Ruhr-Universität Bochum Prof. Dr. med. Johannes ... · 3 A b s t r a c t Mizera, Bastian Die Pathophysiologie der frühpostmenopausalen Osteoporose im Hinblick auf den Stellenwert

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Ruhr-Universität Bochum

Prof. Dr. med. Johannes Pfeilschifter

Dienstort: Alfried Krupp Klinikum Essen

Klinik für Innere Medizin III

Die Pathophysiologie der frühpostmenopausalen Osteoporose im Hinblick auf den Stellenwert des residualen Östrogenstatus und dessen habituelle sowie unwillkürliche

Stellgrößen

Inaugural Dissertation

zur

Erlangung des Doktorgrades der Medizin

einer

Hohen Medizinischen Fakultät

der Ruhr-Universität Bochum

vorgelegt von

Bastian Mizera

aus Essen

2011

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Dekan: Prof. Dr. med. Klaus Überla

Referent Prof. Dr. med. Johannes Pfeilschifter

Koreferent: Prof. Dr. med. Dirk Strumberg

Tag der mündlichen Prüfung: Dienstag, 30. Oktober 2012

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A b s t r a c t

Mizera, Bastian

Die Pathophysiologie der frühpostmenopausalen Osteoporose im Hinblick auf den Stellenwert des

residualen Östrogenstatus und dessen habituelle sowie unwillkürliche Stellgrößen

Problem: Die postmenopausale Osteoporose ist als eine Volkskrankheit Ursache vielfacher

Krankenhausaufenthalte, die nicht selten in komplexe Pflegebedürftigkeit münden, und zudem kausales

Korrelat chronischer Schmerzzustände auf Kosten der Lebensqualität vieler Frauen. Den Sexualhormonen

fällt hierbei eine zentrale pathophysiologische Rolle zu, und eine entsprechende Depletion ist

anerkanntermaßen eine risikobehaftete Stellgröße der Entstehung und des Fortschreitens dieser

Krankheit. Neue Analyseverfahren sind in der Lage feinschwellige Diskriminierungen residualer

Östradiolspiegel zu benennen. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit den knochenmetabolischen

Korrelaten dieser Differenzen, klinisch manifesten Endpunkten und nicht zuletzt mit wichtigen, dem

postmenopausalen Hormonhaushalt übergeordneten Stellgrößen im Sinne anwendbarer

Präventionsalgorithmen.

Methode: Die Daten entstammen dem Pool der Bochumer Postmenopausenstudie, einer

prospektiven, monozentrischen, bevölkerungsbasierten Beobachtungsstudie. Die Daten werden anhand

von umfassenden Anamnesebögen erhoben. Zur epidemiologischen Auswertung wird die

Statistiksoftware SPSS 16.0 verwendet. Die laborchemische Analytik erfolgt mit freundlicher

Unterstützung der Roche® Diagnostics GmbH mittels immunologischer in-vitro Testungen zur

quantitativen Bestimmung der Substrate in Humanserum und –plasma, namentlich dem

ElektroChemiLumineszenz ImmunoAssay ECLIA zur Durchführung an Elecsys sowie cobas e Immunoassay-

Systemen.

Ergebnis: Auch feine Schwankungen des verfügbaren Restöstradiols der Postmenopause

korrelieren mit ebensolchen klinisch angewandter Knochenstoffwechselparametrik, ferner deutet sich

bereits in der anamnestischen Analytik ein relevanter Einfluss hinsichtlich des Auftretens

osteoporotischer Frakturen an. Die Determinanten der residualen Östrogenspiegel sind auch neben deren

bedeutenstem, dem Body Mass Index, habituell instrumentalisierbare, und hier weiß die Arbeit

hinsichtlich eines knochengesunden Lebensstils Empfehlungen auszusprechen.

Diskussion: Die epidemiologischen Beobachtungen bezüglich eines scheinbar relevanten Einflusses

der residualen Östradiolspiegel auf einem fein differenzierten Niveau werfen vielerlei Fragen auf. Ist die

jüngst in Verruf geratene Hormonersatztherapie in residualen Dosen ein gesundheitsprofitables

Unterfangen – mit einem knochenanabolen Nutzen für die Patientinnen, jedoch ohne signifikante

Komorbiditäten zu fördern? Welche Hormonlevel sollten hier als veritable Zielwerte definiert werden?

Welche Art der Lebensführung ist bereits zu Zeiten der Fruchtbarkeitsphase eine effektive, später

niedrige residualhormonelle Serumkonzentrationen sowie deren Folgen zu vermeiden?

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Meinen Eltern und meiner Schwester Eva

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I n h a l t s v e r z e i c h n i s

1. Einleitung.......................................................................................

1.1 Definition und Klinik der Osteoporose............................................................

1.2 Risikofaktoren für die Entwicklung einer Osteoporose..................................

1.3 Praevention und Therapie der Osteoporose...................................................

1.3.1 Hormonersatztherapie........................................................................

1.4 Die Physiologie des weiblichen Sexualhormonhaushalts...............................

1.4.1 Pubertät und Knochenaufbau.............................................................

1.4.2 Östrogene Effekte am Knochen..........................................................

1.5 Einflüsse des Knochenstoffwechsels...............................................................

1.6 Die Physiologie der Menopause - das Residualöstrogen................................

1.7 Die Rolle des FSH in der Entstehung der postmenopausalen Osteoporose...

1.8 Zielsetzung...................................................................................................

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2. Methodik.......................................................................................

2.1 Die Bochumer Postmenopausenstudie...........................................................

2.1.1 Prozedere und Kriterien der Probandinnenrekrutierung....................

2.1.2 Erhobene Daten..................................................................................

2.1.3 Studienethik........................................................................................

2.1.4 Laboranalytik durch Roche® Diagnostics GmbH.................................

2.2 Definition des Non-SHBG E2 nach Södergård.................................................

2.3 Verwendete Software.....................................................................................

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3. Ergebnisse...................................................................................... 30

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3.1 Die studienrelevanten Fraktionen des Östradiols...........................................

3.2 Die peri- und postmenopausale Dynamik des Östradiols...............................

3.3 Die Dynamik weiterer untersuchter Hormone...............................................

3.4 Studienepidemiologie des Non-SHBG E2........................................................

3.5 E2 und Knochenstoffwechsel..........................................................................

3.5.1 E2, Knochendichte und Knochenumbaumarker..................................

3.5.2 Kontrolliert adjustierte Analytik..........................................................

3.5.3 Longitudinale Datenanalytik, Zweijahresverläufe...............................

3.5.4 Studieninzidente Frakturen.................................................................

3.6 Determinanten des residualen Östradiols......................................................

3.6.1 Der Body Mass Index...........................................................................

3.6.2 Das Metabolische Äquivalent..............................................................

3.6.3 Regressionsmodell multipler Einflüsse...............................................

3.7 Interaktionen weiterer Hormone....................................................................

3.7.1 Gonadotropine……………………………………………………………………………….

3.7.2 Sexual Hormone Binding Globulin…………………………………………………..

3.7.3 Einfluss einzelner Hormone im Hinblick auf die Qualität der DXA-

Knochendichte....................................................................................

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4. Diskussion......................................................................................

4.1 Diskussion der Methodik und Studiencharakteristika im Hinblick auf

aufgeworfene Fragestellungen.......................................................................

4.2 Relevanz der errechneten Korrelationen zwischen Knochen und Hormon....

4.2.1 Bedeutung der direkten Abhängikeitsverhältnisse.............................

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4.2.2 Stellenwert der Confounder...............................................................

4.2.3 Diskussion der longitudinalen Datenanalytik......................................

4.2.4 Retrospektive der Entstehung osteoporotischer Frakturen...............

4.3 Determinanten des residualen Östradiols......................................................

4.3.1 Nicht beeinflussbare Determinanten des residualen E2.....................

4.3.1.1 Zeitpunkt der Menarche...............................................................

4.3.1.2 Dehydroepiandrostendion-Sulfat..................................................

4.3.1.3 Lebensalter....................................................................................

4.3.1.4 Zeitpunkt der Menopause.............................................................

4.3.1.5 Tabellarische Zusammenstellung und Diskussion der zum

Vergleich herangezogenen Fremdliteratur...................................

4.3.2 Habituell beeinflussbare Determinanten des residualen E2...............

4.3.2.1 Body Mass Index...........................................................................

4.3.2.2 Nikotin und Alkohol.......................................................................

4.3.2.3 Das Metabolische Äquivalent........................................................

4.3.2.4 Phytoöstrogene.............................................................................

4.3.2.5 Tabellarische Zusammenstellung und Diskussion der zum

Vergleich herangezogenen Fremdliteratur...................................

4.4 Die Rolle der Gonadotropine..........................................................................

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5. Zusammenfassung......................................................................... 100

6. Literaturverzeichnis....................................................................... 101

Danksagung

Lebenslauf

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1. E i n l e i t u n g

1.1 Definition und Klinik der Osteoporose

Im Jahre 2001 formulierte der NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis

Prevention, Diagnosis, and Therapy die bis heute geltende operationale Definition der

Osteoporose als „systemische Erkrankung der Skeletts, in deren Folge die Knochen

soweit an Festigkeit verlieren, dass der Patient einem erhöhten Frakturrisiko ausgesetzt

wird“. Funktionelle Korrelate dieses Verlusts sind eine verschlechterte Mikroarchitektur

sowie eine erniedrigte Knochenmineraldichte (BMD). Letztere wird mittels Dual-

Röntgen-Absorptiometrie (DXA) an Lendenwirbelsäule und Femur bestimmt und in der

Regel zu derjenigen einer Referenzpopulation junger gesunder Frauen respektive

Männer in Relation gesetzt (T-Wert).

Jüngere Empirik zieht bereits T-Werte < -2,0 Standardabweichungen bei entsprechender

Klinik als veritables Diagnostikum und sinnvolle Therapieindikation in Betracht.

Nach Stadien unterscheidet die präklinische Osteoporose sich von der manifesten

Osteoporose durch das Fehlen einer pathologischen Fraktur, also einer Fraktur, welche

ohne ein adäquates Trauma entsteht. Typische Brüche des osteoporotischen Skeletts

sind die Wirbelkörper- sowie die Oberschenkelhalsfraktur und die distale Radiusfraktur,

im weiteren Sinne zudem diejenigen sämtlicher anderer Knochen mit Ausnahme der

Finger, Zehen, des Kopfes und der Halswirbelsäule (Warriner et al., 2011). Der

systemische Charakter dieses gleichsam mechanischen wie metabolischen

Krankheitsbildes impliziert aber bereits, dass die skelettale Vulnerabilität sich nicht

allein auf die klassischen Prädilektionsstellen reduziert, sondern vielmehr jeden

Knochen, weitestgehend unabhängig von relativen Anteilen an kortikaler und

spongiöser Substanz involvieren kann, wobei das axiale Skelett klassischerweise spontan

und atraumatisch frakturiert, vermeintlich leichte Stürze aus Steh- oder Sitzhöhe

hingegen in vielen Fällen folgenreiche Extremitätenfrakturen nach sich ziehen.

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Die subjektive Beschwerdelast einer Osteoporose reduziert sich jedoch gewiss nicht

allein auf die Notwendigkeit aufwendiger chirurgischer Intervention und

Pflegebedürftigkeit bei Femurhals- oder instabilen Beckenfrakturen, sondern impliziert

häufig bereits auch schon im Rahmen vermeintlich subtilerer Frakturen wie diejenigen

einzelner Wirbelkörper einen multifaktoriellen Verlust an Lebensqualität und

persönlicher Freiheit. Diese nämlich sind eine oftmals unerkannte – weil konventiell-

radiologisch nicht diagnostizierte – Ursache akuter oder monatelanger chronischer

Rückenschmerzen und nicht zuletzt immer wieder Objekt insuffizienter,

symptomatischer Therapie.

Bei zu hoher Krafteinwirkung gibt die instabile Mikroarchitektur eines osteoporotischen

Wirbels nach, wobei die Verformung von Deck- oder Grundplatte bildgebend als

sogenannter Fischwirbel, die der vertebralen Vorderkante als Keilwirbel imponiert.

Kommt es hierbei zu vaskulären oder periostalen Schäden, sind starke Schmerzen die

akute Folge und nur eine gezielte Differentialdiagnostik weiß die bekanntlich

vielschichtige Ätiologie plötzlich auftretender Rückenschmerzen auf die wahrhaftige

Diagnose zu konvergieren und einer kausalen Therapie Weg zu bereiten.

Auch initial asymptomatische Sinterungsfrakturen stellen ein häufig unterschätztes

Leiden dar. Subsequente Verformungen des Band- und Halteapparate und die

Deformation der Intervertebralgelenke führen zu Fehlbelastungen der Körperachse, die

sich im klassischsten Fall als kyphotisch eingestauchte Brustwirbelsäule im Sinne eines

„Witwenbuckels“ präsentiert. Kommt es zur Progression der degenerativen

Veränderungen, sei es aufgrund der nun zunehmend unphysiologischeren Biomechanik,

sich aufsummierender altersentsprechender Negativbilanzierungen des

Knochenumbaus oder anders gearteter Komorbiditäten, resultieren gar aus den

Sinterungen des Achsenskeletts Berührungen zwischen der zwölften Rippe und dem

Beckenkamm. Die gemeinsame Folge ist die Genese eines chronischen

Schmerzsyndroms als potentieller Nährboden einer schicksalhaften persönlichen sowie

sozio-ökonomischen Kaskade. Unter erheblichem Verlust an Lebensqualität werden

bislang selbstständig lebende Patienten ihrer Kraft und Bewegungsfreiheit beraubt, was

zu primärer Immobilität mit sekundärem Muskelabbau und vermehrter Sturzgefahr

führen kann. Diesem einmal generierten Circulus Vitiosus insbesondere in

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fortgeschrittenem Alter wieder zu entgehen, stellt sich leider nur allzu oft als unlösbare

Aufgabe heraus, und nicht selten gipfelt eine derartige Krankheitsgeschichte in soziale

Isolation und Pflegebedürftigkeit (Hiligsmann et al., 2008).

Hohe Kosten für die Gesundheitssysteme unterstreichen die ubiquitäre Präsenz der

Osteoporose. Alleine in Deutschland beanspruchten im Jahre 2003 mehr als 300.000

osteoporotische Knochenbrüche Krankheitskosten in Höhe von 5,4 Mrd. Euro (Häussler

et al., 2006) Vor dem Hintergrund zu erwartender Kostenvervielfachung raten

Gesundheitsökonomen zu Früherkennung und Prävention. Einzig die rechtzeitige

Identifikation und Führung vorbelasteter Patientinnen vermag explodierende

Folgekosten zu verhindern.

Trotz ihrer vielmals multifaktoriellen Genese ordnet sich die häufigste Ätiologie der

Osteoporose als eine primäre ein, die in der Postmenopause (Typ I), im Senium (Typ II)

oder vereinzelt auch primär idiopathisch bei jungen Menschen auftritt. Weitaus seltener

entsteht eine sekundäre Osteoporose aus Zuständen des Mangels

(Malabsorptionssyndrom mit verminderter Aufnahme von Calcium oder Vitamin D), bei

Hypogonadismus, Hyperthyreose oder Hypercortisolismus.

Pathogenetisch und partiell klinisch entsprechend anders geartete Formen kataboler

Knochenkrankheiten sind wichtige Differentialdiagnosen einer Osteoporose und ergo

bereits basisdiagnostisch auszuschliessen. So ist beispielsweise der Nachweis von

Osteolysen (bei relativer Osteoklastenhyperaktivität) ein Diagnosekriterium des

Multiplen Myeloms. Ferner findet ein primärer Hyperparathyreoidismus ebenso im

Routinelabor der Osteoporose Berücksichtigung, wie die mit einem Vitamin D3 Mangel

vergesellschaftete Osteomalazie und die renale Osteopathie (Kurth and Pfeilschifter,

2006)

Hereditäre Formen der Osteoporose sind rar und werden als Begleiterscheinungen von

genetischen Bildungsstörungen der Knochenmatrix beobachtet (Osteogenesis

imperfecta, Marfan-Syndrom, Ehler-Danlos Syndrom). Auch eine chronische

Polyarthritis kann osteoporotisch imponieren.

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1.2 Risikofaktoren für die Entwicklung einer Osteoporose

Jede der genannten ätiologischen Varianten unterliegt einer gewissen genetischen

Beeinflussung, insbesondere aber sind einige klassische Risikofaktoren für die forcierte

Ausprägung einer primären Osteoporose definiert worden.

Mit fortschreitendem Lebensalter sinkt die Knochendichte und es steigt in der

Konsequenz das Risiko, eine Fraktur zu erleiden (Abb.1). Die ätiologische Grundlage

dieser Tatsache ist nicht endgültig geklärt. Ein altersphysiologischer sekundärer

Hyperparathyreoidismus bei zunehmend nachlassender Nierenfunktion

(Calciumretention) oder mangelnder Calcium- bzw. Vitamin D3-Aufnahme kann zur

Erklärung dieses Phänomens beitragen (Riggs et al., 2002).

Dem zugrunde liegt unter Umständen auch eine zunehmende Immobilität: Wenig

Bewegung und körperliche Aktivität fördern den Knochenabbau (Pinheiro et al., 2008),

eine Tatsache, die sich pathophysiologisch mitunter auf den in der Folge genauer

erläuterten biomechanischen Kopplungen im sogenannten „Mechanostat“ ergründet

(Frost, 1999).

Der Body Mass Index (BMI) ist ein wichtiger unabhängiger Prädiktor des Osteoporose-

und damit Frakturrisikos (Morin et al., 2008). Niedrige Werte im Sinne eines

Untergewichts sind vor dem Hintergrund mangelnder Muskelmasse, zu einem

kleineren Teil auch verminderter, Aromatase-abhängiger, Östradiolproduktion im

Fettgewebe ein definierter Risikofaktor (Makovey et al., 2005).

Nach heutigem Erkenntnisstand ist der Nikotinkonsum ein zwar mäßiges, aber

vielzitiertes Risikoelement im Hinblick auf den beschleunigten Abbau von

Knochenmasse (Waugh et al., 2008)

Auch das Geschlecht ist ein unabhängiger Indikator: Bei ansonsten vergleichbarer

Risikokonstellation erleiden Männer nur in etwa der Hälfte der Fälle eine

osteoporosebedingte Fraktur (Kanis et al., 2004).

Stattgehabte Sinterungsfrakturen der Wirbelsäule prädisponieren zu weiteren Brüchen,

so wiesen Sakuma et al. bei etwa vier von fünf Patienten mit Oberschenkelhalsfraktur

eine Wirbelkörperfraktur nach (Sakuma et al., 2008).

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Familienanamnese: mütterliche Oberschenkelhalsfrakturen verdoppeln das Risiko einer

jeden Frau, selbige zu erleiden (Cummings et al., 1995).

Nicht zuletzt sind wiederholte Stürze, aber auch eine offensichtliche Gangunsicherheit

bei der Durchführung entsprechender Koordinationsübungen, mit einem erhöhten

Risiko für subsequente Frakturen assoziiert (Dargent-Molina et al., 1996).

Nicht zuletzt stellt die Weltgesundheitsorganisation mit dem FRAX®-Rechner ein

Instrument zur Verfügung, das eben genannte Risikofaktoren anamnestiziert und

mithilfe dieser Angaben ein 10-Jahres-Risiko für die Entwicklung einer Hüft- oder

anderen osteoportischen Fraktur kalkuliert (Pressmann et al., 2011).

1.3 Praevention und Therapie der Osteoporose

Eine suffiziente Aufklärung der Patientinnen vorausgesetzt, sollte die Behandlung der

Osteoporose immer eine knochengesunde Lebensweise miteinbeziehen – eine

subklinische Niedrigrisikopopulation kann sogar monotherapeutisch durch aktive

Prävention geführt werden. Diese Prävention orientiert sich also an Nikotinkarenz,

Training von Muskekraft und –koordination, Vermeiden von Untergewicht, kritischem

Umgang mit Osteoporose- bzw. Sturzfördernden Medikamenten (Überdosierung von L-

Thyroxin-Präparaten oder Glucokortikoiden, langjährige Therapie mit

Protonenpumpeninhibitoren, Anwendung von Thiazolidindionen in der

Diabetestherapie, Sedativa, Antidepressiva, orthostase-auslösende Blutdruckpräparate),

ferner an der ausreichenden Substitution von Calcium/Vitamin D3 Präparaten.

(Pfeilschifter, 2010).

Insbesondere die Therapie chronischer Schmerzen ist in letzter Zeit nicht nur in den

Fokus der osteologischen Endokrinologie gerückt. Prinzipiell sind WHO Stufe I

Analgetika indiziert, die Präparatauswahl sollte aber hinsichtlich des

Nebenwirkungsspektrums fein selektiert werden, zumal die Patientinnen in der Regel

fortgeschrittenen Alters und potentiell komorbide sind. Physiotherapeutische

Rehabilitationsmaßnahmen beschleunigen hierbei den Kraftaufbau, helfen ossäre

Deformationen muskulär zu kompensieren und stabilisieren die Körperachse. Ferner

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wird empfohlen, eine effektive Linderung des Schmerzes in den absoluten Fokus zu

rücken und in dubio nicht auf höherpotente Analgesie zu verzichten, um eine duldende

Adaptation des Patienten an die chronischen Schmerzzustände zu vermeiden und

diversen organisch, somatomotorisch sowie psychosomatisch gearteten Langzeitfolgen

vorzubeugen (Asmundson, 1996; Arendt-Nielsen, 1996). Eine Therpieresistenz

chronischer Rückenschmerzen nach Wirbelkörperfraktur rechtfertigt laut dem

Dachverband der deutschsprachigen wissenschaftlichen Gesellschaften für Osteologie

(DVO) e. V. die in „Indikation und Effektstärke unklaren“ Kypho- oder Vertebroplastien

nur „nach

1. einem dokumentierten konservativen Therapieversuch über 3 Wochen

2. Berücksichtigung (Ausschluß) degenerativer Wirbelsäulenveränderungen als

Beschwerdeursache sowie

3. dokumentierter interdisziplinärer gutachterlicher Einzelfalldiskussion.“ (DVO-

Leitlinie, 2009)

Im Hinblick auf eine kausale Schmerztherapie, aber vorzugsweise konzeptionell zur

signifikanten Prophylaxe von Frakturen und deren Folgen legen die DVO-Leitlinien

jedem diagnostizierten Osteoporosepatienten mit einem erhöhten 10-

Jahresfrakturrisiko eine medikamentöse Therapie mit Bisphosphonaten, selektiven

Östrogenrezeptor Modulatoren (Raloxifen), ferner in Einzelfällen funktionellen

Parathormon-Analoga oder Strontiumranelat nahe. Die individuelle Konzeption

ergründet sich hierbei aus einem kalkulierten Frakturrisiko, welches sich wiederum

hauptsächlich auf den Säulen Knochendichte Alter und prävalente

Wirbelkörperfrakturen erbaut. Gemeinsam ist diesen Medikamenten ein Einfluss auf

den Knochenumbau im Sinne einer positiveren Bilanzierung und damit die langfristige

Senkung des Frakturrisikos.

1.3.1 Hormonersatztherapie

Das wohl meistdiskutierte Therapiekonzept der postmenopausalen Osteoporose ist die

Hormontherapie (HT) (Farquhar et al., 2009), die seit dem vorzeitigen Abbruch des WHI

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(„Women’s Health Initiative“) Studienarms, der rund sechzehntausend

asymptomatische Frauen hinsichtlich der Effekte einer kombinierten Östrogen-

Gestagen Ersatztherapie beobachtete, strengen Indikationskriterien unterliegt und

heute generell ausschließlich als Ersatzstrategie eine Rolle spielt. Das offenbare

Mehraufgetreten von kardiovaskulären Ereignissen, Schlaganfällen, Thrombosen und

Brustkrebs terminierte im Jahre 2002 die circa fünfjährigen Vergleichsanalysen zwischen

einer Placebo- und einer Verum-Gruppe. Ein sechs Jahre unter ähnlichen Endpunkten

geführter monotherapeutisch-oraler Östrogen-Therapiearm erfuhr eine geringer

erhöhte Studieninzidenz von Thrombembolien sowie apoplektischen Insulten, ferner

eine um 23% niedrigere Inzidenz für Brustkrebs, wurde aber aufgrund fehlender

weiterer Erkenntnisgewinne auf die Initiative des Sponsors (NIH) hin ebenfalls beendet.

Weitestgehend unberücksichtigt liessen die Untersuchungen, dass die genannten

Risiken altersabhängig sind und sich aus den Studienergebnissen keine bezüglichen

Diskrepanzen zwischen früh- und spätpostmenopausalen Patientinnen ableiten lassen

(Estrogen and progestogen use in postmenopausal women: 2010 position statement of

The North American Menopause Society, 2010).

1.4 Die Physiologie des weiblichen Sexualhormonhaushalts

Nichtsdestoweniger sind die positiven Einflüsse der Östrogene auf Knochendichte und

Frakturinzidenz bei postmenopausalen Frauen unumstritten. Östradiol-17-ß (E2) ist

molekularer Protagonist vieler der oben gelisteten zumeist quantitativen Risikofaktoren

für die Entwicklung einer Osteoporose. Das Profil insbesondere residualer

Östrogenspiegel erweist sich in vielerlei Analytik als gewichtiges Korrelat direkt und

indirekt mit dem Knochenmetabolismus verknüpfter Prozesse und Phänomene, welches

nicht zuletzt selbst diversen Einflüssen und teils willkürlichen Schwankungen unterliegt.

Wie die meisten Hormone des menschlichen Körpers erfährt der Östrogenspiegel also

eine lebenslange Dynamik, die durch externe Applikation oder forcierte Inaktivierung

beeinflusst werden kann, die aber vor allem eine Konsequenz des Verhältnisses

zwischen Ana- und Katabolismus ist. Beides sind in vielerlei Hinsicht näherungsweise

justierbare Prozesse, deren klinisches Verständnis die Exertion des im Folgenden

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beschriebenen Wirkspektrums der Östrogene im Allgemeinen, und des E2 im Speziellen,

instrumentalisieren kann und vor dem Hintergrund ausreichend epidemiologisch

belegten Wissens eine rentable Grundlagenforschung dirigiert, insbesondere aber

präventive Lebensweisen vorschlägt und kurative Ansätze vervollständigt.

1.4.1 Pubertät und Knochenaufbau

Erreicht ein Mädchen die Pubertät – beginnen also hypothalamische Neurone

Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) synchronisiert und pulsatil zu sezernieren –

so gelangen unter dem Einfluss ansteigender Follicle Stimulating Hormone (FSH)

Konzentrationen eine Anzahl an Follikeln zur ovariellen Reifung. Diese beginnen nun

vermehrt E2 freizusetzen. Schliesslich bewirken entsprechend hohe Spiegel eben dieses

Steroidhormons eine positive Rückkopplung auf die Hypophyse. Der konsequente LH

(Luteinizing Hormone) Anstieg führt zur Ovulation eines dominanten Follikels. Bleibt die

Eizelle unbefruchtet, setzt am Ende des Menstruationszyklus die (erste) Regelblutung

(Menarche) ein, und bis zur Erschöpfung des Ovarvorrats an Follikeln bleibt die Frau

fertil.

Östradiol-17-ß bindet an nukleäre Rezeptoren um seine Wirkung nahezu im gesamten

weiblichen Organismus zu entfalten. Genital fördert es die Ausbildung der

Geschlechtsorgane und –merkmale. Es stimuliert das Wachstum des Endometriums in

der Proliferationsphase und der Milchdrüsengänge in den Brustdrüsen, mindert die

Zervixschleimviskosität und begünstigt daher das Penetrieren von Spermien. Vaginal

bewirken Östrogene die Abschilferung von Epithelien, deren reichhaltiger

Glykogenbestand durch die sog. Döderlein-Bakterien zu Milchsäure abgebaut wird.

Diese Ansäuerung behindert die Besiedlung des Scheidenlumens durch pathogene

Erreger.

Auch extragenital beeinflussen Östrogene regulatorische und metabolische Prozesse.

Sie fördern die Blutgerinnung und damit die Entwicklung von Thrombosen; andererseits

senken sie die Bildung von proarteriosklerotisch wirksamen Low Density Lipoproteins

(LDL) (Fernandes et al., 2008)

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Ferner fördert E2 durch indirekte Mechanismen wie der Stimulation der hepatischen

Synthese von 25-Hydroxycholecalciferol (Calcifediol), einer Zwischenstufe des Vitamin

D3 Anabolismus, die renale sowie intestinale Calcium- und Phosphatresorption und

begünstigt bereits auf diese Weise die Mineralisierung des Knochens.

1.4.2 Östrogene Effekte am Knochen

Insbesondere aber interagieren Östrogene unmittelbar mit dem Knochenstoffwechsel

beider Geschlechter. Mit Einsetzen regelhafter Zyklen während der weiblichen Pubertät

fördern suffiziente Sexualhormonspiegel sowohl den milden pubertären

Wachstumsschub als auch die diesen terminierende Verknöcherung der Epiphysen

(Grumbach, 2000) zwischen dem 14. und 17. Lebensjahr.

Zu jenem Zeitpunkt erreicht das weibliche Skelett ca. 95% seiner maximalen

Knochendichte (Weise et al., 2001). In einem als Konsolidierung („consolidation“)

bezeichneten Prozess härtet der Knochen etwa bis zur dritten Lebensdekade vollständig

aus, Knochentrabekel verdicken sich und eventuelle Porositäten der Knochenmatrix

aufgrund des adoleszenten Wachstums werden stabilisiert (Riggs et al., 2002).

Östrogene konservieren die Knochenmasse und -dichte, balancieren den

Knochenumsatz und hemmen die osteoklastisch vermittelte Knochenresorption

(Hughes et al., 1996). Sie hemmen Lebenszeit und Neubildung der den Knochen

abbauenden Osteoklasten, wohingegen sie auf die knochenanabolen Osteoblasten

einen supportiven Effekt haben. Nicht nur wird eine durch beispielsweise

Glucokortikoide induzierte Apoptose der Osteoblasten gehemmt (Manolagas, 2000;

Gohel et al., 1999), auch hat man auf mikroskopischem Level die Folgen eines

Östrogendefizits aufgezeigt. Der fortwährende Knochenumbau manifestiert sich in der

Formierung von Basic Multicellular Units (BMU), wobei Osteone, und damit

Knochensubstanz, durch den initialen „Tunnelbau“ der Osteoklasten und die

subsequente Auffüllung der Lakunen- und Gangsysteme durch Osteoblasten entstehen.

Ein E2 Mangel erhöht die Anzahl an BMUs – und damit den Knochenumbau – sowie die

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Rekrutierungsfrequenz der Osteoklasten einerseits und die Apoptoserate der

Osteoblasten andererseits (Manolagas, 2000; Hughes et al., 1996).

Auf molekularer Ebene gilt die Koexistenz von mindestens zwei verschiedenen

Östrogenrezeptorklassen (ER) als gesichert. Der Hauptmediator der skelettoanabolen

Wirkung des E2 ist der klassische α-Östrogenrezeptor (ERα) (Carlsson et al., 1998).

Jüngere Untersuchungen erwähnen zudem einen ERß, der dem ERα strukturell

angelehnt, funktionell aber zumeist antagonistisch zu sein scheint (Kuiper et al., 1996).

Ergebnisse experimenteller Forschung an Knockout-Mäusen suggerieren zudem die

Existenz eines Heterodimers (ERα/ERß) (Pattersson et al., 1997).

1.5 Einflüsse des Knochenstoffwechsels

Zu jeder Zeit ist die Knochendichte das Produkt eines ständigen Auf- und Abbaus und

somit natürlichen Schwankungen unterlegen, die ein gesunder Metabolismus

unentwegt registrieren und kompensieren muss. Im Zentrum dieses dynamischen

Equilibriums stehen also E2 und einige weitere Steroidhormone, zudem die

Parathormon (PTH) sezernierenden Epithelkörperchen, die Haut, Leber, Niere sowie der

Dünndarm als Orte der Vitamin D3 Synthese bzw. Ausscheidungsorgane, welche

sämtliche Hauptbestandteile der Knochensubstanz bedarfsgerecht resorbieren oder

eliminieren können. Jegliche Imbalance, wie beispielsweise eine hyperparathyreote

Stoffwechsellage, bedarf einer kompensatorischen Gegenregulation. Die Knochenbilanz

entgleist, sobald diese nicht gewährleistet ist.

Im Hinblick auf die vordergründig mechanische Funktionen des Knochengerüstes als

Stabilisator, Körperachse, Weichteilschutz und insbesondere Kraft- und Lastarm des zu

sämtlichen Bewegungen notwendigen Muskelapparats, wundert es nicht, dass sowohl

Qualität als Quantität einer jeden biomechanischen Beanspruchung die Beschaffenheit

des Skeletts maßgeblich beeinflussen. Physiologisch beanspruchtes Knochenmaterial

strebt nach einer den Anforderungen angemessenen Stabilität, wobei ein als

„Mechanostat“ in die Literatur eingegangenes Rückkopplungssystem die

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Beanspruchung des Knochens registriert und entsprechende adaptive Umbauprozesse

steuert. Sich des nach Wildor Hollmann bereits sportmedizinisch analysiertem

Phänomens, dass nämlich Struktur und Leistungsfähigkeit eines Organs zu grossen

Teilen von Erbgut und Beanspruchung bestimmt werden, bewusst, begibt sich Harald

Frost auf die Suche nach molekularen Mediatoren dieses mechanischen Signalgebers

und beobachtet vergleichbare histomorphometrische Veränderungen des

Knochenstatus derer, die einer mechanischen Beanspruchung des Skeletts nicht

ausreichend ausgesetzt sind (Astronauten, Paraplegiker) einerseits und

östrogendefizienter Frauen andererseits (Frost, 1999; Hollmann, 2000). Er gelangt zu

der Hypothese, ein Mangel an Östrogen alterniere den Sollwert („setpoint“) das

Mechanostat, indem er dessen rezeptive – und damit afferente – Funktion

desensibilisiere.

12

12

Supportive Studien festigen Frosts Theorie. So sind es mitunter ER exprimierende

Osteozyten, die in der Lage sind biomechanische Kräfte zu registrieren (Lanyon, 1993).

Möglicherweise basiert die Analogie eines Östrogenmangels und einer unzureichenden

biomechanischen Beanspruchung auf den Knochen auf kongruenten

Signaltransduktionskaskaden, als sowohl die Prozessierung nukleärer E2/ER-Interaktion

wie auch diejenige mechanischer Reize auf Zytokine und Mediatoren des Knochenmarks

zurückgreift (Zaman et al., 2000). Ebenso erweisen pharmakologisch etablierte,

strukturelle Östrogen Analoga wie Tamoxifen und ICI 182,780 sich als effektive

Inhibitoren der Effekte mechanischer Einflüsse (Damien et al., 2000) und suggerieren

dementsprechend ein Zusammenspiel hormoneller und physikalischer

knochenmetabolischer Einflussgrößen.

BMD

Ansprechen des

Knochens auf

Belastung

E2

Abbildung 1: Schmatische Darstellung des Mechanostat. E2 sensibilisiert den Knochen für Beanspruchung (Senkung des „setpoints“), woraufhin der Knochen sich stabilisiert.

13

13

1.6 Die Physiologie der Menopause – das Residualöstrogen

Mit Einsetzen der Wechseljahre und der Menopause, der letzten

Menstruationszyklusaktivität, sistiert naturgemäß die ovarielle Sekretion grosser

Mengen Östradiols und lediglich vielfach niedrigere Konzentrationen werden im Serum

der postmenopausalen Frau registriert. Diese residualen Östrogene sind vornehmlich

Konversionsprodukte im Blut zirkulierender Präkursor, die in nahezu jedem

menschlichen Gewebe bedarfsgesteuert produziert werden. So ensteht das Östron (E1)

aus verfügbaren C19-Steroiden wie dem Dehydroepiandrostenedione-Sulfat (DHEA-S),

und residuales E2 ist ein Enzymprodukt einer gewebsspezifischen Aromatase (CYP

19A1), die insbesondere im Fettgewebe exprimiert wird (McInnes et al., 2008). Substrat

dieser Reaktion ist das Androgen Testosteron (T). Interagieren endokrine Drüsen und

zentralnervöse Regulationsmechanismen prämenopausal sowie in anderen bekannten

Regelkreisen via Blutweg über makroskopische Distanzen, so beschränkt sich die

Abbildung 2: Der Knochenstoffwechsel präsentiert sich als dynamisches Equilibrium multipler Einflüsse.

14

14

postmenopausale Bedarfskopplung auf einzelne Zellverbände. Als direkte Folge dieser

lokalen Mechanismen – von Labrie erstmals als „Intracrinology“ bezeichnet (Labrie,

2003) – ist ein zirkulierender Depotbestand steroidaler Sexualhormone auf ein

Minimum reduziert und lediglich mit sensibelsten Messverfahren detektierbar.

Neue, präzisere Labormethodik ist in der Lage diese minimalen Ressourcen freier

Östrogene zu diskriminieren, und epidemiologische Forschungsbemühungen beweisen

den signifikanten Einfluss vermeintlich minimaler Konzentrationsschwankungen.

Der auszugsweise Überblick über die Hormonepidemiologie einiger dem vorliegenden

vergleichbarer, fremder Kollektive deutet bereits an, in welche schmalem Spektrum die

Serumkonzentrationen sich bewegen, jedoch in ihrer Bedeutung für den

Knochenstoffwechsel weitreichend sein können. Darüber hinaus, inwieweit deren Stell-

und Regelgrößen bei de facto sistierter ovarieller Sekretion von nachhaltiger klinischer

Bedeutung sind.

Abbildung 3: Schematische Darstellung der verschiedenen hormonellen Prozessionsmechanismen. Intrakrinologie beschreibt die Synthese und Prozessierung von Hormonen innerhalb einzelner Zellen.

14

14













Bedeutung sind.


14

14













Bedeutung sind.


15

15

Tabelle 1: Übersicht über die Verteilung der östrogenen Fraktionen in literaturrelevanten Vergleichkollektiven.

Autor, Jahr Non-SHBG-E2 = „bioverfügbares E2“

SHBG gebundenes E2

(pmol/L) (%)

Gesamt-E2 (pmol/L)

Population

Freies E2 (pmol/L) (%)

Albumin gebundenes E2

(pmol/L) (%)

Söndergard, 2005 (2) (52) (45-46) „16 normale Frauen im gebährfähigen

Alter“

Van den Beld, 2006 2,5 (2,56) 75,3 (75,5) 21,5 (21,9) 99,3 „403 Männer zwischen 73 and 94

Jahren“

Goderie-Plomp, 2002 14 (61) 9 (39) 23,0 339 postmenopausale

Frauen, durchschnittlich 68

Jahre, keine WK-Frakturen

Hankinson, 2006 (1,5) (24,5) (74) 25,33 217 postmenopausale

Frauen

Kuchuk, 2004 18,2 (62) 10,8 (38) 29,0 631 postmenopausale

Frauen

Lambrinoudaki, 2002 66,4 884 griechische postmenopausale

Frauen

Low, 2005 21,1 125 postmenopausale

Frauen

Lukanova, 2004 2,1 (0,02) 85,16 125 postmenopausale

Frauen

Madigan, 1998 5,5 (23) 23,13 125 postmenopausale US

Amerikanerinnen

McTiernan, 2006 23,9 267 postmenopausale

Frauen aus der WHI Studie

Riggs, 2003 25 (gesund, 22,4 (osteoporotisch)

Review

16

16

Der Body Mass Index ist der vermutlich am häufigsten zitierte direkte Einfluss auf den

residualen Östradiolspiegel (Cauley et al., 1989; Hankinson et al. 1995) Ferner werden

die sogenannte Östrogenexpositionszeit und ihre Eckpfeiler Menarche, Menopause,

orale Kontrazeption und Hormonersatztherapien, zudem das Postmenopausen- und

Lebensalter, Genußmittel wie Kaffee, Alkohol oder Nikotin und diverse körperliche

Aktivitätsindizes als willkürliche Implikatoren verschiedener Steroidhormone

untersucht. Muskelkraft, die tägliche Ernährung, insbesondere die Aufnahme von

Phytoöstrogenen in diversen Sojaprodukten, die Körperhöhe, Gravidität und Parität sind

zusätzlich spekulierte Variablen, deren Stellenwert hinsichtlich der Fragestellung

aufgrund vielmals kontroverser Forschungsergebnisse bis heute nicht eindeutig geklärt

ist.

Die bevölkerungsbasierte Bochumer Postmenopausenstudie bietet ein ideales

epidemiologisches Kollektiv zur retro- und prospektiven Analyse signifikanter

Determinanten. Bisherige Beobachtungen können konsultiert, bestätigt, widerlegt oder

hinsichtlich divergenter Forschungsbedingungen oder Kollektive relativiert werden.

Ähnlicher Analytik bedürfen vermeintliche hormonelle Implikatoren oder Mitspieler des

E2. Wie erwähnt ist residuales Östradiol ein Aromatisierungsprodukt aus Testosteron,

welches wiederum, ähnlich dem Östron (E1), aus Dehydroepiandosteron synthetisiert

wird. Als Folge dieser anabolen Abhängigkeitsverhältnisse limitiert das Angebot die

Nachfrage, so dass ein Defizit an Präkursoren gegebenenfalls subsequente

Mangelzustände mit sich zieht. Abbildung 4 verdeutlicht diese Zusammenhänge

17

17

Gleichwohl ist aber nicht alleine die Synthesekapazität direkter Regulator der

östrogenen Potenz. Wie vielen, insbesondere fettlöslichen Liganden, sind den Steroiden

lipophobe Trägerproteine zugewiesen, die die weitaus größten Anteile im Blut

transportieren und nicht weiter aktiv werden lassen. So ist freies Kortisol oder auch das

Schilddrüsenhormon Thyroxin etwa vielfach potenter als der an speziellen

Bindeproteinen weitestgehend inaktivierte Teil eines definitiven sezernierten

Volumens.

Abbildung 4: Aus dem ultimativen Prekursorsteroid Cholsterol entstehen durch Hydroxilierungsprozesse und Konfiguration der chemischen Bindungen aromatische und nicht-aromatische Produkte, die sich zum Teil auch untereinander konvertieren und sich in einem organismusspezifischen Equilibrium befinden.

18

18

Diese Bindung, die serumständige Substanzen vor zu raschem Katabolismus schützt und

einen gewissen Depotbestand gewährleistet, gehen circa 90 Prozent des

Gesamtöstradiols mit Albumin ein. Es handelt sich hierbei um eine thermodynamisch

favorisierte, jedoch derart schwache Anziehung, dass die albuminen E2 Bestände

qualitativ einen nur sehr geringen Anteil der inaktiven E2 Fraktion ausmachen. Weitaus

prägnanter ist dagegen die Interaktion mit dem Sex-Hormone-Binding-Globuline

(SHBG).

Aus diesem Grund versucht sich die Wissenschaft den verschiedenen Fraktionen

mathematisch anzunähern. Chapurlat beispielweise definiert einen Index des freien

Östradiols (Chapurlat et al., 2000). Dieser Quotient aus E2 und SHBG (E2/SHBG) erweist

sich als verlässlicher Repräsentant der bioverfügbaren Anteile des E2 und wird der

engen SHBG-Bindung unter Vernachlässigung der ohnehin nur lose gebundenen

Albuminfraktion gerecht. Verschiedene weitere Bemühungen scheinen die Realität

allerdings näherungsweise exakter zu projizieren. Södergård führte einen recht

komplexen Algorithmus zur Berechnung des freien Östradiols (fE2) ein, der die

Gesamtkonzentrationen von Testosteron, E2 und Albumin, die Bindekapazität des SHBG

sowie einige Assoziationskonstanten als bekannt voraussetzt (Södergård et al., 1982).

7%

Abbildung 5: Das gemessene Gesamtöstradiol der mindestens zweijährig postmenopausalen Probandinnen der Bochumer Postmenopausenstudie ermittelt sich rechnerisch als durch Proteinbindung in drei relevante Fraktionen geteilt.

18

18







(SHBG).











85%

8%


18

18







(SHBG).











freies E2

Albumin-E2

SHBG-E2


19

19

1.7 Die Rolle des FSH in der Entstehung der postmenopausalen Osteoporose

Sun et al. haben in jüngeren Studien weniger den Östrogenmangel, als vielmehr den im

Sinne der Rückkopplungsmechanik konsequenten Anstieg des Hypophysenhormons FSH

als Ursache der postmenopausalen Osteoporose herangezogen. Anhand von knock-out

Mäusen untersuchten die Forscher verschiedenen Rezeptorprofile und erwiesen, dass

FSH-Rezeptor (FSHR) negative Tiere trotz eines schwerwiegendem Hypogonadismus

keine Knochenmasse verlieren. Die Arbeitsgruppe konstatiert weiter, dass FSH

östrogenunabhängige negative Einflüsse auf das Skelett der Mäuse haben muss, da

haploinsuffiziente (FSHß+/-) Versuchstiere bei verminderter Osteoklastenaktivität eine

überdurchschnittlich positive Knochenbilanz aufweisen und benennt schliesslich eröhte

FSH Spiegel als Ursache hypogonadalen Knochenverlustes (Sun et al., 2006).

Als eine Reaktion auf eben genannte Veröffentlichung entwarfen Matthew T. Drake und

seine Mitarbeiter ein prospektives Studienkonzept, die Rolle des FSH klinisch zu

ergründen: Eine Verum-Gruppe postmenopausaler Frauen erhielt im

Vierwochenrhythmus den GnRH-Agonisten Leuprolid Azetat, einen Aromatasehemmer

(Letrozol) erhielten sowohl die Verum- als auch die Plazebogruppe, in der Absicht

endogene Östrogenproduktionen zu minimieren.

Nach dreieinhalb Monaten verglichen die Wissenschaftler die Entwicklungen der FSH-

Spiegel, ferner die der ß-Crosslaps und einer sauren Phosphatase als weiterem

Knochenumbaumarker. Die Serumkonzentrationen des Gonadotropins waren allein in

der Verum-Gruppe auf ein praemenopausales Niveau deutlich reduziert, die

Knochenumbaumarker in beiden Gruppen zu vergleichbaren Anteilen erhöht. Dem

zugrunde liegt also erwartungsgemäß die endogene Östrogenblockade durch Letrozol,

bemerkenswerterweise offenbar aber auch kein Einfluss der supprimierten FSH-Level

der Verum-Population (Drake et al., 2010).

20

20

1.8 Zielsetzung

Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, den Stellenwert der in Abhängigkeit von

Menopausen- und Lebensalter natürlich verlaufenden residualen Östradiolwerte

genauer zu untersuchen. Wie geartete Zusammenhänge existieren zwischen den E2

Werten und Parametern des Knochenstoffwechsels im Längs- und Querschnitt? Was für

eine Rolle spielen die Serumkonzentrationen der verschiedenen Sexualhormone und

welche Messgrößen sind am verlässlichsten im Hin- und Ausblick auf klinisch relevante

Symptomatiken der postmenopausalen Osteoporose? Durch welche Lebensweisen

erfahren residuale Östradiolspiegel kurz- oder langfristig eine Änderung? Bestehen

Interaktionen zwischen anderen Sexualhormonen und Regulatoren der Sexualhormone

(LH, FSH, SHBG, Testosteron, DHEA-S) und Östradiol einerseits und dem

Knochenstoffwechsel andererseits?

21

21

2. M e t h o d i k

2.1 Die Bochumer Postmenopausenstudie

Die Bochumer Postmenopausenstudie ist eine prospektive, monozentrische,

bevölkerungsbasierte Beobachtungsstudie und formuliert als Primärziel die Erfassung

von Determinanten der Veränderung des Knochen- sowie Glukosestoffwechsels in der

Perimenopause und der frühen Postmenopause.

2.1.1 Prozedere und Kriterien der Probandinnenrekrutierung

Eingeschlossen wurden zum Zeitpunkt der Erstrekrutierung in Bochum lebende Frauen

kaukasischer Abstammung in den ersten 10 Jahren nach der Menopause. Die

Rekrutierung erfolgte über eine zufällige Stichprobe des Bevölkerungsregisters der Stadt

Bochum aller in Bochum wohnhaften 45-65-jährigen Frauen.

Nach der WHO-Definition besteht ein postmenopausaler Status nach dem permanenten

12-monatigen Ausbleiben der natürlichen Menstruation. Die Perimenopause ist

definiert als die Zeitspanne mit Zyklusunregelmäßigkeiten und beginnenden

Menopausenbeschwerden unmittelbar vor der Menopause bis zum Ende des ersten

Jahres nach der Menopause. Um auch das erste postmenopausale Jahr zu erfassen,

dessen Festlegung nur retrospektiv erfolgen kann, wurden deshalb auch

perimenopausale Frauen in die Studie eingeschlossen.

Bei den Frauen, die nach Eintritt der natürlichen Menopause eine Hormontherapie in

einer bezüglich der endogenen Östrogenkonzentration äquipotenten Dosis

durchgeführt haben, galt das Datum des Absetzens der Hormontherapie als Zeitpunkt

der Menopause.

Frauen mit einer aktuellen Hormontherapie oder solche, bei denen die Zeitdauer der

Menopause unklar bleibt, wurden nicht berücksichtigt. Letzteres betraf vor allem

Frauen nach einer Hysterektomie.

22

22

Da die systemische Gabe von Glukokortikoiden einen erheblichen Einfluss auf alle drei

untersuchten Krankheiten hat, wurden Frauen mit einer laufenden oder geplanten

längerfristigen Therapie mit systemischen Glukokortikoiden ebenfalls ausgeschlossen.

Die Erstrekrutierung erfolgte anhand einer zufälligen Stichprobe des Amts für Statistik,

Stadtforschung und Wahlen der Stadt Bochum aus insgesamt 18.000 Frauen im Alter

von 45-65 Jahren aus dem Register des Einwohneramts Bochum. Die Rekrutierung

erfolgte phasenweise, um den organisatorischen Ablauf zu erleichtern. Wöchentlich

wurden etwa 40 Frauen angeschrieben. Das Schreiben enthielt Informationen zur Studie

und einen Fragebogen zu den Einschlusskriterien, den die Frauen ausgefüllt in einem

bereitgestellten Briefumschlag gebührenfrei zurücksenden. Die aktuelle Einnahme von

Sexualhormonen wurde anhand einer beigefügten Liste aller Präparate mit

Östrogenwirkung abgefragt. Diejenigen Frauen, die den Bogen zurückgesendet, die

Einschlußkriterien erfüllt haben und ferner Interesse an einer Teilnahme äußerten bzw.

sich weiter informieren wollten, wurden telefonisch kontaktiert. Es wurde ein Termin

für die Visite 0 (V0) vereinbart.

Die ersten 3000 der angeschriebenen Frauen erhielten einen ausführlicheren

Fragebogen, der es erlaubt, anhand der Formulierungen einige Aussagen zur

Repräsentativität der Teilnehmer im Vergleich zu den Nichtteilnehmern

(Hormontherapie, Hysterektomie, Ablehnung) zu treffen.

Zusätzlich zu den bereits genannten Ausschlusskriterien wurden für die vorliegende

Arbeit mit ihren strikt postmenopausalen und residual Östrogen-fokussierenden

Fragestellungen Probandinnen, die weniger als zwei Jahre postmenopausal waren,

deselektiert, so dass schliesslich 794 Frauen Gegenstand des hier relevanten Kollektivs

geworden sind. Lediglich bei vom Menopausenalter unabhängigen Korrelationen oder

als methodisch begründetes Vergleichkollektiv finden sich in der vorliegenden Arbeit

zusätzlich Daten peri- oder frühpostmenopausaler Probandinnen (n=311).

23

23

Die Einladung der Frauen zu den Wiederholungsuntersuchungen erfolgt telefonisch

nach vorhergehender schriftlicher Ankündigung.

2.1.2 Erhobene Daten

Basisbestandteile der Visiten sind:

1.) Knochendichtemessungen an der LWS und am rechten Femur mit Hilfe der DXA-

Messung

2.) Knochensteifigkeitsmessungen mit Hilfe des quantitativen Ultraschallverfahrens

an der Ferse

3.) Erfassung von Größe (cm), Gewicht (kg), Waist/Hip Ratio (WHR), Blutdruck

(mmHg) und Puls

4.) Erfassung klinischer Endpunkte (Frakturen, kardiovaskuläre Ereingnisse,

diabetes-assoziierte Krankheitsfolgen)

5.) Fragebögen zur sozialen Situation, zu Beschwerden, Lebensgewohnheiten,

Krankheiten, körperlicher Aktivität und zur Ernährung

Diese Basisuntersuchungen werden bei den einzelnen Visiten durch zusätzliche

Untersuchungen ergänzt. Die jeweiligen Untersuchungen der ersten vier Visiten zeigt

die folgende Tabelle:

Tabelle 2: Übersicht über die Verteilung durchgeführter Erhebungen zu den studienrelevanten Visiten (V) im zweijährigen Turnus

Visite V0 V1 V2 V3

DXA LWS und proximaler Femur + + + +

quantitativer Ultraschall Ferse + + + +

DXA Laterale Vertrebrale Morphometrie +

24

24

Zur Erfassung von WK-Frakturen

Intima-Media-Dicke Karotiden + +

Größe, Gewicht, WHR, RR, Puls + + + +

Erfassung klinischer Endpunkte + + + +

Impedanzmessung

(zur Bestimmung Muskel-Fettgewebe)

+

Ganzkörper DXA Messung

(zur Bestimmung Muskel-Fettgewebe)

+ +

Sonographische Hautdickenmessung +

Fragebogen + + + +

Serum, Plasma, Vollblut, Urin + + +

Oraler Glucose-Toleranztest + +

Die Frauen erhalten einen ausführlichen Fragebogen mit standardisierten und zum

größten Teil für eine deutsche Version evaluierten Fragen zum Selbstausfüllen. Der

Fragebogen setzt sich zusammen aus Teilen des Fragebogens des Robert-Koch-Instituts

(3. Gesundheitssurvey in Deutschland, basierend auf den Instrumenten der Deutschen

Herz-Kreislauf-Präventionsstudie), dem Questionnaire der European Vertebral

Osteoporosis Study (EVOS), der Deutschen Übersetzung des SF-36 Lebensqualitäts-

Fragebogens, der Menopausen-Bewertungsskala, dem Anamnesebogen zur Diagnostik

der Schlafapnoe (Siegrist, 1987) und dem Epworth Sleepiness Scale, sowie einigen frei

strukturierten Fragen. Der Fragebogen enthält u.a. Fragen zur Menopause, zu aktuellen

und zurückliegenden Menopausen-Beschwerden, zum allgemeinen

25

25

Gesundheitszustand, zu Krankheiten in der Familie, zum Rauchen, zur körperlichen

Aktivität, zur Ernährung, zu Vorerkrankungen und Medikamenteneinnahme, zu

Sturzgeschehen und Knochenbrüchen, zur Inanspruchnahme medizinischer Leistungen,

zum Schlafverhalten, zur Sozialanamnese und zur beruflichen Tätigkeit. Hilfestellungen

beim Ausfüllen sind gewährleistet.

Alle Frauen erhalten Auskunft über die unmittelbar erhobenen

Untersuchungsergebnisse. Bei akuten klinisch potentiell gravierenden Ergebnissen

erfolgt eine direkte telefonische Benachrichtigung, bei anderen Auffälligkeiten erfolgt

ein Brief mit der Bitte, dies mit dem Hausarzt zu besprechen.

Aus den Antworten der Probandinnen auf gezielt gestellte Fragen nach körperlicher

Ertüchtigung, repräsentativen Tagesabläufen oder Ernährungsgewohnheiten werden

bedarfsweise intervallskalierte Indizes erstellt, die nominale oder gar ordinale Daten

standardisieren und deren Verarbeitung standardisieren. So errechnen sich

beispielsweise Wochenportionen bestimmter Lebensmittel, eine metrische Skala

Sportlicher Ertüchtigung oder der MET-Index nach Ainsworth.

Letzterer erfasst Aktivitäten der täglichen Routine (Fortbewegung, Beruf u. Ä.) anhand

ihrer Intensität und definiert sich als das Verhältnis des energierelevanten Ausmaßes

dieser Arbeiten zu einem standardisierten Grundumsatz. Hierbei entspricht 1 MET dem

Umsatz von 3,15 ml Sauerstoff pro Kilogramm Körpergewicht pro Minute bei Frauen.

Moderate körperliche Aktivität hat etwa einen Energieverbrauch von 3-6 METs,

intensive Anstrengungen hingegen über 6 METs (Ainsworth et al., 2000).

2.1.3 Studienethik

Im Rahmen der Studie werden DXA-Messungen an der Lendenwirbelsäule und am

proximalen Femur durchgeführt. Für die besondere Genehmigung zur Anwendung von

Röntgenstrahlen am Menschen in der medizinischen Forschung nach §24 Abs. 2 RöV

liegen ein strahlenhygienisches Gutachten des Bundesamts für Strahlenschutz vom

04.02.2000 und die Genehmigung der Bezirksregierung Arnsberg vom 14. 03. 2000 vor.

26

26

Die Studie erfolgt gemäß den legalen Anforderungen in Deutschland sowie der

Deklaration von Helsinki in der überarbeiteten Fassung vom Oktober 1996

Vor Studieneinschluß wurden alle Teilnehmerinnen über Ziele und Durchführung der

Studie informiert. Die Frauen gaben Ihre Zustimmung durch Unterzeichnung der

Einverständniserklärung.

Die Probanden wurden darauf hingewiesen, dass sie jederzeit die Teilnahme an der

Studie zurückziehen können.

Für die Studie liegt ein positives Votum der Ethikkommission der Ruhr Universität

Bochum vom 25.10.1999 vor:

Die Probanden wurden darüber informiert, dass die im Rahmen der Studie erhobenen

Daten mittels EDV gespeichert und analysiert werden und dass die deutschen und EC

Richtlinien zur Verwendung computerisierter Daten zur Anwendung kommen. Die

Patienten werden in der Datei nur mit Initialen und der Identifikationsnummer erfasst.

Die Daten werden nur für die Zwecke der Studie verwandt, eine Weitergabe an Dritte

erfolgt nicht. Die Namen der Patienten und alle anderen vertraulichen Informationen

unterliegen der ärztlichen Schweigepflicht und den Bestimmungen des

Datenschutzgesetzes.

2.1.4 Laboranalytik durch Roche® Diagnostics GmbH

Die Analytik der Laborparameter erfolgte mit freundlicher Unterstützung der Roche®

Diagnostics GmbH mittels immunologischer in-vitro Testungen zur quantitativen

Bestimmung der Substrate in Humanserum und –plasma, namentlich dem

ElektroChemiLumineszenz ImmunoAssay ECLIA zur Durchführung an Elecsys sowie

cobas e Immunoassay-Systemen.

Zur Bestimmung des 17-ß-Estradiol (E2) wurde der Elecsys Estradiol II Test verwendet.

Das kompetitive Testprinzip richtet einen polyklonalen Antikörper spezifisch gegen 17ß-

Estradiol.

27

27

Hierbei konkurriert endogenes Estradiol der Probe, welches mittels Mesterolon

freigesetzt wird, mit dem im Test exogen zugesetzten Estradiolderivat – markiert mit

Ruthenium-Komplexa - um die Bindungsstellen am biotinylierten Antikörper.

Die Sensitivität des Verfahrens – und damit die analytische Nachweisgrenze – liegt bei

18,4 pmol/L (5,0 ng/L). Dies entspricht der niedrigsten Analytkonzentration, die von Null

unterschieden werden kann. Sie ist berechnet als die Konzentration, die zwei

Standardabweichungen oberhalb des niedrigsten Standards liegt (Masterkalibrator,

Standard 1 + 2 SD, Präzision in der Serie, n = 21).

Zur Konvertierung der Konzentrationseinheit ergeben sich folgende

Umrechnungsfaktoren:

pmol/L x 0,273 = pg/mL (ng/L)

pg/ml x 3,67 = pmol/L

Auch die Bestimmungen weiterer hormoneller Parameter wie LH, FSH und Vitamin D3

mittels Elecsys basieren auf einem kompetitiven Testprinzip mit einem oder mehreren

klonalen Antikörpern.

Diese Antikörper sind konformationserkennend und sehr spezifisch, weshalb die

Kreuzreaktivität des Elecsys Tests gegenüber strukturell ähnlichen Steroiden oder

Peptidhormonen wie TSH, hCG, hGH und hPL sich als vernachlässigbar gering

herausstellt.

Der Test zur Bestimmung des intakten PTH basiert auf dem Sandwich Testprinzip, wobei

der biotinylierte monoklonale Antikörper mit dem N-terminalen Fragment (1-37) und

der mit Ruthenium-Komplexa markierte monoklonale Antikörper mit dem C-terminalen

Fragment (38-84) reagiert. Die in diesem Test verwendeten Antikörper reagieren mit

Epitopen auf den Aminosäureregionen 26-32 und 37-42.

Der SHBG Elecsys Test verwendet monoklonale Antikörper, welche spezifisch gegen

humanes SHBG gerichtet sind. Kreuzreaktionen mit α1-fetoprotein (AFP),

Corticosteroid-bindendes Globulin (CBG), DHT, Estradiol, Fibrinogen, humanem

28

28

Immunoglobulin A (IgA), humanem Immunoglobulin G (IgG), Plasminogen, Thyroxin-

bindendes Globulin (TBG), Testosteron, Thyreoglobulin (Tg), Transferrin und

Thyreotropin (TSH) sind vernachlässigbar.

2.2 Definition des Non-SHBG E2 nach Södergård

Die Aussagekraft immunhistochemisch bestimmter Steroidspiegel ist, wie bereits

erwähnt, insofern eine relative, als diese fettlöslichen Bestandteile zu mindestens drei

ungleichen Anteilen im Blut vorkommen. Mit einem Hauptanteil von 90% ist E2 an

Albumin gebunden, 10% sind durch das Trägerprotein SHBG okkupiert und nur eine

vergleichsweise kleine Fraktion ist im Blut emulgiert und damit frei und am raschesten

verfügbar. Zur bestmöglichen Erfassung der Stellenwerte einzelner in vivo-

Teilkonzentrationen verwendet die vorliegende Arbeit zur Analytik residualöstrogener

Wirkprofile und Determinationen, wenn nicht anders gekennzeichnet, die nach dem

Södergård’schen Algorithmus (Södergård et al., 1982) errechnete Variable Non-SHBG-E2

als Ausdruck metabolisch aktiver Östradiolanteile. Diese vernachlässigt also die ohnehin

lockere Albuminbindung, exkludiert nur fest an SHBG gebundene E2-Anteile, und

entspricht damit der Summe der Fraktionen fE2 und Albumin-E2.

Insgesamt vier E2-Konzentrationen größer als 150 pmol/L wurden vor den

Berechnungen auf 150 pmol/L gesetzt.

Zur Analytik sämtlicher weiterer humoraler Parameter verwendet die Arbeit präzise

ermittelte Gesamtkonzentrationen.

2.3 Verwendete Software

Die Analyse der Daten erfolgte mithilfe der Statistiksoftware SPSS 16.0.1 für Microsoft

Windows (Copyright © SPSS Inc., 1998-2007). Die Darstellung der Werte erfolgt als

Mittelwert ± Standardabweichung (SD) oder als Häufigkeiten. Unterschiede zwischen

diversen Gruppierungen oder Perzentilen werden gezielt mittels entsprechender

Testverfahren evaluiert. Für die multivariaten Regressionsanalysen wird einmalig ein

29

29

gesamtes Modell abgebildet und erläutert (Tab. X mit Analyse Ergebnissteil: BMI), in der

Folge beschränkt der Autor sich auf die Präsentation der Modelzusammenfassung. Im

Rahmen der Auswertungen gilt ein p ≤ 0,05 als Signifikanzbeleg.

30

30

3. E r g e b n i s s e

3.1 Die studienrelevanten Fraktionen des Östradiols

Unter Berücksichtigung der bindungsaffinen Fragmentierung der verschiedenen

blutzirkulierten Östrogenanteile zeigen die folgenden Tabellen die korrelative

Abgleichung der errechneten Fraktionen mit laboranalytischen Ergebnissen, respektive

die Verteilung derselben im studienrelevanten Kollektiv.

Tabelle 3: Das Södergård’sche Verfahren validiert sich korrelativ anhand der tatsächlich gemessenen Werte

E2 (pmol/L) Albumin (g/L) SHBG (nmol/L) T (nmol/L)

fE2 (pmol/L) Korrelation nach Pearson ,877** -,212** -,249** ,545**

Signifikanz (2-seitig) ,000 ,000 ,000 ,000

N 782 782 782 782

Albumin-E2 (pmol/L) Korrelation nach Pearson 1,000** -,215** ,100** ,567**


N 782 782 782 782

SHBG-E2 (pmol/L) Korrelation nach Pearson ,999** -,212** ,134** ,562**


N 782 782 782 782

Non-SHBG-E2 (pmol/L) Korrelation nach Pearson 1,000** -,215** ,096** ,568**


N 782 782 782 782

fT (nmol/L) Korrelation nach Pearson ,216** -,093** -,472** ,573**


N 782 782 782 782

31

31

Tabelle 4: Die Verteilung der biochemischen Hauptfraktionen des Gesamtöstradiols mindestens zweijährig postmenopausaler Probandinnen

fE2 (pmol/L)Albumin-E2 (pmol/L)

SHBG-E2 (pmol/L)

Non-SHBG E2 (pmol/L)

E2 (pmol/L)

N Gültig 782 782 782 782 784

Fehlend 12 12 12 12 10

Mittelwert 3,80 43,69 4,40 47,49 48,50

Median 3,11 31,93 3,93 35,04 43,05

Standardabweichung 1,35 37,65 4,52 39,01 49,32

Minimum 0,04 14,54 1,50 14,58 18,36

Maximum 10,19 66,63 7,02 76,82 83,84

Perzentile 25 2,26 18,83 2,74 21,08 29,63

50 3,11 31,93 3,93 35,04 43,05

75 8,46 53,42 5,33 61,88 59,14

3.2 Die peri- und postmenopausale Dynamik des Östradiols

Der Kern der vorliegenden Arbeit ist die epidemiologische Analytik eines grossen

randomisierten Kollektivs kaukasischer, postmenopausaler Frauen im Hinblick auf den

Knochenstoffwechsel im Spektrum der Pathophysiologie weiblicher Sexualhormone.

Der natürliche, steile Rückgang blutzirkulierender Östrogene mit Erschöpfung des

ovariellen Follikelvorrates und konsequentem Eintritt in die Menopause ist

datenanalytisch anhand des bevölkerungsbasierten, randomisierten Kollektivs der

Bochumer Postmenopausenstudie nachvollziehbar. Die Gegenüberstellung relevanter

statistischer Größen des Gesamtöstradiols früh- und spätpostmenopausaler Frauen

(Trennwerte: Zwei- und Fünfjährigkeit) demonstriert insbesondere signifikante (p<0,01)

Unterschiede in Querschnittsparametern wie Mittelwert, Standardabweichung und

Standardfehler des Mittelwertes.

32

32

Tabelle 5: Die Mehrfachvergleiche zeigen einzig signifikante Unterschiede zwischen den Mittelwerten der Gruppen „bis 2 Jahre“ einerseits und „2 bis 5 Jahre“ sowie „>5 Jahre“ andererseits. (*): Die Differenz der Mittelwerte ist auf dem Niveau 0.05 signifikant

E2 (pmol/L) V0

Tukey-HSD

(I) Menopausenalter (Jahre) (Gruppe)

(J) Menopausenalter (Jahre) (Gruppe)

Mittlere Differenz (I-J) Standardfehler Signifikanz

95%-Konfidenzintervall

Untergrenze Obergrenze

bis 2 Jahre bis 5 Jahre 10,31* 2,15 ,000 5,26 15,38

>5 Jahre 10,18* 1,98 ,000 5,53 14,83

2 bis 5 Jahre bis 2 Jahre -10,31* 2,15 ,000 -15,36 -5,26

>5 Jahre -0,12 1,93 ,998 -4,67 4,41

>5 Jahre bis 2 Jahre -10,18* 1,98 ,000 -14,83 -5,54

bis 5 Jahre 0,13 1,93 ,998 -4,41 4,67

Tabelle 6: Mittelwerte lassen sich anhand der E2-Konzentrationen (ng/L) lediglich dies- und jenseits der zweijährigen Postmenopausalität unterscheiden. Die Mittelwerte für die in homogenen Untergruppen befindlichen Gruppen werden angezeigt.

Tukey-HSD

Menopausenalter (Jahre)(Gruppe) N

Untergruppe für Alpha = 0.05.

1 2

bis 5 Jahre 288 46,11

>5 Jahre 422 46,24

bis 2 Jahre 267 56,42

Signifikanz ,998 1,000

Während in den ersten zwei Jahren nach Ausbleiben der Menstruation noch mittlere

E2-Werte von 56,42 pmol/L erreicht werden, unterscheiden sich die Gruppen dies- und

jenseits einer Fünfjahresgrenze mit Mittelwerten von 46,1 pmol/L (bis 5 Jahre) bzw.

46,2 pmol/L (>5 Jahre) statistisch nicht mehr voneinander (p<0,997). Bildhaft lassen

33

33

letztere sich also, wie Tabelle 6 zeigt, zu einer homogenen Untergruppe

zusammenfassen.

Immer schmalere Standardabweichungen, das Streuungsmaß der Mittelwerte,

konvergieren mit zunehmendem Menopausenalter um die konstanten Mittelwerte und

beschreiben die variable Dynamik der Peri- und frühen Postmenopause.

Durchschnittlich erreichen die Probandinnen die für diese Arbeit definierte

Postmenopause, also das zweite Jahr nach der letzten Menstruation, mit 52,5 Jahren,

ein Grenzwert, der sich auch in die lebensaltersabhängige Verlaufsanalyse der E2

Konzentrationen projiziert.

Abbildung 6: Die Verläufe der postmenopausalen E2-Konzentrationen sind scheinbar nicht nur menopausen-, sondern auch lebensaltergekoppelt, wobei jüngere Probandinnen tendenziell höhere Werte aufweisen

34

34

3.3 Die Dynamik weiterer untersuchter Hormone

Die zeitliche Verlaufsanalytik weiterer relevanter Parameter offenbart tendenziell

jeweils eine Abnahme der Serumkonzentration mit fortschreitendem Lebens- und

Menopausenalter. Sucht man allerdings, diese zumindest für DHEA-S, FSH und LH

gegebene Signikanz das rechnerisch isolierte Menopausenalter zu bestätigen, so fallen

DHEA-S und FSH aus dem entsprechenden Niveau. Hier liegt also ein

lebensaltersbedingter Abfall der Werte vor, der sich von einem relativ frühen oder

späten Eintritt in die Menopause nicht beeindrucken lässt.

Abbildung 7: Ähnlich wie in Abbildung 6 zeigt sich ein initialer Abfall der residualen Östradiolspiegel, die ab dem zweiten „year since menopause“ allerdings stagnieren und somit nicht zuletzt das studienrelevante Kollektiv in dieser Hinsicht standardisieren

35

35

Tabelle 7: Die untersuchten Parameter sinken in der Lebenschronologie der Probandinnen, scheinbar Gleiches gilt auch für explizit postmenopausale Zeiträume. (vgl. Tabelle 8)

Lebensalter (Jahre)Menopausenalter (Jahre)

DHEA-S (mg/L) V0 Korrelation nach Pearson -,238** -,131**

Signifikanz (2-seitig) ,000 ,000

N 784 784

FSH (IU/L) V0 Korrelation nach Pearson -,144** -,126**


N 782 782

LH (IU/L) V0 Korrelation nach Pearson -,225** -,200**


N 784 784

SHBG nmol/L V0 Korrelation nach Pearson -,062 -,017


N 782 782

Tabelle 8: Nach Adjustierung für das Lebensalter mittel linerarer Regression zeigt sich, dass lediglich das LH leicht, aber signifikant, mit Dauer der Postmenopause abnimmt.

Kontrollvariablen Menopausenalter (Jahre)

Lebensalter (Jahre) DHEA-S (nmol/L) V0 Korrelation -,008

Signifikanz (zweiseitig) ,821

FSH (IU/L) V0 Korrelation -,060


LH (IU/L) V0 Korrelation -,102


SHBG nmol/L V0 Korrelation ,018


36

36

Abbildung 9: Auch das gemessene DHEA-S sinkt alterskonform. Vgl. Abb. 8

Abbildung 8: Die Messwerte sämtlicher dargestellter hormoneller Parameter sinken mit fortschreitendem Alter

37

37

Abbildung 10: Ungefiltert offenbart die Analytik vereinzelte Ausreisser hoher Non-SHBG E2-Konzentrationen, die den Median von 35,04 pmol/L den Mittelwert von 47,49 pmol/L relativieren lassen

38

38

Tabelle 9: Die deskriptive Statistik des residualen Östrogens der mindestens zweijährig postmenopausalen Frauen

Non-SHBG E2 (pmol/L) V0

N Gültig 782

Fehlend 12

Mittelwert 47,49

Median 35,04

Standardabweichung 39,01

Minimum 14,58

Maximum 76,82

Perzentile 25 21,08

50 35,04

75 61,88

97,5 73,49

3.4 Studienepidemiologie des Non-SHBG E2

Die durchschnittlichen residualen Non-SHBG-E2 Werte der postmenopausalen

Probandinnen zum Zeitpunkt der Visite 0 (V0) liegen bei 47,49 pmol/L. Ein Median von

35,04 pmol/L korrigiert diese Repräsentativität hinsichtlich einiger methodisch oder

compliant verschuldete Ausreißer ein wenig nach unten. Mehr als 97,5% der zum Teil

um die Nachweisgrenze akkumulierenden, ansonsten aber weitestgehend

normalverteilten Werte befinden sich unter 73,5 pmol/L (20 ng/L).

39

39

3.5 E2 und Knochenstoffwechsel

3.5.1 E2, Knochendichte und Knochenumbaumarker

Non-SHBG E2 korreliert mit der mittels DXA bestimmten Knochendichte an Femur und

Lendenwirbelsäule; in Folge dessen ebenfalls mit den zu einem gesunden

Normalkollektiv relativen Vergleichsparametern, den T-Werten. Auch die Dynamik der

studienrelevanten Kollagenmetabolite ß-Crosslaps und P1NP im Sinne eines Anstiegs bei

relativem Östrogenmangel repräsentiert die Abhängigkeit des Knochenstoffwechsels

von verfügbarem E2.

Abbildung 11: Die Boxplots offenbaren in graphischer Weise, dass sich den residualen Hormonkonzentrationen, hier in Quartilen, jeweils unterschiedliche Knochendichten im Sinne einer annähernd proportionalen Zunahme zuorden. Dies gilt sowohl für den Median (Mitte der Box) als auch für die Randquartilsgrenzen (Begrenzung der Box)

40

40

Tabelle 10: Die klinischen Knochenparameter in Korrelation mit residualem Östradiol. (**): Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,01 (2-seitig) signifikant


DXA-Knochendichte Femur (gesamt) (g/cm²)V0

Korrelation nach Pearson ,349**

Signifikanz (2-seitig) ,000

N 777

T-Wert Femur (gesamt) V0 (SD) Korrelation nach Pearson ,352**


N 766

DXA-Knochendichte LWS V0 (g/cm²) Korrelation nach Pearson ,265**


N 732

Abbildung 12: Die Boxplots offenbaren in graphischer Weise, dass sich den residualen Hormonkonzentrationen, hier in Quartilen, jeweils unterschiedliche Knochendichten im Sinne einer annähernd proportionalen Zunahme zuorden. Dies gilt sowohl für den Median (Mitte der Box) als auch für die Randquartilsgrenzen (Begrenzung der Box). Vgl. Abb. 11

41

41

T-Wert LWS V0 (SD) Korrelation nach Pearson ,265**


N 732

ß-Crosslaps (µg/L) V0 Korrelation nach Pearson -,230**


N 781

P1NP (µg/L) V0 Korrelation nach Pearson -,245**


N 782

Die lineare Regressionsanalytik dieser Verhältnisse formuliert einen Koeffizienten von

0,011 für die beispielhafte Abhängigkeitsvariable T-Wert am Gesamtfemur. Dies

bedeutet, dass jeder Picomol Non-SHBG E2 theoretisch einen Anstieg des T-Wertes um

0,011 Punkte bedeutet. Etwa 91 Picomol verbessern den T-Wert also um einen Punkt –

als alleinigen Einfluss des Residualöstrogens.

Tabelle 11: Regressionsanalytik/Koeffizienten. (a) Abhängige Variable: T-Wert Femur (gesamt) (SD) V0

ModellNicht standardisierte Koeffizienten

Standardisierte Koeffizienten

T Sig.Regressionskoeffizient Standardfehler Beta

1 (Konstante) -,871 ,064 -13,679 ,000

Non-SHBG E2 (pmol/L) V0 ,011 ,001 ,352 10,399 ,000

42

42

Auch der Vergleich zwischen den benachbarten Quartilen des Non-SHBG E2 erweist

sich, mit Ausnahmen bei den niedrigsten Konzentrationen - hier wiederum besonders

bei den Knochenumbaumarkern - als signifikant.

Tabelle 12.1: Regressionsanalytik/Gruppenstatistiken Quartil 1 versus Quartil

Non-SHBG E2 (pmol/L)V0 (Quartile)

N Mittelwert Standardabweichung

Standardfehler des Mittelwertes

Sig.

DXA-KnochendichteFemur (gesamt) (g/cm²) V0 dimension1

unterstes Quartil

196 ,73 ,12 ,01 ,067

zweites Quartil

194 ,75 ,12 ,01

T-Wert Femur (gesamt) (SD) V0

dimension1unterstes Quartil

193 -,86 1,01 ,07 ,022

Abbildung 13: Die Regressionsgerade veranschaulicht das Ausmaß der Abhängigkeit des T-Wertes vom Östrogen

43

43

zweites Quartil

189 -,63 1,07 ,07

DXA-KnochendichteLWS (g/cm²) V0

dimension1

unterstes Quartil

178 1,01 ,14 ,01 ,042

zweites Quartil

187 1,04 ,15 ,01

T-Wert LWS (SD) V0

dimension1

unterstes Quartil

178 -1,42 1,16 ,09 ,042

zweites Quartil

187 -1,16 1,24 ,09

P1NP (µg/L) V0

dimension1

unterstes Quartil

196 64,80 26,73 1,91 ,46

zweites Quartil

195 62,77 27,32 1,96

ß-Crosslaps (µg/L)V0

dimension1

unterstes Quartil

196 ,47 ,22 ,016 ,83

zweites Quartil

195 ,47 ,19 ,014

Tabelle 12.2: Regressionsanlytik/Gruppenstatistiken Quartil 2 versus Quartil 3




Sig.


zweites Quartil

194 ,75 ,11 ,01 ,001

drittes Quartil

194 ,80 ,15 ,01


dimension1

zweites Quartil

189 -,63 1,00 ,07 ,000

drittes Quartil

193 -,18 1,2 ,091

DXA-KnochendichteLWS (g/cm²) V0

dimension1

zweites Quartil

187 1,04 ,15 ,011 ,025

drittes Quartil

185 1,07 ,15 ,011

T-Wert LWS (SD) V0

dimension1

zweites Quartil

187 -1,16 1,24 ,091 ,025

drittes Quartil

185 -,87 1,25 ,092

44

44

P1NP (µg/L) V0

dimension1

zweites Quartil

195 62,77 27,31 1,95 ,039

drittes Quartil

196 57,57 21,90 1,56


dimension1

zweites Quartil

195 ,47 ,19 ,014 ,047

drittes Quartil

196 ,43 ,18 ,013

Tabelle 12.3: Regressionsanalytik/Gruppenstatistiken Quartil 3 versus Quartil 4




Sig.


drittes Quartil

194 ,80 ,15 ,01 ,000

höchstes Quartil

193 ,86 ,132 ,01


dimension1

drittes Quartil

193 -,18 1,26 ,09 ,001

höchstes Quartil

191 ,24 1,17 ,08

DXA-Knochendichte

LWS (g/cm²) V0 dimension1

drittes Quartil

185 1,07 ,15 ,01 ,001

höchstes Quartil

182 1,13 ,15 ,01

T-Wert LWS (SD) V0

dimension1

drittes Quartil

185 -,87 1,25 ,09 ,001

höchstes Quartil

182 -,41 1,28 ,09

P1NP (µg/L) V0

dimension1

drittes Quartil

196 57,57 21,90 1,56 ,000

höchstes Quartil

195 48,70 18,91 1,35


dimension1

drittes Quartil

196 ,43 ,18 ,013 ,000

höchstes Quartil

194 ,36 ,15 ,011

45

45

3.5.2 Kontrolliert adjustierte Analytik

Die BMI-adjustierte Analytik vermindert die Koeffizienten und damit die Stärke der

bivariaten Korrelationen zwischen Hormon und Knochen. Jedoch ist das Fettgewebe,

qua Aromatase, bekannte Produktionsstätte eines Grossteils des residualen Östrogens

und somit von klinischer Relevanz, erachtet man feinjustierte Hormonsubstitutionen in

Zukunft als möglich. Der Zigarettenkonsum ist ein bekannter Risikofaktor für

Knochenporösität und spielt hier und in allen Gewichtungen bezüglich des direkten

Einflusses auf den Knochenstatus eine untergeordnete Rolle.

Tabelle 13: klinische Knochenparameter in Korrelation mit dem Residualöstrogen. Hier in partiell adjustierter Statistik (BMI, Rauchdauer)

Kontrollvariablen Non-SHBG E2 (pmol/L) V0

(kontrolliert)


(nicht kontrolliert)

vgl. Tab. 10

BMI (kg/m²) &

Rauchdauer (Zigaretten) (Jahre)

DXA-Knochendichte

Femur (gesamt) (g/cm²) V0

Korrelation ,112 ,349**

Signifikanz (zweiseitig) ,003 ,000




DXA-Knochendichte

LWS (g/cm²) V0



T-Wert LWS (SD) V0 Korrelation ,125 ,265**


P1NP (µg/L) V0 Korrelation -,142 -,245**


ß-Crosslaps (µg/L) V0 Korrelation -,116 -,230**


46

46

Tabelle 14: Das E2 wird im Fettgewebe produziert. Entsprechend stark ist der Einfluss des BMI auf dessen ‚Vorräte‘

BMI (kg/m²)

Non-SHBG E2 (pmol/L) V0 Korrelation nach Pearson ,499**


N 782

3.5.3 Longitudinale Datenanalytik, Zweijahresverläufe

In der longitudinalen Datenanalyse bestätigen sich diese im Querschnitt demonstrierten

Abhängigkeiten. Die Knochendichten entwickeln sich im Sinne der Spiegel des E2 – die

Verläufe der Knochendichten und T-Werte an Oberschenkel und LWS tragen also das

gleiche Vorzeichen wie die der Östrogenkonzentrationen. Mit dem C-Telopeptid des Typ

Abbildung 14: Alters- und dem Hormonhaushalt entsprechend sind im Zweijahresverlauf insgesamt knochenkatabole Verhältnisse vorherrschend. Nichtsdestoweniger ordnen sich auch diesem recht kurzen Intervall sensible residualöstrogene Kategorien zu. Eine besonders hohe hormonelle Bilanz wirkt dem Knochenabbau zudem effektiv entgegen

47

47

I Kollagens (ß-Crosslaps) reagiert auch ein Marker wie erwartet und repräsentiert die zu

Teilen an E2 gekoppelte Dynamik des Knochenumbauequilibriums. Dementgegen

erweist sich das P1NP als weniger verlässlicher Verlaufsmarker.

Abbildung 15: Die ß-Crosslaps erweisen sich als sensibler Knochenmarker bezüglich östrogener Einflüsse. Das P1NP entzieht sich derart klaren Verhältnismässigkeiten

48

48

Tabelle 14: Auch im Längsschnitt synchronisieren sich die statistischen Interdependenzen im Sinne einer knochenprotektiven Wirkung der residualen Östrogene. (**): Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,01 (2-seitig) signifikant. (*): Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,05 (2-seitig) signifikant.

Zweijahresdifferential Non-SHBG E2 (pmol/L)

Zweijahresdifferential

DXA-Knochendichte

Femur (gesamt) (g/cm²)



N 666


T-Wert

Femur (gesamt) (SD)



N 658


DXA-Knochendichte

LWS (g/cm²)



N 524


T-Wert LWS (SD)



N 524


ß-Crosslaps (µg/L)

Korrelation nach Pearson -,202**


N 677


P1NP (µg/L)

Korrelation nach Pearson -,047


N 678

Beispielhaft errechnet sich anhand der interagierenden Verläufe des unabhängigen

Non-SHBG E2 einerseits und des abhängigen T-Wertes am Gesamtfemur andererseits

eine Steigung der Anpassungsline von 0,002 Punkten pro Picomol.

49

49

Tabelle 15: Regressionsanalytik/Koeffizienten (a): Abhängige Variable: Zweijahresdifferential T-Wert Femur (gesamt) (SD)




1 (Konstante) -,062 ,012 -5,200 ,000


,002 ,000 ,211 5,536 ,000

3.5.4 Studieninzidente Frakturen

Vorläufiger Endpunkt der Untersuchungen des hormonellen Knochenstoffwechsels ist,

insbesondere vor dem klinischen Hintergrund der gesundheitlichen Folgen für die

Betroffenen, die osteoporoseassoziierte Frakturentstehung.

In den ersten sechs Jahren der laufenden Studie erlitten und dokumentierten insgesamt

76 (9,7%) Probandinnen eine oder mehrere studieninzidente Frakturen, wobei hierunter

Wirbelkörper-, Hüft-, Ober- und Unterarm- sowie Rippenfrakturen kumuliert werden.

Abbildung 16: Die osteoporoseassoziierte Frakturinzidenz der ersten sechs Jahre der Bochumer Postmenopausenstudie. Insgesamt erlitten 9,7% eine Fraktur an Rippe, Ober- und Unterarm, Wirbelkörper oder im Bereich des Hüftgelenks

49

49





1 (Konstante) -,062 ,012 -5,200 ,000


,002 ,000 ,211 5,536 ,000









49

49





1 (Konstante) -,062 ,012 -5,200 ,000


,002 ,000 ,211 5,536 ,000









50

50

Probandinnen, die sich seit Aufnahme der Studie eine Fraktur zuzogen, haben im Mittel

circa 12% niedrigere E2 Spiegel zum Zeitpunkt der initialen Visite (V0), eine in Abbildung

17 veranschaulichte Tendenz.

Auch in der Projektion auf die postmenopausale Chronologie haben die Verhältnisse,

bei weitestgehend konstantem E2, Bestand.

Tabelle 16.1: Die Separation des Östrogenkollektivs anhand studieninzidenter Frakturen offenbart eine Differenz von 5,72 pmol/L E2 im Mittel zuungunsten frakturierter Probandinnen


inzidente Fraktur? Mittelwert N Standardabweichung Median % der Gesamtanzahl

„Nein“ (,00) 48,0410 706 39,29266 35,60 90,3%

„Ja“ (1,00) 42,3218 76 36,08954 28,60 9,7%

Insgesamt 47,4852 782 39,00798 35,04 100,0%

Tabelle 16.2: Die Dokumentation des entsprechenden T-Testes bei unabhängigen Stichproben (vgl. Tabelle 16.1)

Levene-Test der Varianzgleichheit T-Test für die Mittelwertgleichheit

F Signifikanz T df Sig. Mittlere Differenz

Standardfehler der Differenz

95% CI der Differenz

Untere Obere

Non-SHBG E2 (pmol/L)V0

Varianzen sind gleich

,013 ,910 1,215 780 ,225 5,72 4,70777 -3,52221

14,96060

Varianzen sind nicht gleich

1,301 95,197 ,196 5,72 4,39595 -3,00764

14,44603

51

51

Abbildung 17: Die prospektive Analytik der studieninzidentellen Frakturen vergleicht die Hormonwerte bei Eintritt, Visite 0, mit dem Endpunkt “osteoporotische Fraktur“ und erzielt richtungsweisende Ergebnisse

Abbildung 18: Die longitudinale Aussagekraft des studieninitialen E2s im Hinblick auf die Frakturvulnerabilität zeigt sich vom Menopausenalter unbeeinflusst.

52

52

3.6 Determinanten des residualen Östradiols

Um die zahlreichen Einflüsse des Östradiols auf den Knochenstoffwechsel zu

instrumentalisieren, um eine knochengesunde Lebensweise näher zu definieren und um

diese einer Zielpopulation zugängig zu machen untersucht diese Arbeit, basierend auf

einer detaillierten sozialen Anamnese, die Determinanten des residualen E2.

Tabelle 17: Das Studium verfügbarer Literatur schlägt diverse Einflussgrößen der residualen E2 Spiegel vor. Das folgende bivariate Screening erhebt Zusammenhänge im Kollektiv der Bochumer Postmenopausenstudie und ist Basis weiterer, expliziterer statistischer Analytik.

Korrelationen


Alter bei Menarche (Jahre) Korrelation nach Pearson -,096**


N 771

Alter Beginn Antikonzeptivum V0 Korrelation nach Pearson ,070


N 546

Alter Ende Antikonzeptivum V0 Korrelation nach Pearson -,008


N 541

Dauer Einnahme Antikonzeptivum V0 Korrelation nach Pearson -,057


N 533

Alter bei Geburt 1. Kind V0 Korrelation nach Pearson -,042


N 664

Anzahl Kinder V0 Korrelation nach Pearson ,030


53

53

N 757

Anzahl Kinder gestillt > 3Monate V0 Korrelation nach Pearson ,059


N 555

Alter letzte Periode V0 Korrelation nach Pearson ,057


N 782

Menopausenalter (Jahre) Korrelation nach Pearson ,017


N 782

BMI (kg/m²) Korrelation nach Pearson ,499**


N 782

Rauchdauer (Zigaretten) (Jahre) Korrelation nach Pearson -,145**


N 767

MET Index Korrelation nach Pearson -,102*


N 609

Wochenportion Alkohol (g) Korrelation nach Pearson -,067


N 773

Wochenportionen Milchprodukte inkl fettarme V0

Korrelation nach Pearson ,028


N 779

Wochenportionen Koffein V0 Korrelation nach Pearson -,039


54

54

N 773

Wochenportion Sojaprodukte Korrelation nach Pearson ,034


N 754

Dauer vegetarische Ernährung V0 Korrelation nach Pearson ,008


N 54

Skalierung (SF-36) Vitalität Korrelation nach Pearson -,099**


N 748

Skalierung (SF-36) Körperliche Schmerzen Korrelation nach Pearson -,095**


N 768

Skalierung (SF-36) Körperliche Funktionsfähigkeit

Korrelation nach Pearson -,205**


N 739

Skalierung (SF-36) Psychisches Wohlbefinden Korrelation nach Pearson -,046


N 739

3.6.1 Der Body Mass Index

Mit Bezug auf in vielerlei Literatur erwähnte, potentiell prospektive Einflussgrößen auch

noch spätpostmenopausaler E2 Spiegel offenbart das Bochumer Kollektiv hierzu

kontroverse Tendenzen. Dominanteste habitosoziale Stellgröße der Östrogene ist der

Body Mass Index (BMI), für dessen Einfluss ein eindeutiges physiologisches Korrelat

definiert ist. So bereits in die Thematik des Osteoporoserisikos eingeführt wurde, ist es

ein Enzym des Cytochrom P450 Komplexes, CYP 19A1 oder Aromatase, welches

55

55

adrenokortikales Testosteron zu E2 metabolisiert. Dessen vermehrte Exprimierung im

Fettgewebe erklärt also jene Kausalität.

3.6.2 Das Metabolische Äquivalent

Weiterhin zeigen das Alter bei Menarche, die Dauer der Raucherkarriere sowie der

wöchentliche Alkoholkonsum, einige skalierte Indizes die körperliche Vigilanz betreffend

und schliesslich der MET-Index nach Ainsworth (Ainsworth et al., 2000) eine

Abhängigkeit von residualen E2-Spiegeln.

Die lineare Regressionsanalytik der Abhängigkeit des E2 vom BMI auf Basis der

bivariaten Korrelation präzisiert den benannten Einfluss.

Tabelle 18: R, der multiple Korrelationskoeffizient, ist die lineare Korrelation zwischen den beobachteten und modellprädizierten Werten der abhängigen Variable (Non-SHBG E2). R-Quadrat, das Bestimmtheitsmaß, zeigt, dass in etwa ein Viertel der E2-Variationen durch das Modell erklärt werden. (a):Einflußvariablen : (Konstante), BMI (kg/m²). (b) Abhängige Variable: Non-SHBG E2 (pmol/L) V0

Modellzusammenfassungb

Modell R R-Quadrat Korrigiertes R-Quadrat Standardfehler d. Schätzers

1 ,499a ,249 ,248 33,83382

Ein weiterer Indikator der Stärke des Modells ist der Vergleich der deskriptiven Non-

SHBG E2 Standardabweichung und dem Standardfehler des Schätzers (=33,834).

Angenommen, man kennt den BMI einer Probandin nicht, läge die bestmögliche

Schätzung ihres residualen E2 bei 47,49 pmol/L (Mittelwert) mit einer

Standardabweichung von etwa 39,01. Mithilfe des Regressionsmodells reduziert der

Schätzungsfehler sich deutlich auf etwa 33,83.

Auch das Metabolische Äquivalent (MET-Index) beeinflusst die Östrogenspiegel und

korreliert invers mit den Residuen. Die kombinierte Analytik des BMI (gruppiert als

kleiner/gleich bzw. größer als das kollektive Mittel von 26,8 kg/m2) und des MET-Index

präzisiert den Einfluss des letzteren auf tendenziell Übergewichtige Probandinnen,

56

56

unterstreicht ferner die auch mathematisch vollzogene Unabhängigkeit der beiden

körperlich-konstitutionell beeinflussten Variablen.

Tabelle 19: Der als MET-Index repräsentierte Energieverbrauch der Probandinnen in zweierlei Gruppierung – dies- und jenseits des studieninternen Durchschnitts-BMIs.


BMI (kg/m²) (>/< Mittelwert) MET-Index (Quartile) Mittelwert N Standardabweichung

BMI <= Mittelwert unteres Quartil 35,93 82 32,73388

zweites Quartil 29,86 86 22,65550

drittes Quartil 36,65 77 24,53161

oberes Quartil 31,22 78 20,99628

Insgesamt 33,35 323 25,71268

BMI > Mittelwert unteres Quartil 77,08 74 58,80606



oberes Quartil 51,09 71 33,77039

Insgesamt 60,55 286 45,02646

Insgesamt unteres Quartil 55,45 156 51,12251



oberes Quartil 40,69 149 29,45993

Insgesamt 46,12 609 38,53599

57

57

3.6.3 Regressionsmodell multipler Einflüsse

Ist der Body Mass Index auch die wahrscheinlich stärkste aller Stellgrößen residualer E2

Spiegel, die einzige ist er mitnichten. Tabelle 20 legt den Einschluss weiterer

unabhängiger Determinanten nahe und erfordert eine Aufnahme derselben in das

Regressionsmodell.

Abbildung 19: Insbesondere Probandinnen mit überdurchschnittlich hohem BMI sprechen hinsichtlich des residualen Hormonhaushaltes sensibler auf den Energieverbrauch, repräsentiert durch den MET-Index, an. In diesem Teilkollektiv gilt, dass vermehrte körperliche Beanspruchung die E2 Spiegel invertiert.

58

58

Tabelle 20: Die multivariate Regressionsanalytik schliesst alle potentiellen Determinanten in das Modell ein und weist für jede einzelne einen unabhängigen Einfluss nach.

ModellR R-Quadrat

Korrigiertes R-Quadrat

Standardfehler des Schätzers

Körperliche Funktionsfähigkeit (SF-36) ,191 ,037 ,035 38,55284

+ Körperliche Schmerzen (SF-36) ,194 ,038 ,034 38,56748

+ Vitalität (SF-36) ,197 ,039 ,034 38,57956

+ Alter bei Menarche (Jahre) ,219 ,048 ,041 38,42649

+ Wochenportion Alkohol (g) ,226 ,051 ,043 38,39714

+ MET Index ,248 ,061 ,051 38,22519

+ Rauchdauer (Jahre) ,278 ,077 ,066 37,93396

+ BMI (kg/m2) ,533 ,285 ,274 33,43231

Die untersuchten, statistisch voneinander unabhängigen Parameter postulieren einen

konsiderablen Einfluß auf das nicht an SHBG gebundene Residualöstrogen. Etwa 28,5 %

(R-Quadrat) der individuellen Hormonspiegel im vorliegenden Kollektiv sind mithilfe

dieses Modells erklärt.

59

59

Abbildung 20 verdeutlicht, wie gegensätzlich der BMI der Probandinnen das Hormon einerseits und das hormonbindende Protein andererseits beeinflusst. Jeweils zugunsten erhöhter freier Konzentrationen

60

60

3.7 Interaktionen weiterer Hormone

3.7.1 Gonadotropine

Neben den Effektoren, den Steroidhormonen, die direkt am Organ binden und ihre

Wirkung entfalten, den an der Produktion selbiger beteiligten Enzymen und weiteren

genannten Einflüssen fußt der knochenmetabolische Regelkreis unbedingt auf

cerebralen Regulatoren und Triggersystemen. Die hypophysären Hormone Follicle

Stimulating Hormone (FSH) und Luteinizing Hormone (LH), ihrerseits grösstenteils

Funktionen des hypothalamischen Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH),

korrelieren invers mit den Non-SHBG-E2-Werten, eine Tatsache, der die Physiologie der

negativen Rückkopplung zugrunde liegt.

Tabelle 21: Das statistische Korrelat der negativen feedback Mechanismen im hypophysär-zielorganischen Regelkreis

Non-SHBG E2 (pmol/L) V0 SHBG nmol/L V0

FSH (IU/L) V0 Korrelation nach Pearson -,279** ,225**


N 782 782

LH (IU/L) V0 Korrelation nach Pearson -,196** ,223**


N 782 782

3.7.2 Sexual Hormone Binding Globuline

Selbst der proteine Transporter des Steroids, Sexual Hormon Binding Globulin (SHBG),

zeigt sich durch die hypophysären Gonadotropine beeinflusst, zunehmende Bindung

eliminiert frei zirkulierende E2 Residuen. Relativiert eine klinisch adjustierte Analytik

dieses Verhältnis in Teilen, so suggeriert diese Tatsache nichtsdestoweniger eine

signifikante Signalinterferenz zwischen der Leber, Synthesestätte des SHBG, und den

cerebralen Signalen.

61

61

Tabelle 22: Die bivariate Korrelation der Gonadotropine mit dem SHBG. Adjustiert für vermeintliche Störgrößen wie zweierlei Östrogen und Testosteron

Kontrollvariablen SHBG nmol/L V0

Non-SHBG E2 (pmol/L) V0 &

E2 ng/L V0 &

Testosteron (µg/L) V0

FSH (IU/L) V0 Korrelation ,103


LH (IU/L) V0 Korrelation ,147


FSH und LH triggern die Sexualsteroide, limitieren aber gleichzeitig auf mindestens

zweierlei Weise deren Aktivität: Kurzfristig hemmt die steigende Konzentration des

sezernierten Hormons die Hypophyse, langfristig wird die hepatische

Transportproteinsynthese an die bestehende Verhältnisse angepasst und freie

Hormonanteile zirkulieren nur in geringsten Mengen.

Jüngere Tiermodelle mit knock-out Mäusen, bei denen gezielt Östrogenrezeptoren

eliminiert wurden, um einzelne Bestandteile des Systems unabhängiger untersuchen zu

können, ernennen die Tropine, insbesondere das FSH, zum direkten Regulator des

Knochenstoffwechsels (Sun et al, 2006).

3.7.3 Einfluss einzelner Hormone im Hinblick auf die Qualität der DXA-Knochendichte

Eine statistische Annäherung an dieses Theorem bestätigt zunächst, dass sich die

Einflüsse von E2 einerseits und FSH andererseits nicht mathematisch endgültig

voneinander isolieren lassen, jedoch gewinnt ein E2 basiertes Modell durch die

Hinzunahme von FSH bzw. LH nur leicht an Stärke.

62

62

Tabelle 23.1: Multiple Regressionsanalytik/diverse als unabhängig definierte Einflüsse auf die abhängige Variable DXA-Knochendichte Femur (gesamt) (g/cm²) werden subsequent in das Modell eingeschlossen. Das korrigierte R-Quadrat zeigt, dass im Verlauf der Subsummierung der Einflüsse zwischen 12% und 18% der Variationen der DXA-Knochendichte am Femur erklärt werden.

Ad 1. Einflußvariablen : (Konstante), Non-SHBG E2 (pmol/L) V0

Ad 2. Einflußvariablen : (Konstante), Non-SHBG E2 (pmol/L) V0, E2 (pmol/L) V0

Ad 3. Einflußvariablen : (Konstante), Non-SHBG E2 (pmol/L) V0, E2 (pmol/L) V0, FSH (IU/L) V0

Ad 4. Einflußvariablen : (Konstante), Non-SHBG E2 (pmol/L) V0, E2 (pmol/L) V0, FSH (IU/L) V0, LH (IU/L) V0

Ad 5. Einflußvariablen : (Konstante), Non-SHBG E2 (pmol/L) V0, E2 (pmol/L) V0, FSH (IU/L) V0, LH (IU/L) V0, SHBG nmol/L V0

Ad 6. Einflußvariablen : (Konstante), Non-SHBG E2 (pmol/L) V0, E2 (pmol/L) V0, FSH (IU/L) V0, LH (IU/L) V0, SHBG nmol/L V0, Testosteron (µg/L) V0

Modell

RR-Quadrat

Korrigiertes R-Quadrat

Standardfehler des Schätzers

Änderungsstatistiken

Änderung in R-Quadrat

Änderung in F df1 df2

Sig. Änderung in F

1 ,349 ,122 ,121 ,13255 ,122 107,533 1 775 ,000

2 ,359 ,129 ,126 ,13212 ,007 6,043 1 774 ,014

3 ,396 ,157 ,153 ,13006 ,028 25,639 1 773 ,000

4 ,398 ,158 ,154 ,13001 ,002 1,590 1 772 ,208

5 ,429 ,184 ,178 ,12812 ,025 23,988 1 771 ,000

6 ,432 ,187 ,180 ,12797 ,003 2,819 1 770 ,094

Die Analytik zeigt zudem, dass auch ein rechnerisch adjustiertes, also partielles

Signifikanzniveau, dem FSH einen universellen Einfluss auf den Knochenbau eher

abspricht. Zusätzlich kontrolliert das Modell sich in Teilen selber, beobachtet man nur

die interne Schwächung des Non-SHBG-E2 durch den Einschluss des SHBG (s. nächste

Seite).

63

63

Tabelle 23.2: Multiple Regressionsanalytik/Koeffizienten der Regressionslinie. Die erwartete DXA-Knochendichte entspricht dem Produkt aus Regressionskoeffizienten und entsprechender Variable zuzüglich der Konstanten. Abhängige Variable: DXA-Knochendichte Femur (gesamt) (g/cm²) V0



T Sig.

Korrelationen

RegressionskoeffizientB Standardfehler BetaNullter Ordnung Partiell Teil

1 (Konstante) ,728 ,007 97,394 ,000


,001 ,000 ,349 10,370 ,000 ,349 ,349 ,349

2 (Konstante) ,748 ,011 68,581 ,000


,001 ,000 ,414 9,697 ,000 ,349 ,329 ,325

E2 (pmol/L)V0

-,001 ,000 -,105 -2,458 ,014 ,151 -,088 -,082

3 (Konstante) ,828 ,019 43,433 ,000


,001 ,000 ,366 8,481 ,000 ,349 ,292 ,280

E2 (pmol/L)V0

-,001 ,000 -,105 -2,503 ,013 ,151 -,090 -,083

FSH (IU/L) V0 -,001 ,000 -,174 -5,063 ,000 -,258 -,179 -,167

4 (Konstante) ,834 ,020 42,393 ,000


,001 ,000 ,364 8,434 ,000 ,349 ,290 ,278

E2 (pmol/L)V0

-,001 ,000 -,101 -2,398 ,017 ,151 -,086 -,079

FSH (IU/L) V0 -,001 ,000 -,128 -2,562 ,011 -,258 -,092 -,085

LH (IU/L) V0 -,001 ,001 -,062 -1,261 ,208 -,220 -,045 -,042

5 (Konstante) ,893 ,023 39,085 ,000


,001 ,000 ,157 2,632 ,009 ,349 ,094 ,086

E2 (pmol/L)V0

7,154E-5 ,000 ,011 ,241 ,810 ,151 ,009 ,008

FSH (IU/L) V0 -,001 ,000 -,130 -2,638 ,009 -,258 -,095 -,086

LH (IU/L) V0 ,000 ,001 -,041 -,834 ,405 -,220 -,030 -,027

64

64

SHBG nmol/L V0

-,001 ,000 -,231 -4,898 ,000 -,366 -,174 -,159

6 (Konstante) ,896 ,023 39,126 ,000


,001 ,000 ,155 2,590 ,010 ,349 ,093 ,084

E2 (pmol/L)V0

,000 ,000 ,033 ,675 ,500 ,151 ,024 ,022

FSH (IU/L) V0 -,001 ,000 -,135 -2,736 ,006 -,258 -,098 -,089

LH (IU/L) V0 ,000 ,001 -,035 -,715 ,475 -,220 -,026 -,023

SHBG nmol/L V0

-,001 ,000 -,220 -4,620 ,000 -,366 -,164 -,150

Testosteron (µg/L) V0

-,039 ,023 -,060 -1,679 ,094 -,079 -,060 -,055

Tabelle 24: Korrelation der Gonadotropine mit Knochenmetaboliten und –dichtewerte. Jeweils einmal bivariat, einmal partiell adjustiert für Non-SHBG E2, SHBG und Testosteron. Eine deutliche Schwächung der Abhängigkeiten ist zu beobachten, jedoch behalten die Berechungen Signifikanzniveau.

P1NP (µg/L) V0ß-Crosslaps (µg/L) V0

DXA-KnochendichteFemur (gesamt) (g/cm²) V0

DXA-Knochendichte LWS (g/cm²) V0

FSH (IU/L) V0

Korrelation ,192 ,122 ,168 ,108 -,258 -,162 -,194 -,122

Signifikanz ,000 ,001 ,000 ,004 ,000 ,000 ,000 ,001

N 782 720 781 720 777 720 732 720

LH (IU/L)V0

Korrelation ,133 ,060 ,085 ,037 -,220 -,141 -,122 -,053

Signifikanz ,000 ,107 ,017 ,315 ,000 ,000 ,001 ,152

N 784 720 782 720 779 720 734 720

65

65

4. D i s k u s s i o n

4.1 Diskussion der Methodik und Studiencharakteristika im Hinblick auf aufgeworfene

Fragestellungen

Der thematisierte Studienarm der Bochumer Postmenopausenstudie, als

bevölkerungsbasierte, mit 794 involvierten Probandinnen repräsentativ angelegte

Untersuchung, vermittelt empirische Befunde bezüglich des Knochenstoffwechsels

postmenopausaler Frauen in Abhängigkeit vom Residualöstrogenlevel. Ferner widmet

diese Arbeit sich den Auswirkungen der mit moderner Analytik differenzierbaren

Hormonschwankungen, insbesondere denjenigen, die im breiten Zeitfenster der

Prämenopause vermeintlich beeinflussbar sind. Die Ergebnisse werden zu vorhandener

Literatur in Bezug gesetzt und einzelne Publikationen mit Referenz zu den vorliegenden

Daten genauer diskutiert.

Durch die Beobachtung der Frauen in einer Zweijahresrhythmik erlaubt das Kollektiv

prospektive sowie retrospektive Schlüsse zu formulieren. Rekrutive Basis der

Studienpopulation ist das Bevölkerungsregister der Stadt Bochum, die Probandinnen

sind ausschliesslich Kaukasierinnen.

Eingangs eruiert die Arbeit den Status der Postmenopause im Hinblick auf tatsächlich

stagnierende Östradiolkonzentrationen. Entgegen der gängigen klinischen Definition,

der eine konsekutiv zwölfmonatige Amenorrhoe zugrunde liegt, garantiert nur ein

mindestens vierundzwanzigmonatiges menstruationfreies Intervall die valide

Standardisierung der Daten. Über diesen Zeitpunkt hinausgehend gewählte Grenzwerte

haben keinen relevanten Einfluss.

Nichtsdestoweniger ist die Perimenopause, die relative Umverteilung hormoneller

Protagonisten im Rahmen des Klimakteriums, ein vielschichtiger und nicht eindeutig

terminierter Prozess, dessen Übergang in die Postmenopause ein äusserst fliessender

ist. Abbildung 7 veranschaulicht, dass erst ab dem zweiten menopausalen Jahr mittlere

Östradiolkonzentrationen vorliegen, die eine nun einsetzende Konstanz des

Spiegelniveaus hinlänglich repräsentieren.

66

66

Erreichen Frauen diese residualen Spiegel, so erweisen sie sich als ein adäquates

Standardisierungsinstrument, und minimale Schwankungen, die neuester Labortechnik

nicht mehr entgehen, haben mitunter gewichtige Anteile an der Pathophysiologie des

Knochenstoffwechsels, sind Diagnostikum, Prognostikum und auch vermehrt wieder

Subjekt vorsichtiger Substitutionstherapien.

Aufgrund der physiologischen Aufspaltung des gesamten Östradiols innerhalb des

Gefässsystems in jeweils Albumin-, SHBG-gebundene und freie Anteile, ferner der

Bindungskonkurrenz zum verfügbaren Testosteron, bedient die Arbeit sich des

Södergård’schen Algorithmus (Södergård et al., 1982) zur mathematischen

Diskriminierung der einzelnen Fraktionen. Diesem liegen neben den gemessenen

Gesamtkonzentrationen der hormonellen Substrate, zudem der erwähnten

Trägerproteine, in der Literatur formulierte Assoziationskonstanten der involvierten

Bindungschemie zugrunde. Das Verfahren findet weitläufige Akzeptanz, und die

Repräsentativität der Resultate für das Bochumer Kollektiv lassen sich mittels der

angewandten Statistik untermauern.

Als Residualöstrogen im engsten Sinne meint die Arbeit also das Non-SHBG E2 nach

Södergård, praktisch die Summe aus Albumin-E2 und freiem E2, welches am

Wirkrezeptor schnell verfügbar und effektiv funktioniert.

Die mittlere residuale Non-SHBG E2-Konzentrationen aller in die Analytik

eingeschlossenen Teilnehmerinnen liegt bei 47,48 pmol/L, die Spannweite erstreckt sich

auf jene 62,24 Picomol zwischen dem Minimum von 14,58 pmol/L und dem Maximum

von 76,82 pmol/L.

Individuelle Schwankungen innerhalb dieses Bereiches haben mitunter starke

Auswirkungen auf den weiblichen Metabolismus im Allgemeinen sowie den

Knochenstoffwechsel im Speziellen. Ferner unterliegt jene Spannweite bislang

keinesfalls ergründeten Einflüssen – biologischer, genetischer und soziohabitueller Art.

Der postmenopausale Knochenstoffwechsel, generell am besten charakterisiert durch

die Mineraldichte spongiöser Skelettelemente, weiterhin durch Abbauprodukte

67

67

derselben, korreliert mit dem Östradiol. Diese Verhältnisse sind die pathophysiologische

Grundlage der Typ I Osteoporose, weshalb es nahe liegt jene Interaktion einschliesslich

ihrer vermeintlichen Anwendbarkeit für residuale Östrogene und deren feine

Schwankungen klinisch zu routinisieren.

Sämtliche osteometabolischen Parameter sind signifikant mit den Hormonwerten der

Frauen assoziiert. So erklärt das Non-SHBG E2 12,81% der femoralen Knochendichte,

folgerichtig 12,4% des entsprechenden T-Wertes. Im lumbalen Wirbelsäulenbereich

zeigt sich diesbezüglich effektiv eine etwa siebenprozentige isolierte Einflussnahme.

Linear regrediert errechnet sich aus diesen Umständen ein theoretisches

Verbesserungspotential des femoralen T-Wertes von einem Punkt pro circa 90

Picomol/L E2. Diese rein endokrinologische Konstellation ist möglicherweise stark

genug, eine tragende Säule im Hinblick auf postmenopausale Knochengesundheit zu

sein, nicht zuletzt da Co-Faktoren wie Aktivität, Ernährung oder Rauchverhalten auch

östrogenunabhängig Stellschrauben der Stabilität des weiblichen Skelettsystems sind.

4.2 Relevanz der errechneten Korrelationen zwischen Knochen und Hormon

4.2.1 Bedeutung der direkten Abhängikeitsverhältnisse

Den jeweiligen hormonellen Perzentilen ordnen sich nahezu ausnahmslos signifikant

verschiedene Knochenstatus zu, immer im Sinne einer anabolen Rolle des E2. Lediglich

im Vergleich der unteren beiden Quartile des Non-SHBG E2 scheint der Einfluss sich auf

einem effektlimitierenden Level zu bewegen. Einerseits begründet durch die absoluten

Zahlenunterschiede zwischen den Quartilen - so liegen zwischen dem Minimum und der

ersten Grenze lediglich circa 5,5 pmol/L, hingegen zwischen dem dritten und vierten

26,8 pmol/L - ist eine Schwellenkonzentration andererseits nicht auszuschliessen. Ein

„absoluter Mangel“ jenseits der 35 pmol/L, der dritten Quartilsgrenze, erklärt dieses

Phänomen ebenfalls plausibel, und entsprechende Kenntnisse können als Grundlage

minimaler Hormonsubstitutionen von Bedeutung sein. Ist eine feinjustierte Substitution

möglich und gleichzeitig von prognostischem Wert? So gelingt es möglicherweise den

schmalen Grat zwischen Vulnerabilität und Protektivität in Zukunft verlässlich zu treffen.

68

68

Auch die Umbaumarker gehen das Abhängigkeitsverhältnis erst ab dem zweiten Quartil

ein.

Diese Erkenntnis deckt sich mit obiger Hypothese, ist möglicherweise aber auch der

Analytik geschuldet. Es mag das dynamische Equilibrium Knochenstoffwechsel sich bei

Probandinnen in den unteren Quartilen derart weit in eine katabole Richtung

verschieben, dass die anfallenden Kollagenspaltprodukte nicht sensibel genug

diskriminiert werden können, vermutlich weder quantitativ, wie die Anlaytik preisgibt,

noch qualitativ, was eventuelle Kreuzreaktionen nicht ausschliesst.

4.2.2 Stellenwert der Confounder

Adjustiert für den gewichtigsten bekannten Confounder der Knochendichte-E2-

Assoziation, den BMI, erweisen sich die Korrelationen zwischen Hormon und Knochen

weiterhin als hochsignifikant, jedoch ist das Ausmaß der Abhängigkeitsverhältnisse ein

schwächeres. Dieser Umstand ist dem bedeutendsten Syntheseenzym residualen E2s,

der Aromatase, insofern geschuldet, als diese vorrangig im Fettgewebe exprimiert wird.

Klinisch ist dieser physiologische Zustand jedoch kaum praktikabel, da es im Hinblick auf

die Gesundheit eines jeden Organismus mitnichten von Vorteil ist Fettgewebe zu

akkumulieren. Vielmehr setzt diese Arbeit aber auch hier an, den Knochenstoffwechsel

gewichtsunabhängig mit Östrogen zu versorgen um der kardiovaskulären

Risikominimierung, bei ‚residualen‘ E2 Dosierungen auch im Sinne bekannter

Nebenwirkungen bereits etablierter Substitutionen in keiner Weise entgegenzuwirken.

4.2.3 Diskussion der longitudinalen Datenanalytik

Diese Querschnittsresultate, die gegebene recht schmale Spannweite und das offenbar

sensible Niveau der absolut sehr niedrigen Östrogenlevel legen eine longitudinale

Analytik nahe. Methodisch vergleicht die Arbeit die Zweijahresdifferentiale der Spiegel

einerseits mit den entsprechenden Entwicklungen der Knochenstatus andererseits.

Diese Herangehensweise vernachlässigt also die qualitativen Profile zum Zeitpunkt Null

69

69

und fokussiert einzig eventuelle Entwicklungen innerhalb eines – auch klinisch

adäquaten – kurzen Intervalls.

Im Gesamtkollektiv folgt der Knochenstoffwechsel den feinen Schwankungen des

Östrogens. In der Populationsgesamtheit verbessert eine quantitative Zunahme des

Non-SHBG E2 um ein Picomol den T-Wert um 0,002 Punkte. Dies bedeutet eine

rechnerische Zunahme des Referenzwertes um genau eine Einheit pro 500 Picomol E2,

demzufolge eine Verbesserung um circa 0,2 Punkte bei Werten unter einhundert

Picomol.

Weniger verlässlich ist die Verlaufsanalytik der Umbaumarker. Die ß-Crosslaps folgen

dem linearen Trend zwischen Knochen- und Hormonstatus, das P1NP zeigt hier jedoch

keinen Affekt. Klinisch oder diagnostisch ist gerade letzterer Repräsentant im kurzen

Intervall also schlecht zu instrumentalisieren, als kontrollierendes Element der Analytik

dürfen die ß-Crosslaps aber dennoch hinzugezogen werden.

Wichtigste Erkenntnis der differentiellen Trends bleibt also die Tatsache, dass

Schwankungen der beiden Protagonisten nicht unabhängig voneinander ablaufen und

jeder Einfluss auf die residualen E2-Spiegel sich in entsprechenden Änderungen des

Knochenstatus manifestiert.

Nichtsdestoweniger ist die korrelativ angelegte Untersuchung, die Deskription

gleichsinniger Veränderungen, nicht in der Lage Kausalitäten zu ergründen, ferner

auszuschliessen, dass Confounder gleichen Vorzeichens sowohl den Östrogenhaushalt,

als auch den Knochenstoffwechsel beeinflussen.

4.2.4 Retrospektive der Entstehung osteoporotischer Frakturen

Osteoporotische Frakturen sind ein Endpunkt der Bochumer Postmenopausenstudie.

Sie sind Fundament der eingangs erwähnten divergenten Folgeerkrankungen der

Patientinnen, der Immobilisierung und subjektiver Freiheitseinbuße, des Auftretens

chronischer Schmerzzustände, des vielfältigen Verlusts an Lebensqualität bis hin zur

Bettlägerigkeit mit Entwicklung ungezählter Komorbiditäten und konsekutivem

Pflegebedarf.

70

70

Die Frakturdatenerhebung, zumindest die in die vorliegende Arbeit einfliessenden

Informationen angehend, erfolgte ausschliesslich durch die versendeten Fragebögen,

wobei anamnestisch Zeitpunkt, Art, Topographie und Ursache der Fraktur eruiert

wurden. Die so gesammelten Daten wurden im Rahmen der Auswertungen klinisch-

qualitativen Kategorien zugeordnet. Ferner sind nur studieninzidente, über einen

Sechsjahreszeitraum aufgetretene, Knochenbrüche Teil der retrospektiven Analytik.

Den Unterscheidungen des Gesamtkollektivs hinsichtlich des Auftretens einer

charakteristisch osteoporotischen, also an Prädilektionsstellen wie Rippe, Radius,

Wirbelkörper oder Hüfte lokalisierten, ferner weitestgehend atraumatisch zugezogenen

Fraktur ordnen sich zunächst augenscheinlich verschiedene mittlere sowie mediane

Non-SHBG E2 Serumspiegel zu. („ohne Fraktur“=48 pmol/L; „mit-Fraktur“=42,3 pmol/L),

die sich jedoch statistisch nicht signifikant voneinander unterscheiden (p=0,225). Der

Ausschluss des oberen, knochenstabilsten E2 Quartils jedoch hebt den

Mittelwertevergleich („ohne Fraktur=30,3 pmol/L; „mit Fraktur“=25,3 pmol/L) auf ein

Signifikanzniveau (p<0,05). Hierzu konsultierte Hormonlevel sind diejenigen der initialen

Blutentnahme (V0), die Frakturdaten sind in den sechs Folgejahren erhoben worden, so

dass ein theoretisches Frakturrisiko zumindest rückwirkend bestimmt werden kann.

4.3 Determinanten des residualen Östradiols

4.3.1 Nicht beeinflussbare Determinanten des residualen E2

Im Rahmen der Diskussion über Vor- und Nachteile einer postklimakterischen

Hormonersatztherapie ist es ein zentrales Anliegen dieser Arbeit, Determinanten und

Einflüsse der natürlichen residualen Sexualhormonspiegel der Frau zu differenzieren

und diskutieren. Aus didaktischen Gründen erfolgt die Auseinandersetzung mit den

studieneigenen Daten sowie die Platzierung derselben im Zusammenhang mit bereits

veröffentlichen Forschungsergebnissen getrennt nach solchen, die von den Frauen

beeinflusst werden können, also Lebensstile im weitesten Sinne umfassen einerseits,

und jenen, auf die habituell kein Einfluss genommen werden kann andererseits.

71

71

4.3.1.1 Zeitpunkt der Menarche

Unter letzteren, habituell nicht kontrollierbaren, weist der Zeitpunkt der Menarche die

im vorliegenden Literaturstock meistgezählten Auswirkungen auf den

postmenopausalen Hormonstatus auf. Je früher die junge Frau die Geschlechtsreife

erlangt, desto mehr Östradiol sowie Östron stehen ihr und dem Organismus im Alter zur

Verfügung. Dieses Ergebnis bestätigt nicht nur das Bochumer Kollektiv, sondern es lässt

sich auch keine gegenteilige Aussage recherchieren.

Die Erklärungen hierfür sind vielfältig. Einige Autoren mutmaßen, bei früherem Eintritt

in die Fertilitätsphase sei deren einfache Dauer Grund dieser Befunde, andere sprechen

von einem insgesamt potenteren Hormonhaushalt und wähnen beide Tatsachen – die

frühe Menarche und die hohen Östrogene – als ansonsten unabhängige Folgen dessen.

Das lange Intervall zwischen erster Periode und Postmenopause legt einen genetischen

Bezug nahe. Möglicherweise kennzeichnen jene Frauen höhere Aromatase Aktivitäten

und spezielle Genotypen.

Einen dahingehenden Einblick in die Praemenopause bietet die finnische

Forschergruppe um R. Vihko (Vihko et al., 1984). Sie beobachteten die Östrogenlevel

nach früher respektive später Menarche in den ersten zehn Jahren der sexuellen

Entwicklung ihrer Probandinnen. Im Rahmen der Abschätzung eines eventuellen

Brustkrebsrisikos, fanden Sie heraus, dass anfängliche zyklische Dysregulationen den

Unterschied in den hormonellen Serumspiegeln nicht begründeten, vielmehr behielten

diese Persistenz – auch nachdem die Geschlechtsreife vollständig erlangt worden war

und Zyklen in aller Regelmässigkeit auftraten.

Ferner finden sich bei frühmenarchalen Probandinnen höhere FSH-Spiegel, ein Befund,

der die These des scheinbar „weiblicheren“ Organismus unterstützt.

4.3.1.2 Dehydroepiandrostendion-Sulfat (DHEA-S)

Mit zunehmendem Lebensalter sinken die DHEA-S-Spiegel. Auch hierzu herrscht

weitestgehend Eintracht in der Literatur und den Studienergebnissen. Eine

naheliegende Erklärung, die in diversen Untersuchungen bestätigt wurde, ist ein dem

72

72

Alter geschuldeter Umbau der zona reticularis der Nebennierenrinde (Parker et al.,

2000).

Als bedeutender Vorläufer der weiblichen Geschlechtshormone reflektiert dieser

Parameter also auf den ersten Blick die Annahme, dass dem vielzitierten Abfall der

Östrogene während der Menopause der Rückgang der Substrate zugrunde liegen

könnte. Dies bestätigt weder die Literatur, noch die Bochumer Population. Inwieweit

das Lebensalter mit dem Postmenopausenalter korreliert, ist von der Breite der

jeweiligen Kollektive abhängig. Sicher ist jedoch, dass durchweg keine Abhängigkeit der

DHEA-S Spiegel von den „years since menopause“ festzustellen ist. Vielmehr ermittelten

wir eine Stagnation der nach zwei Jahren erreichten Niveaus. Möglicherweise kommt es

also zu einer bestenfalls mässigen Umverteilung der Produktionsmechanismen, im

Rahmen derer dem DHEA-S ein unwesentlicherer Anteil zufällt. Eine Verschiebung

zugunsten Progesterons als Substrat ist denkbar; dessen Spiegel lassen sich mit

einsetzender Menopause als weitaus weniger Schwankungen unterlegen recherchieren.

Eine Lyase (17,20-Lyase) bildet hieraus Androstendion, welches innerhalb des glatten

Endoplasmatischen Retikulums wiederum via Aromatase zu E2 umgesetzt wird. Auch

Androstendion, das Zwischenprodukt der Umwandlung von sowohl DHEAS als auch

progesteronen Vorläufern zu Östrogenen, zeigt sich in den entsprechenden

Untersuchungen lediglich lebensaltersabhängig vermindert.

4.3.1.3 Lebensalter

Ein Einfluss des Lebensalters postmenopausaler Frauen auf E1 und E2 wird in den

meisten der hinzugezogenen Untersuchungen nicht bestätigt.

4.3.1.4 Zeitpunkt der Menopause

Der Zeitpunkt bei Eintritt in die Menopause ist, wie auch jener bei Menarche, ein

mehrfach genannter negativer Implikator residualer Östrogene. Die vorliegende Studie

erkennt hier kein Abhängigkeitsverhältnis und fügt sich damit der Kontroverse der

Erklärungsfindung externer Forschungsgruppen. Vom statistischen Charakter gehen die

73

73

beiden Entwicklungsstadien in gegebenen Kollektiven das gleiche Verhältnis mit den

Östrogenen ein, im Hinblick auf die durch diese Daten gerahmte Dauer der

Fruchtbarkeitsphase der Frauen sind die Aussagen ergo gegensätzlicher Natur. Die

Ergründung dieser Zustände bleibt spekulativ. Wie bereits erläutert, nimmt man an,

dass die frühe Menarche überdurchschnittliche Fertilität bei rasch fortgeschrittener

sexueller Entwicklung repräsentiert. Dies mag sich auf die Hormonlevel in jeder

Lebensphase auswirken und die relativ hohen residualen Östrogenspiegel zu

nennenswerten Teilen unabhängig von anderen Faktoren erklären.

Die Erkenntnisse zur späten Menopause jedenfalls widerlegen die These, dass die Dauer

der Fertilitätsphase positive Einflüsse auf den postmenopausalen Status hätte.

Nicht nur die zeitliche Breite der Fruchtbarkeit, sondern auch die der Postmenopause ist

ein oftmals bemühtes Korrelat der Hormonstatus. Hierzu legt sich das Bochumer

Kollektiv dahingehend eindeutig fest, dass E2-Level im Mittel stagnieren und

studienempirisch bis zu 20 Jahre stabil bleiben. Nichtsdestoweniger werden in diversen

Quellen chronologisch abnehmende Spiegel beobachtet, deren Ursächlichkeit allerdings

ungeklärt bleibt. Sicherlich können frühpostmenopausale Schwankungen in sämtliche

Richtungen auftreten, nicht zuletzt, da in dieser Phase die Verlagerung der hormonellen

Produktionswege von primär follikulärem auf periphereres Gewebe erfolgen muss.

So proklamierte Roberta Ness (Ness et al., 2000), dass die zunächst erhaltene ovarielle

Restfunktion nach Ausbleiben der Menses bei menopausalen Frauen höheren Alters

stärker ausgeprägt sein könne, als diejenige vergleichsweise jüngerer Probandinnen. Die

Forscher legen sich aber keinesfalls fest, inwieweit die vermehrte Aromatisierung und

die Funktion der kortikalen Nebenniere kompensatorisch eine Rolle spielen.

74

Tabelle 25.1: Übersicht über relevante Literatur nicht beeinflussbarer Implikatoren des postmenopausalen Hormonstatus, wobei E2 = Östradiol, E1 = Östron, FSH = Follicle Stimulating Hormone, SHBG = Sex Hormone Binding Globulin, DHEAS = Dehydroepiandrosteron-Sulfat und A = Androstendion.

Erstautor (Jahr)

Titel Kollektiv Hormone

Zeitp

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der

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Kommentar

Vihko R (1984)

Endocrine characteristics of adolescent menstrual cycles: impact of early menarche

Praemenopausal E2 - Die höchsten E2-Spiegel fanden sich in der Gruppe der frühesten Menarche. Auch nach Adjustierungen für die Zyklusfrequenz.

Bjørnerem A (2004)

Endogenous sex hormones in relation

Postmenopausal, Dorfbewohnerinnen

FSH +DHEAS -

75

to age, sex, lifestyle factors, and chronic diseases in a general population: the Tromsø Study

Setiawan VW (2006)

Racial/ethnic differences in postmenopausal endogenous hormones: the multiethnic cohort study

739 postmenopausale Teilnehmerinnen verschiedener Ethnizitäten

E2 - + Ethnizität=Hawaiisch

E1 - +SHBG -

Gorai I (2007)

CYP17 and COMT gene polymorphisms

229 Japanerinnen, postmenopausal, 46-75

E2 + Die 17α-Hydroxylase modifiziert SHBG +

76

can influence bone directly, or indirectly through their effects on endogenous sex steroids, in postmenopausal Japanese women

Jahre A + Progesteron und ist ein Baustein der Östrogenogenese. COMT hingegen inaktiviert Östrogene.

Vermeulen A (1980)

Sex hormone status of the postmenopausal woman

Postmenopausal, insbesondere spätpostmenopausal und ovarektomiert

E2 +E1 +DHEAS -A -

Madigan MP (1998)

Serum hormone levels in relation to reproductive and lifestyle factors in postmenopausal women (United

125 Postmenopausale US-Amerikanerinnen, 45-75 Jahre

E2 - + - - -E1 - - - -SHBG +A - + -

77

States)

Ness RB (2000)

Reproductive history in relation to plasma hormone levels in healthy post-menopausal women

Postmenopausal, nach Führerscheinregister ausgewählt, Pennsylvania/USA

E2 -E1 +A -

Lukanova A (2004)

Body mass index, circulating levels of sex-steroid hormones, IGF-I and IGF-binding protein-3: a cross-sectional study in healthy women

443 postmenopausale Frauen, Durchschnittsalter 57,6 Jahre

E2 -E1 -DHEAS -SHBG -A -

78

Chubak J (2004)

Associations between reproductive and menstrual factors and postmenopausal sex hormone concentrations

173 übergewichtige postmenopausale Frauen, 50-75 Jahre

E2 -FSH -SHBG

Low YL (2005)

Phytoestrogen exposure correlation with plasma estradiol in postmenopausal women in European Prospective Investigation of Cancer and Nutrition-Norfolk may involve diet-gene interactions

125 postmenopausale Frauen, 47-76 Jahre

E2 - Mögliche Genotypen sind C/C, C/T, T/T.

C/C ist derjenige geringster Enzymaktivität.

Wu AH Soy intake and other 144 postmenopausale E2 - Hier ist eine späte

79

(2002) lifestyle determinants of serum estrogen levels among postmenopausal Chinese women in Singapore

Frauen, 50-74 Jahre E1 - Menarche gemeint (≥ 17 Jahre).

Randolph JF (2003)

Reproductive hormones in the early menopausal transition: relationship to ethnicity, body size, and menopausal status

2930 prae- und perimenopausale Frauen verschiedener Ethnizität, 42-52 Jahre

DHEAS -

Ukkola O (2001)

Age, body mass index, race and other determinants of steroid hormone

855 gesunde Individuen, z. T. beider Geschlechter, 17-65 Jahre

E2 - + Das Alter korreliert sehr stark, jedoch sämtliche Altersklassen

DHEAS - -SHBG -

80

variability: the HERITAGE Family Study

involviert, beide Geschlechter zudem.

Hautfarbe=schwarz

81

Tabelle 25.2 fasst die Fremdergebnisse quantitativ zusammen

Hor

mon

e

Zeitp

unkt

der

Men

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Alte

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Ethn

izitä

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(17α

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9 (A

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Gen

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C/C

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E2 ---- - + + ++ - - -- -- - +E1 --- - + + - - + -FSH + -SHBG - + - + -DHEAS ----- -A - -- + +

- -T

82

82

4.3.2 Habituell beeinflussbare Determinanten des residualen E2

Im Sinne eines möglichst knochenprotektiven postmenopausalen Hormonstatus, wird

seit einigen Jahren empirisch beforscht, inwieweit dieser durch Habitus, Lebensstil und

Diätetik beeinflusst werden kann. Um eine überzeugende Aufklärungsarbeit leisten zu

können, müssen die signifikantesten Prädiktoren klinischer Endpunkte wie der Typ-I

Osteoporose und vermeidbarer Frakturen genannt werden. Auf dieser Suche, dass

zeigen mitunter die Ergebnisse des ersten Teils der vorliegenden Arbeit, führt an den

residualen Östrogenen kein Weg vorbei.

4.3.2.1 Body Mass Index

Wichtigste Stellgröße des E2 ist der Körperfettanteil, der zumeist mittels des Body Mass

Indexes (BMI) erfasst wird. Nahezu 25% (R2=0,249) der Variationen der studieninternen

Non-SHBG E2 Werte werden durch den BMI erklärt, und auch die Mehrheit der

diesbetrefflichen Konsenses unterstreicht dessen Einfluss. Die vorzugsweise im

Fettgewebe exprimierte Aromatase (CYP 19) stellt das physiologische Korrelat dieser

Verhältnisse dar. Primär agieren die hormonellen Konversionsprodukte der steroiden

Vorläufer parakrin, werden also in die extrazelluläre Matrix sezerniert, um in lokale

Gewebszellen, mitunter also die Osteoblasten und -klasten, zu diffundieren und an die

spezifischen Rezeptoren zu binden.

Labrie führte einst ferner den Begriff der „Intrakrinology“ (Labrie et al., 2003) ein, um

anzudeuten, dass bei Vorhandensein beispielsweise knochenständiger Isoformen der

Syntheseenzyme nicht sämtliche Konversionsprodukte aus den Zellen geschleust

werden, sondern vielmehr in ein und derselben Zelle ihren Entstehungs- und Wirkort

finden.

Konsekutiv mit Anstieg der BMI gekoppelten Non-SHBG E2 Werte sinkt das SHBG der

Studienteilnehmerinnen.

Die wahrscheinlichste Ursache hierfür ist der mit der Gewichtszunahme verankerte

Anstieg körpereigenen Insulins. Insulin, sowie das Peptidhormon IGF-1, so zeigen es

verschiedene Analysen (Pfeilschifter et al., 1996; Kaaks et Lukanova, 2001), hemmen die

83

83

hepatische Synthese des Sexualhormone bindenden Globulins und ermöglichen also

auch einen relativen Zugewinn der stoffwechselaktivsten Fraktion der Östrogene.

4.3.2.2 Nikotin und Alkohol

Der Konsum von Genussmitteln wie Zigaretten und Alkohol wirkt sich in der Bochumer

Analytik negativ auf die knochenanabolen Steroide aus, ist jedoch Subjekt divergenter

Ansichten der Literatur, die diese Abusus in der Gesamtübersicht entweder als

irrelevant deklarieren oder ihnen ambivalente Einflüsse auf die postmenopausalen

Spiegel attestieren. Als in Jahren gezählte „Rauchdauer“ erweist sich ersterer – nach

Adjustierung für naheliegende Confounder wie den BMI, Aktivitätsindizes oder weitere

Konsumverhalten – als unabhängiger Prädiktor von circa 8% der residualöstradiolen

Schwankungen. 5% fallen dem Modell zufolge dem Alkohol zu. Mitunter bekräftigt wird

diese Tendenz durch Fütterungsexperimente an ovarektomierten Mäusen. [Tanaka et

al., 2011].

Einig ist man sich in dem gesichteten Forschungsmaterial, dass insbesondere die

vermeintlich männlichen Hormone und östrogenen Vorläufer, Testosteron,

Androstendion und DHEA, bei regelmässigen Konsumenten höhere Spiegel aufweisen.

Dieses Hormonprofil bestätigt die Erkenntnis, dass dauerhafter Nikotinkonsum einen

adrenocorticotrophen Stimulus darstellt und somit im Sinne eines konsekutiven

Hyperkortisolismus als Risikofaktor für die Genese einer Osteoporose definiert wurde

(Suzuhi et al. , 1973).

4.3.2.3 Das Metabolische Äquivalent

Die Erfassung des Metabolischen Äquivalents (MET-Index) nach Ainsworth, also die

intensitätsgekoppelte Definition verschiedener Aktivitäten der täglichen Routine

(Fortbewegung, Beruf u. Ä.) als Verhältnis des energierelevanten Ausmaßes dieser

Arbeiten zu einem standardisierten Grundumsatz (Ainsworth et al., 2000), zeigt sich in

der durchgeführten Analytik als signifikanter, auch vom BMI unabhängiger negativer

Determinant residualen E2s (R2=0,61). J. A. Cauley hat eine ähnliche, gleichsam inverse

84

84

Abhängigkeit dieser Parameter beschrieben. (Cauley et al., 1989). Zeigt sie sich in der

Auswertung ihrer recht lang zurückliegenden Datenerhebungen noch unschlüssig ob der

Osteoprotektivität körperlicher Aktivität einerseits, und den Auswirkungen auf den

Östrogenhaushalt andererseits und betont, dass die Hormone als gemeinsamer Nenner

nur schlecht hinzuzuziehen sein, so schliesst diese Lücke mitunter das „Mechanostat“

nach Frost, also das positive Rückkopplungssystem zwischen Beanspruchung und

Stabilität des Skelettsystems. Die Rolle der Östrogene ist hier weiterhin Objekt

intensiver Forschung. Die Vermutung, ein Mangel desensibilisiere dessen Rezeptivität,

deckt sich zumindest auf lange Sicht nicht mit den beschriebenen Abhängigkeiten.

Naheliegend, wenn auch mathematisch adjustiert, bleibt für den Beobachter die

Interferenz der körperlichen Aktivität mit dem BMI. Die Auswertung der Quartile des

MET-Index, gekoppelt an die BMI-Gruppierungen dies und jenseits dessen Medians

zeigt, dass eine Staffelung im Sinne des inversen Verhältnisses E2/MET-Index vor allem

in Bereichen tendenziell übergewichtiger BMIs zur Geltung kommt. So haben also

gewichtigere Frauen, die gleichzeitig wenig körperlichen Aktivitäten Nachgehen die

höchsten residualen E2-Spiegel.

4.3.2.4 Phytoöstrogene

Dem Einfluss von Phytoöstrogenen, Isoflavinoiden wie Genistein und Daidzein, nähern

sich die Bochumer Befragungen anhand der Erhebung des repräsentativen Verzehrs von

Sojaprodukten im Rahmen der Ernährungsprofile der Probandinnen und finden

diesbezüglich keinerlei relevante Auswirkung auf die untersuchten

Stoffwechselprozesse. Die Frage stellt sich jedoch, da verschiedene epidemiologische

Modelle die sojareiche Ernährung vorzugsweise asiatischer Frauen mit deren insgesamt

stabilerem Knochengerüst in Bezug setzten und also eine Protektivität unterstellten.

Auch die vorliegende Literatur erwähnt einen Einfluss auf die Östrogene, hier allerdings

in Form einer vermehrten Clearance des Sexualhormons, was also in negative

Implikationen mündet (Wood et al., 2007). Am verlässlichsten fasst die Kontroverse

bestehender Daten eine aktuelle Metaanalytik zusammen, die dem Soja und seinen

85

85

lebensmittelchemischen Korrelaten, auch im Sinne der vorliegenden Erhebung, keinen

nenneswerten Effekt zuspricht (Lagari et al., 2010).

86

Tabelle 26.1: Übersicht über relevante Literatur zu beeinflussbaren Implikatoren des postmenopausalen Hormonstatus, wobei E2 = Östradiol, E1 = Östron, FSH = Follicle Stimulating Hormone, SHBG = Sex Hormone Binding Globulin, DHEAS = Dehydroepiandrosteron-Sulfat, A = Androstendion und T = Testosteron

Erstautor (Jahr)

Titel Kollektiv Hormone

BMI

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Seru

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östr

ogen

en

Kommentar

Bjørnerem A (2004)

Endogenous sex hormones in relation to age, sex, lifestyle factors, and chronic diseases in a general population: the Tromsø Study

Postmenopausal, Dorfbewohnerinnen

E2 + - E2- und FSH-Assoziationen nach Adjustierung für Alter.

Vergleichsweise bis zu 70% höhere E2-Level zwischen BMI-Gruppen 20 und 30.

FSH - -DHEA-S

+ +

87

Friedman AJ (1987)

Serum steroid hormone profiles in postmeno-pausal smokers and nonsmokers

25 postmenopausale Studien-teilnehmerinnen

A + Kein Einfluss auf Östrogene nachgewiesen.T +

Lønning PE(1989)

Plasma levels of estradiol, estrone, estrone sulfate and sex hormone binding globulin in patients receiving Rifampicin

Prae- und postmenopausal. Sämtlich Tuberkulose-Patientinnen mit isolierter Rifampizin-Therapie

E2 +SHBG +

Cauley JA(1989)

The epidemiology of serum sex hormones in

Postmenopausal, 58 Jahre, Pittsburgh/USA

E1 + - - + Die Alkohol-Analytik ist für BMI und Rauchverhalten adjustiert.

E2 + - - +A +

88

postmeno-pausal women Der Autor beschreibt

hohe Hormonkonzentrationen im obersten Tertil der Muskelkraftgruppe und vermutet eine Aromatase-Expression in Muskelzellen als Ursache.

Die unteren Tertile beugen sich den niedrigen BMIs.

Wood CE (2007)

Soy isoflavonoid effects on endogenous estrogen metabolism in postmeno-pausal female monkeys

Postmenopausale Affen

E2 - Phytoöstrogene Komponenten der Sojanahrung (Equol, Genistein, Daidzein) verstärken die Östrogen-Clearance.

E1 -

Hankinson SE (1995)

Alcohol, height, and

116 postmenopausale

E2 +E1 + +

89

adiposity in relation to estrogen and prolactin levels in postmeno-pausal women

Teilnehmerinnen, 45-69 Jahre

SHBG -

Setiawan VW (2006)

Racial/ethnic differences in postmeno-pausal endogenous hormones: the multiethnic cohort study

739 postmenopausale Teilnehmerinnen verschiedener Ethnizitäten

E2 +E1 +SHBG -

Vermeulen A (1980)

Sex hormone status of the postmeno-pausal woman

Postmenopausal, insbesondere spätpostmenopausal und ovarektomiert

E2 +E1 +

Madigan MP (1998)

Serum hormone levels in

125 Postmenopausale US-

E2 + + + Der Autor vermutet eine höhere Aromatase-Aktivität

90

relation to reproductive and lifestyle factors in postmeno-pausal women (United States)

Amerikanerinnen, 45-75 Jahre

bei früher Menarche.

Die Assoziation mit Körperlicher Ertüchtigung ist BMI-unabhängig.

E1 + + - +SHBG - -A + +

Breuer B (2001)

Relationships of sex hormone levels to dependence in activities of daily living in the frail elderly

306 postmenopausale Pflegeheimbewohnerinnen, 87,4 ± 7,2 Jahre

E1 + Explizit analysiert der Autor hier den Zusammenhang mit täglichen Aktivitäten (activities of daily living (ADL): Toilettengang, kleine Ortswechsel etc). Als zugrunde ligenden Mechanismus wähnt er adrenokortikale A-Sekretion, die dann E1 und DHEAS produziert (Aromatase).

DHEAS +

91

Boyapati SM (2004)

Correlation of blood sex steroid hormones with body size, body fat distribution, and other known risk factors for breast cancer in post-menopausal Chinese women.

420 postmenopausale Chinesinnen

E2 + + E2 stärker mit BMI, E1 mit WHR. Körperlänge, Ernährungsgewohnheiten oder Reproduktionsverhalten korrelieren nichtmit den genannten Hormonen.

E1 +SHBG - -

Rinaldi S (2006)

Relationship of alcohol intake and sex steroid concentrations in blood in pre- and post-menopausal women: the European

790 praemenopausale Europäerinnen aus seiner 370000 Frauen umfassenden Kohorte

E1 + Keine direkte Assoziation mit E2, Raucherstatus adjustiert. Mechanismus bleibt unklar, vermutet werden Ovar stimulierende Eigenschaften des Alkohols (>25g/Tag).

DHEAS +A +

1291 postmenopausale Europäerinnen aus einer 370000 Frauen

E1 +DHEAS +SHBG -

92

Prospective Investigation into Cancer and Nutrition.

umfassenden Kohorte

A +

Ferrini RL (1996)

Caffeine intake and endogenous sex steroid levels in postmen-pausal women. The Rancho Bernardo Study

728 postmenopausale Frauen aus dem Kollektiv der Rancho Bernardo Studie, 42-90 Jahre

E1 + Koffeinkonsum=7g/Monat, das entspricht circa 2 Tassen Kaffee am Tag. Multipel adjustierte Analytik (BMI, Alkohol, körperliche Aktivität, Rauchen) – SHBG-Anstieg kann osteoporotische Wirkung von Koffein erklären.

SHBG +

93

Gill J (2000)

The effects of moderate alcohol consumption on female hormone levels and reproductive function

Review, postmenopausal

E2 + Nagata (1997):positive Assoziation zwischen Alkohol und Östrogenen

Katsouyanni (1991):Urin-E2 und –Östron um 16% resp. 20% bei täglich moderatem Alkoholkonsum

Als Mechanismus wird eine alkoholinduzierte vermehrte Aromataseaktivität vermutet.

E1 +

Lukanova A (2004)

Body mass index, circulating levels of sex-steroid

443 postmenopausale Frauen, Durchschnittsalter 57,6 Jahre

E2 + Vermuteter Mechanismus für den SHBG Abfall ist eine hepatische Produktionshemmun

E1 +DHEAS +SHBG -

94

hormones, IGF-I and IGF-binding protein-3: a cross-sectional study in healthy women

A + g durch vermehrte Insulinsekretion mit zunehmendem BMI.(Zumal die IGF-I Level dem BMI folgen).

Chubak J (2004)

Associations between reproductive and menstrual factors and postmenopausal sex hormone concentrations


E2 -FSH +SHBG +

McTiernan A (2006)

Relation of BMI and physical activity to sex


E2 + - - Körperliche Aktivität= Trainingsstunden pro Woche.

E1 + - -SHBG -

95

hormones in postmen-pausal women

A -

Low YL (2005)

Phytoestrogen exposure correlation with plasma estradiol in postmen-pausal women in European Prospective Investigation of Cancer and Nutrition-Norfolk may involve diet-gene interactions

125 postmenopausale Frauen, 47-76 Jahre

E2 - - Phytoöstrogene vermindern die körpereigenen E2-Spiegel. Jedoch nur schwach signifikant und insbesondere in Abhängigkeit vom ESR1 (Östrogenrezeptor-Gen) Genotyp.

Wu AH Soy intake and 144 E2 + + + Die Nullipara-

96

(2002) other lifestyle determinants of serum estrogen levels among postmen-pausal Chinese women in Singapore

postmenopausale Frauen, 50-74 Jahre

E1 + - + Assoziation ist nur eine tendenzielle, nicht jedoch signifikante.

Rauchen signifikant, jedoch nur wenige Raucher im Kollektiv.

Das höchste Soja-Quartil zeigt 15% niedrigere E2 Level als das niedrigste.

Ukkola O (2001)

Age, body mass index, race and other determinants of steroid hormone variability: the HERITAGE Family Study

855 gesunde Individuen, z. T. beider Geschlechter, 17-65 Jahre

DHEAS + Rauchen adjustiert für Alter und BMI, jedoch beide Geschlechter und verschiedenste Altersklassen involviert.

Gleiches gilt für die BMI-Korrelation.

SHBG -

Mahabir S The effects of 51 postmenopausale E1 + Korrelation ist

97

(2004) moderate alcohol supplementation on estrone sulfate and DHEAS in postmen-pausal women in a controlled feeding study.

Frauen, gruppiert nach “keinem”, “moderatem” und “hohem“ Alkoholkonsum

SHBG + unabhängig von Alter, Ethnizität, Menopausenalter und BMI.

„moderater“ Konsum=15g/Tag„hoher“ Konsum=30g/Tag.

Beobachtungszeiträume zunächst 4, dann 8 Wochen.

98

Tabelle 26.2 fasst die Fremdergebnisse quantitativ zusammen

Hor

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BMI

HRT

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+ + + +

FSH - - +SHBG ----

---++-- -

+ +

DHEAS + ++ ++ + +A + +++ +++ -T +

99

99

4.4 Die Rolle der Gonadotropine

Anhand der erhobenen Daten versucht diese Arbeit auch die im Jahre 2006 von Li Sun

und Mitarbeitern im knock-out Modell erhobene Hypothese des direkten Einflusses der

Gonadotropine, insbesondere des FSHs, auf die Osteoklasten und damit den Verlust an

Knochenmaterial näherungsweise zu überprüfen. Die dokumentierten Ergebnisse

können diese These jedoch weder bestätigen noch belegen. Die mathematische

Elimination der Steroidhormone und des SHBGs aus dem Modell schwächt sämtliche

Einflüsse des FSH zwar erheblich, ein Signifikanzniveau wird allerdings sowohl im

Hinblick auf Schwankungen der Knochendichte an Femur und Lendenwirbelsäule, als

auch im Sinne der zu erwartenden Tendenzen in der Analytik der Umbauparameter

erreicht.

Konkretere Studienmodelle, so jüngst im Journal Of Clinical Endocrinology And

Metabolism von einer Arbeitsgruppe um Matthew T. Drake veröffentlicht, stellen die

knochenkatabole Wirkung von FSH allerdings begründeter infrage. In einer Fall- und

einer Kontrollgruppe wurden mittels des Aromatasehemmers Letrozol die

Östrogenspiegel supprimiert und während das FSH der Fälle durch kontinuierliche

Applikation des GnRH-Agonisten Leuprolid Azetat deplementiert wurde, erhielten die

Kontrollen ein Plazebo und wiesen also nicht zuletzt im Rahmen der

Aromatasehemmung weitaus höhere Gonadotropinspiegel auf. Wie zu erwarten stiegen

die Indikatoren des Knochenumbaus (ß-Crosslaps und Tratrat-resistente Saure

Phosphatase 5b) bei den Kontrollen an, jedoch erfolgte auch keine Hemmung dieses

Anstiegs in der Fallgruppe, die der FSH-Suppression hätte zugesprochen werden können

(Drake et al., 2010).

Nichtsdestoweniger bleibt weiterhin offen, ob ein FSH Überschuss und eine

Östrogendepletion den Knochenabbau additiv verstärken können. Bereits 1996 wurde

konstatiert, dass alleinig ovarektomierte Ratten mehr Knochenverlust erfahren als

simultan ovar- und hypophysektomierte Tiere (Yeh et al., 1996), ein Phänomen, das von

Drake nicht pathophysiologisch widerlegt, das möglicherweise nicht kongruent auf den

Menschen übertragen und das andererseits durch einen direkten Stellenwert des FSH

erklärt werden kann.

100

100

5. Z u s a m m e n f a s s u n g

Die vorliegende Dissertation befasst sich mit der Physiologie des Knochenstoffwechsels

der frühpostmenopausalen Frau im Hinblick auf den residualen Östrogenstatus und

dessen habituellen sowie unwillkürlichen Einflüssen. Die Daten entstammen dem Pool

der Bochumer Postmenopausenstudie einer prospektiven, monozentrischen,

bevölkerungsbasierten Beobachtungsstudie.

Die Einleitung, Darstellung der Ergebnisse sowie deren Diskussion folgen

strukturierenden Fragestellungen. So wird zunächst auf Knochenstoffwechsel und

Östrogenhaushalt in Abhängigkeit von Menopausen- und Lebensalter eingegangen. Hier

ist vordergründig ein statistisch relevanter Einfluss im Sinne eines knochenanabolen

Effekts auch minimaler Konzentrationen respektive Schwankungen der Hormone zu

nennen. Diese rein epidemiologischen Beobachtungen spiegeln sich der DXA-

Knochendichte sowie studienrelevanten Knochenumbauparametern wider und

extrapolieren sich in manifeste Endpunkte wie die osteoporotische Frakturanamnese.

Die Arbeit diskutiert in jenem Zusammenhang vorhandene Literatur zum Thema und

involviert hier auch ein jüngeres, dem Follicle stimulating Homone (FSH) eine zentrale

Rolle angedeihendes Modell, vergleichend und gedanklich in die Bochumer

Beobachtungen.

Schliesslich widmet sich der Autor im Sinne der Primär- und

Sekundärpräventionsforschung der Analyse der habituellen, sowie fixen Einflussgrößen

der residualen Hormonspiegel. Grundlage der Auswertungen sind einmal mehr die

diesbezüglich wohl ausgerichteten Anamnesebögen der Studie. Die Ergebnisse werden

im Einzelnen und nicht zuletzt im Kontext vergleichbarer Literatur diskutiert.

101

101

6. L i t e r a t u r v e r z e i c h n i s

Ainsworth, B.E., Haskell, W.L., Whitt, M.C., Irwin, M.L., Swartz, A.M., Strath, S.J., O'Brien, W.L., Bassett, D.R. Jr., Schmitz, K.H., Emplaincourt, P.O., Jacobs, D.R. Jr., Leon,A.S. (2000). Compendium of physical activities: an update of activity codes and MET intensities. Med. Sci. Sports Exerc., 32(9 Suppl), 498-504

Arendt-Nielsen, L., Graven-Nielsen, T., Svarrer, H., Svensson, P. (1996). The influence of low back pain on muscle activity and coordination during gait: a clinical and experimental study. Pain 64(2), 231-40

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D a n k s a g u n g

Ich danke meinem Doktorvater Professor Dr. med. Johannes Pfeilschifter für die

ungezählten Anregungen und Ideen, seine Supervision und eine von Empathie geprägte

Zusammenarbeit!

Ferner gilt mein Dank Herrn Moritz Walheim für die Einweisungen in den Umgang mit

Statistiken und deren eigenständige Bearbeitung. Herrn Dr. Peter Diziol für die

lückenlose Zusammenarbeit und stets konstruktiven Konsens bezüglich interessanter

Literatur und Inhalte. Dem Team um Frau Anne Richter und Frau Beate Henkel für die

Mithilfe beim Sammeln ungezählter Daten. Und nicht zuletzt Frau Isabel Virchow, die

sich in Akribie auf die Suche nach Form- und Schreibfehlern begeben hat.

Danke.

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L e b e n s l a u f

B A S T I A N M I Z E R A* 1 0 . A p r i l 1 9 8 3 i n E s s e n

B I LDU NG SWEG1989 -19 93 | Gru n dsc h ul eMe is e nb u rg sc h ul e E ss e n, Ess e n

Jun i 200 2 | A bi turGym na si um a n de r Gr as ho fst ra ss e, E s se n

Sep tem ber 200 4- Sep tem b er 20 06 | V ork l in is c her Ab sc h ni t t des S tu d iu ms der Me di z i n i n Szege d/U ngar nAl b er t - Sze n t-G yör gy i U n iv er s i tä t , Sze g ed /U ng ar n

Okto ber 20 06-O kt ober 2 010 | Kl in is c her A bs ch n i t t des Stu d iu ms der Me diz i n i n EssenUniversität Duisburg-Essen, Campus Essen, Essen

RELEVANTE BERUFLICHE ERFAHRUNGSep tem ber 200 6-Ok to ber 2006 | Me diz i n isc he F am u lat urAb t ei lu n g fü r I n n er e Me d iz i n , I . Me d iz i n isc h e K l in i k , L t g . : P rof . Dr . m e d. R . Wi n dec k, St . Mar ie n hos p ita l M ül he im a n de r R u hr , M ül h ei m a . d . Ru hr

Febr uar 20 07-M ärz 2 007 | Med iz in is ch e Fam u lat urKl i n ik f ür Ka rd io lo g i e u n d A ng io lo g i e , L t g . : Prof . Dr . m ed . G. S ab i n, E l i sa b et hk ra nk e nh au s Ess e n, E ss e n

Febr uar 20 08-M ärz 2 008 | Med iz in is ch e Fam u lat urKl i n ik f ür In n er e M e diz in I I I , L tg . : P rof . D r . m e d. J . P fe i l sch i f te r | A l f r i ed Kr u p p Kr an k en ha u s St e el e , E ss e n

Ju l i 20 08- Deze mber 20 08 | St u den t i sc he H i l f skra f tSt at is t i sc he A u swe rt u ng e n de r B o chumer Po st men o pausenstud ie , Roc he ® Dia gno st ic s Gm bH, Man n h eim

Aug ust 20 09- Ju l i 2 010 | P rakt is che s J ahr i . R . des S tu di umsI . Ter t ia l Innere Med iz in

a. K l i n ik f ür In n er e M e diz in I I I , L tg . : P rof . D r . m e d. J . P fe i l sc hi f t er | A l f r i e d Kr up p Kra n ke n ha us S t ee le , Es se n

I I . Ter t ia l Ch i rurg iea. Al lg em e inc h ir ur g isc h e I nt en s ivs ta t io n, K l in ik fü r A l l ge me i n- , V isz er a l - u n d

Tran s pl an ta t io nsc h ir ur g ie , L tg . : Pro f . D r . me d. A. Pa ul | U niv e rs i tä t sk l i n i k um Ess e n

b. Ab t ei lu n g f ü r C h ir ur g i e , L tg . : P rof . Dr . J . J . B . v an La n sc hot | ERA S MU S Me di sc h C e nt er Rot te r da m, N i ed er la n de

I I I . Ter t ia l A l lgem ein mediz ina. Pra x i s Dr . m ed . P . Be r nd t , Ess e n

se it Ja nu ar 2 011 | Fa ch ar ztau sb i ld u ngKl i n ik f ür In n er e M e diz in I I I , L tg . : P rof . D r . m e d. J . P fe i l sch i f te r | A l f r i ed Kr u p p Kr an k en ha u s St e el e , E ss e n

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Ruhr-Universität Bochum Prof. Dr. med. Johannes ... · 3 A b s t r a c t Mizera, Bastian Die Pathophysiologie der frühpostmenopausalen Osteoporose im Hinblick auf den Stellenwert