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Ruhr-Universität Bochum
Prof. Dr. med. Bernd Sanner Dienstort: Bethesda Krankenhaus Wuppertal
Abteilung für Innere Medizin
Kardiovaskuläre Erkrankungen bei Patienten mit obstruktiver schlafbezogener Atmungsstörung
– Einfluss apparativer Therapien
Inaugural-Dissertation zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer
Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr Universität Bochum
vorgelegt von Baris Demirel
aus Berlin 2008
Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Prof. Dr. med. B. M. Sanner Korreferent: Prof.Dr. med. Thorsten Schäfer Tag der mündlichen Prüfung: 04.11.2010
Abstract
Problem: Es ist bekannt, dass die obstruktive Schlafapnoe (OSA) als unabhängiger Faktor, wesentlich zur
Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen beiträgt. Bezüglich der milderen Formen lagen bisher keine
eindeutigen Studiendaten vor.
Methode: Wir verglichen unbehandelte OSA-Patienten mit schwerkranken und vor allem leichtgradig
erkrankten OSA-Patienten, die mit nCPAP (nasal continuous positive airway pressure) behandelt wurden.
Erfasst wurden letale oder nicht-letale kardiovaskuläre Ereignisse wie Myokardinfarkt, akutes
Koronarsyndrom, Schlaganfall und die Notwendigkeit interventioneller Eingriffe wie PCI (percutaneous
coronary intervention) und operativ revaskularisierender Maßnahmen wie ACB (Arteriocoronarer
Bypass).
Ergebnis: 638 Patienten mit jeglichem Schweregrad der OSA oder leichtem Schnarchen, davon 544
Männer und 94 Frauen, wurden in einem durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von 90,6 Monaten
verfolgt. 422 Patienten (Durchschnittsalter 55,4 ± 10,3 Jahre) wurden mit nCPAP therapiert und 139
Patienten (Durchschnittsalter 56,6 ± 10,5 Jahre) erhielten keine Behandlung. Der mittlere AHI (Apnoe-/
Hypopnoe - Index) betrug 22,6 ± 22,7/h bei den behandelten Patienten und 11,1 ± 13,9/h (p<0,001) bei
den unbehandelten Patienten. Unter der nCPAP-Therapie verbesserte sich der mittlere AHI von 22,6 ±
22,7/h auf 5,2 ± 7,8/h (p<0,001). 274 Patienten, die behandelt wurden, litten an milder/ moderater OSA
oder waren Schnarcher ohne Anhalt für eine Störung der Schlafarchitektur. Die prognostische
ereignisfreie Überlebenszeitanalyse für 10 Jahre zeigte einen wesentlichen Unterschied im Auftreten von
kardiovaskulären Ereignissen zu Gunsten der behandelten OSA-Gruppe: Schnarchen 84,4%;
milde/moderate OSA 84,5% und unbehandelte OSA-Patienten (gesamt) 66%. Nach Adjustierung für
Alter, Geschlecht und Body-Mass-Index (BMI) erwies sich die OSA-Therapie als alleiniger unabhängiger
Vorhersagewert für kardiovaskuläre Ereignisse (Risiko-Verhältnis nach Cox-Regression-Model: 0,37;
95% CI: 0,23 – 0,58; p<0,001).
Diskussion: Mit dieser groß angelegten Studie belegen wir erstmalig den - hinsichtlich kardiovaskulärer
Komplikationen - protektiven Nutzen der apparativen Therapie schlafbezogener Atmungsstörungen
bereits bei den Patienten, die unter milderen Formen der obstruktiven Schlafapnoe leiden. Zudem
bestätigen wir zusätzlich frühere Studien hinsichtlich der Effektivität der apparativen Therapie mit
nCPAP bei schwerkranken OSA-Patienten mit Vor- und Begleiterkrankungen. Durch effektive Therapie
der OSA lässt sich somit das kardiovaskuläre Risiko um mindestens 44 % reduzieren.
Somit ist die apparative Therapie in der Behandlung der obstruktiven Schlafapnoe sogar bei den milderen
Formen vorteilhaft.
1
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis............................................................................................5
I) Einleitung ...........................................................................................................6-26
1) Problemdarstellung und Fragestellung................................................................6
2) Internationale Klassifikation der Schlafstörungen (ICSD-2).............................6
3) Definition der obstruktiven Schlafapnoe..............................................................7
4) Epidemiologie..........................................................................................................8
5) Pathophysiologie der obstruktiven Schlafapnoe..……………………..........9-17
5.1) Einleitung……………………………………………………………..........9
5.2) Ursache……………………………………………………………..............9
5.3) Folgen……………………………………..…………………………….9-16
5.3.1) Neurale Veränderungen……………………………….......................10
5.3.2) Hämodynamische Veränderungen…………………………..............11
5.3.3) Humorale Veränderungen……………………………………......11-14
5.3.3.1) Oxidativer Stress…………………………………….............11-12
5.3.3.2) Inflammatorische Parameter…………………………….............12
5.3.3.3) Hämostase………………………………………………............13
5.3.3.4) Vasoaktive Mediatoren……………………………………...13-14
5.3.4) Strukturelle Veränderungen…………...………………………....15-16
5.3.4.1) Ventrikuläre Dysfunktionen……………………….…….….......15
5.3.4.2) Ventrikuläre Arrhythmien………………………….….…….......15
5.3.4.3) Vorhofflimmern…………………………………….….……......15
5.3.4.4) ST-Strecken-Veränderung……………….……………….…......16
5.3.4.5) Plötzlicher Herztod…………………….………………….….....16
5.3.4.6) Atherosklerose………………………….………………….........16
5.3.5) Fazit…………………………………………………………….........16
5.4) Symptome……………………………………….…………………...........17
6) Morbidität und Mortalität .............................................................................18-19
7) Finanzieller Aspekt...............................................................................................19
8) OSA als unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse.............19
2
9) Therapie der obstruktiven Schlafapnoe........................................................20-25
9.1) Operative Therapie.........................................................................................20
9.2) Konservative Therapie....................................................................................20
9.3) Apparative Therapie..................................................................................20-25
9.3.1) CPAP-Therapie.................................................................................22-25
9.3.1.1) Blutdruck...................................................................................22-23
9.3.1.2) Kardiovaskuläres Outcome.......................................................23-24
9.3.1.3) Mortalität........................................................................................25
10) Fazit.........................................................................................................................26
II) Patienten und Methodik............................................................................27-34
1) Patienten...............................................................................................................27
2) Vorbereitung........................................................................................................27
3) Polysomnographie..........................................................................................28-29
4) Definition der Apnoe und der Hypopnoe..........................................................29
5) Definition der kardiovaskulären Risikofaktoren.............................................30
5.1) Übergewicht / Adipositas............................................................................30
5.2) Hypertonie...................................................................................................30
5.3) Nikotinabusus..............................................................................................30
5.4) Diabetes mellitus.........................................................................................30
5.5) Hypercholesterinämie..................................................................................30
6) Definition der kardiovaskulären Ereignisse................................................31-32
6.1) Myokardinfarkt...........................................................................................31
6.2) Ischämischer Schlaganfall (Apoplex)....................................................31-32
6.3) Herzkatheter/ PTCA/ Stent.........................................................................32
6.4) Koronararterien-Bypass/ ACVB.................................................................32
6.5) Tod durch kardiovaskuläre Erkrankungen.................................................32
7) Follow-up.............................................................................................................33
8) Therapie...............................................................................................................33
9) Datenerhebung....................................................................................................33
10) Statistische Analyse............................................................................................34
3
III) Ergebnisse....................................................................................................35-51
Allgemeine Ergebnisse
1) Patientenauswahl und Studienzeitraum............................................................35
2) Beobachtungszeitraum / Follow-up...................................................................35
3) Alter der Patienten..............................................................................................36
4) Körpergewicht / Body – Mass – Index (BMI)..............................................36-37
5) Komorbiditäten..............................................................................................37-38
6) Begleitmedikation................................................................................................39
7) Zusammenfassung der allgemeinen Ergebnisse...............................................39
Spezielle Ergebnisse
1) Polysomnographie..........................................................................................40-42
1.1) Polysomnographisch ermittelte Werte zu Beginn der Studie................40-41
1.2) Einfluss der Therapie auf die polysomnographischen Parameter der
OSA-Patienten.............................................................................................42
2) Ereignisse.............................................................................................................43
3) Einflussfaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse.......................................44-45
4) Risiko-Verhältnisse mit Einberechnung mehrerer Einflussfaktoren.............46
5) Prognostische Überlebenszeitanalyse ohne Ereignisse für 10 Jahre.........47-51
IV) Diskussion………………………………………………………………....52-63
1) Einleitung…………………………………………………………….……......52
2) Studienvergleich……………………………………………………….......53-61
2.1) Marin et al. 2005………………………………………………….......53-54
2.2) Doherty et al. 2005………………………………………………........54-55
2.3) Martinez-Garcia et al. 2005………………………………………............55
2.4) Campos-Rodriguez et al. 2005……………………………………......55-56
2.5) Milleron et al. 2004………………………………………………….........56
2.6) Marti et al. 2002…………………………………………………….....56-57
3) Methodenkritik ......................……………………………………………..62-63
3.1) Compliance………………………………………………………….........62
3.2) Randomisierung……………………………………………………..........62
4
3.3) Beobachtungszeitraum / Follow-up…………..……………………......62-63
3.4) Patientenvergleich………………………………..………………….........63
4) Zusammenfassung……………………………………………………….........63
V) Literaturverzeichnis ………………....…………………………………...64-79
VI) Danksagung
VII) Curriculum vitae
5
Abkürzungsverzeichnis ACB.......................... Arteriocoronarer Bypass (ACB) AHI........................... Apnoe-/Hypopnoe-Index AHT.......................... Arterielle Hypertonie AI.............................. Apnoe-Index BMI........................... Body-Mass-Index BZ ............................. Blutzucker COPD........................ chronic obstructive pulmonary disease CRP........................... C-reaktives-Protein DM............................ Diabetes mellitus EKG.......................... Elektrokardiogramm EEG.......................... Elektroenzephalogramm EOG.......................... Elektrookulogramm FEV........................... Forciertes exspiratorisches Volumen IL............................... Interleukin IQR........................... interquartile range KHK.......................... Koronare Herzerkrankung LDL.......................... Low Density Lipoprotein LVEF........................ left ventricular ejection fraction MPI........................... myocardial performance index MSNA ...................... Muscle sympathetic nerve activity (n)BiPAP................... (Nasal) BiLevel Positive Airway Pressure (n)CPAP.................... (Nasal) Continuous Positive Airway Pressure NO............................. Stickstoffmonoxid OGTT........................ oraler Glukosetoleranz-Test OSA........................... obstruktive Schlafapnoe pAVK........................ periphere arterielle Verschlusskrankheit PGI............................ freie Prostaglandine PLMS........................ periodic leg / limb movements in sleep PTCA........................ perkutane transluminale koronare Angioplastie REM.......................... rapid-eye-movement RVEF........................ right ventricular ejection fraction RVFWD.................... right ventricular free wall diameter SBAS......................... schlafbezogene Atmungsstörung SRBD......................... sleep-related breathing disorders SNA........................... Sympathic nerve activity SO2............................ Sauerstoffsättigung SWS........................... slow wave sleep (= Tiefschlaf) t90.............................. prozentualer Anteil während des Schlafes, in der die
Sauerstoffsättigung unter 90% liegt TIA............................. transistorische ischämische Attacke TNF............................ Tumor-Nekrose-Faktor VEGF......................... vascular endothelial growth factor WHO.......................... World Health Organisation
6
I) Einleitung
1) Problemdarstellung und Fragestellung
Die obstruktive Schlafapnoe wurde hinsichtlich ihrer pathologischen Auswirkungen in
vielen Studien thematisiert und es konnte vielfach aufgezeigt werden, dass sie mit
hohen kardio- und zerebrovaskulären Morbiditäts- und Mortalitätsraten einhergeht (He
et al. 1988, Partinen et al. 1988, Palomäki et al. 1991, Peter et al. 1995, Andreas et al
1996, Dyken et al. 1996, Mooe et al. 1996, Peker et al. 1999, Shahar et al. 2001, Peker
et al. 2002, Lavie et al. 2005, Yaggi et al. 2005) und dass die Wahrscheinlichkeit für
Verkehrsunfälle durch Müdigkeitsattacken (Sekundenschlaf) wesentlich erhöht ist
(Findley et al. 1989, Barbe et al. 1998). Um die Komplikationen der obstruktiven
Schlafapnoe zu reduzieren, ist es somit sinnvoll, das kardiovaskuläre Risiko dieser
Patienten einzuschätzen und die Auswirkungen der Therapie der obstruktiven
Schlafapnoe auf das kardiovaskuläre Outcome zu kennen.
2) Internationale Klassifikation der Schlafstörungen (ICSD-2)
Die internationale Klassifikation der Schlafstörungen (ICSD-2) ordnet die
verschiedenen Schlafstörungen in folgende acht Hauptkategorien ein (American
Academy of Sleep Medicine: ICSD-2, 2005).
I. Dyssomnien (Ein- oder Durchschlafstörung; übermäßige Schläfrigkeit)
II. Schlafbezogene Atmungsstörungen (u.a. Obstruktive Schlafapnoe)
III. Hypersomnien zentralen Ursprungs, nicht bedingt durch Störungen der
zirkardianen Rhythmik, schlafbezogene Atmungsstörungen oder andere
Gründe für einen gestörten Nachtschlaf
IV. Störungen des zirkadianen Rhythmus
V. Parasomnien
VI. Schlafbezogene Bewegungsstörungen
VII. Einzelne Symptome, Normalvarianten und ungelöste Fragestellungen
VIII. Andere Schlafstörungen
7
3) Definition der obstruktiven Schlafapnoe
Nach der American Sleep Disorders Association (1990) und der American Academy of
Sleep Medicine Task Force (1999) sind folgende Diagnosekriterien ausschlaggebend für
die obstruktive Schlafapnoe:
A. Extreme Tagesmüdigkeit, die keiner anderen Erkrankung zu Grunde liegt
B. Erholungsarmer Schlaf
Konzentrationsstörungen
Lautes Schnarchen oder Erstickungsanfälle im Schlaf
Mehrmaliges Erwachen
C. Polysomnographisch registrierte obstruktive Atemereignisse
von 5 oder mehr pro Stunde Schlaf
Um die Diagnose des obstruktiven Schlafapnoesyndroms zu bestätigen, müssen zum Kriterium C entweder Kriterium A oder B erfüllt sein (American Sleep Disorders Association (1995) / American Academy of Sleep Medicine Task Force (1999)).
8
4) Epidemiologie
Eine statistische Übersicht über die Prävalenz der obstruktiven Schlafapnoe in der
westlichen Welt zeigen drei Studien aus Wisconsin (USA), Pennsylvania (USA) und
Spanien (Tabelle 1). Sie berücksichtigten dabei den Schweregrad der obstruktiven
Schlafapnoe (Apnoe-/ Hypopnoe- Index, AHI), das Geschlecht und das Alter der
Studienteilnehmer.
Somit konnte verdeutlicht werden, dass der Anteil der betroffenen Schlafapnoiker bis zu
35% der Studienteilnehmer ausmachen kann.
Tabelle 1: Prävalenz der obstruktiven Schlafapnoe – drei Vergleichsstudien
Geschätzte Prävalenz
von AHI > 5/h (% [ 95% CI])
Geschätzte Prävalenz
von AHI > 15/h (% [ 95% CI])
Studien
n
Alters-
gruppen (in Jahren)
Männer
Frauen
Männer
Frauen
Wisconsin
(USA), Young et al.
1993
602
30 - 60
24
(19-28)
9
(6-12)
9
(6-11)
4
(2-7)
Pennsylvania
(USA), Bixler et al. 1998/2001
1741
20 – 99
17
(15-20)
keine
Angaben
7
(6-9)
2
(2-3)
Spanien,
Duran et al. 2001
400
30 - 70
26
(20-32)
28
(20-35)
14
(10-18)
7
(3-11)
Da die Symptome der Schlafapnoe wie beispielsweise Konzentrationsstörung,
Tagesmüdigkeit oder Einschlafzwang oft nicht beachtet und gedeutet werden, ist es
höchstwahrscheinlich, dass die Dunkelziffer weitaus höher liegt.
9
5) Pathophysiologie der obstruktiven Schlafapnoe
5.1) Einleitung
Die bei der OSA auftretenden nächtlichen Apnoe- und Hypopnoephasen führen zu
episodischer Hypoxämie und vermehrten zentralnervösen Weckreaktionen („arousals“
oder awakenings“), welche die respiratorischen Ereignisse terminieren. Hierdurch wird
der physiologische Schlafrhythmus gestört, was für den Organismus eine Stresssituation
darstellt. Tiefschlaf- und REM-Schlafphasen werden reduziert, was den körperlichen
und „geistigen“ Erholungseffekt des Schlafes vermindert. Folgen des nicht-erholsamen
Schlafes sind vermehrte Tagesmüdigkeit, Sekundenschlaf mit erhöhtem Risiko für
Verkehrsunfälle, Einschlafstörungen, Konzentrationsstörungen und depressive
Verstimmungen.
5.2) Ursache
Als Ursache für den bei der OSA apnoeverursachenden Kollaps der oberen Atemwege
können zum einen anatomische Fehlbildungen wie verkleinerter Kiefer, vergrößerte
Zunge, große Tonsillen oder Fett- und Bindegewebsvermehrung angesehen werden
(Haponik et al. 1983, Suratt et al. 1983, Riley et al 1983, Jamieson et al 1986, Crumley
et al. 1987). Auch funktionelle Mechanismen wie eine gestörte Synchronisation der
Pharynx-stabilisierenden Muskulatur während der Atmung werden diskutiert. Zudem
können externe Faktoren wie Alkohol, Schlaf- und Beruhigungsmittel die Muskulatur
zum Erschlaffen bringen und somit eine Obstruktion provozieren.
Letztendlich sind Männer, vor allem Übergewichtige, statistisch gesehen häufiger von
der obstruktiven Schlafapnoe betroffen als Frauen (Young et al. 1993).
5.3) Folgen
Die intermittierenden nächtlichen Apnoephasen und die damit verbundene chronische
und episodische Hypoxie haben in vielerlei Hinsicht negative Auswirkungen auf den
Organismus, vor allem auf das kardiovaskuläre System. Als wichtige Faktoren gelten
neurale, hämodynamische, humorale und strukturelle Veränderungen.
10
5.3.1) Neurale Veränderungen
Bei längeren und häufigeren Atemstillständen mit einer Dauer von mehr als 10
Sekunden beginnt die Sauerstoffsättigung rasch zu fallen und es kommt zu hypoxischen
und hyperkapnischen Zuständen, die der Körper über eine Sympathikusaktivierung
gegenregulieren muss (Somers et al. 1988). Hierbei werden Herzfrequenz und
Blutdruck erhöht (Kanagy et al. 2001, Somers et al. 1995, Leuenberger et al. 2005).
Es wurde beobachtet, dass OSA-Patienten mit chronischer Hypoxie neben der
nächtlichen Sympathikusaktivierung auch tagsüber eine erhöhte Aktivität des
sympathischen Nervensystems aufweisen (Carlson et al. 1993, Somers et al. 1995, Xie
et al. 2000) und wahrscheinlich infolgedessen tagsüber auch eine Blutdruckerhöhung
zeigen (Arabi et al. 1999, Akiko et al. 2000). Hinweise für diese
Sympathikusaktivierung ergaben erhöhte Noradrenlin-Spiegel im 24-Stunden-
Sammelurin und neurophysiologische Messungen der sympathischen Aktivität bei
OSA-Patienten (Carlson et al. 1993, Somers et al. 1995).
Um zu beweisen, dass nicht andere Kofaktoren wie Adipositas diesen Mechanismus
triggern, wurde eine Vergleichsstudie durchgeführt. Sie kam zu dem Ergebnis, dass die
pathologisch erhöhte sympathische Aktivität abhängig vom Vorhandensein der
obstruktiven Schlafapnoe ist (Narkiewicz et al. 1998). Wie eine Studie von Cutler et al.
belegt, reichte auch eine kurzzeitige Exposition gegenüber intermittierender Hypoxie
aus, um eine statistisch signifikante Erhöhung der sympathischen Aktivität (Cutler et al.
2004) und des Blutdrucks zu erzielen (Leuenberger et al. 2005).
Zudem entdeckte man einen tagsüber verminderten vagalen also parasymphatischen
Tonus bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe (Hilton et al. 2001), was die ohnehin
abnormale zirkadiane Rhythmik zusätzlich aus dem Gleichgewicht bringt.
Es bestehen auch Zeichen einer veränderten Sensitivität der Chemo- und
Barorezeptoren unter der langanhaltenden Hypoxämie. Mittels Polysomnographie, 24h-
Blutdruck-Messungen, Elektrokardiogramm und neurophysiologischen Messungen der
sympathischen Muskelaktivität konnten statistisch bedeutsame Unterschiede zwischen
OSA-Patienten und der gesunden Kontrollgruppe hervorgebracht werden. Es wird
angenommen, dass eine Verminderung der Sensitivität von Chemo- und
Barorezeptoren, eine adäquate Antwort auf Blutdruck- und Blutgas-Veränderungen wie
Hypoxämie bei OSA verhindert (Ziegler 1995, Carlson et al. 1996, García-Río et al.
2000).
11
5.3.2) Hämodynamische Veränderungen
Die durch die Apnoen bedingten systemischen und pulmonalen Blutdruckspitzen haben
wiederum einen hämodynamischen Einfluss und führen zu vermehrtem Scherstress für
die Gefäßwände. Das Endothel reagiert auf diesen Stress und antwortet mit einer
Vasodilatation (Smiesko et al. 1985, Pohl et al. 1986, Rubanyi et al. 1986).
5.3.3) Humorale Veränderungen
Eine viel komplexere Veränderung spielt sich im vaskulären Mikromillieu ab.
Verschiedene humorale Parameter wie zum Beispiel freie Prostaglandine (PGI²),
Stickstoffmonoxide (NO) oder Sauerstoffradikale zeigen hier den Einfluss der chronisch
intermittierenden Hypoxie bedingt durch die obstruktive Schlafapnoe.
5.3.3.1) Oxidativer Stress
Durch den Scherstress kommt es zu einer kompensatorischen Vasodilatation initiiert
durch das Endothel. Als Mediatoren dienen dabei unter anderem die Prostaglandine
(PGI²) und die Stickstoffmonoxide (NO). Sie werden vom Endothel freigesetzt und sind
vasodilatativ – endothelabhängige Vasodilatation (Joannides et al. 1995). Jedoch leiden
OSA-Patienten auch unter oxidativem Stress und niedrigen Stickstoffmonoxid-Spiegeln
(Lavie et al. 2003, Lavie et al. 2004). Die Granulozyten und Monozyten bilden vermehrt
freie Sauerstoffradikale (Schulz et al. 2000, Dyugovskaya et al. 2002) und diese
wiederum reduzieren den Stickstoffmonoxid-Spiegel (Schulz et al. 2000). Deshalb wird
der niedrige Stickstoffmonoxid-Spiegel und die dadurch fehlende kompensatorische
Vasodilatation für die endotheliale Zellschädigung und Dysfunktion (Lavie et al. 2003)
bei der obstruktiven Schlafapnoe mit Hypertonie verantwortlich gemacht (Carlson et al
1996, Kato et al. 2000).
Grebe und seine Mitarbeiter konnten diese Tatsache bestätigen, indem sie OSA-
Patienten antioxidatives Vitamin C verabreichten und dadurch eine Vasodilatation
auslösten. Die Messungen erfolgten hierbei per Ultraschall an der Arteria brachialis. Sie
konnten so rückschließen, dass der oxidative Stress die Ursache für die endotheliale
Dysfunktion ist (Grebe et al. 2006).
12
Ein weiteres Indiz für den hohen oxidativen Stress wird von Lavie et al. vorgelegt. Sie
konnten beobachten, dass OSA-Patienten erhöhte Biomarker der Lipidperoxidation
aufwiesen (Lavie et al. 2004).
Somit verhindert der oxidative Stress, dass eine adäquate endothelabhängige
Vasodilatation erreicht wird, um den durch die Sympathikusaktivierung gesteigerten
Blutfluss zu kompensieren. Eine endotheliale Zellschädigung und Dysfunktion ist die
Folge, welche bekanntermaßen auch für die Atherosklerose begünstigend ist.
5.3.3.2) Inflammatorische Parameter
Auch die Entzündungswerte von OSA-Patienten sind auffällig verändert. So konnte eine
Studie belegen, dass die Werte des C-reaktiven Proteins der OSA-Patienten wesentlich
höher waren als die der gesunden Kontrollgruppe. Außerdem korrelierten ihre CRP-
Spiegel proportional mit der Schwere der obstruktiven Schlafapnoe (Shamsuzzaman et
al. 2002, Yokoe et al. 2003).
Ein anderes Akut-Phase-Protein, das Serum-Amyloid A, zeigte bei Patienten mit
moderater bis schwerer obstruktiver Schlafapnoe mehr als doppelt so hohe Spiegel wie
es bei der Kontrollgruppe gemessen wurde (Svatikova et al. 2003).
Als Auslöser dieser hohen Entzündungswerte werden bestimmte inflammatorische
Zytokine wie der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), das Interleukin-8 (IL-8) oder das
Interleukin-6 (IL-6) angesehen, da sie ebenfalls bei OSA-Patienten erhöht sind
(Vgontzas et al. 1997, Yokoe et al. 2003, Ohga et al. 2003, Dyugovskaya et al. 2003).
Zusätzlich entdeckte man in derselben Studie auch einen Abfall des antiinflammatorisch
wirksamen Interleukin-10 (IL-10) (Dyugovskaya et al. 2003).
Auf der zellulären Ebene sind ebenfalls Veränderungen bemerkt worden. Die γδT-Zell-
Lymphozyten wiesen bei OSA-Patienten eine größere Zytotoxizität und Affinität zu
inaktiven Endothelzellen auf als die der Kontrollgruppe (Dyugovskaya et al. 2003).
Auch die Monozyten zeigten eine hohe Affinität zu den Endothelzellen, was
wahrscheinlich auf die abnormal erhöhte Konzentration an Adhäsionsmolekülen (auf
Monozyten) zurückzuführen ist (Ohga et al. 1999, Chin et al. 2000, Dyugovskaya et al.
2002, Ohga et al. 2003, Lavie et al. 2003).
Diese Ergebnisse zeigen, dass sich neben dem oxidativem Stress auch ein
inflammatorischer Prozess im Gefäßsystem aufbaut, der zudem seit langem als
proarteriosklerotischer Faktor bewertet wird.
13
5.3.3.3) Hämostase
Das Gerinnungssystem wird von der obstruktiven Schlafapnoe und der daraus folgenden
chronischen intermittierenden Hypoxie negativ beeinflusst.
In zwei Studien wurde beobachtet, dass die Thrombozytenzahl und die
Thrombozytenaktivität unter der obstruktiven Schlafapnoe (Studie 1) und in
Höhenlagen (Studie 2), also unter Hypoxie, wesentlich erhöht waren (Bokinsky et al.
1995, Hudson et al. 1999). Des Weiteren wurde gezeigt, dass auch das Plasma-
Fibrinogen, das als Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse betrachtet wird
(Maresca et al. 1999, Palmieri et al. 2003), bei den OSA-Patienten auffällig hoch war
(Chin et al. 1996).
Neben der gesteigerten Thrombozytenaggregation bei der OSA, konnte die Gruppe um
Sanner et al. zusätzlich belegen, dass mit Hilfe von CPAP die erhöhten Thrombozyten-
aggregrationswerte bei OSA-Patienten wieder auf Normalwerte sinkt und somit auch
auf der Ebene der Hämostase einen positiven Einfluss hat (Sanner et al. 2000).
5.3.3.4) Vasoaktive Mediatoren
Ein vasoaktiver Mediator, der bei OSA-Patienten auffällig erhöht ist, ist das
vasokonstriktorisch wirksame Endothelin. Er wird neben dem niedrigen
Stickstoffmonoxid-Spiegel ebenfalls als Trigger der Hypertonie bei der obstruktiven
Schlafapnoe verdächtigt (Philips et al. 1999, Kanagy et al. 2001).
Auch VEGF („vascular endothelial growth factor“), ein wichtiger Faktor für die
Angiogenese, scheint eine wichtige Rolle bei der obstruktiven Schlafapnoe zu spielen,
da gleichermaßen auffällig hohe VEGF-Werte bei OSA-Patienten gefunden wurden
(Imagawa et al. 2001, Gozal et al. 2002, Lavie et al. 2002, Schulz et al. 2002).
Des Weiteren waren bei OSA-Patienten auch das Angiotensin II und das Aldosteron
erhöht, was ebenfalls zur Hypertonie beitragen kann (Møller et al. 2003).
14
Tabelle 14: Folgen der OSA und die Wirksamkeit der CPAP-Therapie
Parameter
Folgen der OSA
Unter CPAP-Therapie
Stickstoffmonoxid ↓ (Schulz et al. 2000,
Lavie et al. 2003)
↑ (Schulz et al. 2000,
Lavie et al. 2003)
O2-Radikale ↑ (Schulz et al. 2000,
Dyugovskaya et al. 2002)
↓ (Schulz et al. 2000,
Dyugovskaya et al. 2002)
Lipidperoxidation ↑ (Lavie et al. 2004) ↓ (Lavie et al. 2004)
C-Reaktives Protein ↑ (Shamsuzzaman et al. 2002,
Yokoe et al. 2003)
↓ (Yokoe et al. 2003)
Serum Amyloid A ↑ (Svatikova et al. 2003)
TNF ↑ (Vgontzas et al. 1997,
Dyugovskaya et al. 2003)
Interleukin -6 ↑ (Vgontzas et al. 1997,
Yokoe et al. 2003)
↓ (Yokoe et al. 2003)
Interleukin -8 ↑ (Dyugovskaya et al. 2003,
Ohga et al. 2003)
↓ (Ohga et al. 2003)
Interleukin -10 ↓ (Dyugovskaya et al. 2003)
T- Lymphozyten-
Zytotoxizität/-Affinität
↑ (Dyugovskaya et al. 2003)
Adhäsionsmoleküle ↑ (Ohga et al. 1999, Chin et al.
2000, Ohga et al. 2003)
↓ (Chin et al. 2000,
Ohga et al. 2003)
Thrombozytenzahl ↑ (Bokinsky et al. 1995) ↓ (Bokinsky et al. 1995)
Plasma-Fibrinogen ↑ (Chin et al. 1996) ↓ (Chin et al. 1996)
Endothelin ↑ (Philips et al. 1999,
Kanagy et al. 2001)
↓ (Philips et al. 1999)
VEGF
↑ (Imagawa et al. 2001,
Schulz et al. 2002, Lavie et al.
2002, Gozal et al. 2002)
↓ (Lavie et al. 2002)
Angiotensin II ↑ (Møller et al. 2003) ↓ (Møller et al. 2003)
Aldosteron ↑ (Møller et al. 2003) ↓ (Møller et al. 2003)
TNF = Tumor-Nekrose-Faktor, VEGF = „vascular endothelial growth factor“
15
5.3.4) Strukturelle Veränderungen
Neben den neuralen und humoralen Veränderungen hat die obstruktive Schalfapnoe
auch auf strukturelle Eigenschaften Einfluss. Vor allem kardiovaskuläre Erkrankungen
wurden vielfach nachgewiesen.
5.3.4.1) Ventrikuläre Dysfunktionen
Ventrikuläre Dysfunktionen bei OSA-Patienten wurden in mehreren Studien
nachgewiesen. Dabei sind sowohl rechtsventrikuläre als auch linksventrikuläre
Dysfunktionen nachgewiesen worden. Unter der CPAP-Therapie verbesserte sich
sowohl die Sauerstoffsättigung als auch die kardiale Dysfunktion (Krieger et al. 1991,
Nahmias et al. 1996, Sanner et al. 1997, Tkacova et al. 1998, Javaheri et al. 2000,
Kraiczi et al. 2001, Fung et al. 2002, Laaban et al. 2002).
5.3.4.2) Ventrikuläre Arrhythmien
Die Studie von Shepard et al. konnte schon 1985 darauf hinweisen, dass bei OSA-
Patienten gehäuft ventrikuläre Arrhythmien auftreten. Ein starker Abfall der
Sauerstoffsättigung von unter 60% provozierte bei ihren OSA-Patienten auffällig viele
ventrikuläre Extrasystolen (Shepard et al. 1985). Auch Harbison et al. stellten fest, dass
die OSA-Patienten bedeutend mehr an kardialen Arrhythmien litten und dass die
Schwere der obstruktiven Schlafapnoe mit der Schwere der Arrhythmie korrelierte.
Jedoch konnten sie auch zeigen, dass die CPAP-Therapie bei 7 von 8 OSA-Patienten die
Herzrhythmusstörung beseitigte (Harbison et al. 2000).
5.3.4.3) Vorhofflimmern
Die obstruktive Schlafapnoe scheint auch einen Einfluss auf elektrophysiologischen
Vorgänge zu haben. Sehr hohe Assoziationen zwischen der obstruktiven Schlafapnoe
und Vorhofflimmern von bis zu 49% konnten nachgewiesen werden (Kanagala et al.
2003, Gami et al. 2004). Eine andere Studie konnte zudem bei einer 75-Jährigen OSA-
Patientin mittels Polysomnographie direkt aufzeigen, dass die Episoden des
paroxysmalen Vorhofflimmerns durch die langen Apnoephasen ausgelöst wurden und
auch beendet wurden, wenn keine Apnoen auftraten (Schulz et al.2005).
16
5.3.4.4) ST-Strecken-Veränderung
Hanly et al. zeigten, dass bei 30% ihrer OSA-Patienten eine ST-Strecken-Senkung im
Elektrokardiogramm zu erkennen war, die jedoch später unter der CPAP-Therapie
sichtbar abnahm (Hanly et al. 1993).
5.3.4.5) Plötzlicher Herztod
Lediglich eine Studie liegt vor, die eine Assoziation zwischen der obstruktiven
Schlafapnoe und dem plötzlichen Herztod sah. In dieser Studie verstarben die OSA-
Patienten nachts viel häufiger am plötzlichen Herztod als die Patienten, die keine
obstruktive Schlafapnoe aufwiesen (Gami et al. 2005).
5.3.4.6) Atherosklerose
Wie schon erwähnt, führen eine endotheliale Dysfunktion und auch der
inflammatorische Prozess bei der obstruktiven Schlafapnoe zur Atherosklerose. Zwei
Studien konnten diese Gefäßwandveränderungen bzw. –verdickungen sowohl
radiologisch als auch sonographisch feststellen. Beide kamen zu dem Entschluss, dass
OSA-Patienten ein höheres Risiko für atherosklerotische Veränderungen aufwiesen als
gesunde Personen (Friedlander et al. 1999, Schulz et al. 2005).
5.3.5) Fazit
Hypoxämie, apnoe-synchrone Sympathikusaktivierung, systemisch-arterielle und
pulmonal-arterielle Hypertonie, endotheliale Zellschädigung und Dysfunktion,
Atherosklerose, Arrhythmien und ventrikuläre Dysfunktionen sind kardiovaskuläre
Risikofaktoren für Schlaganfall, Myokardinfarkt, koronare Herzkrankheit,
Herzrhythmusstörungen und plötzlichen Herztod.
Nicht zu vergessen sind weitere ungünstige exogene und endogene Faktoren, welche die
Prognose stark beeinflussen können. Hierzu zählen Nikotinabusus, Kaffee- und
Alkoholkonsum, Distress und Begleiterkrankungen wie Adipositas, Hyperlipidämie und
Diabetes mellitus.
17
5.4) Symptome
Das Hauptsymptom der obstruktiven Schlafapnoe in der Nacht ist das Schnarchen, da
die Apnoen selbst stumm sind. Hinzu kommt die oft extreme Tagesmüdigkeit mit
Einschlafneigung. Der Patient verliert nicht unwesentlich an Lebensqualität, weil er im
Privat- und Berufsleben durch die Schläfrigkeit behindert und eingeschränkt wird. Auch
hier zeigt sich die Anwendung von CPAP als erfolgversprechend. Eine langfristige
Behandlung mit CPAP verbessert die Lebensqualität signifikant (Sanner et al. 2000).
Zudem führt eine vermehrte Tagesmüdigkeit zum Sekundenschlaf, wodurch das Risiko
für Unfälle und Verletzungen im Straßenverkehr dramatisch erhöht ist (George et al.
1987, Findley et al. 1988, Cassel et Ploch 1992, Peter et al. 1995).
Weitere Symptome sind Konzentrationsstörungen, Vergesslichkeit, Gefühl der
Zerschlagenheit, Zerstreutheit, Angstzustände, Depressionen oder depressive
Verstimmungen, morgendliche Kopfschmerzen, Gereiztheit, unregelmäßige lautes
Schnarchen, Erstickungsanfälle im Schlaf, Nervosität, nächtliches Schwitzen,
nächtlicher Harndrang und auch Potenzstörungen.
Leider werden die Symptome oft nicht ernst genommen und zum Teil auch nicht richtig
wahrgenommen. Meistens gehen die Patienten erst zum Arzt, wenn die Symptome sehr
stark ausgeprägt sind oder andere Angehörige auf die ungewöhnlichen
Verhaltensweisen aufmerksam geworden sind und den Patienten diesbezüglich
ansprechen.
Oftmals bemerkt der Lebenspartner nachts zufällig die Atempausen oder wird vom
lauten Schnarchen gestört und drängt den Patienten zu einer ärztlichen Behandlung
(Peter et al. 1992, Guilleminault 1994).
18
6) Morbidität und Mortalität
Pro
Bereits im Jahre 1988 zeigten He und seine Mitarbeiter in ihrer Studie mit 358
männlichen OSA-Patienten, dass die Patienten, die einen Apnoe-Index (AI) von über
20/h hatten, über einen Beobachtungszeitraum von 8 Jahren eine wesentlich höhere
Mortalität (96 +/- 0,02 Monate (SE) für AI < 20/h vs. 63 +/- 0,17 Monate für AI > 20/h
(p<0,05)) aufwiesen als OSA-Patienten mit einem AI von unter 20/h. Als
Therapieempfehlung gaben sie neben der Tracheostomie die nasale CPAP-Therapie an,
da in der CPAP-Gruppe (Beobachtungszeitraum 5 Jahre) kein Patient starb (He et al.
1988).
Im gleichen Jahr bestätigte die Studie von Partinen und seinen Mitarbeiter die
vergleichsweise höhere kardiovaskuläre Mortalität von konservativ behandelten OSA-
Patienten (Empfehlung zur Gewichtsreduzierung) im Vergleich zu operativ behandelten
OSA-Patienten (Tracheostomie). In einem Beobachtungszeitraum von 5 Jahren
verstarben insgesamt 14 von 127 OSA-Patienten, von denen alle konservativ behandelt
wurden (Partinen et al. 1988).
Marti und seine Mitarbeiter führten eine Studie mit 475 OSA-Patienten über einen
Beobachtungszeitraum von 4 bis 14 Jahren durch und stellten fest, dass die
Sterblichkeitsrate der behandelten OSA-Patienten nicht wesentlich vom Durchschnitt
der Gesamtbevölkerung abwich, wohingegen sie bei den unbehandelten OSA-Patienten
auffällig erhöht war (unbehandelte männliche (RR 4.58, CI 95% 3.09–6.78) und
weibliche OSA-Patienten (RR 8,07, CI 95% 2,09–31,19) vs. behandelte männliche (RR
1,29, CI 95% 0,80–2,07) und weibliche OSA-Patienten (RR 1,11, CI 95% 0,16–7,70))
(Marti et al. 2002).
Die viel diskutierte Studie von Lavie und Mitarbeitern, an der 14.589 männliche OSA-
Patienten zwischen 20-93 Jahren teilnahmen, belegte eine erhebliche Mortalität jedoch
nur bei unter 50 jährigen Patienten mit moderater oder schwerer Form der obstruktiven
Schlafapnoe verglichen zur Gesamtbevölkerung. Dabei korrelierte die Schwere der
Schlafapnoe mit der Sterblichkeitsrate (Lavie et al. 2005).
Contra
1997 stellten Wright und seine Mitarbeiter die Auswirkungen der obstruktiven
Schlafapnoe und auch die Vorteile der CPAP-Therapie in Frage. Sie überprüften 54
Studien, die bis dahin den Zusammenhang zwischen der obstruktiven Schlafapnoe und
19
Begleiterkrankungen wie Herzrhythmusstörung, koronare Herzkrankheit, Herzinfarkt,
arterielle / pulmonale Hypertonie und Schlaganfall untersuchten. Sie kamen zu dem
Entschluss, dass die Aussagekraft der Studien nicht überzeugend war, da sie entweder
schlecht durchgeführt wurden oder die Ergebnisse nicht eindeutig waren. Zudem sahen
sie auch keine schlüssige Wechselbeziehung zwischen der Tagesschläfrigkeit, die durch
die obstruktive Schlafapnoe verschuldet wird, und dem erhöhten Verkehrsunfallrisiko
(Wright et al. 1997).
Auch Stradling und seine Mitarbeiter bemängeln die Durchführung einiger Studien und
fügen hinzu, dass viele Studien Blutdruck beeinflussende Kofaktoren wie
Stammfettsucht, Nikotinabusus, Alkoholkonsum, Bewegung und Koffeineinahme
vernachlässigen. Somit seien die bisherigen Ergebnisse unzureichend und nicht
Evidenz-basiert (Stradling et al. 2004).
7) Finanzieller Aspekt
Nicht ganz unbedeutend ist der volkswirtschaftliche Schaden, da die obstruktive
Schlafapnoe neben Verkehrsunfällen (Leger 1994), durch Tagesmüdigkeit verursachte
verminderte Arbeitsfähigkeit (Schätzungen der National Commission on Sleep
Disorders Research) auch die medizinischen Kosten (Kapur et al. 1999) immens erhöht.
8) OSA als unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse
Pro / Contra
Die Frage nach dem von anderen bekannten Risikofaktoren unabhängigen Einfluss der
obstruktiven Schlafapnoe auf kardiovaskuläre Ereignisse bleibt umstritten.
In einigen Studien konnte nachgewiesen werden, dass die obstruktive Schlafapnoe
neben Hypertonie, Adipositas, Hyperlipidämie und Nikotinabusus als alleiniger
unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen wirkt (Hung et al. 1990,
Mooe et al. 2001, Gami et al. 2007). Dagegen weisen andere Studien darauf hin, dass
die obstruktive Schlafapnoe kein primärer Risikofaktor ist (Lavie et al. 1995, Ancoli-
Israel et al. 1996).
20
9) Therapie der obstruktiven Schlafapnoe
9.1) Operative Therapie
Wenn anatomische Fehlbildungen (verkleinerter Kiefer, vergrößerte Zunge, große
Tonsillen oder vermehrtes Fett- und Bindegewebe) für die obstruktive Schlafapnoe
verantwortlich sind, so kann man mit entsprechenden operativen Eingriffen die
Obstruktion beseitigen. Eine Uvulopalatopharyngoplastik, wo das Gaumenzäpfchen, die
Tonsillen und Abschnitte des weichen Gaumens entfernt werden, wird zwar
angewendet, kann aber auch einige Nebenwirkungen wie postoperative Schluck- und
Trinkbeschwerden mit sich bringen. Insgesamt ist das operative Verfahren nur
Einzelfällen vorbehalten und somit keine gängige alternative Therapie.
9.2) Konservative Therapie
Die konservative Therapie beruht darauf, dass der Patient durch eine Veränderung des
Lebensstils wie zum Beispiel Gewichtsreduktion durch Sport, gesundes Essen oder
Verzicht auf Alkohol und Schlaf- oder Beruhigungsmittel das Kollabieren der
Atemwege verhindert und somit den AHI reduziert.
Da eine Veränderung der Lebensgewohnheiten für die meisten Patienten nicht zu
bewältigen ist, bleibt die konservative Therapie oft erfolglos.
Randerath et al. zeigten mittels ihrer Studie jedoch, dass auch eine Veränderung der
Lebensgewohnheiten wie Gewichtsreduktion (BMI 5–7 kg/m²) oder Lageveränderung
alleine nicht ausreichten und allenfalls als ergänzende Therapie anzusehen sind
(Randerath et al. 2006).
9.3) Apparative Therapie
Die apparative Therapie mit CPAP- und BiPAP-Geräten (CPAP= Continuous Positive
Airway Pressure, BiPAP= Bilevel Positive Airway Pressure) ist die effektivste
Behandlung für die obstruktive Schlafapnoe (Sullivan et al. 1981, Waldhorn et al. 1990,
Takasaki et al. 1998).
21
Bei dieser Form der Therapie trägt der Patient nachts eine Atemmaske, über die er
kontinuierlich einen positiven Überdruck von ca. 4 bis 15cm H2O erhält und so das
Kollabieren der Atemwege verhindert.
Der Schlafrhythmus normalisiert sich und die Sauerstoffsättigung bleibt konstant hoch,
wodurch die Patienten in kurzer Zeit einen großen Zugewinn an Lebensqualität
verbuchen können. Sanner et al. konnten die Verbesserung der Lebensqualität mit ihrer
Studie aufzeigen, indem sie 39 OSA-Patienten mit CPAP behandelten und sie neun
Monate beobachteten. Vor und nach der Studienzeit wurden drei Fragebögen
(Complaint List, Nottingham Health Profile Part 1 und Verbal Analogue-Scale „Quality
of Life“) bezüglich der Lebensqualität von den OSA-Patienten beantwortet. Heraus
kam, dass die Lebensqualität sich in folgenden Bereichen erheblich verbessert hat:
Emotionalität 19,8±21,7 vs. 11,1±14,0; Lebensenergie 50,8±36,6 vs. 32,1±36,7;
Allgemeine und körperliche Beschwerden 26.4±9.9 vs. 20,4±11,1 (Sanner et al. 2000).
Der Nachteil dieser apparativen Therapie liegt in der Patienten-Compliance aufgrund
von Nebenwirkungen. Da die Maske über einen längeren Zeitraum getragen werden
muss, kommt es gehäuft vor, dass die Patienten über übermäßigen Luftdruck,
Atembeschwerden, Rötungen der Druckstellen, Mundtrockenheit, Verstopfungen der
Nase, Nasenjucken, Schmerzen beim Schlucken, gerötete oder trockene Augen,
laufende Nase, Nasenbluten, trockene Schleimhäute bis hin zu Klaustrophobie und
Erstickungsanfälle klagen. Dennoch liegt die Langzeitcompliance bei 70-80% und
damit deutlich über derjenigen von beispielsweise einer medikamentösen
antihypertensiven Therapie. Als Ursache hierfür ist der meist vorliegende subjektive
Profit unter der Therapie einer OSA mit CPAP zu nennen.
Neben diesen apparativen Therapien gibt es noch intraorale Schnarch-Therapie-Geräte,
die die Atemwege mechanisch freihalten, indem sie die Lage der Zunge und des
Unterkiefers während des Schlafens verändern und stabilisieren. Die intraorale
Schnarchhilfe kann jedoch allenfalls bei den sehr milden Formen der obstruktiven
Schlafapnoe angewendet werden (Schönhofer et al. 1997).
22
9.3.1) CPAP-Therapie
Als bestmögliche Therapieform der obstruktiven Schlafapnoe zeichnet sich die
apparative CPAP-Therapie aus. Ihre Effektivität hinsichtlich der Reduktion
kardiovaskulärer Komplikationen wurde in mehreren Studien bereits untersucht:
9.3.1.1) Blutdruck
In einer Studie mit 88 Patienten, von denen 62 Patienten eine obstruktive Schlafapnoe
hatten und 26 Patienten einfache Schnarcher waren, wurden 52 OSA-Patienten neun
Monate lang mit CPAP behandelt. Verglichen wurden die 24 Stunden Blutdruck-
Messungen von Beginn und Ende der CPAP-Behandlung. Dabei konnte beobachtet
werden, dass der mittlere arterielle Blutdruck von anfangs 103,7 +/- 10,4mmHg auf 99,1
+/- 10,8mmHg (p<0,05) fiel (Sanner et al. 2002).
Eine Blutdruckverminderung durch CPAP-Behandlung konnte auch eine Studie mit 32
OSA-Patienten über 9 Wochen bestätigen. Die eine Hälfte der Patienten wurde mit
CPAP versorgt und die andere Hälfte subtherapeutisch behandelt. Dabei zeigte sich eine
Reduzierung des mittleren, diastolischen und systolischen Blutdrucks von circa
10mmHg bei den OSA-Patienten, die die CPAP-Behandlung erhielten, wohingegen die
subtherapeutisch behandelte Hälfte keine bedeutende Blutdruck-Veränderung aufwies.
Ein weiterer auffälliger Aspekt der Studie war, dass die mit CPAP behandelte Hälfte
eine Verminderung der Schlafapnoen und -hypopnoen von etwa 95% und die
subtherapeutisch behandelte Hälfte lediglich 50% erreichten. Somit konnte
schlussgefolgert werden, dass nur eine sehr effektive Therapie der obstruktiven
Schlafapnoe einen positiven Einfluss auf den Blutdruck hat (Becker et al. 2003).
Um den Einfluss der CPAP- und auch BiPAP-Geräte auf Bluthochdruck und
Herzfrequenz bei obstruktiver Schlafapnoe zu evaluieren, wurden in der Studie von
Börgel et al. 196 Patienten mit moderater und schwerer obstruktiver Schlafapnoe für 6
Monate apparativ behandelt und untersucht. Das durchschnittliche Alter betrug 55,4 +/ -
11,1 Jahre. Am Ende der Studie fanden sie heraus, dass die Bi-/ CPAP-Therapie einen
begünstigenden Einfluss auf Blutdruck und Herzfrequenz hatte. Der mittlere systolische
Tages-Blutdruck fiel nicht signifikant von 130,7 +/ -15,5 mmHg auf 128,6 +/ -15,9
mmHg (p=0,051), der diastolische Blutdruck von 80,2 +/ -9,3 mmHg auf 77,5 +/ -9,5
23
mmHg (p=0,001) und die Herzfrequenz von 77,7 +/ -8,8 auf 75,7 +/ -8,1 Herzschläge
pro Minute (Börgel et al. 2004).
9.3.1.2) Kardiovaskuläres Outcome
Dass die apparative CPAP-Behandlung auch bei kardiovaskulär vorbelasteten OSA-
Patienten deutliche präventive Vorteile verspricht, zeigt eine Studie von Milleron et al.
mit 54 OSA-Patienten. Ihre Patienten litten neben der obstruktiven Schlafapnoe auch an
koronarer Herzerkrankung. 21 Patienten wurden mit CPAP, 4 Patienten mittels
Chirurgie der oberen Atemwege und 29 Patienten auf eigenen Wunsch ohne spezifische
OSA-Therapie behandelt. Nach einem mittleren Beobachtungszeitraum von 86,5 +/- 39
Monate lag folgendes Ergebnis vor: 24% (6 von 25) der behandelten und 58% (17 von
29) der unbehandelten OSA-Patienten verschlechterten sich entweder durch
Herzversagen, akutes Koronarsyndrom und Stenosen der Koronargefäße oder
verstarben an kardiovaskulären Ereignissen (p<0,001) (Milleron et al. 2004).
Marin et al. nahmen für ihre Vergleichsstudie insgesamt 1651 Männer auf. Unter ihnen
befanden sich 264 gesunde Männer, 377 mit gewöhnlichem Schnarchen, 403 mit
unbehandelter milder-moderater obstruktiver Schlafapnoe, 235 mit der unbehandelten
schweren Form der OSA und 372 Männer mit schwerer obstruktiver Schlafapnoe und
CPAP-Behandlung. Im Mittelpunkt der Studie stand die Häufigkeit des Auftretens von
kardiovaskulären letalen und nicht-letalen Ereignissen wie Myokardinfarkt,
Schlaganfall, PTCA und arteriocoronarer Bypass. Die Beobachtungszeit betrug im
Durchschnitt 10,1 Jahre (SD 1,6). Dabei zeigte sich, dass die unbehandelten
schwerkranken Patienten am meisten von kardiovaskulären letalen und nicht-letalen
Ereignissen betroffen waren (1,06 per person-years und 2,13 per person-years).
Unbehandelte Patienten mit milderen Formen der OSA (0,55; p=0,02 und 0,89;
p<0,0001) und schwerkranke OSA-Patienten, die mit CPAP therapiert wurden, wiesen
dagegen wesentlich weniger Ereignisse auf (0.35; p=0,0008 und 0,64; p<0,0001).
Behandelte Patienten mit milder oder moderater OSA wurden in dieser Studie nicht
untersucht (Marin et al. 2005).
In einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 7,5 Jahren untersuchten Doherty und
seine Mitarbeiter 168 OSA-Patienten mit einem AHI von über 15 Ereignissen pro
Stunde. Lediglich 107 Patienten erhielten 5 Jahre lang die CPAP-Therapie.
24
Obwohl die mit CPAP behandelten Patienten einen im Durchschnitt höheren AHI (48,3
zu 36,7/h) aufwiesen, traten bei ihnen wesentlich weniger kardiovaskuläre Ereignisse
wie Hypertonie, koronare Herzkrankheit, kardiale Arrhythmien, zerebrovaskuläre
Erkrankungen und Tod durch kardiovaskulärer Genese auf (31% vs. 18%; p<0,05)
(Doherty et al. 2005).
Campos-Rodriguez und seine Mitarbeiter führten dagegen eine Studie mit 871 OSA-
Patienten durch, davon 705 Männer (80.9%) and 166 Frauen (19.1%). Das
durchschnittliche Alter betrug 55,4 +/- 10,6 Jahre und der mittlere AHI 55,1 +/- 28,7
Ereignisse pro Stunde. Die kardiovaskulären Risikofaktoren wie Adipositas (81,9%),
arterielle Hypertonie (61,1%) und die Hypercholesterinämie (66,9%) waren in dem
Patienten- kollektiv weit verbreitet. Die CPAP-Therapie wurde in drei verschiedenen
Compliance-Stufen umgesetzt. Eine Gruppe der OSA-Patienten benutzte diese
Therapieform für mehr als 6 Stunden pro Tag, eine andere Gruppe für 1 bis 6 Stunden
und ein weitere für weniger als 1 Stunde pro Tag. Es zeigte sich, dass je länger die
Patienten CPAP anwendeten, desto mehr profitierten sie davon und erkrankten oder
verstarben relativ weniger. Die 5 Jahres-Überlebensrate betrug für die erste Gruppe mit
mehr als 6 Stunden CPAP-Therapie pro Tag 96.4% (95% CI; 0,94 zu 0,98), für die
zweite Gruppe mit 1 bis 6 Stunden pro Tag 91.3% (95% CI; 0,88 zu 0,94) und für die
dritte Gruppe mit weniger als 1 Stunde Therapie pro Tag 85.5% (95% CI; 0,78 zu 0,92)
(Campos-Rodriguez et al. 2005).
Eine weitere interessante Studie mit 18 gesunden relativ jungen OSA-Patienten
(Durchschnittsalter: 46,5 +/ -4,9 Jahre) wurde in Zusammenarbeit von Dursunoglu und
seinen Mitarbeitern durchgeführt. Die Patienten litten an moderater oder schwerer
obstruktiver Schlafapnoe und wiesen bis auf einen hohen Body-Mass-Index (BMI: 30,6
+/ -4,0 kg/m²) vor Studienbeginn keine Krankheiten wie Hypertonie, Diabetes mellitus
oder andere kardiopulmonale Erkrankungen auf. Mittels Echokardiographie wurde die
RVFWD (right ventricular free wall diameter) gemessen und der rechtsventrikuläre MPI
(myocardial performance index) mit Hilfe der Dopplersonographie berechnet. Nach 6
Monaten mit CPAP-Therapie wurden erneut beide Werte (RVFWD und MPI) erhoben.
Sie verbesserten sich signifikant unter der CPAP-Behandlung. (RVFWD von 7,1 +/ -
2,1mm zu 6,2 +/ -1,7mm, p<0,0001 und MPI von 62,2 +/ -9,3% auf 47,3 +/ -8,4%,
p<0,0001) (Dursunoglu et al. 2006).
25
9.3.1.3) Mortalität
Von 444 Patienten wurden in der Studie von Marti et al. 134 Patienten mit
Gewichtsreduzierung, 88 chirurgisch, 124 mit CPAP und 98 ohne Therapie behandelt.
Der mittlere AHI lag bei 55 +/- 27/h. Die Ergebnisse der Studie wurden mit denen der
Normalbevölkerung verglichen und es offenbarte sich, dass die unbehandelten Patienten
weitaus höhere Sterblichkeitsraten hatten als die behandelten Patienten. Dabei erreichte
die CPAP-Therapie eine um mindestens 40-prozentige Reduzierung der Mortalität im
Vergleich zu den unbehandelten OSA-Patienten, auch wenn andere Risikofaktoren wie
KHK, Nikotinabusus und COPD vorlagen (Marti et al. 2002).
26
10) Fazit
Falls sich letztendlich beweisen lässt, dass die obstruktive Schlafapnoe ein eigener
separater Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse ist und dass die CPAP-Therapie
die Prognose verbessert, wäre die CPAP Therapie nicht nur als symptomatische
Therapie sondern auch als Maßnahme der Primär- bzw. Sekundärprävention anzusehen.
Ziel
Ziel der vorliegenden Studie ist es deshalb, die prognostischen Auswirkungen der
apparativen Therapie (CPAP-Therapie) bei allen Schweregraden der obstruktiven
Schlafapnoe in einer groß angelegten repräsentativen Schlaflaborkohorte mit Männern
und Frauen zu untersuchen und zu bewerten.
Folgende Fragestellungen sollten daher hier besonders berücksichtigt werden:
1. Wie erfolgreich ist eine effektive Therapie der OSA mit CPAP bezüglich der
Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen ?
2. Profitieren Patienten mit verschiedenen Schweregrade der obstruktiven Schlafapnoe
von der CPAP-Therapie?
27
II) Patienten und Methodik
1) Patienten
In die Beobachtungsstudie wurden Patienten aufgenommen, die sich in der Zeit von
1993 bis 1998 im Schlaflabor des Marienhospital I Herne aufgrund einer vermuteten
Schlafapnoe erstmalig vorstellten. Ausgenommen wurden die Patienten, die an
zentralem Schlafapnoe-Syndrom, Cheyne-Stokes-Atmung, alveolärer Hypoventilation
oder als Hauptbefund am Syndrom der periodischen Beinbewegung (PLMS) litten.
Die Studien- bzw. Interventionsgruppe erhielt eine apparative Therapie mit CPAP oder
BiLevel. Bei der Kontrollgruppe erfolgte eine konservative, nicht-apparative Therapie.
Aufgrund der bisher in zahlreichen Studien nachgewiesenen Effektivität der CPAP-
Behandlung ist eine standardisierte Randomisierung aus ethischen Gründen nicht
durchführbar. Die Kontrollgruppe bildeten somit die Patienten, die die CPAP-Therapie
ablehnten (Prospektiv offene, nicht kontrollierte Studie).
2) Vorbereitung
Zur Evaluation von relevanten Begleiterkrankungen wurden bei den Patienten in einem
vordefinierten standardisierten Prozess Untersuchungen wie Anamnese, körperliche
Untersuchung mit Blutdruckmessung, 12-Kanal-EKG-Ableitung, Röntgen-Thorax in
zwei Ebenen, art. Blutgasanalyse, Bodyplethysmographie und laborchemische Analyse
des Lipidstatus durchgeführt. Bei jedem Patienten ohne bekannten Diabetes mellitus
wurde ein OGTT durchgeführt.
Neben diesen Untersuchungen erhielten die OSA-Patienten bei denen keine Hypertonie
bekannt war, eine Langzeit-Blutdruckmessung. Zudem wurden bei jedem Patienten bei
pathologischen Auffälligkeiten im EKG oder KHK-typischer Anamnese eine
Echokardiographie, Ergometrie oder gegebenenfalls eine Koronarangiographie
durchgeführt, um das Vorliegen einer KHK zu prüfen.
28
3) Polysomnographie
Jeder Patient wurde für die polysomnographische Untersuchung (Somnostar 4100 der
Firma Medics Co., Yorba Linda, Kalifornien, USA) stationär in das von der Deutschen
Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin akkredierte Schlaflabor der
Medizinischen Klinik des Marienhospitals (Ruhr-Universität Bochum) aufgenommen.
Unter Berücksichtigung der Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie
(Deutsche Gesellschaft für Pneumologie 1991) und Deutschen Gesellschaft für
Schlafforschung und Schlafmedizin (Penzel et al. 1993) wurden folgende
Messparameter ermittelt:
- Elektroenzephalogramm (EEG)
- Elektrookulogramm (EOG)
- Elektromyogramm (EMG – M. submentalis und Mm. tibiales anteriores)
- Elektrokardiogramm
- Oraler und nasaler Atemfluss
- Schnarchen (Bestimmung mit Hilfe eines Larynxmikrophons)
- Atemexkursion (piezoelektrisch)
- Sauerstoffsättigung des Blutes (mit Hilfe der Pulsoxymetrie)
Vor der polysomnographischen Messung wurde eine technische und auch biologische
Eichung durchgeführt. Die Verkabelungen am Patienten wurden so angebracht, dass
Positionswechsel während des Schlafes unbehindert möglich waren. Die Einschlaf- und
Aufwachzeiten konnten die Patienten selbst frei auswählen. In der Regel jedoch wurden
die Daten in der Zeit von 22:00 – 06:00 kontinuierlich aufgezeichnet und unter
Berücksichtigung der Kriterien von Rechtschaffen und Kales ausgewertet
(Rechtschaffen und Kales 1968). Die durch einen technischen Assistenten des
Schlaflabors überwachte Aufzeichnung endete mit dem Aufwachen des Patienten und
wurde auf ein optisches Medium (optical disc) gespeichert.
Die Schlafstadien wurden in folgende Phasen eingeteilt: Wach-Phase, REM-Phase und
Non-REM-Schlaf 1,2,3 und 4. Die Gesamtschlafzeit, der „Nettoschlaf“ und die
jeweiligen Phasen im zeitlichen Verhältnis zueinander wurden evaluiert.
Ein Sauerstoffsättigungsabfall war definiert als Abfall um >4% oder <4% mit
assoziierter Weckreaktion (American Thoracic Society 1989, Penzel et al. 1993).
29
Die kumulative Dauer der Unterschreitung der Sauerstoffsättigung während des
Schlafes von weniger als 90% wurde als t90 festgehalten.
4) Definition der Apnoe und der Hypopnoe
Als Apnoe werden die Atemaussetzer bezeichnet, die nach den allgemein gültigen
klinischen Kriterien (American Academy of Sleep Medicine Task Force 1999) mit einer
oralen und nasalen Atemflussunterbrechung von mindestens 10 Sekunden dauern oder
als Hypopnoe angesehen werden, wenn der Atemfluss um mindestens 50% für eine
Dauer von mehr als 10 Sekunden vermindert ist.
Die obstruktive Apnoe und die obstruktive Hypopnoe werden in ihren
pathophysiologischen Auswirkungen gleichwertig angesehen, somit werden beide
Formen der Obstruktion registriert und als Apnoe- / Hypopnoe-Index (Anzahl der
Apnoen und Hypopnoen pro Stunde Schlaf (AHI) ) zusammengefasst, um so eine
standardisierte Aussage über den Schweregrad der Erkrankung zu erreichen (American
Academy of Sleep Medicine Task Force 1999).
Die Schweregradeinteilung der obstruktiven Schlafapnoe ist anhand nur eines
Parameters schwierig zu differenzieren, jedoch wird folgende Einteilung oft
angewendet:
I. Apnoe- / Hypopnoe-Index (AHI) von 5 – ≤15/h = Milde OSA
II. Apnoe- / Hypopnoe-Index (AHI) von 15 –≤30/h = Moderate OSA
III. Apnoe- / Hypopnoe-Index (AHI) von >30/h = Schwere OSA
30
5) Definition der kardiovaskulären Risikofaktoren
Alle OSA-Patienten wurden zum Zeitpunkt des Studieneintritts zwecks Bestimmung der
kardiovaskulären Risikofaktoren befragt (Anamnese inklusive Familienanamnese) und
körperlich untersucht. Folgende kardiovaskuläre Risikofaktoren wurden definiert und
registriert:
5.1) Übergewicht / Adipositas
Bei einem Body-Mass-Index (BMI) ≥25 und ≤30 kg/m² ist der Patient als übergewichtig
anzusehen. Ein BMI ≥30 kg/m² wurde er als adipös eingestuft.
5.2) Hypertonie
Arterielle Blutdruckwerte von mehr als 140/90 mmHg oder der Bedarf an Anti-
hypertensiva kennzeichneten Hypertoniker.
5.3) Nikotinabusus
Jede Zahl täglich gerauchter Zigaretten wurde als Nikotinkonsum gewertet.
5.4) Diabetes mellitus
Nach den WHO Kriterien wurden die OSA-Patienten als Diabetiker eingestuft, die
einen Nüchtern-Blutzuckerwert von mehr als 7 mmol/L, postprandialen Blutzuckerwert
von mehr als 11,1 mmol/L oder den Bedarf an Insulin oder oralen Antidiabetika hatten.
5.5) Hypercholesterinämie
Patienten mit einem Gesamtcholesterinspiegel von über 5,2 mmol/l, LDL-Spiegel von
über 3,4 mmol/l (nüchtern) oder mit Bedarf von Cholesterinsenkern wurden als
hypercholesterinämisch eingestuft.
31
6) Definition der kardiovaskulären Ereignisse
Die Beurteilung kardiovaskulärer Ereignisse erfolgte anhand von Arztaufzeichnungen,
telefonischen Nachfragen bzw. Autopsieberichten. Folgende Erkrankungen bzw.
medizinisch-therapeutische Maßnahmen werden in unserer Studie als kardiovaskuläre
Ereignisse bezeichnet und berücksichtigt:
6.1) Myokardinfarkt
Definition:
Nach der European Society of Cardiology und der American College of Cardiology
Committee wird der akute und subakute Myokardinfrakt folgendermaßen definiert:
1. Typischer Anstieg und langsamer Abfall (Troponine) oder rascher Anstieg und
Abfall (CK-MB) von biochemischen myokardialen Nekrosemarkern und mindestens
eines der folgenden Kriterien:
a) Symptome der Myokardischämie
b) Entwicklung von pathologischen Q-Zacken im EKG
c) Ischämietypische EKG-Veränderungen (ST-Streckenhebung oder -senkung)
d) Koronare Intervention (Koronarangioplastie)
2. Histopathologische Kriterien des akuten Myokardinfarktes
(The Joint European Society of Cardiology / American College of Cardiology
Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction 2000; 21: 1502-1513)
6.2) Ischämischer Schlaganfall (Apoplex)
Definitionen:
Laut der WHO definiert sich der ischämische Schlaganfall folgendermaßen: "Als
Schlaganfall werden Krankheitsbilder bezeichnet, bei denen sich klinische Zeichen
einer fokalen (oder globalen) Störung zerebraler Funktionen rasch bemerkbar machen,
mindestens 24 Stunden anhalten oder zum Tode führen und offensichtlich nicht auf
andere als auf vaskuläre Ursachen zurückgeführt werden können." (World Health
Organisation 1978).
Eine weitere Definition des ischämischen Schlaganfalls wird von der Deutschen
Gesellschaft für Neurologie wie folgt geboten: „Dem ischämischen Schlaganfall liegt
32
ein Sistieren der Blut- und damit Sauerstoffversorgung im Gehirngewebe zu Grunde.
Dies führt zu einem Funktionsverlust und schließlich Absterben von Hirngewebe.
Bedingt durch die große Anzahl möglicherweise betroffener Hirnareale gibt es eine
Vielzahl klinischer Erscheinungsformen. Die Ursachen ischämischer Schlaganfälle
schließen thromboembolische, mikroangiopathische und hämodynamische
Mechanismen ein. Auch der zeitliche Verlauf ist sehr variabel. Die Symptome können
nur Minuten oder Stunden andauern (sog. transitorisch-ischämische Attacke, TIA) oder
dauerhaft anhalten (vollendeter Schlaganfall).“ (Deutsche Gesellschaft für Neurologie).
6.3) Herzkatheter/ PTCA/ Stent
Koronarangiographische bzw. -angioplastische Interventionen werden unter dem
Begriff kardiovaskuläres Ereignis erfasst.
6.4) Koronararterien-Bypass/ ACB
OSA-Patienten, die wegen einer koronar-arterielle Stenose kardiochirurgisch mittels
Bypass behandelt wurden, wurden in unserer Studie ebenfalls aufgezeichnet.
6.5) Tod durch kardiovaskuläre Erkrankungen
Wenn die Todesursache durch kardiovaskuläre Erkrankungen wie Plötzlichen Herztod
(Sekundenherztod) oder Schlaganfall bedingt war, wurde sie gleichermaßen vermerkt.
33
7) Follow-up
Jeder Patient sollte sich jährlich im Schlaflabor wieder vorstellen. Kam innerhalb der
letzten 6 Monate der Studie keine Wiedervorstellung zustande, wurde eine telefonische
Befragung des Patienten bezüglich des Neuauftretens kardiovaskulärer Erkrankungen
durchgeführt. Bei auch mehrfacher telefonischer Abwesenheit wurden die letzten
verfügbaren Daten der jährlichen Verlaufsbeobachtungen des Patienten verwendet.
Eine Zwischenanalyse der Studie erfolgte im Jahre 2000 von Frau Majidian-Taleghani
(„Morbidität und Mortalität von Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe – eine
prospektive Analyse“ – Ruhr-Universität Bochum).
Aktuell findet eine zweite Analyse dieses Patientenkollektivs hinsichtlich kardio-
vaskulärer (Folge-)Erkrankungen statt.
Hierzu wurden die Studien-Patienten erneut telefonisch kontaktiert. Die Daten wurden
statistisch erfasst und entsprechend dem aktuellen medizinischen Wissensstand
bewertet. Eine Aktualisierung bzw. Erweiterung der Literaturquellen wurde ebenfalls
durchgeführt.
8) Therapie
Allen Patienten mit mittel- und schwergradiger OSA sowie denen mit leichter OSA und
ausgeprägter Hypersomnie wurde eine apparative Therapie angeboten. Patienten, die
eine Therapie ablehnten oder diejenigen mit leichter OSA ohne relevante Tages-
beschwerden blieben unbehandelt.
9) Datenerhebung
Die Datenerhebung erfolgte telefonisch mittels standardisierter Fragen. Ferner wurden
eigene und auswärtige Krankenhausberichte herangezogen.
Dokumentiert wurden spezifische cerebrovaskuläre und kardiovaskuläre Erkrankungen,
kardiale Interventionen und herzchirurgische Operationen wie apoplektischer Insult,
34
Angina Pectoris, Myokardinfarkt, perkutane transluminale koronare Angioplastie
(PTCA) und Arteriocoronarer Bypass (ACB).
Verstarb ein Patient im Beobachtungszeitraum, so wurde, wenn möglich, die Ursache
notiert.
10) Statistische Analyse
Die statistische Analyse wurde mit Hilfe von SPSS (Statistical Package for the Social
Sciences, SPSS, Chicago, IL, USA, Version 11.5.1) durchgeführt. Die Ergebnisse
wurden als Mittelwert mit einer Standardabweichung registriert. Alle p-Werte sind
zweiseitig. Wenn die p-Werte kleiner 0,05 waren, zeigten sie eine statistische
Signifikanz.
Die Unterschiede innerhalb der Gruppen wurden mittels der 4-Feldertafel und unter
Hinzunahme des Fisher-Exakt-Tests bewertet.
Das ereignisfreie Überleben wurde anhand der Kaplan-Meier-Schätzung bei
behandelten und unbehandelten Patienten verglichen und mittels log-rank Test
berechnet.
35
III) Ergebnisse
Allgemeine Ergebnisse
1) Patientenauswahl und Studienzeitraum
638 Patienten mit jeglichem Schweregrad der Obstruktiven Schlafapnoe (OSA) oder
leichtem Schnarchen, davon 544 Männer und 94 Frauen, wurden in der Zeit von 1993
bis 1998 fortlaufend in die Studie integriert. Apparative Therapien erhielten 499
Patienten, darunter 422 Patienten mit CPAP (continuous positive airway pressure), 51
Patienten mit BiPAP (bilevel positive airway pressure) und 26 Patienten mit einer
mechanischen Schnarchhilfe.
139 Patienten erhielten keine spezifische Behandlung. Somit lassen sich alle Patienten
in zwei OSA-Gruppen aufteilen, die der behandelten und die der unbehandelten OSA-
Gruppe.
2) Beobachtungszeitraum / Follow-up
Der durchschnittliche Beobachtungszeitraum lag bei 90,6 Monaten (Gesamtzeit: 1-156
Monate). Einen bedeutsamen Unterschied gab es zwischen den unbehandelten und
behandelten Patienten in Bezug auf die mittlere Beobachtungszeitdauer (68,5 ± 52,7
Monate vs. 85,9 ± 50,8 Monate, p= 0,001).
Der Unterschied lässt sich am ehesten damit erklären, dass die behandelten OSA-
Patienten aufgrund der CPAP- Einstellung und Wartung regelmäßig unser Schlaflabor
aufsuchen mussten und dadurch die Kontrollen und Beobachtungen engmaschiger
waren.
36
3) Alter der Patienten
Das Durchschnittsalter betrug:
- 55,4 Jahre bei den behandelten Patienten (Standardabweichung [SD]: 10,3)
- 56,6 Jahre bei den unbehandelten Patienten (Standardabweichung [SD]: 10,5)
Der Altersunterschied war statistisch nicht signifikant.
4) Körpergewicht / Body – Mass – Index (BMI)
Mithilfe des Body-Mass-Indexes (BMI; kg/m²) wurden alle Patienten gewichtsbezogen
in fünf Gruppen unterteilt. Wie man aus der Tabelle 2 sehen kann, zeigen sich hier
Unterschiede in der prozentualen Verteilung der Patienten bezüglich der Schweregrade
der BMI-Indizes in den beiden OSA-Gruppen (der behandelten / unbehandelten
Patienten). Die unbehandelte OSA-Gruppe weist prozentual mehr Patienten auf, die
einen BMI von 20 bis 30 kg/m² haben, als die behandelte OSA-Gruppe. Jedoch sind
prozentual mehr Patienten aus den BMI-Gruppen 30 bis 40 kg/m² der behandelten
Gruppe zugeteilt. Der durchschnittliche Body-Mass-Index lag bei den unbehandelten
Patienten niedriger (29,2 ± 4,9 vs. 31,1 ± 5,4 kg/m²; p<0,001). Die nicht unwesentlichen
Unterschiede sind jedoch statistisch gesehen für die behandelte OSA-Gruppe nachteilig.
37
Tabelle 2: Verteilung der Patienten nach Gewicht / Body-Mass-Index.
Absolute Häufigkeiten
BMI –Gruppen
Patientenanzahl
behandelt / unbehandelt
Normalgewicht
(BMI 20 - <25 kg/m²)
54 Patienten (10.8 %) / 23 Patienten (16,5 %)
Übergewicht
(BMI 25 - <30 kg/m²)
168 Patienten (33,7 %) / 65 Patienten (46,8 %)
Adipositas I
(BMI 30 - <35 kg/m²)
177 Patienten (35,5 %) / 36 Patienten (25,9 %)
Adipositas II
(BMI 35 - <40 kg/m²)
68 Patienten (13,6 %) / 10 Patienten (7,2 %)
Adipositas III
(BMI >40 kg/m²)
32 Patienten (6,4 %) / 5 Patienten (3,6 %)
5) Komorbiditäten
Als Komorbiditäten wurden kardiovaskuläre Risikofaktoren (Hypertonie, Adipositas,
Nikotinabusus, Diabetes mellitus und Hypercholesterinämie), kardiovaskuläre
Erkrankungen (KHK, pAVK und Apoplex), maligne Erkrankungen und die chronisch
obstruktive Lungenerkrankung (COPD) berücksichtigt.
38
Tabelle 3: Komorbiditäten der behandelten und unbehandelten Patienten
Behandelte
OSA-Patienten
Unbehandelte
OSA-Patienten
p-Wert
n
%
n
%
Kardiovaskuläre Risikofaktoren
(ein oder mehr)
444
89,0
123
88,5
n.s.
Durchschnittliche Anzahl
kardiovaskulärer
Risikofaktoren
2,53 ± 1,34
2,39 ± 1,25
n.s
Kardiovaskuläre Risikofaktoren
n
%
n
%
Hypertonie
Übergewicht / Adipositas
Nikotinabusus
Diabetes mellitus
Hypercholesterinämie
350
342
162
119
286
70,1
68,5
32,5
23,8
57,3
92
84
48
26
81
66,2
60,4
34,5
18,7
58,3
n.s
n.s
n.s
n.s
n.s
Kardiovaskuläre Erkrankungen
n
%
n
%
Koronare Herzkrankheit (KHK)
Periphere arterielle
Verschlusskrankheit (pAVK)
Schlaganfall
Gesamt
111
21
28
139
22,2
4,2
5,6
27,9
37
10
6
46
26,6
7,7
4,3
33,1
n.s
n.s
n.s
n.s
n
%
n
%
Maligne Erkrankungen
32
6,4
10
7,2
n.s
n
%
n
%
Chronisch obstruktive
Lungenerkrankung (COPD)
62
12,4
19
13,7
n.s
39
6) Begleitmedikation
Die von den behandelten und unbehandelten OSA-Patienten eingenommene
Begleitmedikation ist in der folgenden Tabelle 4 aufgelistet. Sie zeigt, dass die
prozentuale Verteilung der verschiedenen Medikationen auf die Gruppen statistisch
unbedeutend ist.
Tabelle 4: Begleitmedikation aller Patienten
Medikation
Behandelte
OSA-Patienten
Unbehandelte
OSA-Patienten
p-Wert
n
%
n
%
Lipidsenkende
Medikamente
69
13,8
23
16,5
n.s.
Antihypertensiva
346
69,3
92
62,2
n.s.
Insulin
14
2,8
7
5,0
n.s.
Orale Antidiabetika
36
7,2
13
9,4
n.s.
7) Zusammenfassung der allgemeinen Ergebnisse
Bezüglich des Alters, des Geschlechts, der Begleitmedikation, der zuvor existierenden
kardiovaskulären Erkrankungen bestehen keine wesentlichen Unterschiede zwischen
den behandelten und unbehandelten Patientengruppen. Somit ist die Ausgangslage
beider OSA-Gruppen in der Studie nahezu ausgeglichen, außer dass die behandelten
OSA-Patienten einen geringfügig höheren durchschnittlichen BMI aufweisen.
40
Spezielle Ergebnisse
1) Polysomnographie
1.1) Polysomnographisch ermittelte Werte zu Beginn der Studie
Der mittlere AHI betrug 22,6 ± 22,7/h bei den behandelten Patienten und 11,1 ± 13,9/h
bei den unbehandelten Patienten. Der Apnoe- / Hypopnoe-Index der unbehandelten
Patienten war somit niedriger als der der behandelten Patienten (p<0,001).
Wie in der folgenden Tabelle 5 zu sehen ist, ist jedoch die mittlere, minimale und
nächtliche Sauerstoffsättigung unwesentlich unterschiedlich zwischen den beiden OSA-
Gruppen.
Bezüglich der Verteilung der Schweregrade der OSA-Patienten sind jedoch erhebliche
Unterschiede zu verzeichnen. Während die ersten beiden leichten Formen der
obstruktiven Schlafapnoe mehr in der unbehandelten Gruppe vertreten sind
(Schnarchen: 27,7% vs. 36,7%; Milde OSA: 21,8% vs. 39,6%), sind dagegen mehr
schwerkranke OSA-Patienten in der behandelten Gruppe (Schwere OSA: 30,9% vs.
5,0%). Nur in der moderaten Form der obstruktiven Schlafapnoe zeigt sich eine relativ
gleichmäßige Verteilung in beide Gruppen.
41
Tabelle 5: Polysomnographisch ermittelte Werte zu Beginn der Studie
Behandelte
OSA-Patienten
Unbehandelte
OSA-Patienten
p-Wert
Mittlerer Apnoe - /
Hypopnoe-Index
(AHI)
22,6 ± 22,7
11,1 ± 13,9
p<0,001
OSA-Gruppen
n
%
n
%
Schnarchen
Milde OSA
Moderate OSA
Schwere OSA
138
109
98
154
27,7
21,8
19,6
30,9
51
55
26
7
36,7
39,6
18,7
5,0
p<0,001
p<0,001
p<0,001
p<0,001
t90 (%)
11,9 ± 21,6
11,2 ± 22,6
n.s.
SWS (%)
14,3 ± 10,7
18,7 ± 33,7
n.s.
REM-Schlaf (%)
13,3 ± 10,4
20,4 ± 67,6
p=0,024
Mittlere SO2 (%)
92,9 ± 5,9
92,5 ± 8,5
n.s.
Minimale SO2 (%)
80,9 ± 12,4
82,6 ± 12,9
n.s.
OSA = Obstruktive Schlafapnoe; t90 = Prozentualer Anteil während des Schlafes, in der die
Sauerstoffsättigung unter 90% liegt; SWS = slow wave sleep; REM = rapid eye movement;
SO2 = Sauerstoffsättigung
42
1.2) Einfluss der Therapie auf die polysomnographischen Parameter der
OSA-Patienten
Einige polysomnographisch erfassten Werte verbesserten sich deutlich bei den
behandelten Patienten. Der mittlere AHI reduzierte sich von 22,6 ± 22,7 /h auf 5,2 ± 7,8
/h im Studienverlauf.
Tabelle 6: Polysomnographisch ermittelte Werte der behandelten Patienten zu
Beginn und im Verlauf der Studie
Zu Beginn der
Studie
Im Verlauf der
Studie
p-Wert
AHI ( /h)
22,6 ± 22,7
5,2 ± 7,8
p<0,001
t90 (%)
11,9 ± 21,6
4,3 ± 14,7
p<0,001
SWS (%)
14,3 ± 10,7
17,4 ± 41,1
n.s.
REM-Schlaf (%)
13,3 ± 10,4
12,1 ± 7,7
p=0,020
Mittlere SO2 (%)
92,8 ± 5,9
94,3 ± 4,8
p<0,001
Minimale SO2 (%)
80,9 ± 12,4
88,2 ± 7,8
p<0,001
t90 = Prozentualer Anteil während des Schlafes, in der die Sauerstoffsättigung unter 90% liegt;
SWS = slow wave sleep; REM = rapid eye movement; SO2 = Sauerstoffsättigung
43
2) Ereignisse
Es gab insgesamt 115 kardiovaskuläre Ereignisse in den behandelten und unbehandelten
OSA-Gruppen. Die Tabelle 7 zeigt die prozentuale Verteilung der kardiovaskulären
Ursachen bzw. Interventionen in beiden OSA-Gruppen.
Tabelle 7: Aufgetretene Ereignisse in den behandelten und unbehandelten
OSA-Gruppen
Ereignis
Behandelte
OSA-Patienten
Anzahl / Prozent
Unbehandelte
OSA-Patienten
Anzahl / Prozent
p-Wert
Myokardinfarkt
16 / 3,2 %
8 / 5,7 %
n.s.
Revaskularisations-
verfahren (PTCA /
ACB)
32 / 6,4 %
20 / 14,3 %
n.s.
Schlaganfall
17 / 3,4 %
7 / 5,0 %
n.s.
Tod (kardiovaskulären
Ursprungs)
13 / 2,6 %
2 / 1,4 %
n.s.
Tod (sämtlichen
Ursprungs)
47 / 9,4 %
7 / 5,0 %
n.s.
PTCA = Perkutane transluminale koronare Angioplastie; ACB = arterio-koronarer Bypass
44
3) Einflussfaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse
Ob ein Einfluss verschiedener Faktoren auf kardiovaskuläre Ereignisse besteht, wurde
mit Hilfe des Cox-Regressions-Modell bewertet. Zu untersuchende Faktoren waren
Alter, Geschlecht, BMI, Hypertonie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, zuvor
existierende kardiovaskuläre Erkrankungen, Adipositas, Nikotinabusus, Apnoe - /
Hypopnoe-Index (zu Beginn und im Verlauf), mittlere und minimale
Sauerstoffsättigung, t90 (prozentuale Anteil der Nacht, in der die Sauerstoffsättigung
unter 90% lag), prozentualer Anteil des „slow wave“- Schlafs, REM-Schlaf und auch
die OSA-Behandlung. In der folgenden Tabelle 8 wurden Einflussfaktoren mit einem p-
Wert unter 0,25 aufgelistet. Einen p-Wert von mehr als 0,25 hatten die Einflussfaktoren
Geschlecht, Nikotinabusus und die gesamten polysomnographisch ermittelten Werte.
45
Tabelle 8: Einflussfaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse nach dem Cox-
Regression-Model
p-Wert
Risiko-
Verhältnis (ratio)
95% CI für das
Risiko-Verhältnis
AHI (Ausgang)
p= 0,425
0,996
0,987 – 1,005
AHI (zum Zeitpunkt des
Ereignisses oder
Beobachtungsende)
p= 0,249
1,010
0,993 – 1,026
AHI (Differenz)
p= 0,188
1,007
0,997 – 1,017
Alter
p< 0,001
1,07
1,05 – 1,09
BMI
p= 0,012
1,09
1,09 – 1,01
Kardiovaskuläre
Risikofaktoren
p= 0,075
2,26
0,92 – 5,52
Hypertonie
p= 0,241
1,41
0,91 – 2,19
Diabetes mellitus
p= 0,005
1,63
1,09 – 0,43
Adipositas
p= 0,027
1,53
1,05 – 2,23
Hyper-
cholesterinämie
p= 0,047
1,48
1,01 – 2,18
Kardiovaskuläre
Erkrankungen
p< 0,001
4,47
3,08 – 6,49
t90
p= 0,054
1,01
1,00 – 1,02
OSA-Behandlung
p< 0,001
0,36
0,23 – 0,56
BMI = Body-Mass-Index (kg/m²); t90 = Prozentualer Anteil während des Schlafes, in der die
Sauerstoffsättigung unter 90% liegt; OSA = Obstruktive Schlafapnoe
46
4) Risiko-Verhältnisse mit Einberechnung mehrerer Einflussfaktoren
In Anbetracht des Alters, des Geschlechts, des Body-Mass-Indexes und der zusätzlichen
kardiovaskulären Risikofaktoren und Erkrankungen zeigt die OSA-Behandlung
deutliche Risikosenkungen im Gegensatz zu den nicht behandelten Patienten.
Kardiovaskuläre Risikosenkungen von bis zu 63 % bei den unter 55 Jährigen und bis zu
57 % bei den über 55 Jährigen Patienten sind erzielt worden.
Tabelle 9: Risiko-Verhältnisse mit Einberechnung mehrerer Einflussfaktoren
(Cox-Regression-Model)
Risiko-
Verhältnis
( 95 %CI)
Risiko-
Verhältnis
(jedes Alter)
Angepasst
an Alter,
Geschlecht
und BMI
(jedes Alter)
Zusätzlich
angepasst an
kardio-
vaskuläre
Risikofaktoren
(jedes Alter)
Zusätzlich
angepasst an
kardio-
vaskuläre
Erkrankungen
(jedes Alter)
Zusätzlich
angepasst an
kardio-
vaskuläre
Erkrankungen
(≥ 55 Jahre)
Zusätzlich
angepasst an
kardio-
vaskuläre
Erkrankungen
(< 55 Jahre)
OSA-Behandlung
0,36
(0,23 – 0,56)
0,37
(0,23 – 0,58)
0,38
(0,23 – 0,58)
0,39
(0,25 – 0,62)
0,43
(0,25 – 0,73)
0,37
(0,14 – 0,96)
* p< 0,05 ; ** p <0,01; BMI = Body-Mass-Index (kg/m²); t90 = Prozentualer Anteil während des
Schlafes, in der die Sauerstoffsättigung unter 90% liegt
47
5) Prognostische Überlebenszeitanalyse ohne Ereignisse für 10 Jahre
Für die 10 Jahres –Überlebenszeitanalyse ohne Ereignisse wurden neben den beiden
Patientengruppen (behandelt vs. unbehandelt) auch die Geschlechter, einzelne
Schweregrade der OSA und das Alter verglichen:
→ Insgesamt traten die Ereignisse häufiger bei den unbehandelten Patienten auf als bei
den behandelten Patienten (Tabelle 10).
→ Sie traten häufiger bei den Männern auf als bei den Frauen (Tabelle 10).
→ Innerhalb der behandelten OSA-Gruppe gab es keine bedeutsamen Unterschiede in
der Anzahl der Ereignisse zwischen den OSA-Patienten, die nur unter einfachem
Schnarchen oder unter einer schweren obstruktiven Schlafapnoe litten (Tabelle 11,
Abbildung 1).
→ Behandelte OSA-Patienten, die keine kardiovaskulären Vorerkrankungen aufwiesen,
erlitten ebenfalls weniger kardiovaskuläre Ereignisse als unbehandelte innerhalb von
10 Jahren (Tabelle 12, Abbildung 2).
→ Jüngere behandelte OSA-Patienten unter 55 Jahre zeigten weniger kardiovaskuläre
Ereignisse als die behandelten älteren OSA-Patienten (>55 Jahre), aber zusammen
weniger als unbehandelte jüngere und ältere OSA-Patienten (Tabelle 13,
Abbildungen 3 und 4).
Tabelle 10: Prognostische Überlebenszeitanalyse ohne Ereignisse für 10 Jahre von be-
handelten und unbehandelten Frauen und Männern (log rank test: p=0,015)
Behandelte OSA-Patienten
Unbehandelte OSA-
Patienten
Frauen
Männer
Frauen
Männer
Prognostische
Überlebenszeitanalyse
ohne Ereignisse für
10 Jahre
84,4 %
82,3%
70,0%
62,1%
48
Tabelle 11: Prognostische Überlebenszeitanalyse ohne Ereignisse für 10 Jahre von
unbehandelten im Vergleich zu behandelten OSA-Patienten mit
verschiedenen Schweregraden der OSA
behandeltes
einfaches
Schnarchen
behandelte
Mild-moderate
obstruktive
Schlafapnoe
behandelte
Schwere
obstruktive
Schlafapnoe
unbehandelte
OSA (alle
Schweregrade)
Prognostische
Überlebenszeitanalyse
ohne Ereignisse für
10 Jahre
84,4%
84,5%
80,5%
66%
0 40 80 120 1600
20
40
60
80
100
schwere OSAmild-moderateOSASchnarchen
unbehandelt
ereignisfreies Überleben (Monate)
Übe
rleb
en (
%)
Abbildung 1: Kaplan – Meier – Kurve für die Wahrscheinlichkeit des
Überlebens der behandelten und unbehandelten OSA-Patienten mit
unterschiedlichem Schweregrad der OSA innerhalb der folgenden
160 Monate ohne Ereignisse oder Komplikationen.
49
Tabelle 12: Prognostische Überlebenszeitanalyse ohne Ereignisse für 10 Jahre von
behandelten und unbehandelten OSA-Patienten ohne kardiovaskuläre
Vorerkrankungen (log rank test: p<0,001)
Behandelte OSA-
Patienten
(ohne kardiovaskuläre
Vorerkrankungen)
Unbehandelte OSA-
Patienten
(ohne kardiovaskuläre
Vorerkrankungen)
Prognostische
Überlebenszeitanalyse
ohne Ereignisse für 10
Jahre
88,6 %
68,3 %
0 40 80 120 1600
20
40
60
80
100behandeltunbehandelt
ereignisfreies Überleben (Monate)
Übe
rleb
en (
%)
Abbildung 2: Kaplan – Meier – Kurve für die Wahrscheinlichkeit des
Überlebens der behandelten und unbehandelten OSA-Patienten
ohne zuvor existierende kardiovaskuläre Erkrankungen
innerhalb der folgenden 160 Monate ohne Ereignisse oder
Komplikationen.
50
Tabelle 13: Prognostische Überlebenszeitanalyse ohne Ereignisse für 10 Jahre von
behandelten und unbehandelten OSA-Patienten, die jünger und älter als 55
Jahre sind
Behandelte vs.
unbehandelte
OSA-Patienten
< 55 Jahre
(log rank test: p<0,001)
Behandelte vs.
unbehandelte
OSA- Patienten
≥ 55 Jahre
(log rank test: p<0,017)
Prognostische
Überlebenszeitanalyse
ohne Ereignisse für 10
Jahre
90,4% vs. 75,4%
76,3% vs. 46,1%
0 40 80 120 1600
20
40
60
80
100behandeltunbehandelt
ereignisfreies Überleben (Monate)
Übe
rleb
en (
%)
Abbildung 3: Kaplan – Meier – Kurve für die Wahrscheinlichkeit des
Überlebens der behandelten und unbehandelten unter 55 Jährigen
OSA-Patienten innerhalb der folgenden 160 Monate ohne Ereignisse
oder Komplikationen.
51
0 40 80 120 1600
20
40
60
80
100behandeltunbehandelt
ereignisfreies Überleben (Monate)
Übe
rleb
en (
%)
Abbildung 4: Kaplan – Meier – Kurve für die Wahrscheinlichkeit des
Überlebens der behandelten und unbehandelten über 55 Jährigen
OSA-Patienten innerhalb der folgenden 160 Monate ohne Ereignisse
oder Komplikationen.
52
IV) Diskussion
1) Einleitung
Es zeigt sich, dass die obstruktive Schlafapnoe weitaus mehr negativen Einfluss auf die
Gesundheit hat als anfangs angenommen. Die hohe Prävalenz und insbesondere das
pathophysiologische Zusammenspiel mit „Volkskrankheiten“ wie die arterielle
Hypertonie, Adipositas, Diabetes mellitus und Hyperlipidämie machen deutlich, dass
neben der Behandlung dieser Volkskrankheiten auch die Behandlung der obstruktiven
Schlafapnoe essentiell ist.
Um die Effektivität der apparativen OSA-Therapie hinsichtlich der Beeinflussung
kardiovaskulärer Erkrankungen zu untersuchen, haben wir in dieser Studie 638
Patienten mit und ohne OSA-Therapie im Durchschnitt 90,6 Monate beobachtet.
Dabei sind alle Schweregrade der obstruktiven schlafbezogenen Atmungsstörungen
(SBAS) vom einfachen Schnarchen über die milde und moderate bis hin zur schweren
OSA vertreten.
Das Hauptergebnis der vorliegenden Studie ist, dass die apparative Therapie der
obstruktiven SBAS (zumeist mittels CPAP) im Vergleich zu unbehandelten Patienten
erheblich zum Rückgang von kardiovaskulären Ereignissen beiträgt. Dies galt auch bei
Patienten mit milder bis moderater obstruktiver Schlafapnoe und sogar bei den unter 55
Jährigen OSA-Patienten.
53
2) Studienvergleich
Der direkte Vergleich unserer Studie mit weiteren Studien, die auch von der obstruktive
Schlafapnoe und die CPAP-Therapie handeln, zeigt, dass einige noch offen gebliebene
Fragen mittels unserer Ergebnisse beantwortet werden können. Andererseits wurden
auch andere Studienergebnisse durch unsere Studie in Frage gestellt.
2.1) Marin et al. 2005
Marin et al. verglichen 1651 Patienten, davon 403 mit unbehandelter milder-moderater
OSA, 235 mit unbehandelter schwerer OSA und 372 OSA-Patienten unter CPAP-
Therapie. Die Nachbeobachtungszeit umfasste 121± 19 Monate.
Mit ihrer Studie stellten sie fest, dass kardiovaskuläre Erkrankungen nur bei
unbehandelten Patienten mit schwerer obstruktiver Schlafapnoe (mittlerer AHI 43,3/h)
signifikant erhöht auftraten. Einfache Schnarcher, unbehandelte Patienten mit milderer-
moderater obstruktiver Schlafapnoe und alle Patienten, die unter CPAP-Behandlung
standen, wiesen keine statistisch bedeutende Erhöhung des kardiovaskulären Risikos
und auch der kardiovaskulären Ereignisse auf.
Diese Ergebnisse stehen im Widerspruch zu unserer Studie. Die mit CPAP behandelten
OSA-Patienten wiesen einen mittleren AHI von 42,4/h auf. Somit verglichen Marin et
al. nur unbehandelte milde, moderate und schwerkranke OSA-Patienten mit
schwerkranken behandelten OSA-Patienten. Andere behandelte Patienten mit milderen
Formen der OSA wurden in ihrer Studie nicht statistisch erfasst. Dagegen zeigt unsere
Studie, dass der Vorteil der apparativen Therapie gegenüber der konservativen Therapie
bereits bei den milderen Formen der obstruktiven Schlafapnoe deutlich wird.
Ein weiterer Widerspruch zu unserer Studie ist das Auftreten von kardiovaskulären
Ereignissen. Im Gegensatz zu uns wiesen im Verlauf der Studie von Marin et al. nur die
schwerkranken OSA-Patienten doppelt so hohe kardiovaskuläre Ereignisse auf. Die
Anzahl der Ereignisse bei den einfachen Schnarchern und bei den unbehandelten
Patienten, die an der milden und moderaten Form der obstruktiven Schlafapnoe litten,
waren laut Marin et al. denen der normal gesunden Bevölkerung ähnlich. Somit kam
ihre Studie zum Ergebnis, dass nur die schwerkranken OSA-Patienten von den
kardiovaskulären Risiken und Folgen betroffen sind. Dass die CPAP-Therapie die
letalen und nicht-letalen kardiovaskulären Ereignisse bei schwerer OSA erheblich senkt,
wurde auch von ihnen bestätigt.
54
Die Ursache für die verschiedenen Studienresultate liegt am ehesten in der Auswahl der
Patienten. Unterschiedliche Risikofaktoren, Vor- und Begleiterkrankungen spielen eine
wesentliche Rolle für die Prognose. Verglichen zu der Patientenkohorte von Marin et al.
hatten unsere OSA-Patienten eine deutlich höhere Prävalenz an Vorerkrankungen und
Risikofaktoren wie Hypertonie, Diabetes mellitus und Hyperlipidämie (Tabelle 17).
Jedoch muss unbedingt hinzugefügt werden, dass die Studie einen weiteren wichtigen
Schwachpunkt enthält. Zwar untersuchte die Studie 1651 Patienten, jedoch waren nur
männliche Patienten beteiligt. Wie die Autoren schon selbst anmerken, kann man
deswegen diese Ergebnisse nicht ohne weiteres auf weibliche OSA-Patienten
übertragen, da andere Faktoren wie zum Beispiel die Geschlechtshormone einen
Einfluss haben können.
2.2) Doherty et al. 2005
Doherty et al. führten ebenfalls eine OSA-Studie, in der sie aber nur schwerkranke
OSA-Patienten mit einem Apnoe-/Hypopnoe-Index von über 30 pro Stunde hinzuzogen.
In einem durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von 7,5 Jahren fanden sie heraus,
dass die Sterblichkeitsrate durch kardiovaskuläre Erkrankungen viel häufiger bei
unbehandelten Patienten war als bei apparativ behandelten OSA-Patienten (14,8 % vs.
1,9 %; p= 0,009). Jedoch beobachteten sie keine wesentlichen Unterschiede im
Neuauftreten von kardiovaskulären Ereignissen wie Hypertonie, Schlaganfall oder
sonstige kardiale Veränderungen zwischen beiden Gruppen.
Auch in dieser Studie hatten die Patienten im Vergleich zur unserer Studie deutlich
weniger Vorerkrankungen und Risikofaktoren wie Hypertonie und Diabetes mellitus
(siehe Tabelle 17). Lediglich 23,4 % der schwerkranken OSA-Patienten hatten eine
arterielle Hypertonie, wohingegen unsere Patienten zu 66,4 % einen Hypertonus
zeigten. Eine nahe liegende Erklärung hierfür könnten die von uns durchgeführten
Langzeit-Blutdruckmessungen zu Beginn der Studie sein. Dabei wurden alle Patienten
miteinbezogen und somit war es auch möglich Patienten mit einer sogenannten „masked
hypertension“ aufzuspüren.
Die dreimal so hohe Zahl an Diabetikern in unserer Studie lässt sich ebenfalls dadurch
erklären, dass wir initial bei jedem OSA-Patienten Blutzuckertests durchgeführt haben,
jedoch können auch lokale wie regionale gesundheitliche Unterschiede in der
Bevölkerung die Ausgangsbedingungen in den Studien beeinflusst haben.
55
Auch in dieser Studie muss angemerkt werden, dass die weiblichen OSA-Patienten mit
13 Personen repräsentativ unterbesetzt waren. Somit ist eine Übertragung auf alle
Frauen mit obstruktiver Schlafapnoe als unsicher zu bewerten.
2.3) Martinez-Garcia et al. 2005
Martinez et al. untersuchten in ihrer Studie 51 OSA-Patienten mit einem AHI von ≥
20/h. Alle ihrer Patienten hatten innerhalb der letzten zwei Monate vor Studienbeginn
einen zerebralen ischämischen Insult und wurden in zwei Gruppen, mit und ohne
CPAP-Therapie, unterteilt. In einem Beobachtungszeitraum von 18 Monaten wurden
alle neu aufgetretenen zerebrovaskulären Ereignisse protokolliert. Am Ende fanden sie
heraus, dass die CPAP-Therapie einen wesentlichen Schutz vor neuen
zerebrovaskulären Ereignissen bietet.
Im Gegensatz zu unserer Studie beobachteten Martinez-Garcia et al. nur die
Wirksamkeit der CPAP-Therapie bezüglich zerebrovaskulärerer Ereignisse,
kardiovaskuläre Ereignisse wurde dabei nicht berücksichtigt und auch der
Beobachtungszeitraum mit 18 Monaten ist im Vergleich zu uns deutlich kürzer.
Obwohl das Patientenkollektiv mit 51 Personen klein ausfällt, ist positiv zu erwähnen,
dass die Zahl der weiblichen Patienten im Verhältnis hoch ist.
2.4) Campos-Rodriguez et al. 2005
Campos-Rodriguez et al. führten eine Studie durch, bei der 871 Patienten mit
obstruktiver Schlafapnoe teilnahmen. Die Beobachtungszeit betrug im Durchschnitt
48,5± 22,7 Monate. Die OSA-Patienten wurden nach ihrer CPAP-Compliance (in
Stunden pro Tag) in Gruppen aufgeteilt. Es wurde zum einem die Sterblichkeit unter
CPAP-Therapie registriert und zum anderem bewertet, ob die CPAP-Compliance
Auswirkungen auf die Prognose hat.
Am Ende der Studie kamen sie zu dem Entschluss, dass die CPAP-Therapie die
Sterblichkeitsrate senkt und dass der Erfolg der CPAP-Therapie wesentlich von der
Compliance abhängt.
Negativ zu bemerken ist die Tatsache, dass in dieser Studie die verschiedenen
Schweregrade der obstruktiven Schlafapnoe nicht berücksichtigt wurden. Zwar ist der
durchschnittliche AHI mit 55 Ereignisse/ Stunde relativ hoch, jedoch werden die milden
56
und moderaten Schlafapnoen vernachlässigt und man kann keine Aussage dazu machen,
ob die CPAP-Therapie auch bei den milderen obstruktiven Schlafapnoe hilft.
Demgegenüber konnten wir belegen, dass eine Behandlung mit CPAP-Geräten auch bei
den milderen Formen der OSA hilft und somit als Präventionsmaßnahme bei OSA-
Patienten empfehlenswert ist.
2.5) Milleron et al. 2004
Milleron et al. analysierten in einem durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von
86,5± 39 Monaten 54 OSA-Patienten, von denen nur 25 Personen eine CPAP-
Behandlung wünschten. Alle Patienten litten unter einer koronaren Herzkrankheit und
unter einer obstruktiven Schlafapnoe. Am Ende der Studie zeigte sich, dass die OSA-
Patienten, die eine CPAP-Therapie erhielten, weniger an kardiovaskulären Ereignissen
erkrankten und dass im Allgemeinen die kardiovaskulären Ereignisse zeitlich später
auftraten als bei unbehandelten OSA-Patienten.
Neben der kleinen Patientenkohorte und der Teilnahme von nur einer OSA-Patientin
muss kritisch hinzugefügt werden, dass Milleron et al. sich lediglich auf OSA-Patienten
konzentrierten, die eine KHK hatten.
2.6) Marti et al. 2002
An der Studie von Marti et al. nahmen 444 schwerkranke OSA-Patienten teil (AHI 55±
27/h), wovon 124 mit CPAP, 88 chirurgisch, 134 konservativ und 98 gar nicht
behandelt wurden. Nach einer Beobachtungszeit von 54,5± 26,8 Monaten kamen sie zu
dem Resultat, dass OSA-Patienten unter CPAP-Therapie weniger verstarben. Sie
erkannten auch, dass die unter 50-Jährigen OSA-Patienten am höchsten gefährdet
waren. Zudem errechneten sie unter Berücksichtigung der chronisch obstruktiven
Lungenerkrankung, des Alters, des Nikotinabusus, der koronaren Herzerkrankung und
der Behandlung der obstruktiven Schlafapnoe einen statistischen Vorhersagewert für die
kardiovaskuläre Sterblichkeitsrate.
Auch konnte aufgezeigt werden, dass eine Gewichtsabnahme um 10 Prozent des
Körpergewichtes eine gleichwertige Risikoverminderung verursacht wie eine apparative
Therapie (Zufallsverhältnis [95% CI]: 0,23 [0,09 – 0,56] vs. 0,20 [0,06 – 0,62], p<0,05
57
für Beide). Da in unserer Studie keine erheblichen Gewichtsschwankungen in beiden
OSA-Gruppen vorkamen, bleibt dieser Faktor unberücksichtigt.
In der Studie von Marti et al. ist eine Differenzierung der obstruktiven Schlafapnoe nach
Schweregraden nicht durchgeführt worden. Somit kann man nicht beurteilen, ob auch
Patienten, die an milderen Formen der OSA leiden, von der CPAP-Therapie profitieren.
Zudem zeigen die folgenden Tabellen, dass die kardiovaskulären Risikofaktoren und
Begleiterkrankungen verglichen zu unseren Studienpatienten deutlich niedriger sind
(Tabelle 15-17)
Tabelle 15: Vergleich mehrerer Studien – Allgemeine Studiendaten
Marin
et al. 2005
Doherty
et al. 2005
Martinez-Garcia
et al. 2005
Campos- Rodriguez et
al. 2005
Milleron
et al. 2004
Marti
et al. 2002
Patienten-zahl (m/w)
1651
(1651/-)
168
(155/13)
51
(32/19)
871
(705/166)
54
(53/1)
444
(389/55)
mit CPAP/ ohne CPAP
372 / 1015
107 / 61
15 / 36
664 / 207
21 / 29
124 / 98
Alter
(in Jahren)
49,9 (49,9¹) (50,3²) (49,9³)
50,1±11,4 (52,8±9,6*)
72,7±9,4
55,1±10,6 (55,4±10,2ª)
57,3±10,1
53±10
BMI
(kg/m²)
30,7 (30,3¹) (27,5²) (26,1³)
31,2 (30,2*)
26,8±4,4
36,7±6,5 (34,5±5,4ª)
28,4±4,2 (28,2±3,4*)
32±5
AHI
(Ereign./h)
42,4
(43,3¹) (18,2²) (3,5³)
48,3
(36,7*)
37,4±7,9
60±29,6
(52,1±26,8ª)
33,7±16,8 (29±12,8*)
55±27
Follow-up (in Mon.)
121±19
91 (IQR:83-103)
18
48,5±22,7
86,5±39
54,5±26,8
→ Die Werte sind entweder als Durchschnitt oder in Prozent angegeben.
AHI = Apnoe-/ Hypopnoe-Index, BMI = Body-Mass-Index, IQR = Interquartile range, Ø =
„keine“; * unbehandelte OSA-Patienten, ª CPAP-Compliance 1-6h/d (vs. >6 h/d);
¹ unbehandelte schwere OSA, ² unbehandelte milde-moderate OSA, ³ Schnarcher
58
Tabelle 16: Vergleich mehrerer Studien – Risikofaktoren und Begleiterkrankungen
Marin
et al. 2005
Doherty
et al. 2005
Martinez-Garcia
et al. 2005
Campos- Rodriguez et
al. 2005
Milleron
et al. 2004
Marti
et al. 2002
Arterielle
Hypertonie (%)
35,1 % (34,9 %¹) (24,8 %²) (17,7 %³)
23,4 %
(19,7 %*)
68,6 %
61,4 % (60,8 %ª)
40 % (51 %*)
43 %
Diabetes mellitus
(%)
11,3 % (9,9 %¹) (8,5 %²) (7,5 %³)
6,5 %
(3,3 %*)
39,2 %
39,1 % (31,5 %ª)
19 % (24 %*)
8 %
Alkohol-konsum
(%)
29,2 % (29,1 %¹) (28,3 %²) (28,2 %³)
15 % (18 %*)
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
Nikotin- abusus
(%)
25,2 % (25,1 %¹) (24,3 %²) (23,1 %³)
26,2 %
(21,3 %*)
25,5 %
66,7 % (64,9 %ª)
24 % (31 %*)
70 %
COPD (%)
k.A
k.A
k.A
21,1 %
(14,6 %ª)
k.A
27 %
Hyper-
lipidämie (%)
7,9 % (7,7 %¹) (7,4 %²) (7,2 %³)
k.A
k.A
k.A
k.A
19 %
Hyper-
cholesteri-nämie
(mmol/L, %)
6,46 (0,17) 6,47 (0,31¹) 6,45 (0,13²) 6,44 (0,09³)
5,8±1,1
(5,7±1,0*)
35,3 %
64,2 %
(65,2 %ª)
76 %
(68 %*)
k.A.
Hyper-
triglyzeride (%)
k.A
k.A
k.A
33,5 %
(31,5 %ª)
k.A
k.A
→ Die Werte sind entweder als Durchschnitt oder in Prozent angegeben.
COPD = Chronisch obstruktive Lungenerkrankung; * unbehandelte OSA-Patienten;
ª CPAP-Compliance 1-6h/d (vs. >6 h/d); ¹ unbehandelte schwere OSA, ² unbehandelte milde-
moderate OSA, ³ Schnarcher
59
Tabelle 17: Vergleich mehrerer Studien – Kardiovaskuläre Ereignisse zu Beginn
Marin
et al. 2005
Doherty
et al. 2005
Martinez-Garcia
et al. 2005
Campos- Rodriguez et
al. 2005
Milleron
et al. 2004
Marti
et al. 2002
Kardio-
vaskuläre Erkrankung
8,5 %
(8,2 %¹) (5,2 %²) (3,4 %³)
k.A
k.A
k.A
k.A
k.A
PTCA
k.A
k.A
k.A
k.A
80 % (96 %*)
k.A
ACVB
k.A
k.A
k.A
k.A
32 %
(24 %*)
k.A
Myokard-
infarkt
k.A
2,8 %
(3,3 %*)
k.A
k.A
60 %
(65 %*)
k.A
KHK
k.A
8,4 %
(8,2 %*)
15,7 %
k.A
k.A
7 %
Kardiale Arrhythmie
k.A
0,9 %
(4,9 %*)
25,5 %
k.A
k.A
k.A
Zerebro-vaskuläre
Erkrankung
k.A
1,9 % (1,6 %*)
k.A
k.A
k.A
k.A
Schlaganfall
k.A
k.A
k.A
k.A
k.A
2 %
→ Die Werte sind entweder als Durchschnitt oder in Prozent angegeben.
* unbehandelte OSA-Patienten; ª CPAP-Compliance 1-6h/d (vs. >6h/d);
¹ unbehandelte schwere OSA; ² unbehandelte milde-moderate OSA; ³ Schnarcher;
Kardiovaskuläre Erkrankung: Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, KHK, ACVB, PTCA,
Schlaganfall
60
Tabelle 18: Vergleich mehrerer Studien – Endpunkte, Ergebnisse und Limitationen
Ø = kein/e, AHT = arterielle Hypertonie, FEV = Forciertes exspiratorisches Einsekundenvolumen, ACB
= arteriokoronarer Bypass, PTCA = Perkutane transluminale Koronarangiographie
Endpunkte
Ergebnisse
Limitationen
Marin et al. 2005
- nicht-letale kardiovaskuläre
Ereignisse wie Myokardinfarkt,
Schlaganfall, Akutes Koronar-
syndrom (ACVB, PTCA)
- letale kardiovaskuläre
Ereignisse durch Myokard-
infarkt oder Schlaganfall
- Beziehung zwischen Schweregrad
der OSA und kardiovaskulärem
Risiko
- CPAP reduziert kardiovaskuläre
Ereignisse
- Schnarchen ist kein kardiovaskulärer
Risikofaktor
- Ø Randomisierung
- Ø weiblichen OSA-Patienten
Doherty et al. 2005
- Auftreten von kardio-
vaskulären Ereignisse unter
CPAP-Therapie
- CPAP-Therapie schützt vor kardio-
vaskulärem Tod
- Ø Randomisierung
- Ø Vergleich mit Gesunden
- wenige weibliche OSA-Patienten
Martinez-Garcia
et al. 2005
- Neuauftreten von vaskulären
Ereignissen bei OSA-Patienten
mit einem Schlaganfall inner-
halb der letzten zwei Monate
- CPAP-Therapie reduziert innerhalb
von 18 Mon. erheblich das Neu-
aufteten von vaskulären Ereignissen
bei OSA-Patienten mit voran-
gegangenem Schlaganfall
- Ø Randomisierung
- kleine Patientenkohorte
- Ø Vergleich mit Gesunden
- Autoset Portable Plus II hat
Schwierigkeiten beim erkennen
von zentraler Schlafapnoe
Campos- Rodriguez
et al. 2005
- Sterblichkeitsrate unter CPAP-
Therapie
- Patienten mit CPAP-Therapie
weisen niedrigere Sterblichkeitsraten
auf als unbehandelte OSA-Patienten
- Haupttodesursachen sind kardio-
vaskuläre Erkrankungen
- Compliance, AHT, Alter, FEV sind
unabhängige Prädiktoren für die
Sterblichkeit
- Ø Randomisierung
- Ø Vergleich mit Gesunden
Milleron et al. 2004
- nicht-letale kardiovaskuläre
Ereignisse wie Myokardinfarkt,
Hospitalisierung wg. Herz-
insuffizienz, Akutes Koronar-
syndrom (ACVB, PTCA)
- letale kardiovaskuläre
Ereignisse
- CPAP-Therapie schützt Patienten,
die unter KHK leiden, vor kardio-
vaskulären Ereignissen
- zudem treten die Ereignisse unter
CPAP-Therapie später auf
- Ø Randomisierung
- kleine Patientenkohorte
- Ø Vergleich mit Gesunden
- nur eine weibliche OSA-Patienten
Marti
et al. 2002
- Sterblichkeitsrate unter CPAP-
Therapie
- Patienten mit CPAP-Therapie
weisen niedrigere Sterblichkeitsraten
auf als unbehandelte OSA-Patienten
- Ø Randomisierung
- Ø Vergleich mit Gesunden
61
Im Gegensatz zu den anderen genannten Studien konnten wir mithilfe der
Differenzierung nach Schweregraden der OSA demonstrieren, dass auch einfache
Schnarcher und OSA-Patienten, die an den milderen Formen erkrankt sind, erheblich
von einer CPAP-Therapie profitieren (Abbildung 2). Dieses Ergebnis wurde bisher von
keiner Studie vorgelegt und es zeigt sich, dass eine adäquate Behandlung der OSA in
allen Schweregraden indiziert ist. Zudem wird in unserer Studie deutlich, dass der
Vorteil der Therapie mit CPAP-Geräten in sämtlichen Altersgruppen Erfolg
versprechend ist. Sowohl die über 55 Jährigen als auch die unter 55 Jährigen profitieren
gleichermaßen von der apparativen Therapie (Abbildungen 3 und 4).
Des Weiteren können wir durch die verhältnismäßig hohe Zahl an weiblichen OSA-
Patienten in unserer Studie eine Übertragung auf die gesamte weibliche Bevölkerung
machen, was bisher nur von Campos-Rodriguez et al. und Marti et al. möglich war.
Wie auch die anderen Studien belegen, traten auch bei uns die kardiovaskulären
Ereignisse bei den behandelten Patienten im Durchschnitt vieler später auf als bei den
Unbehandelten.
62
3) Methodenkritik
Auf einige Limitationen unserer Studie bezüglich der Patienten-Compliance, der
Randomisierung und des Beobachtungszeitraumes wird hier im folgendem hingewiesen.
3.1) Compliance
Da die ersten CPAP-Geräte keine integrierten Zeitzähler hatten, mussten wir uns
gezwungenermaßen an die Aussagen der Patienten halten. Somit ist eine vollständige
und regelmäßige Anwendung der CPAP-Geräte in der behandelten OSA- Gruppe
aufgrund von Ungewohntheit oder Nebenwirkungen nicht zu garantieren.
Häufige Nebenwirkungen sind übermäßiger Luftdruck, Atembeschwerden, Rötungen
der Druckstellen, Mundtrockenheit, Verstopfungen der Nase, Nasenjucken, Schmerzen
beim Schlucken, gerötete oder trockene Augen, laufende Nase, Nasenbluten, trockene
Schleimhäute bis hin zu Klaustrophobie und Erstickungsanfälle.
Unter Berücksichtigung früherer öffentlicher und eigener Studiendaten schätzen wir
dennoch die Langzeit-Compliance bei uns auf mindestens 80%. Unter diesem
Gesichtspunkt kann man davon auszugehen, dass unsere Studie bei höherer Compliance
auch bessere Ergebnisse bezüglich des kardiovaskulären Outcomes unter CPAP-
Therapie erzielt hätte.
3.2) Randomisierung
Eine standardisierte Randomisierung konnten wir aus ethischen Gründen nicht
durchführen. Deswegen wurden diejenigen konservativ behandelt (also ohne apparative
Behandlung!), die die CPAP-Therapie von vornherein ablehnten. Trotz der
verschiedenen Lebensweisen, Vor- und Begleiterkrankungen und Medikationen zeigen
beide OSA-Gruppen zu Beginn der Behandlung keine erheblichen Unterschiede auf.
Nur der Body-Mass-Index war in der unbehandelten Gruppe niedriger.
63
3.3) Beobachtungszeitraum / Follow-up
Eine zeitliche Beschränkung der Studie war der Beobachtungszeitraum. Da die
apparativ behandelten Patienten regelmäßig zu den Kontrollen und Wartungen ins
Schlaflabor kamen, konnten nur bei ihnen langfristige Beobachtungen durchgeführt
werden. Somit war am Ende die durchschnittliche Beobachtungszeit der unbehandelten
Patienten wesentlich kürzer als die der Behandelten (68,5 ± 52,7 Monate vs. 85,9 ± 50,8
Monate, p= 0,001). Letztendlich haben wir mit Hilfe der Kaplan-Meier-Kurve die
Differenz statistisch korrigiert.
3.4) Patientenvergleich
Eine weitere Einschränkung ist das Fehlen eines Vergleiches zwischen der
unbehandelten OSA-Gruppe und der gesunden Bevölkerung.
Literaturdaten zeigen aber, dass die kardiovaskuläre Prognose unserer apparativ
behandelten Patienten, die mit Blick auf andere Studienergebnisse gleichwertig sind
(Veale et al. 2000, Marti et al. 2002), nahezu denen der gesunden Bevölkerung
entspricht.
4) Zusammenfassung
Mit dieser groß angelegten Studie belegen wir erstmalig den - hinsichtlich
kardiovaskulärer Komplikationen - protektiven Nutzen der apparativen Therapie
schlafbezogener Atmungsstörungen bereits bei den Patienten, die unter milderen
Formen der obstruktiven Schlafapnoe leiden.
Zudem bestätigen wir zusätzlich frühere Studien hinsichtlich der Effektivität der
apparativen Therapie bei schwerkranken OSA-Patienten mit prozentual hohen Vor- und
Begleiterkrankungen.
Unabhängig vom Alter, Geschlecht und Vorerkrankungen erzielten wir eine
kardiovaskuläre Risikoverminderung um mindestens 44 % (oberes Ende von 95% CI).
Somit ist die apparative Therapie in der Behandlung der obstruktiven Schlafapnoe sogar
in den milderen Formen sehr empfehlenswert.
64
Literaturverzeichnis
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Danksagung
Die vorliegende Dissertation wäre nicht zustande gekommen, wenn ich nicht breite
Unterstützung und Hilfe gehabt hätte.
An erster Stelle sei Herrn Prof. Dr. Bernd Sanner herzlichst gedankt für die Vergabe des
Themas sowie für die Unterstützung und die anregenden Gespräche, die mir zum
Verständnis vieler Quellen verhalfen und wichtige sachliche Hinweise gaben.
Nicht minder herzlich möchte ich Herrn Dr. Nikolaus Büchner für die vielen
hilfsreichen Diskussionen und Korrekturen danken.
Ein großer Dank geht an meine Ehefrau und meinen Eltern für die Hilfsbereitschaft,
Großzügigkeit und Geduld, die sie mir entgegenbrachten.
Curriculum vitae Persönliche Daten: Name: Demirel Vorname: Baris Geburtsdatum: 04.08. 1982 Geburtsort: Berlin Eltern: Vater: Ahmet Demirel Mutter: Nevin Demirel, geb. Yücel Familienstand: verheiratet Staatsangehörigkeit: deutsch, türkisch Schulausbildung: 1988-1994 Havelland – Grundschule in Berlin-Schöneberg 1994-2001 Robert-Blum-Oberschule (Gymnasium) in Berlin- Schöneberg, Abschluss: Allgemeine Hochschulreife Zivildienst: 02.01.02 - 31.10.02 Zivildienst im Alten- und Pflegeheim „Residenz Revita“ in Wuppertal (Haustechnik/ -logistik) Hochschulausbildung: seit WS 2002 Studium der Humanmedizin (Ruhr-Universität Bochum) September 2004 Ärztliche Vorprüfung Famulaturen (30 Tage): 1. 07.02.05 – 08.03.05 Innere Medizin: Bethesda Krankenhaus Wuppertal 2. 09.03.05 – 07.04.05 Neurochirurgie: Bethesda Krankenhaus Wuppertal 3. 25.07.05 – 23.08.05 Chirurgie (Ambulanz): Bethesda Krankenhaus Wuppertal 4. 24.08.05 – 22.09.05 Chirurgie: Bethesda Krankenhaus Wuppertal 5. 23.02.06 – 24.03.06 Radiologie: Bethesda Krankenhaus Wuppertal 6. 03.07.06 – 01.08.06 Neurologie: Helios Klinikum Wuppertal 7. 02.08.06 – 31.08.06 Radiologie: Helios Klinikum Wuppertal 8. 18.09.06 – 17.10.06 Neurologie: Sana-Klinikum Remscheid 9. 22.12.06 – 05.01.07 Dermatologie: Helios Klinikum Wuppertal & 12.02.07 – 26.02.07 10. 27.02.07 – 28.03.07 Pädiatrie (Kinderkardiologie): Helios Klinikum Wuppertal 11. 16.05.07 – 14.06.07 Neurologie: Stiftung Tannenhof Remscheid 12. 10.07.07 – 08.08.07 Kardiologie: Helios Klinikum Wuppertal – Herzzentrum
