumab bei nicht-röntgenologischer axSpA aus.

42eular 2012 – Berlin

EULAR-Jahrestagung 2012

neues zum sle und systemischer sklerose Neu auf der mit über 15.000 Teilnehmern wiederum gut frequentierten EULAR-Jahrestagung in Ber-lin war in diesem Jahr die Integration der „How to Treat (HOT)"- und „What is New (WIN)"-Sessions. Während sich die HOT-Sessions mit dem praktischen Vorgehen bei einzelnen Krankheitsbildern oder klinischen Fragestellungen beschäftigten, gaben die WIN-Sessions einen guten Überblick über wich-tige Neuigkeiten, u. a. zu SLE, Sjögren-Syndrom, Systemischer Sklerose und Vaskulitiden.

systemischer lupus erythematodes

In seinem Vortrag zum SLE wies D. Boumpas (Grie-chenland) auf die Notwendigkeit hin, Therapieregime zu entwickeln, die weniger Langzeitschäden als die bisherigen zur Folge haben. Für diese sind bei allen SLE-Patienten vor allem die Kortikosteroide verant-wortlich zu machen und bei denen mit schwerer Or-ganbeteiligung auch noch Cyclophosphamid (CYC).

Eine interessante Studie zur Identifizierung potenti-eller therapeutischer Targets ist die BOLD-Studie, die von J. T. Merrill (USA) vorgestellt wurde (1). Hierbei handelt es sich zwar um einen „Investigator Initiated Trial" (ITT), der aber mit Unterstützung der Pharmain-dustrie (Pfizer) durchgeführt wird. SLE-Patienten mit aktiver Erkrankung, bei denen die laufende Immun-suppression umgestellt werden soll, bekommen zu-vor „kurz“ höher dosiert i.m. Steroide (Methyl-Pred-nisolon) verabreicht, um eine erste Verbesserung zu induzieren und werden dann bis zu einem Schub der Erkrankung im Hinblick auf eine Änderung der Gen-expressionsmuster (RT-PCR) zwischen Ausgangs- und Schubvisite untersucht. In einer ersten Interimsanalyse von 23 SLE-Patienten wurde die Expression von 272 Genen verglichen, von denen nur wenige Expressions-differenzen zeigten. Die Gene, bei denen das der Fall war, waren fast ausschließlich IFN-α-abhängig. Dies könnte ein (weiterer) Hinweis darauf sein, dass es sich bei IFN-α um ein lohnendes „Target" in der Therapie des SLE handeln könnte. Da erst 23 Patienten unter-sucht wurden, wird es bis zu einer ersten schriftlichen Publikation noch etwas dauern. Erste Phase II-Studien zu Sifalimumab, einem monoklonalen Antikörper ge-gen IFN-α, sind aber bereits im Gange.

Wir sehr die Beurteilung einer Nierenbiopsie von der Expertise des Pathologen abhängt, legte der Neph-ropathologe F. Ferrario (Italien) dar (2). Aus der BE-LONG-Studie (Untersuchung zum Anti-B-Zell-Antikör-per Ocrelizumab bei der Lupusnephritis, LN) wurden insgesamt 91 Nierenbiopsien (70 Erst- und 21 Folge-

biopsien) von 70 SLE-Patienten mit proliferativer LN aus 22 Zentren in 12 Ländern nachuntersucht. Von den jeweils lokalen Pathologen waren diese im Rah-men der Studie als LN des Typs III oder IV klassifiziert worden. Eine Jury von fünf europäischen Nephropa-thologen hat diese Nierenbiopsien nun ohne Kennt-nis der klinischen Daten oder der pathologischen Vorbefunde neu beurteilt. Hierbei wurden nur 22 der 91 Biopsien sowohl hinsichtlich der Klasse (III/IV; κ=0,34) als auch der Ausdehnung (segmental/global; κ=0,18) konform beurteilt. 5 Biopsien zeigten we-der eine Klasse III noch IV Glomerulonephritis und 6 weitere zeigten nur chronische Veränderungen. Da das Vorliegen einer aktiven, proliferativen Klasse III oder IV LN Ausgangsvoraussetzung für diese Studie war, hätten diese Patienten eigentlich gar nicht in die BELONG-Studie (welche aufgrund einer Häufung von Infektionen sowieso abgebrochen werden musste) eingeschlossen werden dürfen. Solange keine einfa-chere, reproduzierbare histologische Klassifikation der Lupusnephritis zur Verfügung steht, sollten klinische Studien mit Nierenbiopsien zentral von (mehreren) entsprechenden Experten beurteilt werden, bevor die SLE-Patienten eingeschlossen werden.

Wie schon auf dem ACR 2011 in Chicago wurden weitere Post hoc-Analysen einer Phase IIb-Studie zur Behandlung der Lupusnephritis mit Abatacept (ABA) vorgestellt. Diese noch nicht veröffentlichte Studie hatte keine Überlegenheit von ABA gegenüber einer

Prof. Dr. med. Christof Specker

43eular 2012 – Berlin

Standardtherapie mit Mycophenolat Mofetil (MMF) gezeigt. In der mit ABA behandelten Gruppe war aber ein stärkerer Abfall der anti-dsDNA-Ak und deutliche-rer Anstieg der Komplementfaktoren C3/C4 zu ver-zeichnen. Da dies aber erst nach ca. einem halben Jahr (nach Steroidreduktion) eintrat, hat sich dies eventu-ell deshalb nicht mehr im primären Endpunkt renale Response niedergeschlagen. Nephrotische Patienten zeigten zudem – ebenfalls erst ab 6 Monaten – unter ABA eine größere Reduktion der Eiweißausscheidung (Pr/Cr-Ratio) als unter Placebo bis zum Studienende. Wenn man nicht so „harte" renale Response-Kriterien wie in der Studie (vollständige Normalisierung der Ei-weißausscheidung, Nierenfunktion normal oder max. 10 % schlechter als 6 Monate vor der LN, welche zum Einschluss in die Studie geführt hatte) und z. B. die re-nalen Responsekriterien anderer LN-Studien (z. B. LU-NAR, ALMS) verwendet hätte, wären die Ergebnisse für ABA gegenüber MMF (!) signifikant besser gewe-sen. Wenn man eine „deutliche renale Besserung" zu-grunde gelegt hätte, wäre man zudem mit der Hälfte der rekrutierten 300 Patienten zu einem signifikanten Ergebnis in der renalen Response gekommen (3, 4).

Zu den gepoolten Analysen der beiden Belimumab (BEL) Phase III-Studien BLISS-52 und -76 mit insgesamt 1.684 Patienten wurden auf dem EULAR neue Daten zum Zeitpunkt des Wirkungseintritts und zur Frage eventueller Unterschiede in den Behandlungsgruppen je nach der Hintergrundmedikation oder serologischer Aktivitätszeichen veröffentlicht. Nach 8-12 Wochen war es bei den mit BEL behandelten SLE-Patienten zu einem Rückgang der Krankheitsaktivität im SELENA-SLEDAI-Score um mindestens 4 Punkte gekommen, wobei insbesondere Patienten mit einer hohen Krank-heitsaktivität (S-SLEDAI ≥10) oder serologischen Ent-zündungszeichen (ds-DNA-Ak, C3/C4-Erniedrigung) eine Besserung zu diesem relativ frühen Zeitpunkt zeigten. Eine klinisch bedeutsame Reduktion des S-SLEDAI von mindestens 7 Punkten war unter BEL ab Woche 16 zu sehen (5).

Obwohl bei den BEL-Studien eine floride, behand-lungsbedürftige Nierenbeteiligung ein Ausschlusskri-terium war, wurden zu Beginn 189 Patienten (11,2 %) mit MMF als vorbestehende und weitergeführte Im-munsuppression behandelt. Patienten, die renale oder vaskulitische Manifestationen in der Vorgeschichte aufwiesen, erhielten eher MMF oder Glukokortikoide. Letztere wurden umso mehr bzw. höher dosiert ge-geben, je mehr serologische Aktivitätszeichen vorla-gen (6). Solche serologischen Aktivitätszeichen waren in dieser gepoolten Analyse auch Risikofaktoren für einen Schub innerhalb der nächsten 6 Monate. Glei-ches galt für das Vorliegen einer Proteinurie >0,5 g/24 h und erhöhter BLyS-Serumspiegel (7). 30 % der mit

MMF behandelten Patienten erfüllten mindestens ein renales S-SLEDAI-Item (Harnzylinder, Hämaturie, Pro-teinurie oder Pyurie), 15 % erfüllten ein BILAG A/B- Nierenkriterium, 40 % hatten eine Proteinurie >0,5 g/24 h. Eine Verbesserung in den renalen SLEDAI-Items war in Woche 52 bei 27,8 % der mit MMF und Placebo behandelten Patienten, bei 52,6 % der mit MMF und 1 mg/kg KG Belimumab und bei 63,2 % der mit MMF und 10 mg/kg Belimumab behandelten Patienten zu sehen (Tab. 1) (8).

Fazit: Die BLISS-Studien liefern immer noch Neuigkei-ten. Zum einen wird deutlich, dass es eine gewisse Zeit (2-4 Monate) dauert, bis man ein Ansprechen auf eine Therapie mit Belimumab beurteilen kann. Zum ande-ren sprechen die Befunde aber auch für eine Wirksam-keit von BEL auf die Nierenmanifestationen des SLE. Auch wenn eine floride Lupusnephritis in den Studien ausgeschlossen war, wiesen doch einige Patienten re-nale Symptome auf, die sich trotz Hintergrundmedi-kation mit dem schon potenten MMF unter BEL früher und dosisabhängig besserten als ohne diese zusätzli-che Therapie. Gleichzeitig belegen diese Daten, dass MMF weltweit als Standard-Immunsuppressivum bei SLE eingesetzt wird und dass die bekannten serolo-gischen Aktivitätsparameter, nämlich der Anstieg der anti-DNS-Ak und der Abfall der Komplementspiegel (insbesondere wenn beides gleichzeitig eintritt) einen recht hohen prädiktiven Wert für die Entwicklung von Schüben haben.

Die Bedeutung von MMF für die Behandlung der Lu-pusnephritis kommt auch darin zum Ausdruck, dass dieses nun in zwei neuen Empfehlungen als dem CYC (zumindest) ebenbürtig eingestuft wird. In den noch nicht publizierten EULAR-Empfehlungen zum Management der Lupusnephritis werden klare Emp-fehlungen zur Indikation einer Nierenbiopsie, zur his-tologischen Beurteilung und (vor allem) zur Therapie gemacht (Tab. 2) (9). MMF wird in diesen Empfeh-lungen der Puls-CYC-Therapie absolut gleichgestellt.

Placebo Belimumab Belimumab 1 mg/kg 10 mg/kg

rSLEDAI 5/18 (27,8) 10/19 (52,6) 12/19 (63,2)Verbesserung, n/N (%)

Hämaturie 1/4 (25) 1/4 (25) 3/6 (50)

Proteinurie 6/17 (35,3) 8/17 (47,1) 10/18 (55,6)

Pyurie – 2/2 (100) –

Harnzylinder 1/2 (50) 0/1 (0) 1/1 (100)

Tab. 1: Ansprechen renaler SLEDAI-Items bei 189 Patienten der bei-den BLISS-Studien unter MMF + Placebo bzw. MMF + Belimumab (8)

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44eular 2012 – Berlin

Interessanterweise sind parallel zum EULAR-Kongress die Empfehlungen des ACR zum Management der LN erschienen, die sich in der Therapie bis ins Detail mit den (unabhängig voneinander entwickelten) eu-ropäischen Empfehlungen decken. Dem MMF wird dort gegenüber dem CYC sogar der Vorzug gegeben, wenn es sich um afro-amerikanische oder hispanische SLE-Patienten handelt (10).

systemische sklerose

Auch wenn bei der Systemischen Sklerose (SSc) ein therapeutischer „Durchbruch" immer noch nicht zu verzeichnen ist, lassen neue Erkenntnisse zur Patho-physiologie der Fibrose und die Identifikation potenti-eller Targets nun etwas mehr Hoffnung aufkommen, wie ein Übersichtsreferat von O. Distler (Schweiz) er-kennen ließ.

Eine eigene Session beschäftigte sich ausschließlich mit der Lungenbeteiligung bei der SSc. Die Diagnostik der Lungenbeteiligung stützt sich auf die Lungenfunktion mit Diffusionskapazität, die HRCT und die Bestimmung

der O2 -Sättigung und/oder BGA in Ruhe und Belas-tung. Eine broncho-alveoläre Lavage (BAL) ist für die Diagnose einer Lungenbeteiligung bei Kollagenosen nicht hilfreich (!), sollte aber dann durchgeführt wer-den, wenn eine Infektion differentialdiagnostisch be-deutsam bzw. eine Erregerisolierung vorrangig ist (11).

Wenn versucht wird, eine Lungenbeteiligung (Alve-olitis) bei der SSc zu behandeln, sprechen die bisher vorliegenden retro- und prospektiven Daten für eine Therapie mit i.v. CYC als erste und MMF als zweite Wahl (12, 13). K. Brown (USA) wies zu Recht darauf hin, dass bei dem häufig chronisch-progredienten und deletären Spontanverlauf einer aktiven Lungen-beteiligung bei der SSc schon eine Stabilisierung der Lungenfunktion einen großen therapeutischen Erfolg darstellt. Dass dies mit Immunsuppression (CYC) er-reicht werden kann, geht aus den o. a. Studien bzw. Metaanalysen hervor.

Eine pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist ins-gesamt selten, entwickelt sich bei der SSc meist im Rahmen des sog. CREST-Syndroms und hat dann die schlechteste Prognose (quoad vitam) von allen For-men der PAH bei pulmonalen und kardialen Erkran-kungen (14). Eine PAH entwickelt sich somit meistens nicht im Rahmen einer Lungenfibrose, die wesentlich häufiger bei diffuser SSc als Spätstadium nach einer Alveolitis auftritt. Neben einer Belastungsdyspnoe, die nicht durch eine bekannte Lungen- oder Herzbeteili-gung bei den SSc-Patienten bedingt ist, fällt die PAH vor allem dadurch auf, dass die CO-Diffusionskapa-zität (TLCO) isoliert deutlich gestört ist, während die anderen Lungenfunktionsparameter (v. a. FVC) lange normal bleiben. Das Screening auf eine PAH sollte ca. einmal jährlich mittels trans-thorakaler Echokar-diografie erfolgen und bei V. a. das Vorliegen einer PAH in der Rechtsherz-Katheteruntersuchung über-prüft werden. Die Behandlung der PAH erfolgt nicht immunsuppressiv, sondern je nach Stadium mit Anti-koagulation und drucksenkenden Substanzen (unse-lektiv mit Ca-Antagonisten, selektiv mit Endothelin-Rezeptorantagonisten, Phosphodiesterasehemmern, alleine oder in Kombination).

Im Hinblick auf die beschränkten therapeutischen Möglichkeiten bei der SSc waren zwei Beiträge auf dem EULAR zum Einsatz von Rituximab (RTX) interes-sant. Aus der EUSTAR-Initiative (27 europäische Zent-ren) wurde eine retrospektive Beobachtungskohorte von 25 SSc-Patienten (mittlere Krankheitsdauer 5 Jah-re, Follow-up 6 Monate), die (off-label) eine Anti-B-Zell-Therapie mit Rituximab erhalten hatten, verglichen mit einer Kontrollgruppe von „gematchten" Patienten aus der EUSTAR-Datenbank, die nicht mit RTX behandelt wurden (15). Primäre Endpunkte waren der Hautbe-Tab. 2: EULAR-Empfehlungen zum Management der LN (9)

1. Kein klinischer, serologischer oder anderer Labortest kann mit ausreichender Genauigkeit die Ergebnisse einer Nierenbiopsie bei SLE vorhersagen.

2. Jegliche Anzeichen einer Nierenbeteiligung, vor allem eine Proteinurie über 0,5 g/24 h, stellt eine Indikation für eine Nie-renbiopsie dar.

3. Beurteilt werden sollten dabei die glomerulären Veränderun-gen, deren Aktivität und Chronizität sowie tubulointerstitielle und vaskuläre Läsionen.

4. Wegen des günstigeren Wirksamkeits/Toxizitäts-Verhältnisses wird für die meisten Patienten mit proliferativer Lupusnephri-tis (ISN/RPS Klasse III A oder A/C und Klasse IV A oder A/C; ± Klasse V) MMF oder l.d. CYC i.v. in Kombination mit Gluko-kortikoiden empfohlen.

5. Induktions-Regime sollten kombiniert werden mit Glukokorti-koiden: zunächst drei tägliche i.v. Pulse hoch dosiert, gefolgt von oralem Prednisolon (0,5 mg/kg/Tag).

6. Patienten mit ungünstigen klinischen oder histologischen Merkmalen können auch monatliche höhere Dosen CYC (0,75-1 g/m²) für 6 Monate i.v. oder oral für 3 Monate er-halten.

7. Für reine Klasse V Nephritiden mit „großer“ Proteinurie, kann MMF in Kombination mit oralem Prednisolon als erste Thera-pie verwendet werden.

8. Patienten, die auf eine Induktionstherapie innerhalb von 6-12 Monaten ansprechen (≥50 % Reduktion der Proteinurie und stabile/verbesserte GFR), wird eine Erhaltungstherapie mit MMF oder AZA für mindestens 3 Jahre empfohlen.

9. Patienten, die auf eine Induktionstherapie mit MMF oder CYC nicht ansprechen, sollen auf das jeweils andere Präparat oder auf Rituximab umgestellt werden.

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fund, gemessen mit dem modifizierten Rodnan-Skin-Score (mRSS), und die Lungenfunktion, gemessen mit der funktionellen Vitalkapazität (FVC) und CO-Diffusionskapazität (DLCO). Der mRSS war unter der RTX-Therapie im Vergleich zum Ausgangsbefund bei diesen 25 Patienten signifikant gebessert (20,3 vs. 26,6, p=0,0001) und verglichen mit 25 unbehandelten Kontrollen zeigten Patienten unter RTX einen signifi-kant besseren Rückgang des mRSS (-24,0 vs. -7,5 %, p=0,02). Neun Patienten (mittlere Krankheitsdauer 5,5 Jahre, Follow-up 7,5 Monate) konnten hinsichtlich ei-nes Ansprechens bei Lungenfibrose analysiert werden. Im Vergleich zu den Ausgangswerten waren FVC und DLCO unter RTX unverändert (60,6 vs. 61,3 %, p=0,7), während sich die FVC in der Kontrollgruppe verschlech-terte. Die Behandlung mit RTX verhinderte signifikant den weiteren Rückgang der FVC mit 0,4 vs. -7,8 % in der unbehandelten Kontrollgruppe (p=0,02). Die DLCO zeigte keine signifikanten Unterschiede.

Ebenfalls retrospektive Ergebnisse einer russischen Arbeitsgruppe scheinen die Wirkung von RTX bei der SSc zu bestätigen (16). SSc-Patienten (mittleres Alter 48,2 Jahre, Krankheitsdauer 5,2 Jahre), von denen 12 (87,5 %) eine diffuse und 4 (12,5 %) eine limitierte SSc aufwiesen, erhielten RTX aufgrund einer inter-stitiellen Lungenerkrankung (ILD). Es fand sich nach einem (ersten) Behandlungszyklus eine Verbesserung der Lungenfunktion und der Hautsklerose über 1,5 Jahre. Der mRSS war nach 6 Monaten signifikant ge-ringer als der Ausgangswert (8,2 vs. 12,9, p<0,02), die FVC verbesserte sich in 1,5 Jahren um durchschnittlich 10 % (p=n.s.), die DLCO hatte in 1,5 Jahren um im

Schnitt 3 % zugenommen (p=n.s.). Bei 4 Patienten war es zu Infektionen gekommen: 1 Herpes zoster nach 2 Wochen, 2 Pneumonien nach 1 Monat und 1 Bronchitis nach 2 Monaten. Aus der EUSTAR-Initiative wurde zudem eine weitere Auswertung vorgestellt, bei der die Wirksamkeit von Endothelin-1-Rezeptor-antagonisten auf die Hautsklerose bei 84 SSc-Patien-ten untersucht wurde (17). Hierbei zeigte sich kein Unterschied im mRSS zwischen der Behandlungs- und Kontrollgruppe.

Fazit: In beiden retrospektiven Untersuchungen wur-de unter Rituximab eine Verbesserung der Hautfibrose gesehen und eine Verschlechterung der Lungenfibro-se konnte verhindert werden. Das lässt hoffen, muss aber in prospektiven kontrollierten Studien bestätigt werden. Die Bedeutung der Studie mit den Endo- thelin-1-Rezeptorantagonisten liegt wahrscheinlich weniger darin, dass man nun weiß, dass diese Subs-tanzen auf die Hautsklerose keinen Effekt haben, als darin, dass retrospektive Auswertungen aus dieser Beobachtungskohorte der EUSTAR-Initiative auch in der Lage sind, keinen Hinweis für einen Effekt auf die Haut zu ergeben, was die anderen, positiven Ergeb-nisse zur Anti-B-Zell-Therapie betont. m

Prof. Dr. med. Christof SpeckerKlinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie, Katholisches Krankenhaus St. Josef Zentrum für Innere Medizin der Kliniken Essen SüdPropsteistr. 2, 45239 EssenTel.: 0201/8408-1214, Fax: -1883 E-Mail: specker@rheumanet.org

Literatur1 Seyhan A et al. Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 71 [OP0063]2 Rao K et al. Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 74 [OP0062]3 Furie R et al. Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 534 [SAT0185]4 Wofsy D et al. Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 535 [SAT0189]5 Idborg H et al. Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 532 [SAT0181]6 Schneider M et al. Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 537 [SAT0195]7 Petri M et al. Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 538 [SAT0197]8 Houssiau F et al. Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 536 [SAT0192]9 Bertsias G et al. Joint EULAR/ERA-EDTA recommen-

dations for the management of adult and pediatric lupus nephritis. Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 74 [OP0064]

10 Hahn BH et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and manage-ment of lupus nephritis. Arthritis Care Res 2012; 64 (6): 797-808

11 Brown K. ILD in rheumatic disease: present and fu-ture management. In: Interstitial lung disease in rheumatic disease: An update. Session at the EULAR annual meeting 2012, Berlin, June 6 (no abstract, no citation available).

12 Tashkin DP et al. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176 (10): 1026-103413 Nannini C et al. Arthritis Res Ther 2008; 10 (5): R12414 Hurdman J et al. Eur Respir J 2012; 39 (4): 945-95515 Jordan S et al. Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 403 [FRI0265]16 Desinova O. et al. Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 403 [FRI0264]17 Jordan S et al. Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 133 [OP0229]

46eular 2012 – Berlin

Lupus Nephritis

eular-emfehlungen zu Diagnose und therapieUngefähr 50 % der Patienten mit Systemischem Lupus erythematodes (SLE) entwickeln eine Lu-pus Nephritis (LN), einhergehend mit einem erhöhten Risiko für Niereninsuffizienz, kardiovaskuläre Komplikationen und eine zusätzlich erhöhte Mortalität. Eine interdisziplinäre Expertengruppe hat jetzt Empfehlungen zur Diagnose und Management der LN erarbeitet, die von Prof. Dr. George K. Bertsias, Athen (Griechenland), vorgestellt wurden (EULAR 2012, OP0064).

Primäres Sjögren-Syndrom

therapie bei systemischen manifestationenNeue Daten aus dem französischen AIR-Register mit einem medianen Follow-up von fast drei Jahren belegen die Effektivität von Rituximab (RTX) bei Patienten mit refraktärem systemischen primären Sjögren-Syndrom (pSS), die in der Regel nicht in randomisierte kontrollierte Studien eingeschlossen werden. Mehr als die Hälfte der im Mittel 60 Jahre alten 79 Teilnehmer mit einer mittleren Krank-heitsdauer von 12 Jahren erzielten unter RTX eine signifikante Reduktion der Krankheitsaktivität, erläuterte Dr. Gael Cinquetti, Metz (Frankreich) (EULAR 2012, OP0066).

Die wichtigste der insgesamt 28 Empfehlungen be-trifft die Diagnostik: Da keine klinische, serologische oder Laboruntersuchung akkurat die Ergebnisse einer Nierenbiopsie bei SLE vorhersagen kann, ist eine sol-che bei jeglichen Anzeichen einer Nierenbeteiligung wie v. a. Proteinurie (>0,5 g/24 h) indiziert.

In puncto Therapie wird aufgrund des vorteilhafteren Nutzen/Risiko-Profils für die meisten Patienten mit Klasse III- oder IV-LN Mycophenolat Mofetil (MMF) oder niedrig dosiertes i.v. Cyclophosphamid (CYC) in Kombination mit Glukokortikoiden empfohlen.

Initial wird zur Induktion hierfür zu einem dreimal täglichen Puls i.v. Methylprednisolon, gefolgt von oralem Prednisolon 0,5 mg/kg/Tag geraten. Bei Pa-tienten mit klinisch bzw. histologisch ungünstiger Prognose kann CYC auch monatlich in höheren Do-sen (0,75-1 g/m2) für sechs Monate oder oral für drei Monate gegeben werden. Für Patienten mit reiner Klasse V-LN und einer Proteinurie im nephrotischen

Bereits nach dem ersten RTX-Zyklus zeigte sich eine gute Effektivität bei 61 % der Patienten mit systemi-schen Manifestationen: artikulär (63 %), peripheres Nervensystem (50 %), ZNS (33 %), pulmonal (78 %), renal (83 %), hämatologisch (100 %), Autoimmun-pankreatitis (100 %) und Vaskulitis (62 %). Der me-diane ESSDAI-Score wurde unter RTX von 11 auf 7,5 (p<0,0001) gesenkt. Zudem konnte nach der RTX-Ga-be die mittlere Kortikosteroiddosis von 18 auf 11 mg/

Bereich kann zu Beginn eine Kombination aus MMF und oralem Prednisolon gewählt werden. Jene Pati-enten mit Ansprechen auf die initiale Therapie bin-nen 6-12 Monaten (≥50 % Reduktion der Proteinurie und stabile/verbesserte GFR), sollten eine immunsup-pressive Erhaltungstherapie mit MMF oder Azathio-prin über mindestens drei Jahre erhalten. Bei MMF- oder CYC-Versagen wird der Wechsel auf das jeweils andere Medikament oder ein Switch auf Rituximab empfohlen.

Eine Schwangerschaft sollte geplant werden bei sta-bilen Patientinnen mit inaktivem Lupus und einem Serum-Kreatinin <2 mg/dl, ohne die Intensität der Therapie vorab zu reduzieren. Eine Nephritis ist häufi-ger bei Kindern mit SLE und Diagnose, Management sowie Monitoring sind laut Bertsias weitestgehend vergleichbar zum Vorgehen bei Erwachsenen. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 74

Tag (p=0,1) reduziert werden. Die Ergebnisse des pro-spektiven AIR-Register zeigen somit eine gute Wirk-samkeit und akzeptable Sicherheit des in der Praxis von vielen Rheumatologen „off-label“ eingesetzten RTX bei systemischen Komplikationen mit zudem Kor-tikosteroid-sparenden Effekten, die es jetzt in kontrol-lierten Studien zu untermauern gilt, so Cinquetti. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 75

47eular 2012 – Berlin

Systemische Sklerose

autologe hsCt erhöht das langzeitüberlebenDie im Rahmen der Late Breaking Abstracts-Session von Prof. Dr. Jaap van Laar, Newcastle (Großbri-tannien), für die EBMT/EULAR Scleroderma Study Group vorgestellten ersten Ergebnisse der inter-nationalen Phase III-Studie ASTIS (Autologous Stem Cell Transplantation International Scleroderma) zeigen, dass die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) bei Patienten mit diffuser kuta-ner systemischer Sklerose (SSc) und schlechter Prognose im Vergleich zu einer konventionellen i.v.-Puls-Cyclophosphamid-Therapie zu einem besseren Langzeitüberleben führt (EULAR 2012, LB0002).

Nach positiv verlaufenen Pilotstudien zur HSCT wurden in die randomisierte kontrollierte ASTIS-Studie zwi-schen 2001 und 2009 insgesamt 156 SSc-Patienten mit hohem Risiko für Organversagen und frühe Sterb-lichkeit eingeschlossen. Die in den Transplantations-arm randomisierten Patienten wurden zunächst einer Mobilisierung mit Cyclophosphamid (CYC) 2x2 g/m2

+ G-CSF 10 mcg/kg/Tag unterzogen, gefolgt von einer Konditionierung mit CYC 200 mg/kg + rbATG 7,5 mg/kg und einer Reinfusion von CD34+ autologen Stamm-zellen. Der Kontrollarm wurde mit 12x monatlich ei-nem i.v.-Puls-CYC 750 mg/m2 behandelt. Primärer Endpunkt war das Ereignis-freie Überleben (EFS), defi-niert als Überleben bis Tod oder der Entwicklung eines schweren Organversagens nach zwei Jahren.

Die Baseline-Charakteristika der Patienten mit einem mittleren Alter von 44 Jahren, 59 % Frauen, einer Krankheitsdauer von 1,4 Jahren, einem HAQ von 1,35

und zu 22 % vorheriger CYC-Therapie unterschieden sich nicht signifikant zwischen beiden Armen. Bis zum 1. März 2012 betrug das mediane Follow-up im HSCT- und Kontrollarm 33 bzw. 27 Monate. Von den je 75 Patienten verstarben 40, davon 16 in der HSCT- und 24 in der Kontrollgruppe. Acht Todesfälle im HSCT-Arm wurden als mit der Behandlung assoziiert einge-stuft, entsprechend einer 100-Tages-Mortalität von 10 %. Dennoch war die Mortalität deutlich niedriger als im Kontrollarm, wo zwar keiner der Todesfälle der Therapie zugeordnet wurde, jedoch später auf einen progressiven Krankheitsverlauf zurückzuführen war. Laut van Laar sollte daher die autologe HSCT bei die-sen SSc-Risikopatienten mit schlechter Prognose als Therapieoption in Betracht gezogen werden, jedoch seien noch weitere Studien zur Optimierung des HSCT-Regime und der Patientenselektion erforderlich. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 151

Deutsche Rheuma-Liga

erfolgreicher auftakt der aktiv-tour 2012Am 6. Juni startete die Deutsche Rheuma-Liga parallel zum Auftakt des EULAR-Kongresses die Aktiv-Tour 2012 am Potsdamer Platz in Berlin. Im Juni und September wird der Rheuma-Truck auf seiner Deutschland-Tour in 29 Städten Halt machen. Bundesgesundheitsminister Daniel Bahr eröffnete als Schirmherr der Kampagne „Aktiv gegen Rheumaschmerz“ die Aktiv-Tour 2012.

„Runter vom Sofa“ ist die zentrale Botschaft der Kam-pagne der Deutschen Rheuma-Liga und ihrer Partner aus Orthopädie und Rheumatologie: „Wer an Rheu-ma erkrankt, sollte seine Bewegungen deshalb nicht einschränken, sondern der Erkrankung angepasst weiter Sport betreiben wie Schwimmen, Walking, Radfahren und anderes mehr“, unterstrich Prof. Dr. Erika Gromnica-Ihle, Berlin, Präsidentin der Deutschen Rheuma-Liga. Auf der Aktiv-Tour will die Deutsche Rheuma-Liga über die verschiedenen Krankheitsbilder und Trainingsmöglichkeiten zur Schmerzbewältigung informieren. Weitere Infos zur Kampagne „Aktiv ge-

gen Rheumaschmerz“ sind unter www.aktiv-gegen-rheumaschmerz.de verfügbar. m

Quelle: Pressemitteilung der Deutschen Rheuma-Liga, 8. Juni 2012

48eular 2012 – Berlin

Juvenile Idiopathische Arthritis

etanercept bei weiteren Jia-subformen wirksamEine internationale Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Gerd Horneff, St. Augustin, präsentierte auf dem EULAR in Berlin aktuelle Daten aus der CLIPPER-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Etaner-cept bei unterschiedlichen Subtypen der Juvenilen Idiopathischen Arthritis (JIA). Die ersten Ergebnis-se zeigen, dass auch Kinder und Jugendliche mit solchen Subformen nach 12 Wochen ein gutes Ped ACR30-Ansprechen erzielen und von einer Therapie mit Etanercept profitieren können (EULAR 2012, FRI0326).

Verschiedene klinische Studien sowie Registerdaten belegen die Wirksamkeit und Sicherheit von Etaner-cept (Enbrel®) bei Kindern und Jugendlichen mit poly-artikulärer JIA. Zum Einsatz von Etanercept bei weite-ren Subtypen der JIA wie der erweiterten Oligoarthritis (eOA), der Enthesitis-assoziierten Arthritis (EAA) oder zur Behandlung der Psoriasis-Arthritis (PsA) gab es bis-lang wenige Untersuchungen.

Design und ergebnisse der CliPPer-studie

Für die CLIPPER-Studie wurden 127 Kinder und Ju-gendliche im Alter von zwei bis 17 Jahren untersucht. Kinder mit EAA oder PsA hatten ein Alter von zwölf bis 17 Jahren. Die JIA-Subtypen waren bei den Stu-dienteilnehmern entsprechend der ILAR-Kriterien klassifiziert worden. Im Verlauf der Phase III-Studie er-hielten die Teilnehmer für mindestens zwölf Wochen eine Therapie mit Etanercept. Kinder mit eOA oder PsA hatten zuvor auf DMARDs, Kinder mit EAA auf DMARDs oder NSAR nur unzureichend angesprochen oder sie zeigten eine entsprechende Unverträglichkeit.

Die Patienten erhielten im Verlauf der Studie Etaner-cept in einer Dosierung von 0,8 mg/kg KG einmal wöchentlich. Eine Begleittherapie mit einem weite-ren DMARD (Methotrexat, Hydroxychloroquin, Chlo-roquin oder Sulfasalazin) war bei stabiler Dosierung für mehr als acht Wochen vor dem ersten Termin er-laubt. Im Durchschnitt waren die jungen Patienten seit 26,8 Monaten erkrankt. Als primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten festgelegt worden, der den Ped ACR30 in Woche 12 Woche erreichte. Um die klinische Wirksamkeit zu evaluieren, wurden die Ped ACR30-Ansprechraten mit historischen Daten durch eine logistische Regressionsanalyse verglichen.

Ein sekundärer Endpunkt war der Anteil der Studien-teilnehmer, die einen Ped ACR50/70/90/100 erreich-ten oder die Kriterien der „inaktiven Erkrankung“ er-füllten. Die Abweichung von der Baseline in Woche 12

in den Kernkomponenten des Ped ACR war ein wei-terer sekundärer Endpunkt der Studie. In den Daten zur Sicherheit wurden beschriebene Nebenwirkungen und schwerwiegende Nebenwirkungen im gesamten Verlauf der Studie registriert. Darüber hinaus wurden Serumproben auf anti-Etanercept- und neutralisieren-de Antikörper hin untersucht.

Von den 127 Teilnehmern der ITT-Gruppe, die mindes-tens eine Dosis Etanercept erhalten hatten, brachen vier (3,1 %) die Teilnahme aufgrund von Nebenwir-kungen ab. In der zwölften Woche hatten 88,6 % der Kinder ein Ped ACR30-Ansprechen erzielt. Dabei erwies sich Etanercept in Bezug auf den Ped ACR30 bei allen Subtypen (eOA 89,7 %, EAA 83,3 %, PsA 93,1 %) gegenüber den historischen, placebokontrol-lierten Daten als signifikant überlegen. In Woche 12 erreichte ein überwiegender Teil der Kinder auch die anderen Endpunkte oder den Status einer inaktiven Erkrankung: Ped ACR50 81,1 %, Ped ACR70 61,5 %, Ped ACR 90 29,8 % und Ped ACR100 23,0 %. Dabei konnte in der zwölften Woche für jede einzelne Kern-komponente des Ped ACR eine deutliche Abweichung vom Ausgangswert dokumentiert werden. Die Daten zur Sicherheit bestätigen, dass Etanercept bei Kindern und Jugendlichen gut verträglich ist. m

Quelle: Pressemittleilung der Pfizer Deutschland GmbH, 10. Juli 2012

Die ersten Ergebnisse der CLIPPER-Studie zu den Ped ACR-Ansprechraten bestätigen nun auch die Wirksamkeit von Etanercept in den JIA-Subformen eOA, EEA und PsA. Darüber hinaus erwies sich das Immunogenitätsprofil gemäß der Schlussfolgerung der Studienau-toren als vorteilhaft. Überdies wurde erneut das gute Sicherheitsprofil von Etanercept dokumentiert. K

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49eular 2012 – Berlin

Rheumatoide Arthritis

Biologika im head-to-head-Vergleich: Die amPle-studieIn den letzten zwei Jahren wurden verschiedene EULAR- und ACR-Empfehlungen zur Rheumatoiden Arthritis (RA) veröffentlicht, die bei Klassifizierung und Management der RA helfen und das Erreichen einer Remission definieren. Für die optimale Umsetzung in therapeutische Strategien bedarf es einer frühen Diagnose, der Zielsetzung Remission oder minimale Krankheitsaktivität, einer engen Kontrolle und dem Einsatz des ganzen Armamentariums der bestehenden Therapiemöglichkeiten.

Standard in der RA-Behandlung ist eine möglichst frü-he initiale Methotrexat (MTX)-Monotherapie mit dem definierten Ziel Remission oder niedrige Krankheitsak-tivität. Wird dieses innerhalb von drei Monaten nicht erreicht, wird auf ein weiteres DMARD eskaliert und bei immer noch unzureichendem Ansprechen eine Therapie mit einem Biologikum gestartet. Bei man-gelnder Response erfolgt der Wechsel auf ein anderes Biologikum – wobei die optimale Reihenfolge hierfür unklar ist. Häufig fällt die Entscheidung in der Reihen-folge der Zulassungen, da die Erfahrung der Ärzte in der Entscheidungsfindung eine wichtige Rolle spielt, nicht aber aufgrund der Wirkmechanismen, kritisierte Prof. Dr. Maurizio Cutolo, Genua (Italien).

Die Gegenüberstellung ähnlicher Substanzen über einen Cross-trial-Vergleich ist nicht zulässig, aber oft das einzige, was der Rheumatologe zur Hand hat, erläuterte Prof. Dr. Michael Schiff, Denver (USA), die Rationale der AMPLE-Studie. In der randomisier-ten Phase IIIb-Studie wurden jetzt Head-to-head die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Abatacept versus Adalimumab bei 646 Biologika-naïven Patienten mit aktiver, früher RA und unzureichendem Ansprechen auf MTX verglichen. Sie erhielten randomisiert Abata-cept oder Adalimumab, beides s.c. und in Kombina-

tion mit MTX. Primärer Endpunkt war der Nachweis einer Nicht-Unterlegenheit von Abatacept in Bezug auf das ACR20-Ansprechen nach einem Jahr.

Die Studienarme waren in Bezug auf die Patienten-charakteristika, Erkrankungsdauer (1,9 vs. 1,7 Jahre), HAQ-DI (je 1,5) und den DAS28-CRP (je 5,5) ausge-wogen. Der primäre Endpunkt wurde erreicht: Nach einem Jahr betrug das ACR20-Ansprechen unter Abatacept/MTX 64,8 vs. 63,4 % unter Adalimumab/MTX (Abb.). Auch beim ACR50/70-Ansprechen, der DAS28-CRP-Remission und im HAQ zeigten sich nach 52 Wochen keine relevanten Unterschiede. Die Hem-mung der radiologischen Progression über ein Jahr und die Rate der Patienten ohne radiologischen Pro-gress (Adalimumab/MTX 88,6 % vs. Abatacept/MTX 84,8 %) war quasi identisch unter beiden Therapien. Bei 88,1 bzw. 86,3 % der Patienten wurde wenigstens eine Nebenwirkung beobachtet, schwere Nebenwir-kungen bei 10,1 bzw. 9,1 % der Patienten. An der Ein-stichstelle traten unter Abatacept signifikant weniger Irritationen auf als unter Adalimumab (3,8 vs. 9,2 %). Sowohl alle Nebenwirkungen (3,5 vs. 6,1 %) als auch schwere Nebenwirkungen (1,3 vs. 3,0 %) führten im Abatacept-Arm seltener zum Abbrechen der Therapie als unter Adalimumab. m

Quelle: Satellitensymposium und Pressekonferenz von Bristol-Myers Squibb, EULAR-Kongress, Berlin, 7. Juni 2012

In der Head-to-head-Studie AMPLE waren die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept und Adalimumab vergleichbar, mit signifi-kanten Unterschieden nur in einer geringeren Rate an Irritationen an der Einstichstelle und einer geringeren Rate an Nebenwirkungs-bedingtem Abbrechen der Therapie – beides zugunsten von Abatacept. Damit wurde die klinische Evidenz für den Einsatz von Abata-cept als Alternative zur TNF-Inhibition direkt nach DMARD-Versagen erbracht. K

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Abb.: Kein signifikanter Unterschied zwischen Aba-tacept und Adalimumab beim primären Endpunkt ACR20-Ansprechen nach 52 Wochen

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60

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(%)

Abatacept/MTX Adalimumab/MTX

64,8 p=n.s. 63,4

AMPLE-Studie: ACR20-Ansprechen

50eular 2012 – Berlin

Rheumatoide Arthritis

methotrexat in monotherapie ähnlich effektiv wie BiologikaDie aktuellen Therapieempfehlungen von EULAR und ACR bestätigen erneut, dass Methotrexat (MTX) in der Therapie der Rheumatoiden Arthritis (RA) die zentrale Rolle zukommt. Im klinischen Ansprechen weist MTX in der Monotherapie eine ähnliche Effektivität wie Biologika auf. Liegen mehrere Marker für einen hochaggressiven Verlauf vor, sollte MTX allerdings von Beginn an mit Biologika kombiniert werden, wie PD Dr. Daniel Aletaha, Wien (Österreich), bei einem Symposium anlässlich des EULAR 2012 erläuterte.

Idealerweise sollte die MTX-Therapie mit einer relativ hohen Startdosis, üblicherweise 15 mg pro Woche, begonnen werden. Anschließend sollte die Dosis in 5 mg-Schritten auf 20–30 mg pro Woche gesteigert werden. Bleibt die Krankheitsaktivität weiter erhöht, oder auch im Falle einer schlechten Verträglichkeit, sollte auf parenterales MTX in derselben Dosis ge-wechselt werden, falls MTX initial oral verabreicht wurde – so die evidenzbasierte Empfehlung der inter-nationalen 3e-Initiative aus dem Jahr 2009.

hit-harD-studie: Frühe Kombination vorteilhaft?

Nach Umstellung auf parenterales MTX zeigt die Mehr-zahl der Patienten ein besseres Ansprechen. Auch bei Patienten unter einer Kombination aus MTX und TNF-Inhibitor kann der Switch zu einem Zugewinn an Effek-tivität führen. Die Patienten erzielen häufiger eine Re-mission oder eine niedrige Krankheitsaktivität. So ergab eine Studie an 384 MTX-naïven RA-Patienten mit einem mittleren DAS28 ≥4 nach 24 Wochen, dass jeweils etwa 10 % mehr Patienten ein ACR20/50/70-Ansprechen er-zielten, wenn sie 15 mg MTX pro Woche als metex®-Fertigspritze statt oral bekamen (Arthritis Rheum 2008; 58: 73-81). Zudem kann durch die parenterale Gabe der Einsatz eines Biologikums hinausgezögert und die gast-rointestinale Verträglichkeit gesteigert werden.

Mit einer frühen Therapie gelingt es häufiger, eine Remission zu induzieren und der radiologischen Pro-gession vorzubeugen bzw. diese aufzuhalten. Dies gilt insbesondere für Patienten mit Prädiktoren für die Progression von Gelenkveränderungen. Daher wurde in der deutschen HIT-HARD-Studie an 172 DMARD-naïven Patienten mit früher, aktiver RA untersucht, ob eine 24-wöchige Induktionstherapie aus MTX (15 mg s.c. pro Woche) plus Adalimumab (40 mg s.c. alle zwei Wochen), gefolgt von einer MTX-Monotherapie für weitere 24 Wochen Vorteile gegenüber einer durchgehenden MTX-Monotherapie hat. Primärer Endpunkt war der DAS28 in Woche 48.

Während der ersten 24 Wochen erzielten Patienten, deren Therapie mit der Kombination begonnen und anschließend mit MTX allein fortgeführt wurde, ein höheres DAS28-Ansprechen als Patienten mit durch-gehender MTX-Therapie (3,0 vs. 3,5 gegenüber einem DAS-Ausgangswert von 6,2 bzw. 6,3). Die DAS28-Remissionsraten betrugen 47,9 vs. 29,5 %. Auch die Funktionskapazität besserte sich unter der initialen Kombination signifikant stärker (HAQ 0,49 vs. 0,72). Nach Woche 48 bestanden jedoch im mittleren DAS28, der DAS28-Remissionsrate und im HAQ keine Unter-schiede mehr zwischen beiden Behandlungsgruppen, betonte Prof. Dr. Frank Buttgereit, Berlin. Nur in der Röntgenprogression wurde auch in Woche 48 noch ein signifikanter Unterschied zugunsten der initialen Kombinationstherapie festgestellt. Welche klinische Bedeutung die unterschiedliche Röntgenprogression für den Patienten hat, ist nach Buttgereit noch unklar. Ebenso ist offen, ob mit MTX-Dosierungen über 15 mg/Woche eine weitere Steigerung der Wirksamkeit erreicht werden könnte.

Weitere erkenntnisse zu mtX

Eine Biologika-Therapie kann im Laufe der Zeit zur Bildung von Antikörpern gegen die therapeutischen Antikörper und somit zu einem Wirkverlust führen. Wie eine aktuelle Studie zeigt, vermag MTX die Im-munogenität dosisabhängig zu reduzieren, wenn es z. B. zusätzlich zu Adalimumab gegeben wird, sagte Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim. Der in Studien gefundene protektive Effekt von MTX auf das kardio-vaskuläre System erklärt sich, so führte Müller-Ladner weiter aus, durch die unter MTX reduzierte Transfor-mation von atherogenen Schaumzellen in Makropha-gen. Zudem weiß man inzwischen, dass MTX die Zahl der Glukokortikoid-Rezeptoren heraufreguliert und auf diese Weise die Wirksamkeit von Glukokortikoi-den steigert. m

Quelle: Satellitensymposium von Medac, EULAR-Kon-gress, Berlin, 7. Juni 2012

51eular 2012 – Berlin

Systemischer Lupus erythematodes

Deutlicher therapienutzen durch Belimumab Im bislang größten klinischen Studienprogamm BLISS zur Therapie von Patienten mit aktivem Sys-temischen Lupus erythematodes (SLE) trotz individuell optimierter Standardtherapie, hat die zu-sätzliche Gabe des BLyS-spezifischen Antikörpers Belimumab vor allem bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität nicht nur das Ansprechen erhöht, die Krankheitsaktivität verringert und Schübe reduziert, sondern auch den Glukokortikoid-Bedarf verringert.

Dass bei SLE trotz gewisser Fortschritte noch ein er-heblicher Bedarf an neuen Medikamenten besteht, verdeutlichte die langjährig an SLE erkrankte britische Patientin Yvonne Norton, Vorsitzende der Patientenor-ganisation „Lupus Europe“, die noch in diesem Jahr die von GSK unterstützte Awareness-Kampagne „Unmas-king Lupus“ startet, um auf die Probleme des SLE mit seinen vielfältigen Organmanifestationen aufmerksam zu machen. An ihrem eigenen Beispiel verdeutlichte sie bestehende Therapiedefizite, so die in Ermangelung spezifisch für SLE zugelassener Medikamente oftmals bestehende „Off-label-Problematik“ und den häufig erforderlichen Einsatz hoher Glukokortikoid-Dosen mit den bekannten Nebenwirkungen. Tatsächlich wird der negative Einfluss des SLE auf die Lebensqualität der Pa-tienten auch seitens der Ärzte vielfach unterschätzt, er-gänzte Prof. Dr. Joan Merrill, Oklahoma City (USA). Dies geht aus Daten des US National Burden of Disease-Surveys hervor. Oft spielen demnach SLE-Patienten ihre Probleme beim Arztbesuch eher herunter, ohne dass sich die Rheumatologen dessen bewusst sind.

Eine erhebliche Verbesserung dieser Situation verspricht Belimumab (Benlysta®), das erste seit vielen Jahrzehn-ten neu zugelassene SLE-Medikament. Die Zulassung basierte auf den Phase III BLISS-Studien, in denen über 52 bzw. 76 Wochen bei weltweit 1.684 Patienten mit aktivem SLE (SELENA-SLEDAI ≥6 und Seropositivität) Beli-mumab zusätzlich zu einer Standardtherapie mit Placebo verglichen wurde. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war jeweils der SLE Responder Index (SRI) nach 52 Wochen, erläuterte Prof. Dr. Ronald van Vollenhoven, Stockholm (Schweden). Beim primären Endpunkt zeigte sich in ei-ner gepoolten Analyse der BLISS-52 und -76-Studie für die 10 mg/kg Belimumab-Dosis ein gegenüber Place-bo signifikant höheres Ansprechen (50,6 vs. 38,8 %, p<0,0001), noch ausgeprägter waren diese Unterschie-de bei Patienten mit einem SELENA-SLEDAI ≥10 mit 63,2 vs. 44,3 % und niedrigem C3/C4-Spiegel mit Anti-ds- DNA-Positivität mit 51,5 vs. 31,7 % oder mit Steroidbe-darf mit 53,5 vs. 32,4 % (je p<0,0001) (Abb.). Beson-ders erfreulich ist nach van Vollenhoven, dass sich in der wichtigen Subgruppe mit niedrigen C3/C4-Spiegeln plus

Anti-dsDNA-Positivität zeigte, dass unter Belimumab bei signifikant mehr Patienten der Steroidbedarf auf <7,5 mg/Tag gesenkt werden konnte (p=0,035). Sig- nifikant reduziert wurden insgesamt auch schwere SLE-Schübe und die belastende Fatigue-Symptomatik. m

Quelle: Pressekonferenz und Satellitensymposium von GlaxoSmithKline, EULAR-Kongress, Berlin, 7.-8. Juni 2012

Die bislang bei SLE oft suboptimale Thera-pie mit unzureichender Krankheitskontrolle und vielen Nebenwirkungen kann durch Be-limumab in einer relevanten Patientenpo-pulation erheblich verbessert werden. Der BLyS-spezifische Antikörper erhöht bei gu-ter Verträglichkeit vor allem bei Patienten mit höherer Krankheitsaktivität, Antikör-per-Positivität, erhöhtem Komplementver-brauch und/oder Steroidbedarf das Thera-pieansprechen und reduziert sowohl die Krankheitsaktivität als auch die Schubrate. K

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Abb.: Nach 52 Wochen höheres SRI-Ansprechen unter Belimumab in Subgruppen mit höherer Krankheitsaktivität sowie niedrigem Komplementspiegel in Kombination mit positiver Anti-dsDNA oder Steroidbedarf im Vergleich zur gepoolten Gesamtkohorte

38,844,3

32,431,7

50,6

63,2

53,551,560

40

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0

SRI-A

nspr

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n (%

)

höhere niedriges C3/C4 niedriges C3/C4 gepoolt Krankheitsaktivität + Anti-ds-DNA + Steroidbedarf alle Patienten (SELENA-SLEDAI ≥10)

Placebo (n=326) Belimumab 10mg (n=344)

p<0,0001

Gepoolte BLISS-52- und -76-Analyse

52eular 2012 – Berlin

Rheumatoide Arthritis

neue option mit JaK-inhibitor tofacitinibIm Gegensatz zu den im extrazellulären Raum eingreifenden Biologika hemmen „small molecules“ gezielt die intrazelluläre Signalvermittlung wichtiger pro-inflammatorischer Zytokine. Einer der zen-tralen intrazellulären Signalwege involviert die vier Janus-Kinasen (JAKs). Bei Tofacitinib handelt es sich um einen oralen JAK-Inhibitor, der derzeit in dem umfangreichen klinischen ORAL-Studienpro-gramm mit Erfolg als zielgerichteter Immunmodulator für die RA-Therapie untersucht wird.

Im Vergleich zu extrazellulären Inhibitoren eines ein-zelnen spezifischen Zytokins wie z. B. TNF-α können mit Janus-Kinase (JAK)-Inhibitoren die Signale diverser Zytokine, darunter IFN-α, IFN-β sowie IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-15, IL-17 und IL-23, moduliert werden, so Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München. Tofaciti-nib, der bisher in der klinischen Prüfung am weitesten fortgeschrittene und vor der Zulassung stehende JAK-Inhibitor, hemmt in vitro JAK-1, JAK-2 und JAK-3 so-wie in geringerem Ausmaß TYK2, wobei er eine funk-tionelle Spezifität für JAK-1 und -3 gegenüber JAK-2 aufweist. Das oral einzunehmende Tofacitinib wird derzeit in dem großen Phase III-Studienprogramm ORAL untersucht und hat hier bereits seine Wirksam-keit und Sicherheit unter Beweis gestellt.

Laut Dr. Rieke Alten, Berlin, wurden bisher weltweit etwa 4.000 erwachsene Patienten mit mittelschwerer bzw. schwerer aktiver RA mit Tofacitinib behandelt. Das ORAL-Studienprogramm umfasst sechs rando-misierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase III-Studien, in denen die Teilnehmer zweimal täglich 5 bzw. 10 mg Tofacitinib erhielten. Patienten der Place-bogruppe wurden je nach Laufzeit der Studie entwe-der nach drei oder sechs Monaten randomisiert und weiter verblindet auf Tofacitinib umgestellt. Tofacitinib

wurde über sechs, zwölf bzw. 24 Monate sowohl als Monotherapie, als auch in Kombination mit DMARDs bzw. MTX geprüft. Primäre Endpunkte waren das ACR20-Ansprechen, die mittlere Veränderung des HAQ-DI sowie eine DAS28-4-Remission ≤2,6, in zwei Studien auch der mTSS.

In einer auf dem EULAR vorgestellten Subgruppenana-lyse von 3.442 Patienten aus den gepoolten Phase II- und III-Studien erwies sich Tofacitinib unabhängig von den demografischen und krankheitsspezifischen Cha-rakteristika der RA-Patienten als wirksam (EULAR 2012, THU0143). So waren laut Alten z. B. Alter, Geschlecht, Körpergewicht, BMI, Dauer der Erkrankung, serologi-scher Status, Krankheitsaktivität und vorangegangene Therapieregime ohne Einfluss auf das ACR20-Anspre-chen und die mittlere Veränderung des HAQ-DI.

Eine weitere Analyse belegt nach sechs Monaten zu-dem eine im Vergleich zu Placebo statistisch signifi-kante Verbesserung aller PROs wie z. B. Fatigue, Schlaf und der Lebensqualität unter Tofacitinib (EULAR 2012, THU0151). m

Quelle: Pressegespräch der Pfizer Deutschland GmbH, EULAR-Kongress, Berlin, 7. Juni 2012

Klare argumente für tocilizumab-monotherapie Einen solchen Vergleich hat es in der Rheumatoiden Arthritis (RA) bisher nicht gegeben: In der ersten Head-to-Head-Studie ADACTA wurden die für die RA-Monotherapie zugelassenen Biologika Tocili-zumab und Adalimumab miteinander verglichen. Die auf dem EULAR-Kongress vorgelegten Daten belegen eine signifikante Überlegenheit der Tocilizumab-Monotherapie.

In der auf Überlegenheit angelegten multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase IV-Paral-lelgruppen-Studie ADACTA wurden über 24 Wochen 325 erwachsene Patienten mit aktiver RA und unzurei-chendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit von Methotrexat (MTX) im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder alle vier Wochen Tocilizumab (8 mg/kg i.v.) oder alle zwei Wochen Adalimumab (40 mg

s.c.) (Gabay C et al., EULAR 2012, LB0003). Der pri-märe Endpunkt, die mittlere Veränderung des DAS28-Scores, wurde unter Tocilizumab mit -3,3 vs. -1,8 sig-nifikant stärker abgesenkt als unter Adalimumab. Mit 39,9 % erreichten unter Tocilizumab (RoActemra®) zu-dem fast viermal so viele Patienten eine DAS28-Remis-sion wie unter Adalimumab mit 10,5 % (je p<0,0001). Zudem wurden mit dem IL-6-Rezeptorblocker signi-

53eular 2012 – Berlin

Psoriasis-Arthritis

gute effektivität von Certolizumab Pegol Die auf der EULAR-Jahrestagung präsentierten Ergebnisse der Phase III RAPID™-PsA-Studie zeigen, dass das in der Therapie der Rheumatoiden Arthritis (RA) etablierte Anti-TNF Certolizumab Pegol im Vergleich zu Placebo auch das Outcome von Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) signi-fikant verbessert – eine Zulassung für diese neue Indikation soll gegen Ende des Jahres eingereicht werden.

Laut Studienleiter Prof. Dr. Philip J. Mease, Seattle (USA), hat Certolizumab Pegol (Cimzia®) seine klini-sche Effektivität bereits bei Patienten mit moderater bis schwerer RA demonstriert. Bei RAPID™-PsA han-delte es sich nun um die erste kontrollierte Studie zur Bestimmung der Effektivität und Sicherheit von Certo-lizumab Pegol bei erwachsenen PsA-Patienten. In die dreiarmige RAPID™-PsA-Studie wurden 409 Patien-ten mit etablierter PsA auf Certolizumab Pegol 200 mg alle zwei Wochen, Certolizumab Pegol 400 mg alle vier Wochen oder Placebo randomisiert.

In den beiden Certolizumab Pegol-Armen erhielten die Patienten eine „loading dose“ von 400 mg Certo-lizumab Pegol zu Woche 0, 2 und 4. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten mussten auf mindestens ein DMARD unzureichend angesprochen haben, er-laubt, aber nicht gefordert war ein inadäquates An-sprechen auf maximal einen TNF-Inhibitior. Zu Stu-dienbeginn waren bereits 20 % der Teilnehmer als TNF-Versager einzustufen. Im Placeboarm konnten jene Patienten, die keine mindestens 10-%ige Besse-rung des Tender und Swollen Joint Counts (TJC und SJC) in den Wochen 14 und 16 aufwiesen, in Woche 16 auf Certolizumab Pegol 200 mg alle zwei Wochen

oder 400 mg alle vier Wochen (jeweils im Anschluss an die loading dose) rerandomisiert werden. Als primäre Studienendpunkte wurden das ACR-Ansprechen zu Woche 12 und der modifizierte Total Sharp-Score (mTSS) zu Woche 24 definiert, wobei die Ergebnisse zur radiologischen Progression voraus- sichtlich auf dem ACR-Kongress 2012 vorgestellt werden. Nach den bereits vorliegenden 12-Wochen-Daten war das ACR20-Ansprechen in beiden Certo-lizumab Pegol-Armen signifikant höher im Vergleich zu Placebo (58,0 und 51,9 % vs. 24,3 %, p<0,001), mit einem leichten Vorteil für die zweiwöchentliche Dosis. Die Differenz beim ACR20 war bereits nach einer Woche Therapie mit (21,0 und 23,0 % vs. 7,4 %) deutlich sichtbar. Die häufigsten unerwünsch-ten Wirkungen mit einer Inzidenz >5 % in der gepool-ten Certolizumab Pegol- und Placebogruppe waren Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwe-ge, die häufigsten schweren Nebenwirkungen in bei-den Studiengruppen waren mit einer Inzidenz >1 % Infektionen und Infestationen. m

Quelle: Pressemitteilung von UCB, EULAR-Kongress, 6. Juni 2012

fikant bessere ACR20/50/70-Ansprechraten erzielt (65,0/47,2/32,5 % vs. 49,4/27,8/17,9 %). Darüber hinaus war die Verbesserung des HAQ im Tocilizumab-Arm signifikant höher. „Die Daten zeigen, dass Tocili-zumab in der Monotherapie wirksamer ist als der TNF-Blocker“, resümierte Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne, der vermutet, dass ADACTA im Hinblick auf den Einsatz von Tocilizumab als First-Line-Biologikum dazu führen dürften, dass die Leitlinien in dieser Hinsicht neu zu diskutieren sind.

Die ebenfalls auf dem EULAR präsentierten 1-Jahres-Daten der ACT-RAY-Studie zu RA-Patienten mit un-zureichendem Ansprechen auf MTX zeigen, dass die Monotherapie mit Tocilizumab in Sachen Wirksamkeit, Sicherheit und radiologischer Progression gegenüber einer Kombinationstherapie von Tocilizumab plus MTX

auch längerfristig mithalten kann, berichtete PD Dr. Eugen Feist, Berlin. Nicht signifikant verschieden unter Tocilizumab alleine und in Kombination war in puncto Wirksamkeit z. B. das Erreichen einer niedrigen Krank-heitsaktivität gemäß LDAS ≤3,2 mit 57,2 vs. 62,5 % (Dougados M et al., EULAR 2012, THU0093). Auch die radiologische Progression im GmTSS (smallest detecta-ble change, SDC <1,5) schritt sowohl unter der Mono- als auch der Kombinationstherapie mit 85,5 vs. 92,4 % bis Woche 52 nicht weiter fort, was Tocilizumab alleine zu einer vergleichbar wirksamen und zudem gut tole-rierten Alternative bei Patienten mit schlechter MTX-Verträglichkeit in der Kombination macht, so Feist. m

Quelle: Post-EULAR-Pressekonferenz von Chugai Phar-ma Marketing Ltd. und Roche Pharma AG, Berlin, 20. Juni 2012

54eular 2012 – Berlin

Symptomatische Hyperurikämie

Durch konsequente therapie gichtattacken vermeidenTrotz einer zunehmenden Prävalenz und Fortschritten im Verständnis der zugrundeliegenden Pa-thophysiologie wird die sich in Form akuter Gichtattacken manifestierende symptomatische Hyper- urikämie häufig unterschätzt und nicht oder erst sehr spät diagnostiziert. Und selbst dann wird die Hyperurikämie als Auslöser der Gicht nicht entschieden genug therapiert, obwohl diese nicht selten kardiometabolische Folgeerkrankungen nach sich zieht.

Wie Prof. Dr. Geraldine McCarthy, Dublin (Irland), her-vorhob, ist die Basis zur Behandlung der Gicht eine konsequente Senkung des Serum-Harnsäurespie-gels. Daher sollte bei Patienten mit wiederkehrenden Gichtattacken, Tophi, chronischer Arthropathie und Harnsäuresteinen in der Niere eine Absenkung auf ei-nen Serumharnsäure-Zielwert ≤6 mg/dl (360 μmol/l) eingeleitet werden, um die Ablagerung von Harnsäu-rekristallen zu verhindern oder diese wieder aufzulösen und somit das Risiko von Gichtattacken zu reduzieren. Hierzu werden meist Xanthinoxidase-Inhibitoren einge-setzt, allen voran das nicht-selektive Allopurinol. Laut McCarthy treten unter Allopurinol jedoch bei ca. 20 % der Patienten Nebenwirkungen auf, die in 5 % der Fälle ein Absetzen der Therapie erfordern.

signifikant bessere harnsäure- reduktion mit Febuxostat

Eine bessere Therapieoption zur Prävention von Gichtattacken bei Hyperurikämie mit bereits vorlie-genden Harnsäureablagerungen ist nach McCarthy der selektive und gut verträgliche Xanthinoxidase-Inhibitor Febuxostat (Adenuric®), der sich in einer Do-sierung von 80-120 mg/Tag gegenüber der konven-tionellen Allopurinol-Dosis von 300 mg/Tag in einer Reihe kontrollierter als auch offener Studien als sig-nifikant effektiver bei der nachhaltigen Reduktion der

Serum-Harnsäurespiegel auf ≤6 mg/dl erwiesen hat. So erreichten z. B. in der EXCEL-Studie nach einem Monat unter Febuxostat 81-87 % diesen Zielwert, während dies unter Allopurinol nur bei 46 % der Pa-tienten gelang (J Rheumatol 2009; 36: 1273-1282). In Anbetracht der mit einer unzureichend behandel-ten symptomatischen Hyperurikämie einhergehenden schlechten Prognose, sollten diese Daten laut McCar-thy Anlass geben, die bisherige Behandlungspraxis zu überdenken, und bei Nicht-Erreichen des Harnsäure-Zielwerts unter Allopurinol konsequent das effektivere Febuxostat einzusetzen.

Zu den häufigsten infolge Hyperurikämie und Gicht auftretenden Komplikationen zählt vor allem bei äl-teren Patienten das vermehrte Auftreten und die ra-schere Progression von Nierenerkrankungen, erläuter-te Prof. Dr. Thomas Bardin, Paris (Frankreich). Daher gilt es in der ärztlichen Praxis umso mehr, Patienten mit der Risikokonstellation aus höherem Alter, Gicht und niedriger Kreatinin-Clearance einer geeigneten Therapie zuzuführen. Wie Bardin versicherte, hat Fe-buxostat auch bei älteren Patienten mit eingeschränk-ter Nierenfunktion seine gute Wirksamkeit und Ver-träglichkeit unter Beweis gestellt.

In der randomisierten klinischen CONFIRMS-Studie wurde bei über 65-Jährigen mit Hyperurikämie unter Febuxostat 40-80 mg/Tag eine im Vergleich zu Allo-purinol 200-300 mg/Tag signifikant bessere Reduktion der Harnsäurewerte in den Zielbereich von ≤6 mg/dl auch bei Patienten mit leichter bis mäßig eingeschränk-ter Nierenfunktion dokumentiert (Abb.) (BMC Geriatr 2012; 12: 11). So erreichten in jener Subgruppe mit mä-ßig reduzierter Nierenfunktion unter Febuxostat 80 mg/Tag 79 % den Zielwert, unter Allopurinol war dies nur bei 37 % der Patienten der Fall (p<0,001). Ein besonde-res Plus von Febuxostat bei diesen Patienten ist, so ab-schließend Bardin, dass auch bei eingeschränkter Nie-renfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist. m

Quelle: Satellitensymposium von Menarini (Berlin-Che-mie), EULAR-Kongress, Berlin, 6. Juni 2012

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Allopurinol 200/300 mg Febuxostat 80 mg

Post hoc-Analyse der CONFIRMS-Studie

Abb.: Überlegene Wirksamkeit von Febuxostat vs. Allopurinol

p=0,001 p=0,004 p=0,001

55eular 2012 – Berlin

Systemische Juvenile Idiopathische Arthritis

Positive Phase iii-studiendaten zu Canakinumab Auf dem EULAR-Kongress wurden neue Daten zu zwei Studien mit Canakinumab (ACZ885), einem vollständig humanen monoklonalen Antikörper, der Interleukin-1 beta (IL-1β) inhibiert, vorgestellt: eine Phase III-Studie zu systemischer Juveniler Idiopathischer Arthritis (sJIA) und eine Phase II-Studie zu TRAPS (TNF-Rezeptor assoziiertes periodisches Syndrom). Beide Studien erreichten ihre primären Endpunkte.

Rheumatoide Arthritis

umfassende Krankheitskontrolle ist das Ziel Bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) sollte eine Therapie zur Unterdrückung der Gelenkent-zündung, der Verhinderung von strukturellen Schäden und dem Erhalt der physischen Funktionalität durchgeführt werden. Eine umfassende Krankheitskontrolle (CDC, comprehensive disease control) sollte als klinische Komponente eine niedrige Krankheitsaktivität oder Remission (z. B. DAS28 ≤3,2 bzw. ≤2,6), als radiologische Komponente das Ausbleiben einer strukturellen Progression (ΔmTSS ≤0,5) und als funktionelle Komponente die Normalfunktion (HAQ-DI <0,5) beinhalten.

In der Phase III-Studie zur sJIA hatten laut Prof. Dr. Al-berto Martini, Genua (Italien), 62 % der mit dem IL-1- Inhibitor Canakinumab behandelten Patienten am Ende der placebokontrollierten Phase einen inakti-ven Krankheitsstatus, d. h. keine aktive Arthritis, kein Fieber, keinen rheumatoiden Hautausschlag und nor-malisierte BSG- und CRP-Werte. Dagegen war das nur bei 32 % der Patienten der Fall, die zunächst ebenfalls Canakinumab erhalten hatten und dann randomisiert mit Placebo weiterbehandelt wurden. 33 % der mit Canakinumab behandelten sJIA-Pati-enten konnten die vorher benötigten Kortikosteroide vollständig absetzen. Die beobachteten Nebenwir-kungen waren ähnlich denen, die von Canakinumab (Ilaris®) in der zugelassenen Indikation CAPS bekannt

Laut Prof. Dr. Edward C. Keystone, Toronto (Kana-da), untersuchte die OPTIMA-Studie mehrere Frage-stellungen zur Kombination von Adalimumab (ADA) und Methotrexat (MTX) bei früher RA. Ein wichtiges Ergebnis war, dass gegenüber Placebo+MTX bei mehr Patienten unter ADA+MTX eine CDC erreicht wurde (29,1 vs. 16,1 %).

In OPTIMA konnte zudem gezeigt werden, dass das Ziel der CDC auch bei Patienten, die initial nicht auf MTX ansprechen, realisiert werden kann, wenn die Therapie schnell mit einer zusätzlichen Gabe von Adalimumab (Humira®) optimiert wird. Patienten, die nach 26 Wochen keine CDC unter MTX erreicht hat-ten, wurden auf ADA+MTX umgestellt. Von diesen

sind, einschließlich Infektionen und Neutropenie (EULAR 2012, AB1182). Die Zulassung von Canaki-numab für die sJIA ist bei der EMA beantragt.

In einer Phase II-Studie zeigten unter Canakinumab 90 % der Patienten mit der sehr seltenen genetischen Erkrankung TRAPS nach nur einer Woche eine klini-sche Remission, nach zwei Wochen hatten 95 % ein komplettes oder fast komplettes Ansprechen erreicht. Dieses Ansprechen blieb mit einer Injektion pro Monat bis zum Ende der Behandlung erhalten (EULAR 2012, THU0396). m

Quelle: Pressekonferenz von Novartis, EULAR-Kongress, Berlin, 7. Juni

Patienten erzielten 53,7 % einen Low-DAS28 ≤3,2 und 34,5 % eine DAS28-Remission ≤2,6.

Laut Prof. Dr. Peter Nash, Brisbane (Australien), stehen dem Rheumatologen die notwendigen Werkzeuge zur Verfügung, um die RA wirksam zu kontrollieren. Funk-tionieren wird eine „Treat-to-target“-Strategie aber nur, wenn sich Patient und Rheumatologe über das Ziel und den Weg dahin einig sind. Der Therapieerfolg hängt da-von ab, wie gut und wie lange der Patient an seiner The-rapie festhält und das wiederum ist assoziiert mit Moti-vation und Wissen, die der Rheumatologe vermittelt. m

Quelle: Satellitensymposium von Abbott, EULAR 2012, Berlin, 7. Juni 2012

56

Abb.: Mittlere Veränderung des DAS28(3)-BSG ab Baseline bis Woche 24 je nach Therapie/Gründen für das Absetzen des ersten Anti-TNF

eular 2012 – Berlin

Rheumatoide Arthritis

B-Zell-therapie mit rituximab wirksam und sicherSeit seiner Zulassung vor über fünf Jahren hat sich Rituximab als wirksame und sichere Therapieoption bei Rheumatoider Arthritis (RA) etabliert. Die aktuellen Ergebnisse vom EULAR-Kongress bestätigen erneut, dass sich die frühzeitige Behandlung mit Rituximab nach Versagen von TNF-α-Hemmern güns-tig auf die klinische Wirksamkeit sowie auf die Hemmung der radiologischen Progression auswirkt.

Die internationale multizentrische Studie SWITCH-RA verglich erstmals prospektiv bei RA-Patienten nach Versagen eines ersten TNF-α-Inhibitors die Wirksam-keit von Rituximab (RTX, MabThera®) mit der Umstel-lung auf einen weiteren TNF-α-Inhibitor. An der Studie nahmen 1.107 Patienten teil, die nach Versagen des initialen TNF-α-Blockers entweder zu RTX („Switch“) oder zu einem anderen TNF-α-Blocker („Cycling“) wechselten. Die aktuellen Ergebnisse belegen, dass der Wechsel auf RTX der Gabe eines weiteren TNF-α-Inhibitors überlegen ist (Emery P et al., EULAR 2012, FRI0200). Sechs Monate nach Therapiebeginn zeigte sich in der RTX-Gruppe eine signifikant stärkere Ab-nahme der Krankheitsaktivität, gemessen am DAS28-BSG (-1,5 vs. -1,1, p=0,008). Laut Prof. Dr. Andrea Rubbert-Roth, Köln, profitierten Patienten, bei de-nen die erste Anti-TNF-Therapie aufgrund fehlender Wirksamkeit abgebrochen wurde, besonders von dem Wechsel auf RTX (Abb.).

Frühe B-Zell-therapie hemmt effektiv röntgenprogression

Zudem wurden die 5-Jahresdaten der zulassungsre-levanten REFLEX-Studie vorgestellt (Keystone E et al., EULAR 2012, FRI0183): In der offen geführten Ver-längerungsstudie stand der Einfluss von RTX auf die

radiologische Progression bei Patienten nach TNF-α-Versagen im Mittelpunkt. Ausgewertet wurden Rönt-genaufnahmen der Hände und Füße von 105 Pati-enten, die seit Studienbeginn RTX plus MTX erhalten hatten (RTX/MTX), sowie von 79 Patienten, die nach ei-ner anfänglichen Therapie mit MTX plus Placebo in die RTX-Rescuegruppe gewechselt waren (Placebo/RTX).

Obwohl die Progressionsrate, gemessen am modified Total Sharp-Score (mTSS), im Hinblick auf die struk-turelle Gelenkschädigung (Progressive Joint Damage; PJD) in beiden Gruppen über fünf Jahre kontinuier-lich abnahm, profitierte die RTX/MTX-Gruppe, so versicherte Rubbert-Roth, gleich in mehrfacher Hin-sicht von dem früheren Therapiebeginn: Zum einen konnte über die gesamte Studiendauer eine stärkere Hemmung der Röntgenprogression nachgewiesen werden und zum anderen war die Wahrscheinlichkeit einer vollständigen Hemmung der Gelenkzerstörung in dieser Gruppe höher. In der Placebo/RTX-Gruppe ging dagegen der verzögerte Therapiebeginn mit ei-ner erhöhten Rate der Röntgenprogression einher, die auch nach fünf Jahren nicht das niedrige Niveau der RTX/MTX-Gruppe erreichte. m

Quelle: Post-EULAR-Pressekonferenz der Roche Pharma AG, Berlin, 20. Juni 2012

Auf dem EULAR-Kongress wurden überdies Langzeitdaten zur Sicherheit von RTX prä-sentiert (van Vollenhoven R et al., EULAR 2012, THU0120). Die gepoolten Daten aus klinischen Studien von insgesamt 3.595 Pa-tienten mit 14.008 Patientenjahren mit bis zu 19 RTX-Zyklen über einen Zeitraum von zehn Jahren bestätigten, dass RTX über einen langen Behandlungszeitraum gut vertragen wird. Mit steigender Expositionsdauer traten keine neuen unerwünschten Ereignisse auf. Damit ist das bekannte positive Sicherheits-profil von RTX vergleichbar mit jenem der gepoolten Placebo-Population. a

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Ineffektivität Intoleranz Gesamt

-1,5

-1,0

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Wechsel auf RTX Wechsel auf zweites Anti-TNF

SWITCH-RA-Studie: DAS28-Reduktion

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57eular 2012 – Berlin

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trollierten doppelblinden Phase III-Studie PSUMMIT 1 auch über-zeugende Ergebnisse bei TNF-naïven Patienten mit aktiver Psori-asis-Arthritis (PsA).

In der Studie hatten 615 Patienten mit trotz DMARD- und/oder NSAR-Therapie aktiver PsA entweder Ustekinumab 45 oder 90 mg s.c. zu Woche 0 und 4 und dann alle 12 Wochen oder Place-bo erhalten. Nach 24 Wochen erreichten unter Ustekinumab mit 42 bzw. 50 % vs. 23 % signifikant mehr Patienten den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens (p<0,001), erläuterte Prof. Dr. Iain McInnes, Glasgow (Großbritannien). Signifikante Vorteile zugunsten des monoklonalen Antikörpers wurden auch für die ACR50- und 70-Response (p<0,001) gezeigt, nach 24 Wochen wurden auch jeweils signifikant stärkere Verbesserungen im HAQ-DI dokumentiert. Insbesondere profitierten auch jene Pati-enten mit Enthesitis (n=425) und Daktylitis (n=286) zu Baseline von Ustekinumab mit einem Rückgang des Enthesitis-Scores um -42,9 und -50,0 vs. 0,0 und des Daktylitis-Scores um -75,0 und -70,8 vs. 0,0 (je p<0,001). m

Quelle: Pressemitteilung von Janssen-Cilag, EULAR-Kongress, Berlin, 6. Juni 2012

ra: methotrexat-therapie optimieren

Heute gilt als gesichert, dass eine möglichst frühzeitige effek-tive Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) mit Methotrexat (MTX) als Basismedikament den Krankheitsverlauf günstig be-einflussen kann, erläuterte Prof. Dr. Stefan Schewe, München, der eine Auswahl aus beim EULAR zu MTX präsentierten Postern und Abstracts vorstellte. Eine der Studien beschäftigte sich mit der Verträglichkeit von MTX (z. B. MTX Hexal®) in Abhängigkeit von der Applikationsart. So zeigte eine retrospektive Analyse, dass ein Wechsel von einer zunächst oralen auf eine s.c. MTX-Therapie sowohl im Hinblick auf die Verträglichkeit als auch die Wirksamkeit sinnvoll sein kann (EULAR 2012, AB0593).

Bei 53 von insgesamt 191 RA-Patienten (27,7 %), die von ei-ner oralen auf eine s.c. MTX-Gabe umgestellt wurden, war eine Unverträglichkeit der Grund für den Wechsel. Von immerhin 75,5 % dieser Patienten wurde die s.c. Injektion vertragen. Zu-dem sank der DAS28 infolge des Wechsels innerhalb von sechs Monaten von 5,34 auf 4,26. Laut Schewe handelt es sich somit um ein vernünftiges Konzept bei Anzeichen für Intoleranz oder Wirksamkeitsverlust von einer oralen auf eine s.c. MTX-Therapie zu wechseln. m

Quelle: Presseveranstaltung der Hexal AG, EULAR-Kongress, Berlin 8. Juni 2012

axiale spa: inFast-studie im Fokus

In der 28-wöchigen doppelblinden, randomisier-ten kontrollierten INFAST-Studie mit Patienten mit früher axialer Spondyloarthritis (axSpA) und unzureichender NSAR-Vortherapie erwies sich die Kombination aus dem TNF-Hemmer Infliximab (Remicade®) und dem NSAR Naproxen einer Mo-notherapie mit Naproxen überlegen.

Nach sechs Monaten erreichten mit der Infli-ximab/Naproxen-Kombination im Vergleich zur Naproxen-Monotherapie 62 vs. 35 % (p=0,0021) den primären Endpunkt einer partiellen ASAS-Remission. Ein signifikanter Vorteil der Kombina-tion zeigte sich auch für den ASAS 40 mit 75 vs. 57 % (p=0,0263). Vor allem aber zeigten in die-ser Gruppe signifikant mehr Patienten ein völli-ges Verschwinden von Entzündungen der Sakroi-liakralgelenke und Wirbelsäule im MRT mit 18 vs. 0 % (EULAR 2012, THU0274).

In einem zweiten, offenen Teil der INFAST-Studie erhielten Patienten, die nach einem halben Jahr eine Remission erreicht hatten, für weitere sechs Monate entweder Naproxen oder Placebo. Nach 52 Wochen zeigten sich für die Naproxen- im Vergleich zur Placebo-Gruppe mit 47,5 vs. 40 % der Patienten in Remsission keine signifikanten Vorteile für eine Fortführung der NSAR-Therapie (p=0,6525) (EULAR 2012, THU0276). Diese Ergeb-nisse unterstreichen nach Prof. Dr. Joachim Sie-per, Berlin, die Bedeutung einer frühen intensiven Kombinationstherapie aus TNF-Blocker und NSAR bei Patienten mit früher axSpA. Nach dem Errei-chen einer Remission und Absetzen der Therapie scheint eine Fortsetzung der NSAR-Gabe in punc-to Remissionserhalt keinen signifikanten Vorteil zu bieten. m

Quelle: Pressemitteilung von MSD, EULAR-Kon-gress, Berlin, 6. Juni 2012

Psa: update zu ustekinumab

Der bereits bei Plaque-Psoriasis zugelassene und etablierte IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab (Stelara®) lieferte jetzt in der randomisierten, placebokon-

58

Postmenospausale Osteoporose

Denosumab festigt beide KnochenkompartimenteMit Hilfe der Finite Elemente Analyse (FEA) lässt sich künftig auch bei Patienten mit Osteoporose das individuelle Frakturrisiko an verschiedenen Skelettlokalisationen und damit auch der persönliche Erfolg einer Behandlung beurteilen, so Prof. Dr. Matthias Schieker, München.

Therapie der Osteoporose

strontiumranelat bald auch für männer zugelassenAm 24. Mai 2012 hat der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA eine weitreichende Zulassungserweiterung für Strontiumranelat empfohlen: So kann das Präparat künftig auch zur Os-teoporosetherapie von Männern mit erhöhtem Frakturrisiko eingesetzt werden.

In der dreijährigen FREEDOM-Studie mit 7.808 post-menopausalen Osteoporose-Patientinnen senkte der RANK-Ligand-Inhibitor Denosumab (60 mg s.c., halb-jährlich) das Risiko neuer Frakturen signifikant an allen untersuchten Skelettlokalisationen. Die auf der Basis quantitativer Computertomografien an Lendenwir-belsäule und Hüfte vorgenommene FEA zeigt, dass Denosumab (Prolia®) die Knochenfestigkeit sowohl im trabekulären als auch im kortikalen Kompartiment deutlich verbesserte. „Nach drei Jahren hatte die Kno-chenfestigkeit an der Hüfte um 8,4 % und an der Wirbelsäule um 18,1 % zugenommen“, erklärte Prof.

Die CHMP-Empfehlung für die neue Indikation von Strontiumranelat (Protelos®) basiert auf den Ergeb-nissen einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie über zwei Jahre bei Männern mit Osteoporose und erhöhtem Frakturrisiko (Osteoporos Int 2012; 23(Suppl2): S260). In ähnlichem Ausmaß wie bereits in Studien bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose führte Strontiumranelat auch bei Männern zu einem signifikanten Anstieg der Kno-chenmineraldichte in der Lendenwirbelsäule, dem Oberschenkelhals und der Gesamthüfte. Auch das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der Substanz entsprach dem der Studien bei Frauen.

Bisher war Strontiumranelat zur Behandlung der Os-teoporose bei postmenopausalen Frauen zur Reduk-tion des Risikos von Wirbelsäulen- und Hüftfrakturen zugelassen. Das günstige Nutzen/Risiko-Verhältnis und die hohe Effektivität durch einen umfassenden Frakturschutz an Wirbelsäule und Hüfte wurden erst kürzlich von der EMA bestätigt. Die bestehen-den Warnhinweise wurden in eine Kontraindikation umgewandelt: Diese gilt für Patienten mit Überemp-

Dr. Lorenz Hofbauer, Dresden. Hofbauer zufolge stellt die Wirksamkeit von Denosumab an beiden Kompar-timenten einen im Vergleich zu Bisphosphonaten, die vorwiegend am trabekulären Knochen ihre Effekte entfalten, entscheidenden therapeutischen Fortschritt dar, der auch in einer Vergleichsstudie mit Alendronat nachgewiesen werden konnte. m

Quelle: Frühlingsforum „Osteoporose aktuell“ der Amgen GmbH und GlaxoSmithKine GmbH & Co. KG, München 20.-21. April 2012

findlichkeitsreaktionen gegen Strontiumranelat und Patienten mit akuten VTE oder VTE in der Anamnese, einschließlich tiefer Beinvenenthrombosen sowie Lun-genembolien. Zudem darf Strontiumranelat nicht an-gewendet werden bei Patienten, die vorübergehend oder dauerhaft immobilisiert sind, z. B. aufgrund post-operativer oder sonstiger längerer Bettruhe.

Die positive Stellungnahme des CHMP zu einer Zulas-sungserweiterung zur Behandlung der Osteoporose von Männern mit erhöhtem Frakturrisiko unterstreicht den Stellenwert von Strontiumranelat als effektives The-rapiekonzept zur Vermeidung osteoporotischer Fraktu-ren bei Frauen und Männern. Mit der erweiterten Zu-lassung wird künftig eine effektive Therapieoption zur Verfügung stehen, um Männer mit Osteoporose von Beginn an besser vor vertebralen und nicht-vertebralen Frakturen schützen zu können. Vor dem Hintergrund der CHMP-Empfehlung wird die Zulassung für die neue Indikation innerhalb von drei Monaten erwartet. m

Quelle: Pressemitteilung der Servier Deutschland GmbH, 14. Mai 2012

Ausblick o

Verlag: WORTREICH Gesellschaft für Individuelle Kommunikation mbH, Barfüßerstr. 12, 65549 Limburg, Tel. 06431/59096-0, Fax 06431/ 59096-11, info@wortreich-gik.de, www.wortreich-gik.de

Chefredaktion: Dr. Michael Lohmann, lohmann@wortreich-gik.de

Redaktion: Dr. Ine Schmale, schmale@wortreich-gik.de, Dr. Klaus-Georg Maiwald, info@wortreich-gik.de

Herausgeber: Dr. Edmund Edelmann, Prof. Dr. Jörn Kekow, Sigurd Rudeloff

Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin · Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne · Wilfried Bridts, München · Prof. Dr. Dieter Felsenberg, Ber-lin · Prof. Dr. Peter Herzer, München · Dr. Ulrich von Hinüber, Hildesheim · Prof. Dr. Herbert Kellner, München · Prof. Dr. Klaus Krüger, München · PD Dr. Benedikt Ostendorf, Düsseldorf · Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München · Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin · Prof. Dr. Christof Specker, Essen · Dr. Ralph Steinbrück, München

Grafik: Inken Pöhlmann, www.ip-design.net

Druck: Druckzentrum Lang, Mainz

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Jahrgang 4 · EULAR-2012 · ISSN 1868-6044 · Jahresabonnementpreis: € 69,00 inkl. MwSt. und Versand

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